Kolistate 150 Mg I.m./i.v. Enjeksiyon ve İnhalasyon İçin Liyofilize Toz İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KOLİSTATE 150 mg I.M./I.V. enjeksiyon ve inhalasyon için liyofilize toz içeren flakon Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir flakon, 150 mg kolistin bazına eşdeğer miktarda 384,615 mg kolistimetat sodyum içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Liyofilize toz içeren flakon

Sarımsı beyaz renkte liyofilize kek

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

KOLİSTATE, duyarlı gram negatif basillerden kaynaklanan akut ya da kronik enfeksiyonların tedavisinde kullanılır. Özellikle

Pseudomonas aeruginosa'nınProteusNeisseriaEnterobacter aerogenes, Escherichia coli,Klebsiellapneumoniae, Pseudomonas aeruginosa ve Acinetobacter baumannii.

KOLİSTATE, gram negatif organizmalara bağlı oluştuğu tahmin edilen ve gram negatif patojenik basillerden kaynaklanan ciddi enfeksiyonların başlangıç tedavisinde kullanılabilir.

İlaca dirençli bakteri gelişimini azaltmak ve KOLİSTATE'ın ve diğer antibakteriyel ilaçların etkinliğini sağlamak için KOLİSTATE, "sadece çoklu dirence sahip bakterilerin" nedenolabileceğinden şüphelenilen veya enfeksiyonları tedavi etmek veya önlemek içinkullanılmalıdır.

Ayrıca KOLİSTATE, kistik fıbrozisli hastalarda — çocuk hastalarda dahil —

Pseudomonas aeruginosa'

nın sebep olduğu akciğer enfeksiyonlarının tedavisinde inhalasyon yoluylakullanılır ve aşağıdaki koşullarda endikedir:

•Pseudomonas aeruginosa

üremesi olması durumunda sistemik antibiyotik tedavisiile birlikte uzun süreli inhale olarak

•

Pseudomonas aeruginosa

kolonizasyonu olan 6 yaşın altındaki hastalarda semptomlar geliştiği takdirde uzun süreli inhale olarak

• Üreyen

Pseudomonas aeruginosa

suşunun tobramisine dirençli olduğu durumlardauzun süreli inhale olarak.

1 / 13

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Sistemik yol ile uygulama:

Yükleme dozu:

Kreatinin klirensinden bağımsız olarak, TÜM HASTALAR İÇİN; 5 mg/kg bir defada uygulanır ve 12 saat sonra idame dozu başlanır.

İdame Dozu:

Normal böbrek fonksiyonu olan hastalar için (kreatinin klirensi > 70 mL/dk) günlük toplam doz 5 mg/kg/gün olacak şekilde hesaplanır. Toplam doz 2 veya 3'e bölünerekverilir. Önerilen maksimum günlük doz 475 mg'dır. Obez hastalarda doz ayarlaması idealkiloya göre yapılacaktır.

Kistik fibröz IV doz:

3 — 8 mg/kg/gündür (ideal vücut ağırlığına göre hesaplanır, 3 eşit dozda 8 saatte bir uygulanır).

Uygulama sıklığı ve süresi:

Günde 2 ila 3 defada uygulanır. Genellikle en az 5 günlük tedavi süresi önerilir.

Kistik fibrozisli hastalardaki tedavi süresi, hastanın tedaviye verdiği yanıta göre 6 aya kadar uzayabilir.

Uygulamaekli:

İntravenöz ya da intramüsküler kullanım:

KOLİSTATE (150 mg/flakon), 2,0 ml enjeksiyonluk su ile çözülür. Sulandırılarak hazırlanan çözelti, 75 mg/ml kolistin baz aktivitesine eşdeğer konsantrasyonda kolistimetat sodyum içerir.

Köpük oluşumunu önlemek için rekonstitüsyon süresince yavaşça döndürülür.

Hazırlanan çözelti kullanılmadan önce partikül oluşumu ve renk değişimi için gözle kontrol edilmelidir. Berrak ve partikül içermeyen çözeltiler kullanılmalıdır.

İntratekal/ İntraventriküler Uygulama:

Menenjit, intratekal veya intravenöz uygulama dozu:

10 mg/gündür (intratekal doz genellikle IV polimiksin ile birlikte verilir).

İnhalasyon yolu ile uygulama:

Alt solunum yolu enfeksiyonlarının lokal tedavisinde 50-75 mg, nebülizör ile günde 2-3 defa, 3-4 mL serum fizyolojik içinde uygulanır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda veri yoktur. Bu hastalarda kolistimetat sodyum uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması gereklidir. Böbrek fonksiyon yetmezliği bulunan hastalar için mevcut farmakokinetik veriler çok kısıtlıdır.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda günlük dozun azaltılması gerekir.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen dozaj değişiklikleri aşağıdaki tabloda bulunmaktadır: ¹

Kreatinin	Günlük toplam doz*		Uygulama sıklığı
klirensi (mL/dk)	Minimum	Maksimum
60	300 mg	420 mg
50	262,5 mg	367,5 mg
40	225 mg	315 mg	12 saatte bir defa
30	187,5 mg	262,5 mg
20	150 mg	210 mg
< 10	112,5 mg	157,5 mg

*Toplam günlük doz = Hedeflenen kan konsantrasyonu (mg/L) x [(1,5 x CrCl_n) + 30] (hedeflenen kan konsantrasyonları minimum dozlarda 2,5mg/L ve maksimum dozlarda 3,5 mg/L olarak alınmıştır).

Dozlar 1,73 m¹ vücut yüzey alanına (VYA) sahip (ortalama 70 kg) bir bireye göre hesaplanmıştır. Tam bir hesaplama için VYA'ya göredüzeltilmiş kreatinin klirensi kullanılmalıdır (CrCl_n = CrCl xVYA/1,73m¹).

Hemodiyaliz uygulanan hastalarda kullanılması gereken KOLİSTATE 150 mg I.M./I.V. Enjeksiyon ve İnhalasyon İçin Liyofilize Toz İçeren Flakon dozu ve doz aralığı aşağıdakitabloda yer almaktadır:

Hemodiyaliz	Hemodiyaliz yapılmayan günlerde günlük toplam 105 mg olarak 12 saatte bir uygulanır.Diyaliz günlerinde toplam 150 mg doz ikiyebölünür ve ilk yarısı hemodiyalizin sonsaatinde diğer yarısı da bundan 12 saat sonrauygulanır.
Sürekli Ayaktan Periton Diyalizi (CAPD)	Günde tek doz 160 mg
Sürekli Renal Replasman Tedavisi (CRRT)	Ortalama serum kararlı hal konsantrasyonu 3,5 mcg/mL için toplam doz 672 mg'dır.Doz 12 saatte bir uygulanacak şekilde

Pediyatrik popülasyon:

Klinik çalışmalarda, kolistimetat sodyum pediyatrik popülasyon için kullanılmıştır. Yetişkinler ve pediyatrik popülasyonda benzer yan etkiler görülmesine rağmen, pediyatrik popülasyondatoksisitenin subjektif semptomları rapor edilmeyebilir. Bu yüzden, pediyatrik hastalar içinyakın klinik izleme tavsiye edilir.

Anormal dağılım gösteren kistik fibrozisi olan hastalarda terapötik serum düzeylerini korumak için daha yüksek dozlara ihtiyaç duyulabilir.

Geriyatrik popülasyon:

Kolistimetat sodyum ile, 65 yaş ve üzeri yaşlılarda yetişkinlerden farklı cevap alınıp alınmadığını tayin etmek için yapılan klinik çalışmalarda hasta sayısı yeterli değildi. Diğerbildirilen klinik çalışmalarda, yaşlılar ve yetişkinler arasında farklılıklar görülmemiştir. Genelolarak, en küçük doz aralığında başlanarak, düşük böbrek, karaciğer ve kalp fonksiyonlarınınve eşlik eden hastalığın veya diğer ilaç tedavisinin sıklık önemini belirterek geriyatrikpopülasyon için doz seçiminde dikkatli olunması gerekir. KOLİSTATE'in önemli bir bölümüböbrekler ile atılır. Toksik reaksiyonların KOLİSTATE'a riski, böbrek yetmezliği olanhastalarda daha büyük olabilir. Çünkü geriyatrik hastaların böbrek fonksiyonları daha düşüktür. ²

Doz seçiminde önlem alınması gerekir ve böbrek fonksiyonları izlenmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Kolistimetat sodyum, kolistin veya formülasyonda bulunan herhangi bir bileşene karşı aşırı duyarlı olan hastalarda kullanımı kontrendikedir. Polimiksin B'ye karşı aşırı duyarlı olanhastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tedavi altındaki patojenlerin kalan duyarlılıkları göz önünde bulundurularak mümkün olduğunda intravenöz kolistimetat sodyum başka bir antibakteriyel ajan ile beraber dikkatliuygulanmalıdır. İntravenöz kolistine karşı direnç gelişimi özellikle monoterapi olarakkullanıldığında ortaya çıktığından direnç oluşumunu önlemek için diğer antibakteriyellerlebirlikte uygulanması ayrıca dikkate alınmalıdır.

İntravenöz kolistimetat sodyumun etkililiği ve güvenliliği hakkında sınırlı klinik veri bulunmaktadır. Tüm alt popülasyonlarda önerilen dozlar sınırlı verilere (klinik vefarmakokinetik/farmakodinamik veriler) dayanmaktadır. Özellikle, yüksek doz (> 6MIU/gün)kullanımı ve yükleme dozun kullanımı ve özel popülasyonlar (böbrek yetmezliği olan hastalarve pediyatrik popülasyon) için sınırlı güvenlik verileri bulunmaktadır. Kolistimetat sodyum,sadece daha yaygın olarak kullanılan başka antibiyotiklerin etkili veya uygun olmadığıdurumlarda kullanılmalıdır.

Böbrek fonksiyonlarının izlenmesi, tedavinin başında ve tedavi sırasında düzenli olarak tüm hastalarda yapılmalıdır. Kolistimetat sodyum dozu, kreatinin klirensine göre ayarlanmalıdır(bkz. Bölüm 4.2). Hipovolemik olan veya potansiyel olarak nefrotoksik başka ilaç alanhastalarda kolistinden dolayı nefrotoksisite riski artar (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8). Bazıçalışmalarda nefrotoksisitenin kümülatif doz ve tedavi süresi ile ilişkili olduğu raporedilmiştir. Uzun süreli tedavi süresinin faydası, potansiyel olarak artmış renal toksisite riskiile dengelenmelidir.

1 yaşından küçük bebeklerde böbrek fonksiyonları tam olarak olgunlaşmadığı için bu yaş grubunda kolistimetat sodyum uygulandığında dikkat edilmesi önerilir. Ayrıca, kolistimetatsodyumun kolistine dönüşümü üzerine immatür böbrek ve metabolik fonksiyonun etkisibilinmemektedir.

Alerjik reaksiyon durumunda, kolistimetat sodyum ile tedavi kesilmeli ve uygun önlemler alınmalıdır.

Doz aşımı veya böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun doğru azaltılmaması ile bağlantılı olabilen kolistimetat sodyumun yüksek serum konsantrasyonunlarının yüzdeki parestezi, kasgüçsüzlüğü, vertigo, geveleyerek konuşma, vazomotor dengesizlik, görme bozukluğu,konfüzyon, psikoz ve apne gibi nörotoksik etkilere yol açtığı rapor edilmiştir. Doz aşımınınbelirtileri olan ekstremitelerde görülen perioral parestezi ve parestezi gözlemlenmelidir (bkz.Bölüm 4.9).

Kolistimetat sodyumun, nöro-musküler kavşakta asetil-kolinin presinaptik salınımını azalttığı bilinmektedir ve miyastenia gravis'li hastalarda, ancak çok açık bir şekilde gerek duyulmasıhalinde ve azami dikkat ile kullanılmalıdır. ³

Kolistimetat sodyumun intramüsküler uygulamasından sonra solunum durması rapor edilmiştir.

Bozulmuş böbrek fonksiyonu, kolistimetat sodyumun uygulanmasından sonra apne ve nöromüsküler blokaj olasılığını arttırır.

Porfirili hastalarda kolistimetat sodyum çok dikkatli kullanılmalıdır.

Antibiyotik ile ilişkili kolit ve psödomembranöz kolit neredeyse tüm anti-bakteriyel ajanlarla birlikte rapor edilmiştir ve kolistimetat sodyum ile oluşabilir. Ciddiyeti, hafif ile hayatı tehditeden bir aralıkta olabilir. Kolistimetat sodyum kullanımı sırasında veya sonrasında diyaregelişen hastalarda bu tanıyı dikkate almak önemlidir (bkz. Bölüm 4.8). Terapinindurdurulması ve Clostridium difficile için spesifik tedavinin uygulanması düşünülmelidir.Peristalsisi inhibe eden tıbbi ürünler verilmemelidir.

İntravenöz kolistimetat sodyum kan beyin bariyerini klinik açıdan önemli derecede geçmez. Menenjit tedavisinde intratekal ya da intraventriküler kolistimetat sodyum kullanımı, klinikaraştırmalarda sistematik olarak araştırılmamış ve yalnızca olgu sunumlarıyla desteklenmiştir.Pozolojiyi destekleyen veriler çok sınırlıdır. Kolistimetat sodyum uygulamasının en sıkgözlenen yan etkisi aseptik menenjittir (bkz. Bölüm 4.8).

İnhalasyon olarak kullanılan antibiyotiklerde bronkospazm oluşabilir. Bu durum uygun beta2-agonisti kullanarak önlenebilir veya tedavi edilebilir. Eğer çok rahatsız ediciyse tedavi sonlandırılır.

KOLİSTATE, her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında "sodyum içermez".

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İntravenöz kolistimetat sodyumun potansiyel olarak nefrotoksik veya nörotoksik olan başka ilaçlarla eş zamanlı kullanımında çok dikkatli olunmalıdır.

Az deneyim olduğundan ve genel toksisite olasılığından dolayı diğer kolistimetat sodyum formülasyonları ile eş zamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır.

İn vivo etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Kolistimetat sodyumun aktif maddesine, kolistine dönüşme mekanizması karakterize edilmemiştir. Böbrek nakilleri de dahil olmak üzere kolistinklirensinin mekanizması eşit derecede bilinmemektedir. Kolestimetat sodyum veya kolistin,insan hepatositlerinde in vitro çalışmalarda test edilen herhangi bir P 450 (CYP) enzimaktivitesini (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ve 3A4/5) indüklememiştir.

KOLİSTATE, renal taşıyıcı mekanizmalar için substratlar olarak bilinen ilaçlar ya da ilaç metabolize edici enzimleri indüklediği ya da inhibe ettiği bilinen ilaçlarla birlikteuygulandığında, potansiyel ilaç-ilaç etkileşimleri dikkate alınmalıdır.

Kolistinin asetilkolin salınımı üzerindeki etkileri nedeniyle depolarizan olmayan kas gevşeticiler, etkileri uzatabileceğinden kolistimetat sodyum alan hastalarda dikkatlikullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Kolistimetat sodyum ile azitromisin ve klaritromisin gibi makrolidlerin veya norfloksasin ve siprofloksasin gibi florokinolonların birlikte uygulanması miyastenia gravisli hastalardadikkatli yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

5 / 13

Potansiyel olarak nörotoksik ve/veya nefrotoksik başka ilaçlarla ile kolistimetat sodyumun aynı zamanda kullanımından kaçınılmalıdır. Bunlara gentamisin, amikasin, netilmisin ve tobramisingibi aminoglikozid antibiyotikler dahildir. Sefalosporin antibiyotikleri ile birlikte verilirsenefrotoksisite riski artabilir.

Özel popülasyonlara ilikin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

KOLİSTATE, çocuk doğurma potansiyel bulunan kadınlarda dikkatli kullanılmalıdır.

Yeterli veri olmadığı için çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar bu ilacı kullandıkları dönemde etkin bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda kolistimetat sodyum kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur. İnsan gebeliklerinde yapılan tek doz çalışmaları, kolistimetat sodyumun plasenta bariyerini geçtiğinive gebe hastalara tekrarlanan dozlar verilmesi halinde fetal toksisite riskinin olabileceğinigöstermektedir. Hayvan çalışmaları, kolistimetat sodyumun üreme ve gelişim üzerindekietkisi bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri). Gebeliktekolistimetat sodyum ancak anneye sağlanan fayda fetusun potansiyel riskinden daha ağırbasarsa kullanılmalıdır.

KOLİSTATE gebe bir kadına tıbbi zorunluluk durumunda risk yarar durumu göz önüne alınarak doktor kararı ile verilmelidir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / ve-veya / embriyonal / fetal gelişim / ve-veya/ doğum / ve-veya / doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

KOLİSTATE gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Kolistimetat sodyum anne sütüne geçmektedir. Emziren kadınlara sadece ihtiyaç duyulduğunda Kolistimetat sodyum uygulanmalıdır.

Kolistimetat sodyum'un süt ile atılımı hayvanlar üzerinde araştırılmamıştır. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da KOLİSTATE tedavisinin durdurulupdurdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken,emzirmenin çocuk açısından faydası ve KOLİSTATE tedavisinin emziren anne açısından

6 / 13

faydası dikkate alınmalıdır. Gerekli olmadıkça emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Kolistimetat sodyum ile uzun dönem hayvan karsinojenite çalışmaları ve genetik toksisite çalışmaları yapılmamıştır. 9,3 mg/kg/gün dozu verilen farelerdeki fertilite ve üreme yeteneğiüzerinde yan etki görülmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

KOLİSTATE ile tedavi sırasında baş dönmesi, konfüzyon ya da görme bozuklukları olasılığı ile birlikte nörotoksisite ortaya çıkabilir.

KOLİSTATE kullanımı süresince araç ve makine kullanılmamalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Advers olaylar sistem-organ sınıfı ve sıklığa göre şu yaklaşımla sıralanmıştır:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Sistemik tedavi

Yan etki olasılığı yaş, böbrek fonksiyonu ve hastanın durumu ile ilişkili olabilir.

Kistik fibrozisli hastalarda hastaların %27'sinde nörolojik olaylar bildirilmiştir. Bunlar genellikle hafiftir ve tedavi sırasında veya tedaviden kısa bir süre sonra düzelir.

Nörotoksisite, aşırı doz, böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun düşürülememesi ve nöromüsküler bloke edici ilaçların veya benzer nörolojik etkilere sahip diğer ilaçların birliktekullanılması ile ilişkili olabilir. Dozu azaltmak semptomları hafifletebilir. Etkiler, apne, geçiciduyu bozuklukları (yüzdeki paraestezi ve vertigo gibi) ve seyrek olarak vazomotordengesizlik, geveleyerek konuşma, görme bozuklukları, konfüzyon veya psikozu içerebilir.

Normal renal fonksiyonu olan hastalarda tavsiye edilen dozların üstünde veya böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun düşürülmede başarısız olması veya diğer nefrotoksikilaçların eş zamanlı kullanımı sonrasında renal fonksiyon üzerine istenmeyen etkiler raporedilmiştir. Etkiler genellikle tedavinin kesilmesiyle geri döndürülebilir.

Önerilen doz limitleri içinde tedavi edilen kistik fibrozisli hastalarda nefrotoksisite seyrek olarak görülmektedir (%1'den az). Hastaneye yatmış kistik fibrozisi olmayan ciddi derecedehastalarda, hastaların yaklaşık %20'sinde nefrotoksisite bulguları bildirilmiştir.

Ciltte kızarıklık ve ilaç ateşi gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Eğer bunlar ortaya çıkarsa, tedavi durdurulmalıdır.

Enjeksiyon bölgesinde lokal tahriş oluşabilir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Deri döküntüsü ve anjiyoödem gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Yüz, ağız ve peri-oral paraestezi, baş ağrısı ve kas güçsüzlüğü gibi nörotoksisite Bilinmiyor: Baş dönmesi, ataksi

7 / 13

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Kaşıntı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın: Artan kan kreatinin ve/veya üre ve/veya azalmış kreatinin renal klirensi ile ortaya çıkan böbrek yetmezliği

Seyrek: Böbrek yetmezliği

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonu

İnhalasyon tedavisi:

İnhalasyon ile öksürme ve bronkospazm oluşabilir.

Ağız veya boğaz ağrısı bildirilmiştir ve

Candida albicans

enfeksiyonuna veya aşırı duyarlılığa bağlı olabilir. Deri döküntüsü de aşırı duyarlılığı gösterebilir, eğer bu gerçekleşirse tedavikesilmelidir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Deri döküntüsü gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Öksürük, göğüste sıkışma, bronkokonstriksiyon veya bronkospazm

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor: Boğaz ağrısı ve ağız ağrısı.

Kolistimetat sodyum ile tedavide deri döküntüsü gibi hipersensitivite reaksiyonları ortaya çıkarsa ilaç geri çekilmelidir.

İnhalasyon uygulaması:

İnhalasyon ile öksürme ve bronkospazm oluşabilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

([email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı, böbrek yetersizliği, kas güçsüzlüğü, apne, baş dönmesi, geveleyerek konuşma, vazomotor dengesizlik, görme bozukluğu, konfüzyon ve psikoz ile olası solunum durmasınayol açabilen nöromüsküler blokajla sonuçlanabilir. Doz aşımı aynı zamanda azalan idrar çıkışıve artmış serum BUN ve kreatinin konsantrasyonları ile karakterize akut böbrek yetmezliğinede neden olabilir.

Özel bir antidot yoktur, destekleyici tedavi ile tedavi edilir. Kolistinin eliminasyon oranını arttırmak için önlemler, örn. mannitol diürez, uzamış hemodiyaliz veya periton diyalizidenenebilir, ancak etkinliği bilinmemektedir.

8 / 13

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup : Sistemik kullanım için antibakteriyeller, Polimiksinler ATC kodu: J01XB01

Etki mekanizması

Kolistin, polimiksin grubuna ait bir siklik polipeptid antibakteriyel ajandır. Polimiksin antibiyotikleri, hücre membranına zarar vererek çalışırlar ve oluşan fizyolojik etkiler bakteriiçin öldürücüdür. Polimiksinler, hidrofobik dış membranı olan Aerobik Gram-negatifbakteriler için seçicidir.

Direnç

Dirençli bakteri, etanolamin veya aminoarabinos ile bağlanarak lipopolisakkaritlerin fosfat gruplarının değişimi ile karakterize olurlar.

Proteus mirabilisBurkholderia cepacia

gibidirençli Gram negatif bakteriler, etanolamin veya aminoarabinos ile fosfolipidlere tambağlanma gösterir.

Kolistin (polimiksin E) ve polimiksin B arasında çapraz direnç beklenebilir. Polimiksinlerin etki mekanizması diğer antibiyotiklerden farklı olduğundan, tek başına yukarıdaki mekanizmaile kolistin ve polimiksine oluşan direncin diğer ilaç sınıflarına karşı oluşması beklenmeyebilir.

Farmakokinetik/Farmakodinamik bağlantısı

Polimiksinlerin duyarlı bakteriler üzerinde konsantrasyona bağlı bakterisid etkisi olduğu bildirilmiştir. fAUC/MIC'in klinik etkinlik ile ilişkili olduğu düşünülmektedir.

EUCAST Kesilme Noktaları	Duyarlı (S)	Dirençli (R) a
Acinetobacter	S < 2	R > 2 mg/L
Enterobacteriaceae	S < 2	R > 2 mg/L
Pseudomonas spp	S < 4	R > 4 mg/L

^a 2-3 MIU x 3 dozuna bir Kesme Noktası uygulanır. Bir yükleme dozu

(9 MIU)Duyarlılık

Kazanılmış direnç prevalansı coğrafi olarak ve seçilen türler için zamanla değişebilir ve dirençle ilgili yerel bilgiler özellikle şiddetli enfeksiyonları tedavi ederken istenir. Direncinyerel yaygınlığı en azından bazı enfeksiyon türlerinde ajanların yararlanılması şüpheli olduğuzaman, gerekli ise uzman tavsiyesi aranmalıdır.

Yaygın duyarlı türler_

Acinetobacter baumannii Haemophilus influenzaKlebsiella spp

Pseudomonas aeruginosa

_

Kazanılmışdirenç sorunu olabilecek türler_

Stenotrophomonas maltophilia

Achromobacter xylosoxidans (formerly Alcaligenes xylosoxidans)Özünde dirençli organizmalar_

Burkholderia cepacia and related species.

Proteus species Providencia species

Serratia species

_

9 / 13

5.2 Farmakokinetik Özellikler Genel özellikler

Kolistimetat sodyum beyaz veya hemen hemen beyaz, kokusuz ve nem çekici tozdur. Suda çok çözünür, alkolde az çözünür ve pratik olarak aseton ve eterde çözünmez.

Emilim:

Kolistimetat sodyum ve kolistinin farmakokinetiği ile ilgili bilgiler sınırlıdır.

Kritik hastalardaki farmakokinetiğin, daha az ciddi fizyolojik bozukluğu olanlardan ve sağlıklı gönüllülerde olanlardan farklı olduğuna dair göstergeler vardır. Aşağıdaki verilerkolistimetat sodyum/kolistin plazma konsantrasyonlarını belirlemek için YBSK kullanılançalışmalara dayanmaktadır.

Kolistimetat sodyum infüzyonundan sonrasında, aktif olmayan ön ilaç aktif kolistine dönüşür. Kolistinin plazma konsantrasyonları pikinin, kritik hastalardaki kolistimetat sodyumuygulamasından 7 saat sonra oluştuğu gösterilmiştir.

Gastrointestinal sistemden emilim, normal bireyde kayda değer ölçüde görülmez.

Nebülizasyon ile verildiğinde, aerosol partikül büyüklüğüne, nebülizatör sistemine ve akciğer durumuna bağlı olarak değişken emilim rapor edilmiştir. Sağlıklı gönüllülerde ve çeşitlienfeksiyonları olan hastalarda yapılan çalışmalarda, sıfırdan serum potansiyeli 4 mg/l veyadaha fazla olan potansiyel terapötik konsantrasyonlara ulaşıldığı rapor edilmiştir. Bu nedenle,inhalasyon yoluyla hastaları tedavi ederken sistemik absorpsiyon olasılığı akıldabulundurulmalıdır.

Dağılım:

Sağlıklı deneklerde kolistinin dağılım hacmi düşüktür ve yaklaşık olarak hücre dışı sıvıya (ECF) karşılık gelir. Kritik hastalıklardaki dağılım hacmi uygun şekilde genişletilmiştir.Protein bağlanması orta derecelidir ve daha yüksek konsantrasyonlarda azalır. Meningealinflamasyonun yokluğunda, beyin omurilik sıvısına (CSF) penetrasyon minimaldir, ancakmeningeal inflamasyon varlığında artar.

Hem kolistimetat sodyum hem de kolistin, klinik olarak doz aralığı ile ilişkili lineer farmakokinetik gösterir.

Eliminasyon:

Sağlıklı deneklerde kolistimetat sodyumun yaklaşık %30'unun kolistine dönüştüğü, klerensinin kreatinin klerense bağlı olduğu ve böbrek fonksiyonu azaldığı için, kolistimetat sodyumundaha büyük bir kısmının kolistine dönüştüğü tahmin edilmektedir. Böbrek fonksiyonu çokzayıf olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 ml/dak), dönüşümün boyutu %60 ila %70 gibiyüksek olabilir.

Kolistimetat sodyum, ağırlıklı olarak glomerüler filtrasyon yoluyla böbrekler tarafından elimine edilir. Sağlıklı deneklerde, kolistimetat sodyumun %60 ila %70'i 24 saat içinde idrardadeğişmeden atılır.

Aktif kolistinin eliminasyonu eksik olarak karakterize edilir. Kolistin, geniş renal tübüler reabsorbsiyona uğrar ve renal birikim potansiyeli ile ya renal olmayan yolla temizlenir ya darenal metabolizmaya uğrayabilir. Kolisitn klerensi, muhtemelen artan kolistimetat sodyumdönüşümüne bağlı olarak böbrek yetmezliğinde azalır.

10 / 13

Sağlıklı deneklerde ve kistik fibrozisli olanlarda kolistinin yarı ömrü sırasıyla yaklaşık 3 saat ve 4 saat civarındadır ve toplamda yaklaşık 3 L/saat toplam klerens ile bildirilmiştir. Kritikhastalarda, 9-18 saat civarında uzayan yarılanma ömrü bildirilmiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Kolistimetat sodyumun doğrusal olup olmadığı ile ilgili yeterli veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

KOLİSTATE'ın önemli bir bölümü böbrekler ile atıldığından böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması yapılmalı ve gerekli önemler alınarak kontrol altındakullanılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Yetişkinler ve pediyatrik popülasyonda benzer yan etkiler görülmesine rağmen, pediyatrik popülasyonda toksisitenin subjektif semptomları rapor edilmeyebilir. Bu nedenle, pediyatrikhastalar için yakın klinik izleme tavsiye edilir.

Geriyatrik popülasyon:

KOLİSTATE'ın önemli bir bölümü böbrekler ile atıldığından toksik reaksiyonların KOLİSTATE'a riski, böbrek yetmezliği olan hastalarda daha büyük olabilir. Ayrıca geriyatrikhastaların böbrek fonksiyonları daha düşüktür. Bu yüzden doz seçiminde önlem alınmasıgerekir ve böbrek fonksiyonları izlenmelidir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kolistimetat sodyum için potansiyel genotoksisite verileri sınırlıdır ve karsinojenite verileri bulunmaz. Kolistimetat sodyum, insan lenfositlerinde in-vitro kromozomal bozukluğa nedenolmuştur. Bu etki önceden incelenen mitotik içerikteki azalma ile ilgili olabilir.

Farelerde ve sıçanlarda reprodüksiyon toksisite çalışmaları, teratojenik özellik içermez. Fakat organogenez süresince intramüsküler olarak tavşanlara verilen 4,15 ve 9,3 mg/kg kolistimetatsodyum sonrasında, tavşanlarda sırasıyla fetüsün %2,6 ve %2,9'unda talipes varusdaoluşmuştur. Bu dozlar 0,5 ve 1,2 kez maksimum günlük insan dozudur. Buna ek olarak, artanemilim 9,3 mg/kg'dakinde oluşmuştur.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Çözücü ampul:

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

KOLİSTATE çözeltisi başka ilaçlarla karıştırılmamalıdır. KOLİSTATE çözeltisine eritromisin, tetrasiklin ya da sefalotin sodyum gibi diğer antibiyotiklerin ilavesi çökeltiyeneden olabilir.

6.3. Raf ömrü

İlk açılmadan önce raf ömrü: 36 ay Rekonstitüsyon sonrası raf ömrü: 7 gün

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'in altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Rekonstitüsyon çözeltisi buzdolabında (2°C -8°C) saklanmalı ve 7 gün içinde kullanılmalıdır.

11 / 13

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

10 ml'lik berrak Tip I cam flakon, bromobutil kauçuk tıpa, üstten açılmayı sağlayan flip-off kapak, 2 ml enjeksiyonluk su içeren berrak Tip-1 cam ampul ihtiva eden ambalajlarda

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği"ne uygun olarak imha edilmelidir.

INTRAVENÖZ KULLANIM

Aralıklı Direk Kullanım: Toplam günlük dozun yarısı 3-5 dakika süresince her 12 saatte bir yavaşça IV olarak enjekte edilir.

Aralıksız İnfüzyon: Toplam dozun yarısı 3-5 dakika süresince yavaşça IV olarak enjekte edilir. KOLİSTATE'ın toplam günlük dozun kalan yarısı aşağıdaki çözeltilerden birisineeklenir:

• %0.9 NaCl

• %0.9 NaCl'de %5 dekstroz

• %0.45 NaCl'de %5 dekstroz

• Suda %5 dekstroz

• Suda %10 dekstroz

• Laktat ringer çözeltisi

KOLİSTATE ile birlikte diğer ilaçların kullanımı veya yukarıda adı geçen infüzyon çözeltileri ile birlikte kullanımı için önerilen önemli bir bilgi yoktur.

Günlük toplam dozun diğer yarısı başlangıç dozundan 1-2 saat sonra, yavaş intravenöz infüzyon olarak 22-23 saat süresince uygulanır. Böbrek fonksiyonu bozukluğu durumunda,böbrek yetmezliği derecesine bağlı olarak infüzyon sıklığı azaltılır.

İntravenöz çözeltinin seçimi ve kullanılan hacmi, sıvı ve elektrolit yönetiminin gereklilikleri ile belirlenir.

Kolistimetat sodyum içeren infüzyon çözeltisi yeni hazırlanmalı ve 24 saat içinde kullanılmalıdır.

7. RUHSAT SAHİBİ

Biem İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Anıttepe Mah. Turgut Reis Cad. No: 21 Tandoğan / Çankaya - AnkaraTel: 0312 230 29 29Faks: 0312 230 68 00

8. RUHSAT NUMARASI

2017/609

9. ILK RUHSAT TARIHI/RUHSAT YENILEME TARIHI

İlk ruhsat tarihi: 22.08.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

12 / 13

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

13 / 13

1

/ 13
²

/ 13
³

/ 13