Orvical 200 /50 Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ORVİCAL 200 mg/50 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film kaplı tablet, 50 mg ritonavir ve 200 mg lopinavir içermektedir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) 500 mg Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Sarı renkli oblong bir yüzü çentikli, bikonveks film kaplı tablettir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

ORVİCAL, diğer antiretroviral tıbbi ürünlerle kombine olarak erişkinlerde, adölesanlarda ve 2 yaşın üzerindeki çocuklarda HIV-1 (insan immun yetmezlik virüsü) enfeksiyonu tedavisi içinendikedir.

HIV-1 enfeksiyonlu proteaz inhibitörü (PI) tedavisi almış (tecrübeli) hastalarda ORVİCAL seçimi, bireysel viral direnç testine ve hastanın tedavi geçmişine göre belirlenmelidir (bkz.Bölüm 4.4 ve 5.1).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

ORVİCAL, HIV enfeksiyonu tedavisinde deneyimli doktorlar tarafından reçete edilmelidir. ORVİCAL, bütün olarak yutulmalı ve çiğnenmemeli, kırılmamalı ya da ezilmemelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkin ve adölesanlar:

ORVİCAL için önerilen standart doz, günde iki kez yemekle birlikte ya da tek başına alınan

1

/

51

400/100 mg'dır (2 adet 200/50 mg tablet).

Yetişkin hastalarda, günlük tek dozun hastanın kontrol altında tutulabilmesi için gerekli görüldüğü durumlarda, ORVİCAL günde bir kez yemekle birlikte ya da tek başına 800/200 mg(4 adet 200/50 mg tablet) olarak uygulanabilir.

Günde tek doz kullanım, çok az sayıda PI ilişkili mutasyona sahip hastalarla sınırlandırılmalıdır (klinik araştırma sonuçlarına göre, 3'ten az PI mutasyonu; popülasyonundetaylı tanımı için bölüm 5.1'e bkz.). Önerilen standart günde iki doz kullanımı ilekarşılaştırıldığında, daha düşük virolojik baskılamanın sürdürülebilirliği (bkz. Bölüm 5.1) vedaha yüksek diyare riski (bkz. Bölüm 4.8) göz önüne alınmalıdır.

ORVİCAL günlük tek doz uygulandığında, karbamazepin, fenobarbital ya da fenitoin ile kombinasyon olarak kullanılmamalıdır.

Eş zamanlı tedavi:

Omeprazol ve Ranitidin ile kullanım

Lopinavir/ritonavir tableti (ORVİCAL) asit azaltıcı ajanlar (omeprazol ve ranitidin) ile doz azaltılmadan kombine edilebilir.

Efavirenz veya Nevirapin ile kullanım

Efavirenz veya nevirapin ile kombine tedavide lopinavir duyarlılığının azalmasının klinik olarak şüpheli (geçmiş tedaviler ve laboratuvar kanıtlarına göre) olduğu yerde ORVİCAL dozugünde 2 kez (örn., iki kez 200/50 mg tablet ve bir kez Lopinavir/Ritonavir 100/25 mg tablet)500/125 mg olarak kullanılabilir.

ORVİCAL efavirenz ve nevirapin ile kombinasyonda, günlük tek doz olarak uygulanmamalıdır.

Uygulama şekli:

ORVİCAL oral yolla alınır, tabletler bütün olarak yutulmalı ve çiğnenmemeli, kırılmamak veya ezilmemelidir. ORVİCAL yemeklerle birlikte veya aç karnına alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta dereceli karaciğer yetmezliği olan HIV enfeksiyonlu hastalarda lopinavir maruziyetinde ortalama % 30'luk bir artış gözlemlenmiştir ama bunun klinik bir anlamı olması

2

/

51

beklenmemektedir (bkz. Bölüm 5.2). Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin veriler mevcut değildir. ORVİCAL bu hastalara verilmemelidir (bkz. Bölüm 4.3.Kontrendikasyonlar).

Böbrek yetmezliği:

Lopinavir ve ritonavirin böbreklerde klirensinin ihmal edilebilir düzeyde olması nedeni ile böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. ORVİCAL şiddetli böbrekyetmezliği olan hastalarda kullanıldığında dikkatli olunması gerekir (bkz. Bölüm 4.4). Böbrekyetmezliği olan hastalarda artmış plazma konsantrasyonları beklenmez. Çünkü lopinavir veritonavir yüksek derecede protein bağlayıcıdır, hemodiyaliz veya periton diyalizi ile önemliderecede uzaklaştırılması pek mümkün değildir.

Pediyatrik popülasyon (2 yaş ve üstü):

Ritonavir/lopinavir yetişkin dozu (günde iki defa 400/100 mg), 40 kg veya üstündeki çocuklarda veya Vücut Yüzey Alanı (BSA) 1,4 m² veya daha büyük olan çocuklardakullanılabilir. Vücut ağırlığı 40 kg veya BSA 0,5 ila 1,4 m² arasında olan ve tablet yutabilençocuklar için lütfen aşağıdaki doz tablosuna bakınız. Ritonavir/lopinavir Oral Solüsyon, tabletyutamayan çocuklar için uygundur. Halihazırda mevcut sınırlı verilere dayanarak, ORVİCALpediyatrik hastalarda günde bir kez kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Aşağıdaki tablo ritonavir ve lopinavir 100 mg/25 mg tabletlerin BSA'ya dayanan doz talimatlarını içermektedir:

Efavirenz ve nevirapin ile eş zamanlı alınmayan ve BSA'ya dayanan pediyatrik doz talimatı
Vücut Yüzey Alanı*(m2)	Günde iki kere tavsiye edilen ritonavir ve lopinavir 100/25 mg tablet sayısı
> 0,5 ila < 0,9	2 tablet (200/50 mg)
> 0,9 ila < 1,4	3 tablet (300/75 mg)
> 1,4	4 tablet (400/100 mg)
*Vücut yüzeyi aşağıdaki denklemlerden hesaplanır:
BSA (m2)= V [Boy (cm) x Ağırlık (kg)] / 3600

Eş zamanlı tedavi: Efavirenz ve nevirapin

Aşağıdaki tablo çocuklarda efavirenz ve nevirapin ile eş zamanlı alınan ve BSA'ya dayanan ritonavir ve lopinavir 100/25 mg tabletlerin doz talimatını içermektedir:

3

/

51

Efavirenz ve nevirapin ile eş zamanlı alınan ve BSA'ya dayanan pediyatrik doz talimatı
Vücut Yüzey Alanı (m2)	Günde iki kere tavsiye edilen ritonavir ve lopinavir 100/25 mg tablet sayısı
> 0,5 ila < 0,8	2 tablet (200/50 mg)
> 0,8 ila < 1,2	3 tablet (300/75 mg)
> 1,2 ila < 1,4	4 tablet (400/100 mg)
> 1,4	5 tablet (500/125 mg)

Aşağıdaki tablo ritonavir ve lopinavir 100/25 mg tabletlerin vücut ağırlığına göre doz talimatlarını içermektedir:

Efavirenz ve nevirapin ile eş zamanlı alınmayan ve vücut ağırlığına dayanan pediyatrik doz talimatı Ağırlık (kg) Günde iki kere tavsiye edilen ritonavir ve lopinavir 100/25 mg tablet sayısı 7 ila <15 kg Tabletler tavsiye edilmemektedir. 15 ila 25 kg 2 > 25 ila 35 kg 3 > 35 kg 4#

# Bu doz için alternatif olarak, daha büyük tablet yutabilen hastalarda iki kere 200/50 mg tablet kullanılabilir.

Eş zamanlı tedavi: Efavirenz ve nevirapin

Aşağıdaki tablo çocuklarda efavirenz, nevirapin, nelfinavir veya amprenavir ile eş zamanlı alınan ve vücut ağırlığına dayanan 100/25 mg tabletlerin doz talimatını içermektedir:

Efavirenz ve nevirapin ile eş zamanlı alınan ve vücut ağırlığına dayanan pediyatrik doz talimatı Ağırlık (kg) Günde iki kere tavsiye edilen ritonavir ve lopinavir 100/25 mg tablet sayısı 7 ila <15 kg Tabletler tavsiye edilmemektedir. Oral süspansiyon kullanınız. 15 ila 20 kg 2 > 20 ila 30 kg 3 > 30 kg ila 45 kg 4# > 45 kg 5

# Bu doz için alternatif olarak, daha büyük tablet yutabilen hastalarda iki kere 200/50 mg tablet kullanılabilir.

4

/2 yaşın altındaki çocuklarda:

2 yaşın altındaki çocuklarda, ORVİCAL'in güvenlilik ve etkililiği henüz kanıtlanmamıştır. Mevcut veri Bölüm 5.2'de sunulmaktadır ancak pozoloji önerisi mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Genel olarak, sıklıkla düşük karaciğer, böbrek veya kalp fonksiyonları gösteren ve beraberinde hastalığı olan veya diğer ilaç tedavileri gören yaşlı hastaların ilaç alımında velopinavir/ritonavirin izlenmesinde gerekli tedbirler alınmalıdır.

Gebelik ve doğum sonrası:

• Gebelik ve doğum sonrasında lopinavir/ritonavir doz ayarlaması gerekli değildir.

• Hamile kadınlarda günde bir kez lopinavir/ritonavir uygulaması, farmakokinetik veklinik veri yetersizliği sebebiyle önerilmemektedir.

4.3 Kontrendikasyonlar

ORVİCAL, liponavir, ritonavir veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir.

ORVİCAL lopinavir ve ritonavir içermektedir ve bunların her ikisi de P450 izoformu olan CYP3A'nın inhibitörleridir. ORVİCAL; klirens bakımından CYP3A'ya yüksek derecedebağlı olan ve yüksek plazma konsantrasyonlarının ciddi ve/veya yaşamı tehdit edici olaylarlailişkili olduğu ilaçlar ile birlikte alınmamalıdır. Bu ilaçlar aşağıdaki tabloda verilmektedir:

Lopinavir/ritonavir ile birlikte verilmemesi gereken ilaçlar İlaç Sınıfı Birlikte verilmemesi gereken ilaç sınıfı Rasyonel Birlikte verilen tıbbi ürün seviyelerinde artış Alfa1-adrenoreseptör antagonisti Alfuzosin Şiddetli hipotansiyona yol açabilecek alfuzosin plazmakonsantrasyonlarında artış.Alfuzosin ile birlikte kullanımıkontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5). Antianjinal Ranolazin Ciddi ve/veya yaşamı tehdit eden reaksiyonların potansiyelindeartışa yol açabilecek ranolazinplazma konsantrasyonlarında artış(bkz. Bölüm 4.5).

5 / 51

Antiaritmikler	Amiodaron, dronedaron	Amiodaron ve dronedaron plazma konsantrasyonlarında artış. Busebeple, aritmi riski veya diğerciddi advers reaksiyonlarınriskinde artış (bkz. Bölüm 4.5).
Antibiyotikler	Fusidik asit	Fusidik asit plazma konsantrasyonlarında artış.Dermatolojik enfeksiyonlardafusidik asit ile birlikte kullanımıkontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5).
Antikanser ajanlar	Neratinib	Ciddi ve/veya yaşamı tehdit eden reaksiyonların potansiyelindeartışa yol açabilecek neratinibplazma konsantrasyonlarında artış(bkz. Bölüm 4.5).
	Venetoklaks	Venetoklaks plazma konsantrasyonlarında artış. Dozbaşlangıcı ve doz artışı fazındatümor lizis sendromu riskindeartış (bkz. Bölüm 4.5).
Anti -gut	Kolşisin	Kolşisinin plazma konsantrasyonlarında artış. Renalve/veya hepatik yetmezliği olanhastalarda ciddi ve/veya hayatıtehdit edici reaksiyon potansiyeli(bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).
Antihistaminikler	Astemizol, terfenadin	Astemizol ve terfenadin plazma konsantrasyonlarında artış. Busebeple, bu ajanlara bağlı ciddiaritmi riskinde artış (bkz. Bölüm4.5).
Antipisikotikler/ Nöroleptikler	Lurasidon	Ciddi ve/veya yaşamı tehdit eden reaksiyonların potansiyelindeartışa yol açabilecek lurasidonplazma konsantrasyonlarında artış(bkz. Bölüm 4.5).
	Pimozid	Pimozidin plazma konsantrasyonlarında artış. Busebeple, ciddi hematolojikanormalliklerin oluşum riski veyabu ajanlara bağlı diğer ciddiadvers etki oluşumunda artış (bkz.Bölüm 4.5).
	Ketiapin	Komaya yol açabilecek ketiapin plazma konsantrasyonlarındaartış. Ketiapin ile birliktekullanımı kontrendikedir(bkz. Bölüm 4.5).

6

/

51

Ergot alkaloidleri		Dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin,metilergonovin	Ergot türevlerinin plazma konsantrasyonlarında artış,vazospazm ve iskemi dahil akutergot toksisitesine yol açar (bkz.Bölüm 4.5).
Prokinetik (GI motilite) ajan		Sisaprid	Sisapridin plazma konsantrasyonlarında artış. Bunedenle, bu ajana bağlı ciddiaritmi riskinde artış (bkz. Bölüm4.5).
Hepatit C virüsü doğrudan etkili antiviraller		Elbasvir/grazoprevir	Alanin transaminaz (ALT) yükselişlerinde artış riski (bkz.Bölüm 4.5).
		Dasabuvir ile birlikte veya dasabuvirolmaksızın ombitasvir/paritaprevir/ritonavir	Paritaprevir plazma konsantrasyonlarında artış; busebeple alanin transaminaz(ALT) yükselişlerinde artış riski(bkz. Bölüm 4.5).
Lipid modifiye edici ajanlar	HMG-CoA redüktaz inhibitörleri	Lovastatin, simvastatin	Lovastatin ve simvastatinin plazma konsantrasyonlarındaartış: bu nedenle rabdomiyolizdahil miyopati riskinde artış (bkz.Bölüm 4.5).
	Mikrozomal trigliserittransfer protein(MTTP)inhibitörü	Lomitapid	Lomitapidin plazma konsantrasyonlarında artış (bkz.Bölüm 4.5).
Fosfodiesteraz (PDE5) inhibitörü		Sildenafil	Sadece pulmoner arteryel hipertansiyon (PAH) tedavisi içinkullanıldığında kontrendikedir.Sildenafilin plazmakonsantrasyonlarında artış. Bunedenle, sildenafil ile ilişkiliadvers etki potansiyelinde(hipotansiyon ve senkop dahil)artış. Erektil disfonksiyonu olanhastalarda sildenafille birliktekullanımı için bkz. Bölüm 4.4 veBölüm 4.5.
		Avanafil	Avanafilin plazma konsantrasyonlarında artış (bkz.Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.5.).
		Vardenafil	Vardenafilin plazma konsantrasyonlarında artış (bkz.Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.5.).

7

/

51

Sedatifler/hipnotikler	Oral midazolam, triazolam	Oral midazolam ve triazolamın plazma konsantrasyonlarındaartış. Bu nedenle, bu ajanlarabağlı aşırı sedasyon ve solunumdepresyonu riskinde artış.Parenteral uygulanan midazolamiçin dikkatli olunmalıdır (bkz.Bölüm 4.5.).
Lopinavir/ritonavir tıbbi ürün seviyesinde azalma
Bitkisel ürün	St. John's Wort	Lopinavir ve ritonavir plazma konsantrasyonlarında azalma veklinik etkilerinde azalma riskisebebiyle St. John's Wort (hypericum perforatum) içerenbitkisel preparatlar (bkz. Bölüm _4ı5)_

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Eşlik eden durumları olan hastalar

Karaciğer yetmezliği

Altta yatan önemli karaciğer bozukluğu olan hastalarda, ORVİCAL'in güvenlilik ve etkililiği ortaya konulmamıştır. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ORVİCALkontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Kronik hepatit B ya da C'si olan ve kombineantiretroviral tedavi (CART) gören hastalar şiddetli ve potansiyel olarak ölümcül hepatikadvers reaksiyonlar bakımından artmış risk altındadır. Hepatit B ya da C için, eş zamanlıolarak antiviral tedavi alınması durumunda, ilgili ilaçların ilgili ürün bilgilerine bakınız.

Kronik hepatit de dahil olmak üzere önceden var olan karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda, kombinasyon antiretroviral tedavi süresince karaciğerfonksiyonundaki bozulmanın sıklığı artmaktadır ve standart uygulamaya göreizlenmelidirler. Eğer karaciğer hastalığının kötüleştiğine dair bir bulgu var ise, bu türhastalarda tedaviyi bırakma ya da ara verme düşünülmelidir.

HIV-1 tekil-enfekte hastalarda ve diğer antiretroviral ajanlarla lopinavir/ritonavir tedavisinin başlangıcından 7 gün sonra maruziyet sonrası profilaksi için tedavi görenkişilerde artmış bilirubin seviyeleri ile birlikte olan veya olmayan transaminazlarda artışbildirilmiştir. Bazı vakalarda ciddi hepatik disfonksiyon görülmüştür.

ORVİCAL ile tedaviye başlamadan önce uygun laboratuvar testleri yapılmalı ve tedavi

8

/

51

boyunca hasta yakın takip edilmelidir.

Böbrek yetmezliği

Lopinavir ve ritonavirin böbreklerde klirensinin ihmal edilebilir düzeyde olması nedeni ile böbrek yetmezliği olan hastalarda artmış plazma konsantrasyonları beklenmez. Lopinavir veritonavir yüksek derecede proteine bağlı oldukları için hemodiyaliz veya periton diyalizi ileönemli derecede uzaklaştırılmaları pek mümkün değildir.

Hemofili

Proteaz inhibitörleri ile tedavi edilen tip A ve B hemofili hastalarında spontan deri hematomları ve hemartroz dahil kanamalarda artış olduğu bildirilmiştir. Bazı hastalara ilavefaktör VIII verilmiştir. Bildirilen olguların yarısından fazlasında proteaz inhibitörleriyletedaviye devam edilmiş veya tedavi kesilmişse yeniden başlanmıştır. Etki mekanizmasıaydınlatılmış olmamakla birlikte, nedensel bir ilişki bulunduğu düşünülmektedir. Hemofilihastaları bu nedenle kanama artışı olasılığı hakkında bilgilendirilmelidir.

Lipid yükselmeleri

ORVİCAL tedavisi, total kolesterol ve trigliseritlerin konsantrasyonunda artışlarla sonuçlanır. ORVİCAL tedavisine başlamadan önce ve tedavi boyunca düzenli aralıklarla kolesterol vetrigliserid testleri yapılmalıdır. Başlangıçta yüksek değerlere sahip ve lipid bozukluğu öyküsüolan hastalara özellikle dikkat edilmelidir. Yağ düzensizlikleri klinik açıdan uygun olacakşekilde tedavi edilmelidir (HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ile potansiyel etkileşimlerhakkında ilave bilgi için bkz. Bölüm 4.5).

Pankreatit

Lopinavir/ritonavirin alan hastalarda hipertrigliseridemi gelişenler dahil, pankreatit olguları bildirilmiştir. Bu vakaların çoğunda, pankreatit öyküsü ve/veya pankreatit ile ilişkili diğertıbbi ürünler ile eş zamanlı tedavi öyküsü mevcuttur. Belirgin trigliserit yükselmesi, pankreatitgelişimi için bir risk faktörüdür. İlerlemiş HIV hastalığı olan hastalar artmış trigliserit vepankreatit riskine sahip olabilirler.

Eğer klinik semptomlar (mide bulantısı, kusma, abdominal ağrı) ya da laboratuvar değerlerinde pankreatiti ortaya koyan anormallikler (artmış serum lipaz ya da amilazdeğerleri) meydana geliyorsa pankreatit düşünülmelidir. Bu belirti ya da semptomları gösteren

9

/

51

hastalar değerlendirilmelidir ve eğer pankreatit tanısı konmuşsa ORVİCAL tedavisi bekletilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Hiperglisemi

Proteaz inhibitörleri kullanan hastalarda yeni başlayan diabetes mellitus, hiperglisemi veya mevcut diabetes mellitusta alevlenme bildirilmiştir. Bazılarında hiperglisemi şiddetlidir vebazı vakalarda da ketoasidoz ile ilişkilidir. Birçok hastada, diyabetin ya da hiperglisemigelişimi ile alakalı ilaçlarla tedavi gerektiren beklenmeyen tıbbi durumlar gözlemlenmiştir.

Yağ redistribüsyonu ve metabolik bozukluklar

HIV hastalarında antiretroviral kombinasyon tedavisi, vücut yağlarının yeniden dağılımı (lipodistrofi) ile ilişkilendirilmiştir. Bu olayların uzun dönem sonuçları halenbilinmemektedir. Mekanizma hakkında bilgi henüz tamamlanmamıştır. Viseral lipomatoz veproteaz inhibitörleri (PI'ler) ile lipoatrofi ve ters nükleozid transkriptaz inhibitörleri(NRTI'ler) ile arasında bir bağlantı bulunduğu varsayılmıştır. Daha yüksek lipodistrofi riski,ileri yaş gibi bireysel faktörlerle, antiretroviral tedavinin daha uzun sürmesi gibi ilaçlarla ilgilifaktörlerle ve metabolik bozukluklarla ilişkilendirilmiştir. Klinik muayene, yağların yenidendağılımının fiziksel belirtilerinin değerlendirilmesini içermelidir. Açlık serum lipidleri ve kanşekeri ölçümü dikkate alınmalıdır. Lipid bozuklukları klinik açıdan uygun bir şekilde elealınmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

İmmün rekonstitusyon inflamatuvar sendromu

Kombinasyon antiretroviral tedavinin başlatılması sırasında şiddetli immün yetmezliği olan HIV enfeksiyonlu hastalarda asemptomatik ya da rezidüel fırsatçı patojenlere karşı birinflamatuvar reaksiyon ortaya çıkabilir ve ciddi klinik durumlara ya da semptomlarınağırlaşmasına neden olabilir. Tipik olarak, bu tür reaksiyonlar, kombinasyon antiretroviraltedavinin başlamasının ilk birkaç haftası ya da ilk birkaç ayı içinde gözlenmiştir. İlgiliörnekler sitomegalovirüs retiniti, genelleştirilmiş ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlarve

Pneumocystis jiroveci

pnömonisidir. İnflamatuvar semptomlar değerlendirilmeli ve gerekliolduğunda tedavi başlatılmalıdır.

İmmün rekonstitiüsyon durumunda, otoimmun hastalıkların (Graves hastalığı ve otoimmüm hepatit gibi) oluştuğu bildirilmiştir ancak başlangıç zamanları çok değişkendir ve tedavininbaşlamasından aylar sonra meydana gelebilirler.

10

/

51

Osteonekroz

Etiolojinin çok faktörlü olduğunun düşünülmesine rağmen (kortikostreoid kullanımı, alkol tüketimi, ciddi immunosüpresyon, yüksek vücut kütle indeksi içeren), özellikle ileri dereceHlV-hastalığı taşıyan veya uzun süre antiretroviral tedaviye (CART) maruz kalan hastalardaosteonekroz vakaları rapor edilmiştir. Hastalara eklem ağrısı, tutukluk ve hareket etmedezorluk şikayetleri varsa medikal yardım almaları tavsiye edilmelidir.

PR aralığında uzama

Lopinavir/ritonavirin bazı sağlıklı yetişkin hastaların PR aralığında hafif ve semptomatik olmayan uzamaya neden olduğu gösterilmiştir. Lopinavir/ritonavir alan, altında yapısal kalphastalığı yatan ve önceden var olan iletim sistemi anormallikleri olan hastalarda veya PRaralığını uzattığı bilinen ilaçlar (verapamil veya atazanavir gibi) alan hastalarda seyrek olarak2. veya 3. derece atriyoventriküler blok geliştiği bildirilmiştir. ORVİCAL bu gibi hastalardadikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Kilo ve metabolik parametreler

Antiretroviral tedavi süresince kiloda, kan lipidleri ve glikoz seviyelerinde artış meydana gelebilir. Bu tür değişiklikler hastalık kontrolü ve yaşam tarzıyla ilişkili olabilir. Bazıdurumlarda lipid artışı tedavinin etkisine dair bir kanıt olsa da, kilo artışının belirli birtedaviyle ilişkisine dair güçlü bir kanıt mevcut değildir. Kan lipidleri ve glikozunizlenmesinde, HIV için belirlenmiş tedavi kılavuzları referans olarak alınır. Lipid bozukluklarıklinik olarak uygun şekilde yönetilmelidir.

Diğer ilaçlar ile etkileşim

ORVİCAL her ikisi de sitokrom P450 (CYP) izoformu olan CYP3A inhibitörü lopinavir ve ritonavir içermektedir. ORVİCAL'in primer olarak CYP3A tarafından metabolize edilenilaçların plazma konsantrasyonlarını arttırması olasıdır. Birlikte alınan ilaçların plazmakonsantrasyonlarındaki bu artışlar, terapötik etkileri ve advers olayları arttırabilir ya dauzatabilir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Proteaz inhibitörleri gibi kuvvetli CYP3A4 inhibitörleri, bedakulin ile ilişkili advers reaksiyonların görülme riskini potansiyel olarak artırabilecek bedakulin maruziyetinde artışaneden olabilir. Bu sebeple, lopinavir/ritonavir ile birlikte bedakulin kullanımındankaçınılmalıdır. Ancak sağlanacak faydanın risklerin üzerinde olması durumunda,lopinavir/ritonavir ile birlikte bedakulin dikkatli kullanılmalıdır. Daha sık elektrokardiyogram

11

/

51

ile izlem ve transaminaz izlem tavsiye edilmektedir. (bkz. Bölüm 4.5 ve Bedakulin kısa ürün bilgisi)

Delamanidin CYP3A'nın güçlü bir inhibitörü (lopinavir/ritonavir gibi) ile birlikte alınması, QTc uzamasıyla ilişkili delamanid metabolitine maruziyeti arttırabilir. Bu nedenle, delamanidve lopinavir/ritonavirin birlikte kullanılması gerektiğinde tüm delamanid tedavisi süresinceçok sık EKG izlemi tavsiye edilmektedir (bkz. Bölüm 4.5 ve Delamanid Kısa Ürün Bilgisi).

Kolşisin ve ritonavir gibi CYP3A'nın güçlü inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda yaşamı tehdit edici ve ölümcül ilaç etkileşimleri raporlanmıştır. Böbrek veya karaciğer bozukluğuolan hastalarda kolşisin ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

ORVİCAL'in;

• pulmoner arteriyal hipertansiyon tedavisinde kullanılan tadalafil ile birlikte kullanımıönerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

• riosiguat ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

• vorapaksar ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

• osteo-artiküler enfeksiyonlarda, fusidik asit ile birlikte kullanımı önerilmemektedir(bkz. Bölüm 4.5).

• salmeterol ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

• rivaroksaban ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

ORVİCAL'in atorvastatin ile kombinasyonu önerilmemektedir. Eğer atorvastatin kullanımı kesinlikle gerekli ise, atorvastatinin en düşük olası dozu dikkatli bir güvenlilik izlemesi ileberaber uygulanmalıdır. Eğer ORVİCAL rosuvastatin ile birlikte kullanılıyorsa, aynı zamandatedbir de alınmalı ve azaltılmış dozlar düşünülmelidir. Eğer bir HMG-CoA redüktazinhibitörü ile tedavi endike ise, pravastatin ya da fluvastatin tavsiye edilmektedir (bkz. Bölüm4.5).

PDE5 inhibitörleri:

ORVİCAL alan erektil disfonksiyon hastalarında, sildenafil ya da tadalafil verildiğinde özellikle dikkat edilmelidir. ORVİCAL'in bu ilaçlarla birlikte uygulanmasıylakonsantrasyonlarını önemli derecede arttırması beklenmektedir ve bu durum hipotansiyon,senkop, görsel değişiklikler ve uzamış ereksiyon gibi ilişkili advers olaylar ile sonuçlanabilir(bkz. Bölüm 4.5). Avanafil veya vardenafil ile lopinavir/ritonavirin birlikte kullanımıkontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Pulmoner arteriyal hipertansiyon tedavisi için verilen

12

/

51

sildenafilin ORVİCAL ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

ORVİCAL ve QT aralığının uzamasını indüklediği bilinen (klorfeniramin, kinidin, eritromisin, klaritromisin gibi) ilaçların verilmesinde özellikle dikkat edilmelidir. ORVİCAL,birlikte alınan ilaçların konsantrasyonlarını arttırabilir ve bu durum bu ilaçlarla ilişkilikardiyak advers olaylarda artışla sonuçlanabilir. Lopinavir/ritonavir ile yapılan klinik öncesiçalışmalarda kardiyak olaylar bildirilmiştir; bu nedenle, ORVİCAL'in potansiyel kardiyaketkileri göz ardı edilemez (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.3).

ORVİCAL'in rifampisin ile birlikte kullanımı önerilmemektedir. ORVİCAL ile birlikte verilen rifampisin, lopinavir konsantrasyonlarında büyük düşüşlere neden olur ve bu durumdalopinavirin terapötik etkisini önemli ölçüde azaltabilir. Lopinavir/ritonavirin daha yüksek birdozu kullanıldığında, lopinavir/ritonavire yeterli maruziyete erişilebilir ama bu durum,karaciğer ve gastrointestinal toksisitenin daha yüksek bir riski ile ilişkilidir. Bu nedenle,kesinlikle gerekli olmadıkça, birlikte kullanımdan kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

ORVİCAL ve flutikazonun ya da budesonid ve triamsinolon gibi CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer glukokortikoidlerin birlikte kullanımı, tedavinin potansiyel faydasısistemik kortikosteroid etki riskinden fazla olmadığında tavsiye edilmemektedir (Cushingsendromu ve adrenal supresyon dahil) (bkz. Bölüm 4.5).

Diğer

ORVİCAL HIV enfeksiyonu veya AIDS için tedavi edici değildir. Antiretroviral tedavi ile yapılan etkili viral süpresyonun cinsel temas yoluyla bulaşma riskini önemli ölçüde azalttığıkanıtlanırken, rezidüel risk göz ardı edilemez. Bulaşma riskinin önlenmesi için ulusalkılavuzlar doğrultusunda tedbirler alınmalıdır. Lopinavir/ritonavir kullanan kişiler halaenfeksiyon geliştirebilir veya HIV hastalığı ve AIDS ile ilgili diğer rahatsızlıklarıgeçirebilirler.

ORVİCAL'in bileşimindeki bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgi

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz

malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

ORVİCAL her ikisi de P450 izoformu CYP3A'nın

in vitro

inhibitörleri olan lopinavir ve ritonavir içermektedir. ORVİCAL'in ve primer olarak CYP3A tarafından metabolize edilen

13

/

51

ilaç ürünlerinin birlikte alınması, diğer ilacın artmış plazma konsantrasyonları ile sonuçlanabilir ve bu da terapötik ve advers reaksiyonları arttırabilir ya da uzatabilir.ORVİCAL, klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1,CYP2B6 ya da CYP1A2'yi inhibe etmez (bkz. Bölüm 4.3).

Lopinavir/ritonavirin

in vivo

olarak kendi metabolizmasını indüklediği ve sitokrom P450 enzimleri (CYP2C9 ve CYP2C19 dahil) ve gluküronidasyon ile metabolize edilen bazıilaçların biyotransformasyonunu artırdığı gösterilmiştir. Bu durum, azalmış plazmakonsantrasyonları ve birlikte alınan ilaçların etkililiğinin potansiyel olarak azalması ilesonuçlanabilir.

Spesifik olarak beklenen büyüklükte bir etkileşime bağlı ve ciddi advers olaylar için potansiyel kontrendike ilaçlar Bölüm 4.3'te listelenmektedir.

Tüm etkileşim çalışmaları, aksi belirtilmedikçe, 200/50 mg tabletlerden yaklaşık %20 daha az lopinavir maruziyeti sağlayan Lopinavir/ritonavir kapsüller kullanılarak yapılmıştır.

Seçilmiş antiretroviraller ve antiretroviral olmayan ilaç ürünleri ile bilinen ve teorik etkileşimler aşağıdaki tabloda listelenmektedir. Bu listenin kapsamlı veya ayrıntılı olmasıamaçlanmamaktadır. İlgili Kısa Ürün Bilgileri'ne bakınız.

Etkileşim tablosu

Lopinavir/ritonavir ve birlikte alınan ilaç ürünleri arasındaki etkileşimler aşağıdaki tabloda listelenmektedir (artış “t”, azalma “j”, değişiklik olmaması “^”, günde bir kez “QD”, gündeiki kez “BID” ve günde üç kez "TID" olarak gösterilmiştir).

Aksi belirtilmedikçe, aşağıda detayları verilen çalışmalar, lopinavir/ritonavirin tavsiye edilen dozları ile (yani 400/100 mg günde iki kez) yapılmıştır.

Terapötik alana göre birlikteverilen ilaçlar İlaç düzeylerindeki etkiler EAA, Cmaks, Cmin'deki geometrik ortalamadeğişimi (%) Etkileşim mekanizması ORVİCAL ile birlikte kullanım ile ilgili klinik tavsiye Antiretroviral ajanlar Ters nükleozid/nükleotid transkriptaz inhibitörler (NRTI) Stavudin, Lamivudin Lopinavir: ^ Doz ayarlaması gerekli değildir.

14 / 51

Abakavir, Zidovudin Abakavir, Zidovudin: Lopinavir/ritonavir'inGluküronidasyonu arttırmasınabağlı olarak konsantrasyonlarazaltılabilir. Azalmış abakavir ve zidovudin konsantrasyonlarının klinik önemibilinmemektedir. Tenofovir disoproksil fumarat(DF), 300 mg QD(245 mg tenofovirdisoproksileeşdeğer) Tenofovir: EAA: t %32 Cmaks : Cmin : t %51 Lopinavir: ^ Doz ayarlaması gerekli değildir. Daha yüksek tenofovir konsantrasyonları renal bozukluklarda dahil olacak şekilde tenofovir ileilişkili advers olayları güçlendirebilir. Ters non-nükleozid transkriptaz inhibitörleri (NNRTI) Efavirenz, 600 mg QD Lopinavir: EAA: | %20Cmaks : 1 %13Cmin : | %42 Efavirenz ile birlikte alındığında ORVİCAL'in dozu günde iki kez500/125 mg'a arttırılmalıdır.ORVİCAL, efavirenz ilekombine olarak kullanıldığındagünde bir kez uygulanmamalıdır. Efavirenz, 600 mg QD (Lopinavir/ritonavir 500/125 mg BID) Lopinavir: ^ (tek başına alınan 400/100 mg BID'ye göre) Nevirapin, 200 mg BID Lopinavir: EAA: | %27Cmaks : 1 %19Cmin : | %51 Nevirapin ile birlikte alındığında ORVİCAL'in dozu günde iki kez500/125 mg'a arttırılmalıdır.ORVİCAL, nevirapin ile kombineolarak kullanıldığında günde bir kezuygulanmamalıdır. Etravirin (Lopinavir/ritonavir tablet 400/100 mgBID) Etravirin: EAA: | %35Cmin: | %45Cmaks: | %30Lopinavir :EAA: ~ Cmin: | %20 Cmaks: Doz ayarlaması gerekli değildir. Rilpivirin (Lopinavir/ritonavir kapsül 400/100 mgBID) Rilpivirin: EAA: t %52 Cmin: t %74Cmaks: t %29Lopinavir: EAA: ~ Cmin: 1 %11 Cmaks: (CYP3A enzimlerinin inhibisyonu) ORVİCAL'in rilpivirin ile birlikte kullanılması, rilpivirin plazmakonsantrasyonlarında artışa nedenolabilir; fakat doz ayarlama gereklideğildir. HIV CCR5-antagonist Maravirok Maravirok: EAA: t %295 Cmaks: t %97Lopinavir/ritonavir'inCYP3A inhibisyonu nedeni ile. Günde iki kez 400 mg/100mg ORVİCAL ile birlikte kullanımdamaravirok dozu günde iki kez 150 mg'adüşürülmelidir.

15 / 51

Integraz İnhibitörü
Raltegravir	Raltegravir EAA: ~ Cmaks : C12: | %30 Lopinavir: ^	Doz ayarlaması gerekli değildir.
Diğer HIV proteaz inhibitörleri (PI) ile birlikte uygulanması Mevcut tedavi yönergelerine göre, proteaz inhibitörleri ile ikili tedavi genellikle tavsiye edilmemektedir.
Fosamprenavir/ ritonavir (700/100mg BID) (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID) ya da Fosamprenavir (1400 mg BID) (Lopinavir/ritonavir 533/133 mg BID)	Fosamprenavir: Amprenavir konsantrasyonları önemli ölçüde azaltılmaktadır.	Daha önce proteaz inhibitörü kullanan hastalarda, fosamprenavirin artmışdozlarının (1400 mg BID)lopinavir/ritonavir (533/133 mg BID)ile birlikte kullanılması,fosamprenavir/ritonavirin standartdozları ile karşılaştırıldığında virolojiketkililikte artış olmadan kombinasyonrejimleri ile gastrointestinal adversolayların ve trigliserid düzeylerindekiyükselmelerin insidansında artış ilesonuçlanmıştır. Bu ilaçların birlikteuygulanmaları tavsiyeedilmemektedir. Amprenavir ile kombinasyon durumunda ORVİCAL günde bir kezuygulanmamalıdır.
İndinavir, 600 mg BID	İndinavir: EAA: ~ Cmin: t 3,5-kat Cmaks: | (tek başına 800 mg TID'ye indinavire göre) Lopinavir: ^ (geçmiş karşılaştırmaya göre)	Bu kombinasyon için uygun dozlar, etkililik ve güvenliliğe göre, ortayakonulmamıştır.
Sakinavir 1000 mg BID	Sakinavir: ^	Doz ayarlaması gerekli değildir.
Tipranavir/ritonavir (500/100 mg BID)	Lopinavir: EAA: | %55Cmin: | %70Cmaks: | %47	Bu ilaçların birlikte kullanımı tavsiye edilmez.
Asit azaltıcı ajanlar
Omeprazol (40 mg QD)	Omeprazol: ^ Lopinavir: ^	Doz ayarlaması gerekli değildir
Ranitidin (150 mg QD)	Ranitidin: ^	Doz ayarlaması gerekli değildir

16

/

51

Alfaı adrenoreseptör antagonistleri
Alfuzosin	Alfuzosin: Lopinavir/ritonavirin CYP3A inhibisyonu nedeniylealfuzosin konsantrasyonlarındaartış beklenmektedir.	Alfuzosin ile ilişkili hipotansiyon dahil toksisite aratabileceği içinORVİCAL ve alfuzosinin birliktekullanılması kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3) .
Analjezikler
Fentanil	Fentanil: Lopinavir/ritonavir'in CYP3A inhibisyonu nedeniyle yüksekplazma konsantrasyonlarısebebiyle yan etkilerin artmariski (solunum depresyonu,sedasyon)	Fentanilin ORVİCAL ile birlikte kullanılması durumunda yanetkilerin (özellikle solunumdepresyonu ve ayrıca sedasyon)dikkatli izlenmesi tavsiye edilir.
Antianjinal
Ranolazin	Lopinavir/ritonavir'in CYP3A inhibisyonunedeniyle ranolazininkonsantrasyonlarında artışbeklenmektedir.	ORVİCAL ve ranolazinin birlikte kullanılmasıkontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).
Antiaritmikler
Amiodaron, Dronedaron	Amiodaron, Dronedaron: Lopinavir/ritonavirtarafından CYP3A4inhibisyonuna bağlı olarakplazma konsantrasyonlarıarttırılabilir.	Aritmi riskini ya da diğer advers reaksiyonları artırabileceği içinORVİCAL'in amiodaron ya dadronedaron ile birliktekullanılması kontrendikedir(bkz. Bölüm 4.3).
Digoksin	Digoksin: Lopinavir/ritonavirtarafından P-glikoprotein (P-gp) inhibisyonuna bağlıolarak plazmakonsantrasyonlarıarttırılabilir. P-gpindüksiyonu geliştiği içinartmış digoksin düzeyizamanla azalabilir.	ORVİCAL ve digoksinin birlikte uygulanması durumunda dikkatliolunması, eğer mümkünse digoksinkonsantrasyonlarının terapötik olaraktakibi önerilir. Ritonavirinin P-gpüzerinde akut inhibitör etkisinindigoksin düzeylerini önemli ölçüdearttırması beklendiğinden, digoksinkullanan hastalarda ORVİCAL'inreçete edilmesinde özel dikkatedilmelidir. HalihazırdaLopinavir/ritonavir alan hastalardadigoksin uygulamasına başlanmanınbeklenenden daha düşük digoksinkonsantrasyonu artışları ilesonuçlanması mümkündür.

17

/

51

Bepridil, Sistemik Lidokain ve Kinidin Bepridil, Sistemik Lidokain, Kinidin: Lopinavir/ritonavir ile birlikte alındığındakonsantrasyonlar artabilir. Dikkat edilmesi ve mümkünse terapötik ilaç konsantrasyonuizlemesi tavsiye edilir. Antibiyotikler Klaritromisin Klaritromisin: Lopinavir/ritonavir'in CYP3A inhibisyonuna bağlı olarakklaritromisin EAA değerindeorta derecede artışlarbeklenmektedir. Renal yetmezliği olan hastalar için (CrCL <30 mL/dak) klaritromisinindoz azaltımı düşünülmelidir (bkz.Bölüm 4.4). Hepatik ya da renalfonksiyon bozukluğu olanhastalarda klaritromisininORVİCAL ile birlikte kullanımındadikkat edilmelidir. Antikanser ajanları ve kinaz inhibitörleri Abemasiklib Ritonavir tarafından CYP3A'nın inhibe edilmesinedeniyle serumkonsantrasyonlarında artışgörülebilir. Abemasiklib ile ORVİCAL'in eş zamanlı kullanımındankaçınılmalıdır. Bu iki ilacın eşzamanlı kullanımının kaçınılmazolduğu yönünde değerlendirilmesidurumunda, doz ayarlama önerileriiçin abemasiklib KÜB'üne bakınız.Abemasiklib ile ilgili adversreaksiyonları izleyiniz. Apalutamid Apalutamid orta dereceli ila güçlü bir CYP3A4indükleyicisidir ve bu durumlopinavir/ritonavir maruziyetindeazalmaya neden olabilir. Lopinavir/ritonavir tarafından CYP3A inhibisyonu nedeniyleapalutamidin serumkonsatrasyonları artabilir. Azaltılmış ORVİCAL maruziyeti, muhtemel virolojik yanıt kaybınaneden olabilir. Ayrıca, apalutamid ve ORVİCAL'in birlikte uygulanması, yüksekapalutamid seviyeleri nedeniyle nöbetdahil ciddi advers olaylara nedenolabilir. ORVİCAL ve apalutamidin birlikte kullanılması önerilmemektedir. Afatinib (Ritonavir 200 mg BID) Afatinib: EAA: t Cmaks : t Artışın derecesi ritovir uygulamasının zamanlamasınabağlıdır. Lopinavir/ritonavirinBCRP (meme kanseri dirençproteini/ ABCG2) ve akutP-gp inhibisyonu nedeni ile. Afatinibin ORVİCAL ile birlikte kullanılması durumunda dikkatliolunmalıdır. Doz ayarlaması önerileriiçin afatinib Kısa Ürün Bilgisinebakınız. Afatinib ile ilişkili adversreaksiyonları izleyiniz. Seritinib Lopinavir/ritonavir'in CYP3A ve P-gp inhibisyonu nedeni ileserum konsantrasyonlarıartabilir. Seritinibin ORVİCAL ile birlikte kullanılması durumunda dikkatliolunmalıdır. Doz ayarlaması önerileriiçin seritinib Kısa Ürün Bilgisinebakınız. Seritinib ile ilişkili adversreaksiyonları izleyiniz.

18 / 51

Vinkristin, Vinblastin, Dasatinib ve Nilotinib gibi birçoktirosin kinazinhibitörleri Vinkristin, vinblastin, dasatinib ve nilotinib gibi birçok tirosinkinaz inhibitörleriLopinavir/ritonavir'in CYP3A4inhibisyonuna bağlı olarakserum konsantrasyonlarınınartışı sonucu artmış advers olayriski Bu anti kanser ajanların toleransının dikkatli izlenmesi tavsiye edilir. Enkorafenib Lopinavir/ritonavir tarafından CYP3A inhibisyonu nedeniyleserum konsatrasyonlarıartabilir. Enkorafenib ile ORVİCAL'in birlikte uygulanması enkorafenibmaruziyetini arttırabilir ve bu durumQT aralığında uzama gibi ciddiadvers olayların riski dahil toksisiteriskini arttırabilir. ORVİCAL ile enkorafenibin birlikte kullanımındankaçınılmalıdır. Eğer sağlanacakyararın riskten daha fazla olduğudüşünülürse ve ORVİCALkullanımı zorunlu ise, hastalargüvenlilik açısından dikkatli takipedilmelidir. Fostamatinib Fostamatinib metaboliti R406 maruziyetinde artış. Fostamatinibin ORVİCAL ile birlikte uygulanması, fostamatinibmetaboliti R406 maruziyetiniartırarak hepatotoksisite, nötropeni,hipertansiyon veya diyare gibi dozabağlı advers olaylara neden olabilir.Bu tür olayların meydana gelmesihalinde, doz azaltma önerileri içinfostamatinib Kısa Ürün Bilgisinebaşvurulmalıdır. İbrutinib Serum konsantrasyonları Lopinavir / ritonavirin CYP3Ainhibisyonuna bağlı olarakartabilir. İbrutinib ile lopinavir / ritonavirin birlikte uygulanması, ibrutinibalımını ve tümör lizis sendromuriski de dahil olmak üzere toksisiteriskini arttırabilir. İbrutinib ilelopinavir / ritonavirin birlikteuygulanmasından kaçınılmalıdır.Eğer faydası riskinden fazlaysa velopinavir / ritonavir kullanılmasızorunluysa, ibrutinib dozu 140 mg'adüşürülmeli ve hasta toksisiteaçısından yakındanizlenmelidir. Neratinib Ritonavir tarafından CYP3A'nın inhibe edilmesinedeniyle serumkonsantrasyonlarında artışgörülebilir. Hepatotoksisiteyi de içeren ciddi ve/veya yaşamı tehdit edicipotansiyel reaksiyonlar nedeniyleORVİCAL ile neratinibin eşzamanlı kullanımı kontrendikedir(bkz. Bölüm 4.3).

19 / 51

Venetoklaks	Lopinavir/ ritonavir CYP3A inhibisyonu sebebi ile.	Lopinavir/ritonavir kullanımının neden olduğu CYP3A inhibisyonuserum konsantrasyonlarınıyükseltebilir. Bu yükselme, dozbaşlangıcında ve ramp-up fazındatümör lizis sendromu riskini artırabilir(bkz. Bölüm 4.3 ve venetoklaksKÜB). Ramp-up fazını tamamlamış ve sabit dozla venetoklaks kullanan hastalardagüçlü CYP3A inhibitörleri ile birliktekullanıldığında venetoklaks dozununen az % 75 azaltılması gerekmektedirDozaj ayarlaması için venetoklaksKÜB'e bakınız) Hastalar venetoklaks toksisitesi bulguları açısından yakından takipedilmelidir.
Antikoagülanlar
Varfarin	Varfarin: Lopinavir/ritonavir ile birlikte alındığındaCYP2C9 indüksiyonunabağlı olarakkonsantrasyonlaretkilenebilir.	INR'nin (uluslararası normalize oran) izlenmesi tavsiye edilir.
Rivaroksaban (Ritonavir 600 mgBID)	Rivaroksaban EAA: t %153 Cmin: t %55 Lopinavir/ritonavir'in CYP3A ve P-gp inhibisyonu nedeni ile.	Rivaroksaban ile ORVİCAL'in birlikte kullanılması, kanama riskiartışına neden olabilen rivaroksabanmaruziyetini artırabilir. ORVİCAL ile tedavi edilen hastalarda rivaroksaban kullanımıönerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).
Vorapaksar	Lopinavir/ritonavir'in CYP3A inhibisyonu nedeni ile serumkonsantrasyonları artabilir.	Vorapaksar'ın ORVİCAL ile birlikte kullanılmasıönerilmemektedir (Bölüm 4.4 vevorapaksar'ın Kısa Ürün Bilgisinebakınız).
Antikonvülsanlar
Fenitoin	Fenitoin: CYP2C9 ve CYP2C19'un Lopinavir/ritonavirtarafından indüklenmesinebağlı olarak, kararlı durumkonsantrasyonları ortaderecede azalmıştır.	Fenitoinin ORVİCAL ile birlikte kullanılması durumunda dikkatliolunmalıdır. Lopinavir/ritonavir ile birlikte kullanıldığında fenitoin düzeyleriizlenmelidir.

20

/

51

	Lopinavir: Fenitoin tarafından CYP3A indüksiyonuna bağlı olarak,konsantrasyonlar azalır.	Fenitoin ile birlikte alındığında, ORVİCAL dozunda bir artışöngörülebilir. Klinik uygulamada dozayarlaması değerlendirilmemiştir.Fenitoin ile kombinasyondurumunda ORVİCAL günde birkez uygulanmamalıdır.
Karbamazepin ve Fenobarbital	Karbamazepin: CYP3A'nın Lopinavir/ritonavir tarafındaninhibisyonuna bağlı olarakserum konsantrasyonlarıartabilir. Lopinavir: CYP3A'nın karbamazepin ve fenobarbital tarafındanindüklenmesine bağlı olarakkonsantrasyonlar azalabilir.	Karbamazepin ya da fenobarbitalin ORVİCAL ile birlikte kullanılmasıdurumunda dikkat edilmelidir.Lopinavir/ritonavir ile birliktealındığında karbamazepin vefenobarbital düzeyleri izlenmelidir.Karbamazepin ya da fenobarbital ilebirlikte alındığında, ORVİCALdozunda bir artış öngörülebilir. Klinikuygulamada doz ayarlamasıdeğerlendirilmemiştir. Karbamazepin ve fenobarbital ile kombinasyon durumundaORVİCAL günde bir kezuygulanmamalıdır.
Lamotrijin ve Valproat	Lamotrijin: EAA: | %50 Cmin: | %46Cmaks: | %56 Lamotrijin glukuronidasyonuunindüklenmesi sebebiyle;Valproat: j	ORVİCAL ve valproik asitin birlikte kullanılması durumundahastalar azalan VPA etkisi içinyakından izlenmelidir. Lamotrijinin idame dozunu alan hastalarda ORVİCAL'e başlanmasıveya bırakılması: Lamotrijin dozunun ORVİCAL'e başlandığında arttırılması, veyaORVİCAL bırakıldığındaazaltılması gerekebilir; bu nedenlelamotrijin doz ayarlamasının gerekliolup olmadığını görmek içinözellikle ORVİCAL'e başlamadanönce, başladıktan veya bıraktıktansonra 2 hafta boyunca plazmalamotrijin izlemesi yürütülmelidir.Halihazırda ORVİCAL alan velamotrijine başlayan hastalarda:Lamotrijinin önerilen doz artışıiçin doz ayarlamasıgerekmemektedir.

21

/

51

Antidepresanlar ve Anksiyolitikler
Trazodon tek doz (Ritonavir, 200 mg BID)	Trazodon: EAA t 2,4-kat Trazodon ve ritonavirin birlikte kullanılmasını takiben mide bulantısı, baş dönmesi, hipotansiyon ve senkop gibi advers olaylar gözlenmiştir.	Lopinavir/ritonavir kombinasyonunun trazodonmaruziyetinde benzer bir artışaneden olup olmadığıbilinmemektedir. Kombinasyondikkatle kullanılmalıdır vetrazodonun daha düşük bir dozudüşünülmelidir.
Antifungaller
Ketokonazol ve İtrakonazol	Ketokonazol, İtrakonazol: Lopinavir/ritonavir'in CYP3Ainhibisyonuna bağlı olarakserum konsantrasyonlarıartabilir.	Ketokonazol ve itrakonazolün yüksek dozları (> 200 mg/gün)tavsiye edilmez.
Vorikonazol	Vorikonazol: Konsantrasyonlar azalabilir.	Hastanın fayda/risk değerlendirmesinin vorikonazolkullanım gerekçesini haklıgöstermediği sürece vorikonazol veORVİCAL'in içeriğinde olduğu gibidüşük dozda ritonavirin (100 mgBID) birlikte uygulanmasındankaçınılmalıdır.
Anti-Gut Ajanları
Kolşisin tek doz (Ritonavir 200 mg BID)	Kolşisin: EAA: t 3-kat Cmaks: t 1,8-kat Ritonavir'in CYP3A4 ve P- gp'yiinhibisyonu nedeni ile.	Özellikle böbrek veya karaciğer bozukluğu olan hastalarda, kolşisinilişkili nöromusküler toksisite(rabdomiyaliz dahil) potansiyel artışınedeni ile ORVİCAL'in kolşisin ilebirlikte kullanımı kontrendikedir(bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). ORVİCAL ile tedavinin gerekli olduğu normal böbrek veyakaraciğer fonksiyonuna sahiphastalarda kolşisin dozununazaltılması yada kolşisin tedavisindebir kesinti önerilir. Bilgi içinKolşisin Kısa Ürün Bilgisinebakınız.
Antihistaminler
Astemizol, Terfenadin	Lopinavir/ritonavirin CYP3A inhibisyonuna bağlı olarakserum konsantrasyonlarıartabilir	Bu ajanların ciddi aritmi riskini artırabilmesi nedeniyle ORVİCALve astemizol ve terfenadinin birliktekullanılması kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3).

22

/

51

Anti-infektifler
Fusidik asit	Fusidik asit: Lopinavir/ritonavirtarafından CYP3A'nıninhibe edilmesi nedeniylekonsantrasyonları artabilir.	Dermatolojik endikasyonlarda, özellikle rabdomiyaliz gibi fusidikasit ile ilişkili advers olayların artmariski nedeni ile, ORVİCAL'infusidik asit ile birlikte kullanımıkontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).Birlikte kullanımdan kaçınılamadığı,osteo-artiküler enfeksiyonlar içinkullanıldığında, kaslar ile ilgiliadvers olaylar için yakın klinikgözlem fazlasıyla önerilmektedir(bkz. Bölüm 4.4).
Antimikobakteriyeller
Bedakulin (tek doz) Lopinavir / ritonavir 400/100 mg, (BID,çoklu doz)	Bedakulin: EAA: t %22 Cmaks: ^ Bedakulinin lopinavir/ritonavir ile uzun süreli kullanımında bedakulinplazma maruziyetleri üzerineifade edilenden daha fazlaetki gözlenebilir. Lopinavir/ritonavir yüzünden CYP3A4 inhibisyonu olasıdır.	Bedakulin ile ilişkili advers reaksiyonların görülme riskisebebiyle, lopinavir/ritonavir ilebirlikte bedakulin kullanımındankaçınılmalıdır. Sağlanacakfaydanın risklerin üzerinde olmasıdurumunda, lopinavir/ritonavir ilebirlikte bedakulin dikkatlikullanılmalıdır. Daha sık elektrokardiyogram ile izlem ve transaminaz izlem tavsiyeedilmektedir (bkz. Bölüm 4.4 veBedakulin Kısa Ürün Bilgisi).
Delamanid (100 mg BID) (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID)	Delamanid: EAA:t22% DM-6705 (aktif delamanid metaboliti): EAA:t30% Delamanidin lopinavir/ritonavir ile uzun süreli kullanımında, DM-6705 maruziyetine ifadeedilenden daha fazla etkigözlenebilir.	DM-6705 ile bağlantılı QTc uzaması riskinden dolayı,delamanid ve lopinavir/ritonavirinbirlikte kullanılması gerektiğindetüm delamanid tedavisi süresinceçok sık EKG izlemi tavsiyeedilmektedir (bkz. Bölüm 4.4 veDelamanid Kısa Ürün Bilgisi).

23

/

51

Antipsikotikler
Lurasidon	Lopinavir/ritonavirin CYP3A inhibisyonu nedeniylelurasidonun konsantrasyonlarında artış beklenmektedir.	Lurasidon ile birlikte kullanım kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).
Pimozid	Lopinavir/ritonavirin CYP3A inhibisyonu nedeniyle pimozidkonsantrasyonlarında artışbeklenmektedir.	Ciddi hematolojik anormalliklerin riskini yada bu ajandan kaynaklıdiğer ciddi advers etkileriartırabileceğinden pimozid ileORVİCAL'in birlikte kullanımıkontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).
Ketiapin	Lopinavir/ritonavir tarafından CYP3A'nın inhibeedilmesi nedeniyle ketiapinkonsantrasyonları artabilir.	ORVİCAL'in ketiapin ile birlikte kullanımı, ketiapine bağlıtoksisiteyi artırabileceğindenkontrendikedir.
Benzodiazepinler
Midazolam	Oral Midazolam: EAA: t 13-kat Parenteral Midazolam: EAA: t 4-kat Lopinavir/ritonavir tarafından CYP3A inhibisyonu nedeniyle	ORVİCAL oral midazolam ile birlikte uygulanmamalıdır (bkz.Bölüm 4.3). ORVİCAL veparenteral midazolamın birlikteuygulanmasında tedbirliolunmalıdır. Eğer ORVİCALparenteral midazolam ile birliktekullanılıyorsa, bu, solunumdepresyonu ve/veya uzatmışsedasyon durumunda bir yoğunbakım ünitesinde ya da yakın klinikizlemenin yapılabileceği ve uyguntıbbi yönetim sağlanabilecek benzerbir ortamda yapılmalıdır. Özelliklemidazolamın bir tek dozundan dahafazlası uygulanırsa midazolam içindoz ayarlaması göz önündetutulmalıdır.
Beta2 adrenoseptör agonistleri (uzun etkili)
Salmeterol	Salmeterol: Lopinavir/ritonavirin CYP3A inhibisyonuna bağlı olarakkonsantrasyonlar artabilir..	Bu kombinasyon, QT uzaması, çarpıntı ve sinüs taşikardiyiiçeren kardiyovasküler adversetki riskinde artışa sebep olabilir.Bu nedenle ORVİCAL'insalmeterol ile birlikte kullanımıtavsiye edilmez. (bkz. Bölüm 4.4)

25

/

51

Kalsiyum kanal blokerleri
Felodipin, nifedipin, ve nikardipin	Felodipin, nifedipin, nikardipin:Lopinavir/ritonavir'inCYP3A inhibisyonuna bağlıolarak konsantrasyonlarartabilir.	ORVİCAL ile birlikte kullanıldığında terapötik ve advers olayların klinikolarak izlenmesi tavsiye edilmektedir.
Kortikosteroidler
Deksametazon	Lopinavir: Deksametazonun CYP3A'yı indüksiyonuna bağlı olaraklopinavir konsantrasyonlarıazalabilir.	ORVİCAL ile birlikte kullanıldığında antiviral etkililiğin klinik izlenmesitavsiye edilmektedir.
İnhale, enjektabl veya intranazal flutikazon propiyonat, budenosid, triamsinolon	Flutikazon propiyonat: 50 mikrogram intranazal günde4 kez Plazma konsantrasyonları t Kortisol düzeyleri j %86	Flutikazon propiyonat solunduğunda daha büyük etkiler beklenebilir.Ritonavir ve inhale ya da intranazalolarak uygulanan flutikazonpropiyonat alan hastalarda Cushingsendromu dahil olacak şekildesistemik kortikosteroid etkileri veadrenal supresyon bildirilmiştir. Budurum, aynı zamanda P450 3Ayoluyla metabolize olan diğerkortikosteroidlerle de meydanagelebilir (örn., budesonid vetriamsinolon). Sonuç olarak, tedavininpotansiyel faydası sistemikkortikosteroidin etkilerinin riskinikarşılamadıkça ORVİCAL'in ve buglukokortikoidlerin eşlik edenuygulaması tavsiye edilmemektedir(bkz. Bölüm 4.4). Lokal ve sistemik etkilerin yakından izlenmesiyle glukokortikoidindozunun azaltılması ya da CYP3A4için bir substrat olmayan (örn.,beklometazon) bir glukokortikoidegeçilmesi düşünülmelidir. Dahası,glukokortikoidlerin kesilmesidurumunda progresif doz azaltımınındaha uzun bir dönemde uygulanmasıgerekebilir.
Fosfodiesteraz (PDE5) İnhibitörleri
Avanafil (ritonavir 600 mg (BID)	Avanafil: EAA: t 13-kat Lopinavir/ritonavirinCYP3A'yı inhibe etmesinebağlı olarak	ORVİCAL'in avanafil ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm4.3)

26

/

51

Tadalafil	Tadalafil: EAA: t 2-kat Lopinavir/ritonavirinCYP3A'yı inhibe etmesinebağlı olarak.	Pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisi için: ORVİCAL'in sildenafil ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm4.3). ORVİCAL'in tadalafil ilebirlikte kullanımı önerilmemektedir.Erektil disfonksiyon için: ORVİCAL alan hastalara sildenafil ya da tadalafil verildiğinde; hipotansiyon,senkop, görsel değişiklikler ve uzamışereksiyon gibi advers olaylar içinözellikle dikkat edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4). ORVİCAL ile birlikte alındığında, sildenafil dozları 48 saat içinde 25 mg'ıve tadalafil dozları her 72 saatte bir 10mg'ı geçmemelidir.
Sildenafil	Sildenafil: EAA: t 11-kat Lopinavir/ritonavirinCYP3A'yı inhibe etmesinedeni ile.
Vardenafil	Vardenafil: EAA: t 49-kat Lopinavir/ritonavirinCYP3A'yı inhibe etmesinedeni ile.	Vardenafilin ORVİCAL ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm4.3).
Ergot alkaloidleri
Dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin,metilergonovin	Lopinavir/ritonavirin CYP3A'yı inhibe etmesinedeni ile serumkonsantrasyonları artabilir.	Vazospazm ve iskemi içeren akut ergot toksisitesine neden olabileceğindenergot alkaloidlerinin ORVİCAL ilebirlikte kullanımı kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3).
GI motilite ajanı
Sisaprid	Lopinavir/ritonavirin CYP3A'yı inhibe etmesinedeni ile serumkonsantrasyonları artabilir.	Bu ajan kaynaklı ciddi aritmi riskini artırabileceğinden sisapridinlopinavir/ritonavir ile birliktekullanımı kontrendikedir(bkz.Bölüm 4.3).
HCV doğrudan etkili antiviraller
Elbasvir/ grazoprevir (50/200 mg QD)	Elbasvir: EAA: t 2,71-kat Cmaks: 11,87-katC24: t3,58-kat Grazoprevir: EAA: t 11,86-kat Cmaks: t 6,31-katC24: t 20,70-kat (CYP3A inhibisyonu içeren kombinasyon mekanizması) Lopinavir: ^	Elbasvir/grazoprevirin ORVİCAL ile birlikte kullanımı kontrendikedir(bkz. Bölüm 4.3).

27

/

51

Glekaprevir/ pibrentasvir	Lopinavir/ritonavir tarafından P-glikoprotein,BCRP ve OATP1B'nininhibe edilmesi nedeniyleserum konsantrasyonlarındaartış görülebilir.	Glekaprevir maruziyetinin artması ile ilişkili olarak ALT yükselmelerineilişkin riskin artması nedeniyleglekaprevir/pibrentasvir ileORVİCAL eş zamanlı olarakkullanılması önerilmemektedir.
Ombitasvir/paritapre vir/ritonavir +dasabuvir 25/150/100 mg QD + 400mg BID) Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID	Ombitasvir: ^ Paritaprevir: EAA: t 2,17-kat Cmaks: t2,04-katCçukur: t2,36-kat (CYP3A/efluks taşıyıcılarının inhibisyonu) Dasabuvir: ^ Lopinavir: ^	Birlikte kullanımı kontrendikedir. Dasabuvir ile birlikte veya dasabuvir olmaksızın ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, lopinavir/ritonavir800/200mg QD ile birlikteuygulanmıştır. Doğrudan etkiliantiviraller ve lopinavir üzerine etki,lopinavir/ritonavir 400/100mg BIDuygulandığında gözlemlenen ilebenzerdir (bkz. Bölüm 4.3).
Ombitasvir/paritapre vir/ritonavir (25/150/100mg QD) Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID	Ombitasvir: ^ Paritaprevir: EAA: t 6,10-kat Cmaks: t4,76-katCçukur: 112,33-kat (CYP3A/efluks taşıyıcılarının inhibisyonu) Lopinavir: ^
Sofosbuvir/velpatasv ir/voksilaprevir	Lopinavir/ritonavir tarafından P-glikoprotein,BCRP ve OATP1B1/3'üninhibe edilmesi nedeniylesofosbuvir, velpatasvir vevoksilaprevirin serumkonsantrasyonlarında artışgörülebilir. Bununlabirlikte, yalnızcavoksilaprevir maruziyetindegörülen artış klinik olarakönemli olduğu yönündedeğerlendirilmektedir.	Sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir kombinasyonunun ORVİCAL ile eşzamanlı olarak uygulanmasıönerilmemektedir.
HCV proteaz inhibitörleri
Simeprevir günde 200 mg (ritonavir 100mg BID)	Simeprevir: EAA: t 7,2-katCmaks: t 4,7-katCmin: t 14,4-kat	Simeprevirin ORVİCAL ile birlikte kullanımı önerilmemektedir.

28

/

51

Bitkisel ürünler
St John's wort (Hypericumperforatum,otu)	Lopinavir: Sarı kantaron otu bitkisel preparatının CYP3A'yıindüklemesine bağlı olarakkonsantrasyonlar azalabilir.	Sarı kantaron otu içeren bitkisel preparatlar lopinavir ve ritonavir ilekombine edilmemelidir. Eğer bir hastahalihazırda sarı kantaron otu alıyorsa,sarı kantaron otunu kesiniz ve eğermümkünse viral düzeyleri kontrolediniz. Sarı kantaron otunun kesilmesiüzerine lopinavir ve ritonavir düzeyleriarttırabilir. ORVİCAL dozununayarlanması gerekebilir. İndüklemeetkisi, sarı kantaron otu ile tedavininkesilmesinden sonra en az 2 haftasüreyle kalıcı olabilir (bkz. Bölüm 4.3).Bu nedenle, ORVİCAL sarı kantaronotunun kesilmesinden 2 hafta sonragüvenli bir şekilde başlatılabilir.
İmmünosupresanlar
Siklosporin, Sirolimus(rapamisin) veTakrolimus	Siklosporin, sirolimus (rapamisin), takrolimus:CYP3A'nın lopinavir/ritonavirtarafından inhibisyonuna bağlıolarak konsantrasyonlarartabilir.	Bu ürünlerin plazma düzeyleri stabilize olana kadar daha sık terapötikkonsantrasyon izlemesi tavsiyeedilmektedir.
Lipid düşürücü ilaçlar
Lovastatin ve Simvastatin	Lovastatin, simvastatin: CYP3A'nın Lopinavir/ritonavirtarafından inhibisyonuna bağlıolarak dikkat çekecek derecedeartmış plazmakonsantrasyonları.	HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin artmış konsantrasyonları rabdomiyolizide kapsayacak şekilde miyopatiyeneden olabileceğinden, bu ajanlarınORVİCAL ile kombinasyonukontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).
Lipid modifiye edici ajanlar
Lomitapid	CYP3A4 inhibitörleri lomitapid maruziyetini arttırır,güçlü inhibitörler maruziyetiyaklaşık olarak 27 kat arttırır.Lopinavir/ritonavir tarafındanCYP3A inhibisyonu nedeniyle,lomitapid konsantrasyonlarındaartış beklenmektedir.	ORVİCAL'in lomitapid ile eşzamanlı kullanımı kontrendikedir (bkz.lomitapid Kısa Ürün Bilgileri (KÜB))(bkz. Bölüm 4.3).

29

/

51

Atorvastatin	Atorvastatin: EAA: t 5,9-kat Cmaks: t 4,7-katLopinavir/ritonavirin CYP3Ainhibisyonu nedeni ile.	ORVİCAL atorvastatin ile birlikte kullanımı tavsiye edilmemektedir. Eğeratorvastatin kullanımının kesinliklegerekli olduğu düşünülüyorsa,atorvastatinin olası en düşük dozudikkatli güvenlilik izlemesi ile birlikteuygulanmalıdır(bkz. Bölüm 4.4).
Rosuvastatin, 20 mg QD	Rosuvastatin: EAA: t 2-kat Cmaks: t 5-katRosuvastatin CYP3A4tarafından zayıf bir şekildemetabolize edilirken, plazmakonsantrasyonlarında bir artışgözlenmiştir. Bu etkileşiminmekanizması, taşıyıcıproteinlerin inhibisyonundankaynaklanabilir.	ORVİCAL rosuvastatin ile birlikte alındığında özellikle dikkatedilmelidir ve doz azaltımıdüşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4).
Fluvastatin ya da Pravastatin	Fluvastatin, Pravastatin: Klinik açıdan ilişkili bir etkileşim beklenmemektedir.Pravastatin, CYP450 enzimleritarafından metabolize edilmez.Fluvastatin CYP2C9 tarafındankısmen metabolize edilir.	Eğer bir HMG-CoA redüktaz inhibitörü ile tedavi endike ise,fluvastatin ya da pravastatin tavsiyeedilmektedir.
Opioidler
Buprenorfin, 16 mg QD	Buprenorfin: ^	Doz ayarlaması gerekli değildir.
Metadon	Metadon: j	Metadonun plazma konsantrasyonlarının izlenmesi tavsiye edilmektedir.
Oral kontraseptifler
Etinil estradiol	Etinil estradiol: j	ORVİCAL'in etinil estradiol içeren kontraseptiflerle birlikte uygulanmasıdurumunda (kontraseptifformülasyonuna bağlı olmaksızın örn.,oral ya da yama), ilave kontrasepsiyonyöntemleri kullanılmalıdır.
Sigaranın bırakılmasına yardımcı ajanlar
Bupropion	Bupropion ve aktif metaboliti, hidroksibupropion: EAA ve Cmaks j ~%50 Bu etki, bupropion metabolizmasınınindüksiyonuna bağlı olabilir.	Lopinavir/ritonavirin bupropion ile birlikte alınmasının kaçınılmazolduğuna karar verilirse, bupropionunetkililiğinin gözlemlenen indüksiyonarağmen tavsiye edilen dozu aşmadanklinik olarak yakın bir şekildeizlenmesiyle yapılmalıdır.

30

/

51

Tiroid hormonu replasman tedavisi
Levotiroksin	Ritonavir içeren ürünler ve levotiroksin arasındakipotansiyel etkileşimi gösterenpazarlama sonrası vakalarırapor edilmiştir.	Lopinavir / ritonavir tedavisine başlandıktan ve / veya sonaermesinden en az bir ay sonralevotiroksin ile tedavi edilenhastalarda Tiroid uyarıcı hormon(TSH) izlenmelidir.
Damar genişletici ajanlar
Bosentan	Lopinavir-ritonavir: Bosentanın CYP3A4'üindüksiyonu nedeni ilelopinavir/ritonavir plazmakonsantrasyonları azalabilir. Bosentan: EAA: t 5-kat Cmaks: t 6-kat İlk olarak, bosentan Cmin artışı yaklaşık 48 kattır.Lopinavir/ritonavirinCYP3A4'ü inhibe etmesinedeniyle.	ORVİCAL'in bosentan ile birlikte kullanılması durumunda dikkatedilmelidir. ORVİCAL bosentan ile birlikte kullanıldığında, HIV tedavisininetkililiği gözlemlenmelidir vebosentan toksisitesi için özelliklebirlikte kullanımın başladığı ilk haftahastalar yakından takip edilmelidir.
Riosiguat	Lopinavir/ritonavir'in CYP3A ve P-gp inhibisyonuna bağlıolarak serum konsantrasyonlarıartabilir.	ORVİCAL'in riosiguat ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (Bölüm4.4'e ve riosiguat Kısa Ürün Bilgisinebakınız.).
Diğer ilaçlar
Bilinen metabolik profillere dayanarak, Lopinavir/ritonavir ve dapson, trimetoprim/ sulfametoksazol, azitromisin ya da flukonazol arasında klinik olarak önemli etkileşimlerbeklenmemektedir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

ORVİCAL'in etinil östradiol içeren kontraseptiflerle birlikte kullanımında (kontraseptif formülasyonunun oral yada flaster olmasına bakılmaksızın) ek kontrasepsiyon yöntemlerikullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Genel kural olarak, hamilelerde HIV enfeksiyonu tedavisi ve dolayısıyla bebeğe HIV geçiş riskini azaltmak amacıyla antiretroviral ajanların kullanımına karar verilirken fetüsüngüvenliliğini tanımlamak için hamilelerdeki klinik deneyimin yanı sıra hayvan verileri de

31

/

51

dikkate alınmalıdır.

Lopinavir/ritonavir, 1000'den fazlası ilk trimesterde olan 3000'den fazla kadında değerlendirilmiştir. Ocak 1989'da başlatılan Antiretroviral Gebelik Kaydındaki Pazarlamasonrası gözlemlerde, ilk trimesterde lopinavir/ritonavir alan 1000'den fazla kadında, doğumkusurlarında artış görülmemiştir. Lopinavire maruz kalınan herhangi bir trimester sonrasıoluşan doğum kusurlarının prevelansı genel popülasyonda gözlemlenen doğum kusuruprevalansı ile karşılaştırılabilirdir. Doğum kusurları içerisinde ortak bir etiyolojiyi çağrıştıranbir şablon görülmemiştir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür(bkz. Bölüm 5.3). Bahsedilen kısıtlı verilere dayanarak, insanlarda malformasyon riskiolasılığı pek yoktur. Klinik olarak gerekli olduğunda, lopinavir gebelik dönemindekullanılabilir. Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Laktasyon dönemi

Sıçanlarda yapılan çalışmalar lopinavirin süte geçebildiğini göstermektedir. ORVİCAL'in insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Genel kural olarak, HIV geçişinden kaçınmakiçin HIV ile enfekte annelerin her ne koşulda olursa olsun bebeklerini emzirmemeleriönerilmektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvan çalışmaları fertilite üzerinde bir etki göstermemiştir. Lopinavir/ritonavirin insanlarda fertilite etkisi ile ilgili veri bulunmamaktadır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç veya makina kullanma yeteneği üzerindeki etkilere ilişkin çalışmalar yapılmamıştır. Hastalar, ORVİCAL tedavisi sırasında bulantı hissi oluşabileceği konusundabilgilendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilikprofili özeti

Lopinavir/ritonavirin güvenliliği Faz II-IV klinik çalışmalarında 2600'den fazla hastada incelenmiştir; bunlardan 700'ün üzerinde hastaya günde bir kez 800/200 mg (6 kapsül veya 4tablet) verilmiştir. Nükleozid Ters Transkriptaz İnhibitörleri (NRTI'ler) ile birlikte, bazıçalışmalarda, lopinavir/ritonavir efavirenz veya nevirapin ile kombinasyon halindekullanılmıştır.

32

/

51

Klinik çalışmalar sırasında lopinavir/ritonavir tedavisi ile ilişkilendirilen en yaygın advers reaksiyonlar, ishal, bulantı, kusma, hipertrigliseridemi ve hiperkolesterolemidir. İshal riski,günde bir kez verilen lopinavir/ritonavir dozu ile daha yüksek olabilir. İshal, bulantı vekusma, tedavinin başında, daha sonra ise hipertrigliseridemi ve hiperkolesterolemi meydanagelebilir. Tedavide ortaya çıkan advers olaylar, Faz II-IV çalışmalarına katılan hastaların%7'sinin çalışma bitmeden çalışmadan ayrılmalarına yol açmıştır.

Lopinavir/ritonavir alan hastalarda hipertrigliseridemi gelişimini de içeren pankreatit vakalarının bildirildiğine dikkat edilmelidir. Bunun yanında, lopinavir/ritonavir tedavisisırasında nadiren PR aralığında uzama bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4: pankreatit ve lipidyükselmeleri).

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Yetişkin ve pediyatrik hastalarda klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden elde edilen advers reaksiyonlar:

Advers reaksiyonlar olarak aşağıdaki olaylar tanımlanmıştır. Sıklık kategorisi, bireysel nedensellik değerlendirmesine bakılmaksızın, orta dereceden şiddetliye kadar tüm bildirilenolayları içermektedir.

İstenmeyen etkiler sistem, organ sınıfına göre düzenlenmiştir. Hepsi sıklık sınıflandırması içinde, istenmeyen etkiler ciddiyet azalışına göre verilmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (>1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor)

Yetişkin hastalarda klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrasında görülen istenmeyen etkiler Sistem Organ Sınıfı Sıklık Advers reaksiyon Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın Yaygın Üst solunum yolu enfeksiyonu Alt solunum yolu enfeksiyonu, selülit, folikülit ve çıban gibi cilt enfeksiyonları Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın Anemi, lökopeni, nötropeni, lenfadenopati Yaygın Ürtiker ve anjiyoödem dahil aşırı duyarlılık Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan İmmün rekonstitüsyon inflamatuvar sendromu

33 / 51

Endokrin hastalıkları Yaygın olmayan Hipogonadizm Metabolizma ve beslenme bozuklukları Yaygın Diyabetes mellitus dahil kan şekeri bozuklukları, hipertrigliseridemi,hiperkolesterolemi, kilo kaybı, iştah azalması Yaygın olmayan Kilo artışı, iştah artması Psikiyatrik hastalıklar Yaygın Yaygın olmayan Anksiyete Anormal rüyalar, libidoda azalma Sinir sistemi hastalıkları Yaygın Yaygın olmayan Baş ağrısı (migren dâhil), nöropati (periferik nöropati dâhil), sersemlik hissi, uykusuzluk Serebrovasküler olay, konvülsiyon, disguzi, aguzi, titreme Göz hastalıkları Yaygın olmayan Görme bozukluğu Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın olmayan Tinnitus, vertigo Kardiyak hastalıklar Yaygın olmayan Ateroskleroz örn., miyokart enfarktüsü atriyoventriküler blok, triküspid kapakyetmezliği Vasküler hastalıklar Yaygın Yaygın olmayan Hipertansiyon Derin ven trombozu Diyare, bulantı Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın Yaygın Pankreatit1, kusma, gastroezofageal reflü hastalığı, gastroenterit ve kolit, abdominalağrı (üst ve alt), abdominal şişkinlik,dispepsi, hemoroid, flatulans Yaygın olmayan Gastrointestinal ülser dahil gastrointestinal hemoraji, düodenit, gastrit ve rektal kanama,stomatit ve oral ülserler, fekal inkontinans,kabızlık, ağız kuruluğu Hepatobiliyer hastalıklar Yaygın Yaygın olmayan AST, ALT ve GGT yükselmesini de içeren hepatit Sarılık, hepatik steatoz, hepatomegali, kolanjit, hiperbilirubinemi Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın Yüzde incelmeyi içeren edinilmiş lipodistrofi, makülopapüler döküntü dâhildöküntüler, egzema ve seboreik dermatitdahil dermatit/döküntü, gece terlemeleri,prurit

34 / 51

Yaygın olmayan Alopesi, kapilarite, vaskülit Seyrek Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın Miyalji, artralji ve sırt ağrısı dâhil kas iskelet sistemi ağrısı, güçsüzlük ve spazm gibi kasdokusu bozuklukları Yaygın olmayan Rabdomiyoliz, osteonekroz Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın Olmayan Bilinmiyor Kreatinin klirensinde azalma, nefrit, hematüri Nefrolitiyazis Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın Erektil disfonksiyon, menstrüel bozukluklar, amenore, menoraji Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar Yaygın Asteni dâhil bitkinlik

1 Bölüm 4.4: pankreatit ve lipidler bölümüne bakınız

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması

Ritonavir alan ve solunum yoluyla veya burun içine uygulanan flutikazon propiyonat alan hastalarda Cushing sendromu bildirilmiştir; bu durum, budesonid gibi P450 3A yoluylametabolize olan diğer kortikosteroidler ile de meydana gelebilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Proteaz inhibitörleri, özellikle nükleozid ters transkriptaz inhibitörleri ile kombinasyon halinde kullanıldıklarında, artan kreatin fosfokinaz (CPK), miyalji, miyozit ve nadir olarakrabdomiyoliz bildirilmiştir.

Metabolik parametreler

Antiretroviral terapi süresince kiloda ve kan lipid ve glikoz seviyelerinde artış oluşabilir (bkz. Bölüm 4.4).

CART, HIV hastalarında periferik ve yüzde deri altı yağının kaybı, intra-abdominal ve viseral yağda artma, meme hipertrofisi ve dorsoservikal yağ birikimi dâhil vücut yağının yenidendağılımı (lipodistrofi) ile ilişkilendirilmiştir.

CART, hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi, insülin direnci, hiperglisemi ve hiperlaktatemi gibi metabolik anormallikler ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

35 / 51

HIV ile enfekte olmuş, CART başlangıcında ciddi immün yetmezliği bulunan hastalarda, asemptomatik veya rezidü fırsatçı enfeksiyonlara karşı inflamatuvar reaksiyon gelişebilir.Otoimmun hastalıkların (Graves hastalığı ve otoimmün hepatit gibi) oluştuğu raporlanmıştırancak başlangıç zamanları çok değişkendir ve tedavinin başlamasından aylar sonra meydanagelebilirler (bkz. Bölüm 4.4).

Özellikle bilinen genel risk faktörleri bulunan, HIV hastalığı ilerlemiş veya kombinasyon antiretroviral tedaviye (CART) uzun süre maruz kalan hastalarda, osteonekroz vakalarıbildirilmiştir. Bunun sıklığı bilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:

2 yaş ve üzeri çocuklarda, güvenlilik profilinin karakteri, yetişkinlerde görülene benzerdir (bkz. İstenmeyen etkiler tablosu).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

ORVİCAL'in akut aşırı dozuyla ilgili olarak insanlarda deneyim bugün için sınırlıdır.

Köpeklerde gözlemlenen advers klinik belirtiler salivasyon artışı, emezis ve diyare/anormal dışkılamadır. Farelerde, sıçanlarda veya köpeklerde gözlemlenen toksisite belirtileri aktivitedeazalma, ataksi, aşırı zayıflama, dehidratasyon ve tremorlardır.

ORVİCAL'in aşırı dozu için spesifik bir antidot yoktur. ORVİCAL aşırı dozunun tedavisi vital belirtilerin izlenmesi ve hastanın klinik statüsünün gözlemi dahil genel destekleyiciönlemlerden ibarettir. Endike ise, absorbe olmamış aktif maddenin emezis veya gastrik lavajlaeliminasyonu sağlanır. Absorbe olmamış aktif maddenin uzaklaştırılması için aktif kömür dekullanılabilir. ORVİCAL proteine yüksek oranda bağlandığından, diyalizin aktif maddeninanlamlı biçimde uzaklaştırılmasında yararlı olması olası değildir.

36 / 51

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ

5.1 Farmakodinamik özellikleri

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antiviral, HIV enfeksiyon tedavisi için antiviraller, kombinasyonlarATC kodu: J05AR10

Etki mekanizması:

Lopinavir HIV-1 ve HIV-2 proteazların bir inhibitörü olup, ORVİCAL'in antiviral etkisini sağlar. HIV proteazının inhibisyonu

gag-pol

poliproteinin klivajını engelleyerekolgunlaşmamış, enfeksiyöz olmayan virüs üretimine yol açar.

Elektrokardiyogram üzerine etkisi:

QTcF aralığı 39 sağlıklı yetişkinde randomize, plasebo ve aktif (moksifloksasin 400 mg günde 1 kere) kontrollü çapraz çalışmada, 3.günde 12 saatin üzerinde 10 ölçüm iledeğerlendirilmiştir. Plasebodan gelen QTcF'deki en yüksek ortalama farklılıklar (%95 üstgüven sınırı) günde iki kez 400/100 mg ve supraterapötik olarak günde iki kez 800/200 mgLPV/r için sırasıyla 3,6 (6,3) ve 13,1 (15,8) idi. Yüksek doz lopinavir / ritonavir (günde ikikez 800/200 mg) ile 6 milisaniye'den 9,5 milisaniye'ye kadar indüklenen QRS intervaliuzaması QT uzamasına neden olabilir. Bu iki doz rejimi 3.günde aşağı yukarı tavsiye edilenQD ile birlikte gözlenenden veya kararlı durumda günde iki defa LPV/r'den 1,5 ve 3 kat fazlamaruziyet ile sonuçlandı. Hiçbir hastada QTcF'de başlangıç değerinden >60 milisaniye artışya da potansiyel olarak klinik açıdan anlamlı olan 500 milisaniye eşiğini aşan bir QTcF aralığıgözlenmemiştir.

Aynı çalışmada, PR aralığının hafif uzaması 3.günde lopinavir/ritonavir alan hastalarda tespit edilmiştir. Doz verildikten sonraki 12 saat boyunca, taban çizgisinden ortalama değişikliklerPR aralığında 11,6 milisaniye ile 24,4 milisaniye arasında değişmiştir. En yüksek PR aralığı286 milisaniye olup, herhangi bir ikincil veya üçüncül derecede kalp bloğu gözlenmemiştir(bkz. Bölüm 4.4).

In vitroantiviral aktivite:

Lopinavirin laboratuvar ve klinik HIV suşlarına karşı

in vitro

antiviral aktivitesi, sırasıyla, akut enfeksiyonlu lenfoblastik hücre çizgilerinde ve periferik kan lenfositlerindeincelenmiştir. İnsan serumu yokluğunda, lopinavirin 5 farklı HIV-1 laboratuvar suşuna karşı

37 / 51

ortalama IC50 değeri 19 nM idi. %50 insan serumu varlığında ve yokluğunda, MT4 hücrelerinde lopinavirin HIV-Iiiib karşısında ortalama IC50 değeri sırasıyla 17 nM ve 102nM'dir. İnsan serumu yokluğunda, lopinavirin birkaç HIV-1 klinik izolatına karşı ortalamaIC50 değeri 6,5 nM idi.

Direnç

Direncin in-vitro seçimi

Lopinavire karşı duyarlılığı azalmış olan HIV-1 izolatları

in vitroin vitro

karakterizasyonu, lopinavire duyarlılığın düşüşününritonavir ve indinavire düşük duyarlılıkla yakından bağıntılı olduğuna ama amprenavir,sakinavir ve nelfinavire düşük duyarlılıkla yakından bağıntılı olmadığına işaret etmektedir.

ARV almayan hastalarda direnç analizi

Sınırlı sayıda izolatın analiz edildiği klinik çalışmalarda, başlangıçta anlamlı düzeyde proteaz inhibitör direnci olmayan naif hastalarda lopinavire direnç seçimi gözlemlenmemiştir. Klinikçalışmaların ayrıntılı tanımlarında daha fazla bilgi bulunmaktadır.

PI deneyimli hastalarda direnç analizi

İki Faz 2 ve Faz 3 çalışmasında lopinavir/ritonavire ilk yanıttan sonra virolojik supresyonu tamamlanmayan veya viral geri tepme yaşayan ve başlangıç ve geri tepme arasında artımsal

invitro

direnç gösteren (yeni mutasyonların ortaya çıkması veya lopinavire fenotipik duyarlılıkta2 kat değişim olarak tanımlanmaktadır) 19 proteaz inhibitörü deneyimli hastadan alınan dikeyizolatlar analiz edilerek, daha önce proteaz inhibitörü tedavisi başarısız olan hastalardalopinavire direnç seçimi karakterize edilmiştir. Artımsal direncin en yaygın olduğu denekler,başlangıç izolatlarında birkaç proteaz inhibitör ilişkili mutasyon olan ama başlangıçtalopinavire duyarlılığı <40 kat düşük olanlardır. En sık ortaya çıkan mutasyonlar V82A, I54Vve M46I'dir. L33F, I50V ve 147V/A ile kombine V321 de gözlemlenmiştir. 19 izolatta,başlangıç izolatlarla karşılaştırıldığında IC50 değerinde 4.3 kat artış görülmüştür (yabani tipvirüslerle karşılaştırıldığında 6,2 kattan 43 kata).

38 / 51

Diğer proteaz inhibitörleriyle seçilen virüslerde lopinavire düşük fenotipik duyarlılığın genotipik bağıntıları: Lopinavirin bir veya daha fazla proteaz inhibitörleriyle yapılan tedavisibaşarısız olan hastalardan alınan 112 klinik izolata karşı

in vitroin vitro

duyarlılıkla ilişkilendirilmiştir: L10F/I/R/V, K20M/R, L241, M46I/L, F53L, 154L/T/V, L63P,A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V ve L90M. Yukarıdaki aminoasit pozisyonlarında 0-3, 4-5, 6-7ve 8-10 mutasyonu olan izolatlara karşı lopinavirin medyan EC50 değeri, yabani tip HIV'yekarşı EC50 değerinden sırasıyla 0,8, 2,7, 13,5 ve 44 kat daha yüksektir. Duyarlılığında >20 katdeğişiklik gösteren 16 virüsün hepsi 10, 54, 63 + 82 ve/veya 84 pozisyonlarında mutasyoniçermektedir. Ayrıca, bu virüsler aminoasit pozisyonları 20, 24, 46, 53, 71 ve 90'da medyan 3mutasyon içermektedir. Yukarıda açıklanan mutasyonlara ek olarak, proteaz inhibitörüdeneyimi olan ve lopinavir/ritonavir tedavisi gören hastalardan alınan, lopinavire duyarlılığıdüşük olan geri tepme izolatlarında V32I ve I47A mutasyonları, lopinavir/ritonavir tedavisigören hastalardan alınan, lopinavire duyarlılığı düşük geri tepme izolatlarında I47A ve L76Vmutasyonları gözlemlenmiştir.

Belli mutasyonlar veya mutasyon paternlerinin önemliyle ilgili varılan sonuçlar ek verilerle değişebilir ve direnç testi sonuçlarının analizinde daima güncel yorum sistemlerinebaşvurulması önerilmektedir.

Proteaz inhibitör tedavisi başarısız olan hastalardanın lopinavir/ritonavirin antiviral aktivitesi

Çoklu proteaz inhibitörleriye yapılan tedavisi başarısız olan 56 hastada başlangıç virüs genotipi ve fenotipine göre lopinavir/ritonavir tedavisine verilen yanıt incelenerek, lopinaviredüşük

in vitroin vitro

duyarlılıkla ilişkilendirilenHIV proteazında yukarıdaki mutasyonlardan 0-5, 6-7 ve 8-10'unun olduğu hastaların %91'i(21/23), %71'i (15/21) ve %33'ünde (2/6) virolojik yanıt gözlemlenmiştir. Bu hastalar dahaönce lopinavir/ritonavir veya efiravenze maruz kalmış olmadığı için, yanıtın bir kısmı,özellikle de lopinavire yüksek düzeyde dirençli virüsü olan hastalarda, efiravenzin antiviralaktivitesiyle ilişkilendirilebilir. Bu çalışmada, lopinavir/ritonavir almayan hastalardan oluşan

39 / 51

bir kontrol kolu yoktur.

Çapraz direnç

Proteaz inhibitörü deneyimli hastalarda lopinavir/ritonavir tedavisinden sonra lopinavire artımsal direnç geliştiren izolatlara karşı diğer proteaz inhibitörlerinin aktivitesi: Proteazinhibitörü deneyimli hastalarda lopinavir/ritonavir ile yapılan üç Faz 2 ve Faz 3 çalışmasısırasında lopinavir direncinde evrim gösteren 18 geri tepme izolatında, diğer proteazinhibitörlerine çapraz direnç varlığı incelenmiştir. Başlangıçta ve geri tepmede bu 18 izolatiçin lopinavirin medyan IC50 değeri, yabani tip virüsle karşılaştırıldığında sırasıyla 6,9 ve 63kattır. Genel olarak, geri tepme izolatları, indinavir, sakinavir ve atazanavire karşı çaprazdirencini korumuş (başlangıçta çapraz dirençliyse) ya da çapraz direnç geliştirmiştir.Amprenavir aktivitesine karşı orta düzeyde düşüşler görülmüştür ve başlangıç ve geri tepmeizolatlarında IC50 değeri medyan 3,7 ila 8 kat yükselmiştir. İzolatlar tipranavire duyarlılığınıkorumuştur ve başlangıç ve geri tepme izolatlarında sırasıyla 1,9 ve 1,8 kat medyan IC50 artışıolmuştur. Lopinavire dirençli HIV-1 enfeksiyonunun tedavisinde, genotipik yanıtöngörücüleri dahil olmak üzere tipranavir kullanımıyla ilgili ek bilgi için Aptivus Kısa ÜrünBilgisi'ne bakınız.

Klinik sonuçlar

48 ila 360 haftalık kontrollü lopinavir/ritonavir çalışmalarında lopinavir/ritonavirin (diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde) biyolojik markerler (plazma HIV RNAdüzeyleri ve CD4+ T hücre sayımları) üzerindeki etkisi incelenmiştir.

Erişkinlerdeki kullanımı:

Önceden antiretroviral tedavi almayan hastalar

M98-863 çalışması, daha önce antiretroviral almamış olan 653 hastada nelfinavir (günde üç defa 750 mg) + stavudin + lamivudinin ile lopinavir/ritonavir (günde iki defa 400/100 mg) +stavudin + lamivudin tedavisi ile karşılaştırıldığı randomize, çift kör bir çalışmadır. Ortalamabaşlangıç noktasındaki CD4+ T hücre sayımı 259 hücre/mm³ (aralık: 2-949 hücre/mm³) veortalama başlangıç noktasındaki plazma HIV-1 RNA 4,9 log10 kopya/mL (aralık: 2,6 - 6,8log10 kopya/mL) idi.

40 / 51

Tablo 1

48. Hafta Sonuçları: Çalışma M98-863 Lopinavir/ritonavir (N=326) Nelfinavir (N=327) HIV RNA <400 kopya/mL* %75 %63 HIV RNA <50 kopya/mL*t %67 %52 CD4+ T hücre sayımında başlangıçtan ortalama artış (hücre/mm3) 207 195

*tedavi amaçlı analiz, kayıp değeri olan hastalar virolojik başarısızlık olarak alınmıştır t p<0,001

Nelfinavir tedavisi gören 113 hasta ve lopinavir/ritonavir tedavisi gören 74 hastanın, tedavinin 24. haftası ve 96. haftası arasındaki HIV RNA değeri 400 kopya/mL'nin üzerindedir. Bunlararasında, nelfinavirle tedavi edilen 96 hasta ve lopinavir/ritonavirle tedavi edilen 51 hastadanalınan izolatlar direnç testi için kuvvetlendirilebilmiştir. 41/96 hastada (%43) proteazda D30Nveya L90M mutasyonu varlığı olarak tanımlanan nelfinavir direnci gözlemlenmiştir. 0/51hastada (%0) proteazda herhangi bir primer veya aktif bölge mutasyonu varlığı (bkz.yukarıdaki bölüm) olarak tanımlanan lopinavir direnci gözlemlenmiştir. Fenotipik analizdelopinavire direnç olmadığı teyit edilmiştir.

Randomize, açık etiketli, çok merkezli M05-730 çalışmasında, antiretroviral tedavisi almayan 664 hastada günde bir kez 800/200 mg lopinavir/ritonavir + tenofovir DF + emtrisitabintedavisiyle günde iki kez lopinavir/ritonavir 400/100 mg + tenofovir DF + emtrisitabintedavisi karşılaştırılmıştır. lopinavir/ritonavir ve tenofovir arasındaki farmakokinetik etkileşimgöz önünde bulundurulduğunda (bk. Bölüm 4.5), lopinavir/ritonavirle diğer belkemiğirejimler kullanıldığında, bu çalışmanın sonuçları tam olarak dışdeğerlenemeyebilir. Hastalarrandomize edilerek günde bir kez lopinavir/ritonavir 800/200 mg (n=333) veya günde iki kezlopinavir/ritonavir 400/100 mg (n=331) tedavisine atanmıştır. Gruplarda 1:1 oranında ikincibir katman oluşturulmuştur (tablete karşı yumuşak kapsül). Hastalara 8 hafta boyunca tabletya da yumuşak kapsül formülasyonu uygulanmış, bu süreden sonra tüm hastalara çalışmanıngeri kalanı boyunca günde bir kez veya günde iki kez tablet formülasyon verilmiştir. Hastalaragünde bir kez 200 mg emtrisitabin ve günde bir kez 300 mg tenofovir DF (245 mg tenofovirdisoproksile eşdeğer) verilmiştir. 48. haftada yanıt veren hastaların oranındaki fark için %95güven aralığının alt sınırı -%12'nin dışındaysa, protokole göre günde bir kez dozun günde ikikez dozla karşılaştırıldığında eşit etkili olduğunun kanıtlandığı kabul edilmiştir. Kaydedilenhastaların ortalama yaşı 39'dur (aralık: 19 ila 71); %75'i beyazdır ve %78'i erkektir. Ortalamabaşlangıç CD4+ T hücre sayımı 216 hücre/mm³ (aralık: 20 ila 775 hücre/mm³), ortalama

41 / 51

başlangıç HIV-1 RNA ise 5,0 logıo kopya/mL'dir (aralık: 1,7 ila 7,0 logıo kopya/mL).

Tablo 2

48. Haftada ve 96. Haftada Hastaların Virolojik Yanıtı 48. Hafta 96. Hafta QD BID Fark T%95 GAİ QD BID Fark T%95 GAİ NC=Başarısız 257/333 (%77,2) 251/331 (%75,8) %1,3 [-5,1, 7,8] 216/333 (%64,9) 229/331 (%69,2) -%4,3 [-11,5, 2,8] Gözlemlenen veriler 257/295 (%87,1) 250/280 (%89,3) -%2.2 [-7,4, 3,1] 216/247 (%87,4) 229/248 (%92,3) -%4.9 [-10,2, 0,4] CD4+ T Hücre sayımındabaşlangıçtanortalama artış(hücre/mm3) 186 198 238 254 GA: Güven aralığı

96. Haftada, virolojik yanıtı tamamlanmamış olan QD grubundaki 25 hastanın, BID grubunda 26 hastanın genotipik direnç testi sonuçları mevcuttur. QD grubundaki hiçbir hastadalopinavir direnci görülmemiştir. BID grubunda başlangıçta anlamlı düzeyde proteaz inhibitörüdirenci olan 1 hastada ek lopinavir direnci görülmüştür.

360 haftalık küçük bir Faz 2 çalışmasında da (M97-720) lopinavir/ritonavire (nükleosit/nükleotid revers transkriptaz inhibitörleriyle kombinasyon halinde) devamlıvirolojik yanıt gözlemlenmiştir. Çalışmada ilk olarak 100 hasta lopinavir/ritonavir ile tedaviedilmiştir (günde iki kez 400/100 mg alan 51 hasta ve günde iki kez 200/100 mg veya gündeiki kez 400/200 mg alan 49 hasta dahil). Tüm hastalar 48. ve 72. haftalar arasında günde ikikez 400/100 mg dozunda açık etiketli lopinavir/ritonavire geçirilmiştir. Bir tanesi ölümleilişkilendirilen advers olaylar nedeniyle çalışmayı bırakan 16 hasta (%16) dahil, 39 hasta(%39) çalışmayı bırakmıştır. 61 hasta çalışmayı tamamlamıştır (35 hasta çalışma boyuncaönerilen günde iki kez 400/100 mg dozunu almıştır).

Tablo 3

360. Haftada Sonuçlar: Çalışma M97-720 Lopinavir/ritonavir (N=100) HIV RNA <400 kopya/mL %61 HIV RNA <50 kopya/mL %59 CD4+ T hücre sayımında başlangıca göre ortalama artış (hücre/mm3) 501

42 / 51

360 haftalık tedavide, HIV RNA değeri 400 kopya/mL'nin üzerinde olduğu teyit edilen 28 hastanın 19'unda virüs izolatlarının başarıyla yapılan genotipik analizinde, proteaz (8, 30, 32,46, 47, 48, 50, 82, 84 ve 90 pozisyonlarında aminoasitler) veya proteaz inhibitörü fenotipikdirencinde primer veya aktif bölge mutasyonu gözlemlenmemiştir.

Antiretroviral tedavi görmüş olan hastalar

Randomize, açık etiketli olan M06-802 çalışmasında, mevcut antiviral tedavi alırken virüs yükü tespit edilen 599 hastada günde bir kez ve günde iki kez uygulanan lopinavir/ritonavirtabletlerinin güvenliliği, tolerabilitesi ve antiviral aktivitesi karşılaştırılmıştır. Hastalar dahaönce lopinavir/ritonavir tedavisi görmemiştir. Hastalar 1:1 oranında günde bir kez 800/200 mglopinavir/ritonavire (n=300) veya günde iki kez 400/100 mg lopinavir/ritonavire (n=299)atanmıştır. Hastalara araştırmacı tarafından seçilen en az iki nükleosit/nükleotid reverstranskriptaz inhibitörü uygulanmıştır. Kaydedilen popülasyon ortaya düzeyde PI deneyimlidirve hastaların yarısından fazlası daha önce hiç PI almamıştır ve hastaların yaklaşık %80'inde 3PI mutasyonundan daha düşük virüs suşu vardır. Kaydedilen hastaların ortalama yaşı 41'dir(aralık: 21 ila 73); hastaların %51'i beyaz ve %66'sı erkektir. Ortalama başlangıç CD4+ Thücre sayımı 254 hücre/mm³ (aralık: 4 ila 952 hücre/mm3), ortalama başlangıç plazma HIV-1RNA ise 4,3 log10 kopya/mL'dir (aralık: 1,7 ila 6,6 log10 kopya/mL). Hastaların yaklaşık%85'inin viral yükü <100.000 kopya/mL'dir

Tablo 4

48. Haftada Hastaların Virolojik Yanıtı: Çalışma 802 QD BID Fark T%95 GAİ NC=Başarısız 171/300 (%57) 161/299 (%53,8) %3,2 [-%4,8, %11,1] Gözlemlenen veriler 171/225 (%76,0) 161/223 (%72,2) %3,8 [-%4,3, %11,9] CD4+ T hücre sayımında başlangıçtan ortalama artış(hücre/mm3) 135 122 GA: Güven aralığı

48. Haftada, virolojik yanıtı tamamlanmamış olan QD grubundaki 75 hastanın, BID grubunda 75 hastanın genotipik direnç testi sonuçları mevcuttur. QD grubundaki 6/75 hastada (%8),BID grubundaki 12/77 hastada (%16) yeni primer proteaz inhibitör mutasyonları görülmüştür(kodonlar 30, 32, 48, 50, 82, 84 ve 90).

43 / 51

Pediyatrik kullanım

Çalışma M98-940, lopinavir/ritonavir oral solüsyonunun daha önce antiretroviral kullanmamış (%44) ve antiretroviral deneyimli (%56) 100 pediyatrik hastadaki açık etiketlibir çalışmadır. Tüm hastalar nükleozid olmayan ters transkriptaz inhibitörü kullanmamıştır.Hastalar m² başına ya 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir dozu ya da m² başına 300 mglopinavir/75 mg ritonavir dozu alacak şekilde randomize edilmişlerdir. Daha öncekullanmamış hastalara ayrıca nükleosid ters transkriptaz inhibitörleri verilmiştir. Deneyimlihastalar nevirapin artı en fazla iki nükleozid ters transkriptaz inhibitörü almışlardır. Her birhastada 3 haftalık tedaviden sonra, iki doz rejiminin güvenlilik, etkililik ve farmakokinetikprofilleri incelenmiştir. Ardından, hastalar m² başına 300/75 mg dozunda devam etmiştir.Hastaların ortalama yaşı 5'tir (aralık 6 ay ila 12 yaş); 14 hasta 2 yaşından küçük, 6 hasta 1yaşından küçüktür. Ortalama başlangıç CD4+ T hücre sayımı 838 hücre/mm³, ortalamabaşlangıç plazma HIV-1 RNA 4,7 log10 kopya/mL'dir.

Tablo 5

48. Haftadaki Sonuçlar: Çalışma M98-940 Antiretroviral Naif (N=44) Antiretroviral Deneyimli (N=56) HIV RNA <400 kopya/mL %84 %75 CD4+ T hücre sayımında başlangıca göre ortalamaartış (hücre/mm3) 404 284

KONCERT/PENTA 18, prospektif, çok merkezli, randomize ve açık etiketli bir çalışmadır; virolojik olarak bastırılmış HIV-1 enfeksiyonu olan çocuklarda (n=173), kombinasyonantiretroviral tedavisi (cART) kapsamında, ağırlıklarına göre verilen günde iki kereye karşıgünde bir kere lopinavir/ritonavir 100/25 mg dozlarının farmakokinetik profili, etkililiği vegüvenliliği incelenmiştir. 18 yaşından küçük, 15 kg ve daha fazla kiloda, lopinavir/ritonaviriçeren CART alan, HIV-1 RNA değeri en az 24 hafta boyunca <50 kopya/mL olan ve tabletyutabilen çocuklar kaydedilmiştir. 48. haftada, günde iki kere lopinavir/ritonavir 100/25 mgverilen pediyatrik popülasyondaki (n=87) etkililik ve güvenlilik, daha önce günde iki kerelopinavir/ritonavir verilen erişkin ve pediyatrik popülasyonlardaki etkililik ve güvenlilikbulgularıyla tutarlıdır. 48 haftalık takip sırasında <50 kopya/mL doğrulanmış viral geritepmeli hasta yüzdesi, günde bir kere lopinavir/ritonavir tableti alan pediyatrik hastalarda(%12), günde iki kere lopinavir/ritonavir alanlara göre (%8) daha yüksektir (p=0,19); bunun

44 / 51

nedeni büyük oranda günde bir kere grubunun aderansının daha düşük olmasıdır. Günde iki kere rejiminin lehine etkililik verileri, farmakokinetik parametrelerde belirgin biçimde aynırejimin lehine olan değer farkıyla da desteklenmektedir (bkz. Bölüm 5.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel Özellikler

Ritonavir ile birlikte verilen lopinavirin farmakokinetik özellikleri sağlıklı yetişkin gönüllülerde ve HIV ile enfekte hastalarda değerlendirilmiştir: iki grup arasında önemlifarklar gözlenmemiştir. Lopinavir esasen tümüyle CYP3A tarafından metabolize edilir.Ritonavir, lopinavir metabolizmasını inhibe ederek lopinavirin plazma düzeylerini arttırır.Çalışmalarda lopinavir/ritonavirin günde iki defa 400/100 mg dozunda kullanımı HIV ileenfekte hastalarda ritonavirden 15-20 kat daha yüksek olan ortalama kararlı durum lopinavirplazma konsantrasyonları elde edilmiştir. Ritonavirin plazma düzeyleri, günde iki defa 600mg ritonavir dozundan sonra elde edilen düzeylerden %7 daha azdır. Lopinavirin in vitroantiviral EC50 değeri, ritonavirinkinden yaklaşık 10 kat daha düşüktür. Bu nedenle,lopinavir/ritonavirin antiviral aktivitesi lopinavire bağlıdır.

Emilim:

2 hafta süreyle yemeklerle birlikte günde iki defa 400/100 mg lopinavir/ritonavir ile çoklu dozlama, uygulamadan ortalama 4 saat sonra gelişen 12,3±5,4 mikrogram/mL'lik bir ortalama±SD (standart sapma) lopinavir zirve plazma konsantrasyonu (Cmaks) meydana getirir. Sabahdozundan önceki ortalama kararlı durum çukur konsantrasyonu 8,1±5,7 mikrogram/mL ve 12saatlik bir doz aralığı boyunca lopinavir EAA'sı ortalama 113,2±60,5 mikrogram^saat/mLolmuştur. Ritonavirle birlikte formüle edilen lopinavirin insanlardaki mutlak biyoyararlanımıbelirlenmiş değildir.

Yiyeceklerin oral absorpsiyona etkisi:

Yemek yendikten sonra (yüksek yağlı, 872 kalori, %56 yağ oranı) ve yemek yenmemiş bir durumda 400/100 mg dozunda lopinavir/ritonavir uygulanması karşılaştırıldığında, Cmaks veEAAinf değerlerinde önemli bir değişikliğe yol açmamıştır. Dolayısıyla, ORVİCAL yiyecekile ya da aç karnına alınabilir. Ayrıca lopinavir/ritonavir tabletler, tüm yemek koşullarındalopinavir/ritonavir kapsüllere göre daha az farmakokinetik değişkenlik göstermiştir.

45 / 51

Dağılım:

Kararlı durumda, lopinavir plazma proteinlerine yaklaşık %98-99 oranında bağlanır. Lopinavir, alfa-1-asit glikoprotein (AAG) ve albümine bağlanır ama AAG için daha yüksekbir afiniteye sahiptir. Kararlı durumda lopinavirin proteine bağlanması, günde iki defa400/100 mg lopinavir/ritonavir dozundan sonra gözlemlenen konsantrasyon aralığı boyuncasabit kalmakta olup sağlıklı gönüllülerde ve HIV-pozitif hastalarda benzer düzeydedir.

Biyotransformasyon:

İnsan karaciğer mikrozomlarıyla yapılan

in vitro

deneyler, lopinavirin başlıca oksidatif metabolizmaya tabi olduğunu göstermiştir. Lopinavir yaygın olarak karaciğer sitokrom P450sistemince neredeyse tümüyle CYP3A izoenzimi tarafından metabolize edilir. Ritonavir güçlübir CYP3A inhibitörü olup lopinavir metabolizmasını inhibe ederek lopinavirin plazmadüzeylerini artırmaktadır. İnsanlarda yapılan bir ¹⁴C-lopinavir çalışması, tek doz 400/100 mglopinavir/ritonavir dozundan sonra plazmadaki radyoaktivitenin %89'unun ana ilaca bağlıolduğunu göstermiştir. İnsanda lopinavirin en az 13 oksidatif metaboliti saptanmıştır. 4-oksove 4-hidroksimetabolit epimerik çifti antiviral aktiviteye sahip majör metabolitlerdir amabunlar toplam plazma radyoaktivitesinin yalnızca küçük miktarlarını oluşturmaktadır.Ritonavirin metabolik enzimleri indükleyerek kendi metabolizmasını ve benzer biçimdelopinavir metabolizmasını indüklediği gösterilmiştir. Çoklu doz sırasında doz öncesi lopinavirkonsantrasyonları, zamanla düşerek yaklaşık 10 gün ila 2 hafta sonra stabilize olmaktadır.

Eliminasyon:

400/100 mg ¹⁴C-lopinavir/ritonavir dozunu takiben, uygulanan ¹⁴C-lopinavir dozunun sırasıyla yaklaşık %10,4 ± %2,3 ve %82,6 ± %2,5'i, idrar ve dışkıda bulunmaktadır.Değişmemiş lopinavir idrar ve dışkıda, verilen dozun sırasıyla %2,2 ve %19,8'i oranındabulunmaktadır. Çoklu dozlardan sonra lopinavir dozunun %3'ten azı değişmeden idrarlaatılmaktadır. 12 saatlik dozlama aralığı boyunca geçerli (zirve-çukur noktası) lopinavir yarıömrü 5-6 saattir ve lopinavirin geçerli oral klirensi(CL/F) 6-7 litre/ saattir.

Günde tek doz uygulaması:

Günde bir kez lopinavir/ritonavir uygulamasının farmakokinetiği özellikleri HIV-enfekte daha önce antiretroviral tedavi görmemiş hastalarda değerlendirilmiştir. Lopinavir/ritonavir800/200 mg, günde bir kez doz rejiminin bir parçası olarak emtrisitabin 200 mg ve tenofovirDF 300 mg ile kombinasyon halinde uygulandı. 800/200 mg lopinavir/ritonavirin günde birkez olarak 2 hafta boyunca yemek sınırlaması olmaksızın çoklu doz uygulaması (n=16),uygulamadan yaklaşık 6 saat sonra gelişen 14,8 ± 3,5 mikrogram/mL'lik bir ortalama ±

46 / 51

standart sapma lopinavir zirve plazma konsantrasyonu (Cmaks) oluşturur. Ortalama kararlı durum çukur konsantrasyonu sabah dozundan önce 5,5 ± 5,4 mikrogram /mL'dir. 24 saatlikbir doz aralığı boyunca lopinavir EAA'sı ortalama 206,5 ± 89,7 mikrogram»saat/mL olmuştur.

BID rejimi ile kıyaslandığında, günde bir kez doz uygulaması Cmin/Cçukur değerlerinde yaklaşık %50 azalma ile ilişkilidir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik hastalar:

2 yaş altındaki çocuklarda sınırlı farmakokinetik veriler sınırlıdır. Günde iki defa 300/75 mg/m² ve 230/57,5 mg/m² lopinavir/ritonavir dozlarının farmakokinetiği, yaşları 6 ay ile 12yaş arasında değişen toplam 53 pediyatrik hastada yapılan çalışmalarda incelenmiştir.Lopinavirin ortalama kararlı durum EAA, Cmaks ve Cmin değerleri nevirapin olmadan gündeiki defa lopinavir/ritonavir oral solüsyon 230/57,5 mg/m²'den sonra, sırasıyla, 72,6 ± 31,1mikrogram»saat/mL, 8,2 ± 2,9 mikrogram /mL ve 3,4 ± 2,1 mikrogram /mL idi (n=12) venevirapine ile birlikte günde iki defa 300/75 mg/m^2,den sonra, sırasıyla, 85,8 ö ± 36,9mikrogram »saat/mL, 10,0 ± 3,3 mikrogram /mL and 3,6 ± 3,5 mikrogram /mL idi (n=12).Nevirapinsiz günde iki defa 230/57,5 mg/m² rejimi ve nevirapinle günde iki defa 300/75mg/m² rejimi, günde iki defa 400/100 mg (nevirapinsiz) yetişkin hasta rejimindekine benzerlopinavir plazma konsantrasyonları sağlamıştır.

Cinsiyet, yaş, ırk:

Lopinavirin farmakokinetiği, yaşlı hastalarda çalışılmamıştır. Yetişkin hastalarda, yaşa bağlı hiçbir farmakokinetik farklılık gözlemlenmemiştir. Irktan dolayı farmakokinetik farklılıktanımlanmamıştır.

Hamilelik ve doğum sonrası:

Açık etiketli bir farmakokinetik çalışmasında, 20. gebelik haftasından önceki dönemde bulunan ve kombinasyon antiretroviral tedavisi alan 12 HIV-enfekte hamile kadın, ilk olarak30. gebelik haftasına kadar günde iki kez 400 mg/100 mg (iki adet 200/50 mg tablet)lopinavir/ritonavir almıştır. 30. gebelik haftasında doz, doğum sonrası 2. haftaya kadar gündeiki kez 500/125 mg'a (iki adet 200/50 mg tablet artı bir adet 100/25 mg tablet) artırılmıştır.Lopinavirin plazma konsantrasyonları, ikinci trimesterda (20. - 24. gebelik haftası), doz artışıöncesinde üçüncü trimesterda (30. gebelik haftası), doz artışı sonrasında üçüncü trimestersüresince (32. gebelik haftası) ve doğum sonrası 8. haftada 12 saatlik dört dönem boyuncaölçülmüştür. Doz artışı, plazma lopinavir konsantrasyonunda anlamlı bir artışa neden

47 / 51

olmamıştır.

Bir başka açık etiketli farmakokinetik çalışmasında, 19 HlV-enfekte hamile kadın, gebe kalma öncesinden başlayarak hamilelik süresince kombinasyon antiretroviral tedavisinin bir parçasıolarak günde iki kez 400/100 mg lopinavir/ritonavir almıştır. Toplam ve bağlı olmayanplazma lopinavir konsantrasyonlarının farmakokinetik analizi için 2. trimesterda ve 3.trimesterda, doğumda ve doğum sonrası 4. - 6. haftalarda (doğum sonrası tedaviye devameden kadınlarda) doz öncesinde ve 12 saat boyunca aralıklarla bir seri kan örneği alınmıştır.Günde iki kez 400/100 mg lopinavir/ritonavir tabletleri alan HIV-1 enfekte hamilekadınlardan edinilen farmakokinetik veriler, Tablo 6'da sunulmuştur (bkz. Bölüm 4.2).

Tablo 6.

HIV-Enfekte Hamile Kadınlarda Lopinavirin Ortalama (%CV) Kararlı Durum Farmakokinetik Parametreleri
F armakokinetik Parametre	2. trimesterda n = 17*	3. trimesterda n = 23	Doğum Sonrası n = 17**
EAA0-12 mcg*saat/mL	68,7 (20,6)	61,3 (22,7)	94,3 (30,3)
Cmaks	7,9 (21,1)	7,5 (18,7)	9,8 (24,3)
Cdoz öncesi mcg /mL	4,7 (25,2)	4,3 (39,0)	6,5 (40,4)
* Cmaks için n = 18 ** Cdoz öncesi için n = 16

Böbrek yetmezliği:

Lopinavirin farmakokinetiği, böbrek yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır; ancak, lopinavirin böbrek klirensi ihmal edilebilir olduğundan, böbrek yetmezliği olan hastalardatoplam vücut klirensinde bir azalma olması beklenmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta dereceli karaciğer yetmezliği olan HIV enfeksiyonlu hastalarda lopinavirin kararlı durum parametreleri, günde iki defa lopinavir/ritonavir 400/100 mg ile yapılan çokludozlu bir çalışmada, normal karaciğer fonksiyonuna sahip HIV enfeksiyonlu hastalarlakarşılaştırılmıştır. Toplam lopinavir konsantrasyonlarında yaklaşık olarak %30'luk bir sınırlıartış gözlenmiş olup, klinik açıdan anlamlı olması beklenmemektedir (bkz. Bölüm 4.2).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kemirgenlerde ve köpeklerdeki yinelenen dozlu toksisite çalışmaları, majör hedef

48 / 51

organların karaciğer, böbrek, tiroid, dalak ve dolaşımdaki eritrositler olduğunu göstermiştir. Hepatik değişimler fokal dejenerasyonla birlikte hücre şişmesinigöstermektedir. Bu değişimlere yol açan maruziyet, insandaki klinik maruziyet ilekarşılaştırılabilir iken veya maruziyetin altındayken hayvanlardaki dozajlar önerilen klinikdozun 6 katından fazladır. İnsanda önerilen dozun en az iki katını alan farelerde hafif renaltübüler dejenerasyon görülürken sıçanlarda ve köpeklerde böbrekler etkilenmemiştir.Sıçanlarda serum tiroksinindeki azalma, tiroid bezlerinde foliküler hücre hipertrofisi ilesonuçlanan bir TSH salınımı artışına yol açmıştır. Bu değişimler etkin maddeninkesilmesiyle geri dönüşlü olup farelerde ve köpeklerde görülmemiştir. SıçanlardaCoombs-negatif anizositoz ve poikilositoz gözlenmiş ama farelerde ve köpeklerdegözlenmemiştir. Histiyositoz ile birlikte dalak büyümesi sıçanlarda görülmüş ama diğertürlerde görülmemiştir. Serum kolesterolü kemirgenlerde yükselmiş ama köpeklerdeyükselmemiştir. Trigliseridler yalnızca farelerde yükselmiştir.

İn vitro

çalışmalar sırasında, klonlanmış insan kardiyak potasyum kanalları (HERG), test edilen en yüksek lopinavir/ritonavir konsantrasyonlarında %30 oranında inhibe olmuştur;bu oran toplamın 7 katı ve maksimum önerilen terapötik dozda insanlarda elde edilenserbest pik plazma seviyelerinin 15 katı bir lopinavir maruziyetine karşılık gelmektedir.Aksi olarak, benzer lopinavir/ritonavir konsantrasyonları, köpeklerde kardiyak Purkinjeliflerinde yeniden polarizasyon gecikmesi göstermemiştir. Daha düşük lopinavir/ritonavirkonsantrasyonları anlamlı potasyum akım blokajı meydana getirmemiştir. Sıçanlardayapılan doku dağılım çalışmaları, etkin maddenin anlamlı kardiyak retansiyonugöstermemiştir; kalpteki 72 saatlik EAA, ölçülen plazma EAA'sının yaklaşık %50'sidir.Bu nedenle kardiyak lopinavir seviyelerinin plazma seviyelerinden anlamlı derecede dahayüksek olmayacağını beklemek mantıklıdır.

Köpeklerde, uzayan PR aralığı ve bradikardi ile ilişkili olarak elektrokardiyogramda belirgin U dalgaları gözlemlenmiştir. Bu etkilerin elektrolit bozukluğundan kaynaklandığıvarsayılmıştır.

Bu klinik öncesi verilerin klinik anlamı bilinmemektedir, ancak, bu ürünün insanlardaki potansiyel kardiyak etkisi göz ardı edilemez (ayrıca, bölüm 4.4 ve 4.8'e bakınız).

Sıçanlarda, maternal olarak toksik dozlarda embriyofetotoksisite (gebelik kaybı, azalan fetal canlılık, azalan fetal vücut ağırlıkları, artan skeletal değişiklik sıklığı) ve doğumsonrası gelişimsel toksisite (yavrularda hayatta kalımın azalması) gözlemlenmiştir.

49 / 51

Maternal ve gelişimsel toksik dozlarda lopinavir/ritonavire sistemik maruziyet, insanlardaki planlanan terapötik maruziyetten daha azdır.

Lopinavir/ritonavir ile farelerde yapılan uzun-dönemli karsinojenisite çalışmalarında karaciğer tümörlerinin genotoksik olmayan, mitojenik indüksiyon görülmüş olup budurum genel olarak insanlardaki risk açısından küçük bir anlama sahiptir.

Sıçanlarla yapılan karsinojenite çalışmaları, tümörijenik bulgular ortaya çıkarmamıştır. Ames bakteriyel ters mutasyon miktar tayini, fare lenfoma miktar tayini, faremikronükleus testi ve insan lenfositlerinde kromozom sapması miktar tayinini de içerenbir

in vitroin vivo6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Kopovidon

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Kroskarmelloz sodyum Mikrokristalin selülozKolloidal silika, susuzSodyum stearil fumarat

Opadry sarı 02F22025 (Hipromelloz, titanyum dioksit, makrogol/ polietilen glikol, sarı demir oksit, talk)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

14 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

50 / 51

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutu içerisinde beyaz renkli, vidalı plastik alüminyum sealli kapakla kapatılmış 230 ml opak beyaz renkli HDPE şişede 120 adet film kaplı tablet, kullanma talimatı ile birliktesunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri'ne uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

World Medicine İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Bağcılar / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2021/36

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 26.02.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

51 / 51