Bevespi Aerosphere 7.2 Mcg/5.0 Mcg Basınçlı İnhalasyon Süspansiyonu Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

'V'Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BEVESPİ AEROSPHERE® 7.2 mcg/5.0 mcg basınçlı inhalasyon süspansiyonu

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Hastaya ulaşan her püskürtme:

Glikopironyum.............................7,2 mikrogram/püskürtme

Formoterol fumarat dihidrat..............5 mikrogram/püskürtme

içerir.

Her püskürtme (hasta tarafından inhale edilen), 7,2 mikrogram glikopironyuma eşdeğer 9 mikrogram glikopironyum bromür ve 5 mikrogram formoterol fumarat dihidrat içerir.

Bu, 8,3 mikrogram glikopironyuma eşdeğer 10,4 mikrogram glikopironyum bromüre ve 5,8 mikrogram formoterol fumarat dihidrattan oluşan bir ölçülü doza karşılık gelir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Basınçlı inhalasyon süspansiyonu.

Turuncu toz kapaklı beyaz plastik püskürtme kabına yerleştirilmiş, doz göstergesi bulunan alüminyum tüp içinde beyaz süspansiyon.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

BEVESPİ AEROSPHERE®, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan erişkin hastalarda semptomların hafifletilmesi için idame bronkodilatör tedavisi olarak endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkinler:

Önerilen doz, günde iki kez iki inhalasyondur (sabah iki inhalasyon ve akşam iki inhalasyon).

Hastalara günde iki kez iki inhalasyondan fazla ilaç almamaları tavsiye edilmelidir.

Eğer bir doz unutulursa, mümkün olan en kısa süre içinde alınmalı ve bir sonraki doz normal saatinde alınmalıdır. Hastalar unutulmuş bir dozu dengelemek için çift doz almamalıdır.

Uygulama şekli:

BEVESPİ AEROSPHERE® inhalasyon yoluyla kullanılır.

Sayfa 1 / 17

Kullanma talimatları:

BEVESPİ AEROSPHERE®' in püskürtülmesi ile belirli bir hacimde süspansiyon tüpten yüksek hızla dışarıya çıkar. Hasta, inhaleri püskürtüp aynı anda ağızlıktan inhale ettiğinde, madde,solunan havayla solunum yollarına taşınır.

Not: Hastalara doğru inhalasyon tekniği öğretilmelidir. Hastayı aşağıdaki konularda bilgilendirmek önemlidir:

• Her inhaler ile birlikte kutunun içinde yer alan kullanma talimatında belirtilen kullanımile ilgili talimatlar dikkatle okunmalıdır.

• Folyo poşetin içinde bulunan kurutucu madde paketin dışına sızmış ise, inhalerkullanılmamalıdır.

• İnhaler çalkalanarak ve ilk kullanımdan önce dört kez ya da yedi günden daha uzunsüredir kullanılmadığında iki kez havaya püskürtülerek kullanıma hazırlanmalıdır.

İnhalerin kullanımı:

• Ağızlığın kapağı çıkartılmalıdır.

• İnhaler dik tutulmalı ve içeriğinin uygun şekilde karışması için her kullanımdan önceçalkalanmalıdır.

• Verilebildiği kadar nefes verilmelidir.

• Ağızlık ağıza yerleştirilmeli ve kafa geriye yaslanmalıdır. Yavaş ve derin nefes alırken,tüp püskürtme kabı içinde hareket etmeyi durdurana ve ilaç buharı serbest bırakılanakadar doz göstergesinin ortasındaki düğmeye basılmalıdır. Nefes almaya devamedilmeli ve yaklaşık 10 saniye ya da hastanın kendini rahat hissettiği süre boyunca nefestutulmalıdır. İnhaleri püskürtüp aynı anda nefes almak, etkin maddelerin akciğerlereulaşmasını sağlar. Normal nefes alıp vermeye geri dönülmelidir.

• İnhaler tekrar çalkalanmalı ve uygulama adımları tekrar edilmelidir.

• Kullanıldıktan sonra ağızlığın kapağı değiştirilmelidir.

• İnhaler, hasta kullanma talimatında açıklandığı şekilde, ilk 3 hafta boyunca haftada birkez temizlenmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

BEVESPİ AEROSPHERE®, hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen dozda kullanılabilir. Ağır derecede böbrek yetmezliği olan veya diyalize ihtiyaç duyan son evreböbrek hastalığı olan hastalarda ancak, beklenen yarar ortaya çıkabilecek muhtemel risklerdendaha fazla olduğunda kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması yapılması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

BEVESPİ AEROSPHERE®'in, çocuklarda ve ergenlerde (18 yaş altı) KOAH endikasyonu için kullanımı bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için doz ayarlaması yapılması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Sayfa 2 / 17

4.3. Kontrendikasyonlar

BEVESPİ AEROSPHERE®, glikopironyuma, formoterol fumarat dihidrata veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalardakontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Astım

BEVESPİ AEROSPHERE® astım hastalığının tedavisinde kullanılmamalıdır. BEVESPİ AEROSPHERE®'in astım tedavisinde kullanımı ile ilgili klinik çalışma yürütülmemiştir.

Paradoksal bronkospazm

BEVESPİ AEROSPHERE®, diğer inhale ilaçlarda olduğu gibi, yaşamı tehdit edici bir durum olan paradoksal bronkospazma yol açabilir. Eğer bu durum meydana gelirse, derhal inhale, kısaetkili bir bronkodilatörle tedavi uygulanmalıdır. BEVESPİ AEROSPHERE® ile tedavidurdurulmalı ve diğer tedaviler düşünülmelidir.

Akut kullanıma yönelik değildir

BEVESPİ AEROSPHERE®, akut bronkospazm epizodlarının tedavisi için yani, kurtarma tedavisi olarak endike değildir.

Kardiyovasküler etkiler

Glikopironyum/formoterol dahil olmak üzere muskarinik reseptör antagonistlerinin ve sempatomimetiklerin uygulanmasından sonra, kardiyak aritmiler (örn., atriyal fibrilasyon vetaşikardi) gibi kardiyovasküler etkiler görülebilir. Klinik açıdan anlamlı düzeyde kontroledilemeyen kardiyovasküler hastalığı olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir.BEVESPİ AEROSPHERE®; iskemik kalp hastalığı, taşiaritmi veya şiddetli kalp yetmezliği gibişiddetli kardiyovasküler bozuklukları olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Tüm beta-2-agonistlerde olduğu gibi uzun QT sendromu veya uzamış QT aralığı olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Hipokalemi ve Hiperglisemi

Beta-2-agonist tıbbi ürünleri, advers kardiyovasküler etkiler oluşturma potansiyeline sahip intraselüler şant yoluyla bazı hastalarda önemli hipokalemi oluşturabilmektedir. Serumpotasyumundaki düşüş genel olarak takviye gerektirmeden geçicidir.Şiddetli KOAH'lı hastalarda hipoksi ve eşzamanlı tedavi hipokaleminin şiddetini artırabilir(bkz. Bölüm 4.5). Beta-2-agonist tıbbi ürünleri bazı hastalarda geçici hiperglisemi meydanagetirebilmektedir. KOAH'lu gönüllülerde BEVESPI AEROSPHERE®'nin değerlendirildiği 24haftalık ve 28 haftalık güvenlilik uzatma çalışmasının iki klinik araştırmasında serum glukozveya potasyum üzerinde tedavi etkisi kanıtı bulunmamaktadır.

Ani Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları

BEVESPI AEROSPHERE®'in bileşenleri olan glikopronyum veya formoterol fumarat uygulamasının ardından ani aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Alerjik reaksiyonlaraişaret eden belirtiler, özellikle de anjiyoödem (soluk alma veya yutkunmada güçlükleri, dilde,dudaklarda ve yüzde şişkinliği içerir), ürtiker veya deri döküntüsü ortaya çıktığı takdirdeBEVESPI AEROSPHERE® derhal durdurulmalıdır ve alternatif tedavi düşünülmelidir.

Sayfa 3 / 17

Dar Açılı Glokomda Kötüleşme

BEVESPI AEROSPHERE®dar açılı glokomgörülenhastalardadikkatlişekilde

kullanılmalıdır. Reçete yazanlar ve hastalar akut dar açılı glokom belirtileri ve semptomları (örneğin gözde ağrı veya rahatsızlık, bulanık görme, konjonktival konjesyon ve kornealödemden kaynaklanan kızarık gözlerle ilişkili renkli görüntüler ve haleler) konusunda tetikteolmalıdır. Hastalara bu belirtiler veya semptomlardan herhangi biri ortaya çıktığı takdirdederhal doktora başvurmaları söylenmelidir.

Üriner Retansiyonda Kötüleşme

BEVESPI AEROSPHERE®üriner retansiyongörülenhastalardadikkatlişekilde

kullanılmalıdır. Reçete yazanlar ve hastalar, özellikle de prostat hiperplazisi veya mesane boynu obstrüksiyonu görülen hastalar, üriner retansiyonun belirtileri ve semptomları (örneğinidrar yapmada güçlük, idrar yaparken ağrı) konusunda tetikte olmalıdır. Hastalara bu belirtilerveya semptomlardan herhangi biri ortaya çıktığı takdirde derhal doktora başvurmalarısöylenmelidir.

Hastalık ve Akut Episodlarda Kötüleşme

Yaşamı tehdit edici bir durum olabilen akut şekilde kötüleşen KOAH görülen hastalarda BEVESPI AEROSPHERE® başlatılmamalıdır. Akut şekilde kötüleşen KOAH görülenhastalarda BEVESPI AEROSPHERE® konusunda araştırma yapılamamıştır. Bu ortamdaBEVESPI AEROSPHERE® kullanılması uygun değildir.

BEVESPI AEROSPHERE® akut semptomlarda rahatlama sağlamak amacıyla, yani akut bronkospazm episodlarının tedavisine yönelik kurtarma terapisi olarak, kullanılmamalıdır.BEVESPI AEROSPHERE® akut semptomlarda rahatlama sağlanması konusundaaraştırılmamıştır ve bu amaca yönelik olarak ekstra dozlar kullanılmamalıdır. Akutsemptomlara inhale kısa etkili beta2-agonisti ile tedavi uygulanmalıdır.

BEVESPI AEROSPHERE®'e başlanırken, düzenli olarak (örneğin günde dört defa) inhale, kısa etkili beta2-agonistleri almakta olan hastalara bu ilaçları düzenli olarak kullanmayı bırakmalarıve yalnızca akut solunum semptomlarında semptomatik rahatlama sağlamak için kullanmalarısöylenmelidir. Hekim BEVESPI AEROSPHERE® reçetelerken aynı zamanda bir de inhale,kısa etkili beta2-agonisti reçetelemelidir ve hastaya bunun nasıl kullanılması gerektiğinianlatmalıdır. İnhale, kısa etkili beta2-agonisti kullanımının artması hastalığın kötüleştiğineişaret eder ve derhal tıbbi değerlendirme yapılmasını gerektirir.

KOAH akut şekilde birkaç saat içinde veya kronik şekilde birkaç gün ya da daha uzun bir süre içinde kötüleşebilir. BEVESPI AEROSPHERE® bronkokonstriksiyon semptomlarını artıkkontrol altına alamıyorsa veya hastanın inhale, kısa etkili beta2-agonistinin etkisi azalıyorsaveya hasta olağandan daha fazla inhale, kısa etkili beta2-agonisti inhalasyonuna ihtiyaçduyuyorsa bunlar hastalığın kötüleştiğini gösteren işaretler olabilir. Bu durumda hasta veKOAH tedavisi rejimi bir an önce yeniden değerlendirilmelidir. BEVESPI AEROSPHERE®dozunun önerilen dozun üzerine çıkacak şekilde arttırılması bu durumda uygun değildir.

Sayfa 4 / 17

BEVESPI AEROSPHERE®'nin Aşırı Kullanımı ve Diğer Uzun Etkili Beta2-Agonistleri ile Birlikte kullanımı

Beta2-agonistleri içeren diğer ilaçlar gibi BEVESPI AEROSPHERE® de önerilenden daha sık şekilde, önerilenden daha yüksek dozlarda veya uzun etkili beta agonistler (LABA) içeren diğerilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır, aksi takdirde doz aşımı meydana gelebilir. İnhalesempatomimetik ilaçların aşırı kullanımı ile birlikte klinik açıdan anlamlı kardiyovasküleretkiler ve ölümler bildirilmiştir. BEVESPI AEROSPHERE® kullanan hastalar uzun etkili betaagonist (LABA) içeren başka bir ilacı hiçbir sebeple kullanmamalıdır.

Antikolinerjik aktivite

Antikolinerjik aktivitesi nedeniyle, BEVESPİ AEROSPHERE®; semptomatik prostat hiperplazisi, üriner retansiyonu ya da dar açılı glokomu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Böbrek yetmezliği

Glikopironyumun çoğu böbrekler yoluyla atıldığından, diyalize ihtiyaç duyan son evre böbrek hastalığı olan hastalar dahil olmak üzere ağır derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi<30 mL/dak) olan hastalar, BEVESPİ AEROSPHERE® ile yalnızca, beklenen yarar ortayaçıkabilecek muhtemel risklerden daha fazla olduğunda tedavi edilmelidir.

Karaciğer yetmezliği

Formoterol esasen metabolizma yoluyla elimine edildiğinden, ağır derecede karaciğer sirozu olan hastalarda maruziyet artışı beklenebilir.

Sempatomimetik aminler içeren tüm ilaçlar gibi BEVESPI AEROSPHERE® de, konvülsif rahatsızlığı olan veya tirotoksikoz olan ve nadiren sempatomimetik aminlere yanıt verenhastalarda dikkatli kullanılmalıdır. İntravenöz olarak uygulandığında ilgili beta-2agonistalbuterol dozları, önceden var olan diabetes mellitus ve ketoasidozu kötüleştirdiği bildirilmiştir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

BEVESPİ AEROSPHERE® ile klinik ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları yürütülmemiştir; ancak

in vitro

çalışmalara dayalı olarak metabolik etkileşim potansiyelinin düşük olduğudüşünülmektedir (bkz. Bölüm 5.2).

KOAH tıbbi ürünleri

BEVESPİ AEROSPHERE®'in diğer antikolinerjik ve/veya uzun etkili beta-2adrenerjik agonistleri içeren tıbbi ürünlerle eşzamanlı olarak uygulanması çalışılmamıştır ve bu tıbbiürünlerle eşzamanlı olarak uygulanması önerilmemektedir. Herhangi bir uygulama yoluylailave adrenerjik ilaçlar uygulanacak olduğu takdirde bunlar dikkatli şekilde kullanılmalıdır,çünkü BEVESPI AEROSPHERE®'in bir bileşeni olan formoterolün sempatik etkilerigüçlenebilir.

Metabolik Etkileşimler

Formoterol CYP450 enzimlerini ilgili konsantrasyonlarda terapötik olarak inhibe etmez. Glikopironyum CYP450 enzimlerini ilgili konsantrasyonlarda terapötik olarak inhibe edemezveya indirgemez.

Sayfa 5 / 17

BEVESPİ AEROSPHERE® ile resmi

in vivo

ilaç etkileşim çalışmaları gerçekleştirilmemiş olsa da, yapılan çalışmalar, kısa etkili beta-2adrenerjik bronkodilatörler, metilksantinler ve oral veinhale steroidler dahil olmak üzere, diğer KOAH tıbbi ürünleri ile eşzamanlı kullanımdurumunda etkileşime dair klinik kanıt olmadığına işaret etmektedir.

Antikolinerjikler

Eşzamanlı kullanılan antikolinerjik ilaçların ilave etkileşime girme potansiyeli mevcuttur. Bu nedenle, antikolinerjik advers etkilerde bir artışa neden olabileceğinden, BEVESPIAEROSPHERE®'in antikolinerjik içeren diğer ilaçlarla eşzamanlı şekilde uygulanmasındankaçınılmalıdır.

İlaçla indüklenen hipokalemi

Metilksantin türevleri, steroidler veya potasyum tutucu özellikte olmayan diüretikler ile eşzamanlı tedavi, beta-2-adrenerjik agonistlerin başlangıçtaki olası hipokalemik etkisinikuvvetlendirebileceğinden eşzamanlı kullanım sırasında dikkatli olunması önerilmektedir (bkz.Bölüm 4.4).

B eta-2

-adrenerjik blokerler

Beta-adrenerjik reseptör antagonistleri (beta-blokerler) ve BEVESPI AEROSPHERE® eşzamanlı olarak uygulandığında birbirleri ile etkileşime girebilir. Beta-blokerler yalnızca beta-2-agonistlerinin terapötik etkilerini bloke etmez, aynı zamanda KOAH hastalarında şiddetlibronkospazma da neden olabilir. Bu nedenle KOAH hastalarına normalde beta-blokerlerletedavi uygulanmamalıdır. Fakat belirli koşullar altında (örneğin miyokard enfarktüsününardından profilaktik olarak) KOAH hastalarında beta-bloker kullanımının kabul edilebilir biralternatifi olmayabilir. Bu durumda kardiyoselektif beta-blokerler düşünülebilir fakat bunlardikkatli şekilde uygulanmalıdır.

Potasyum Tutucu Olmayan Diüretikler

Beta-2-agonistleri, özellikle de önerilen beta-2-agonisti dozu aşıldığında, potasyum tutucu olmayan diüretiklerin (kulp diüretikleri veya tiyazid diüretikler gibi) uygulanmasındankaynaklanabilen EKG değişikliklerini ve/veya hipokalemiyi akut şekilde kötüleştirebilir.KOAH'lı gönüllüler üzerinde gerçekleştirilen 24 haftalık iki plasebo kontrollü çalışmasırasında gönüllülerin yaklaşık %17'si potasyum tutucu olmayan diüretikler almıştır. Potasyumtutucu olmayan diüretikler alan gönüllülerdeki advers olayların insidansının BEVESPIAEROSPHERE® ile plasebo tedavisi grupları arasında benzer olduğu görülmüştür. Ek olarak,24 haftalık iki çalışma sırasında potasyum tutucu olmayan diüretikler alan gönüllülerdeplaseboya kıyasla BEVESPI AEROSPHERE® ile serum potasyum düzeyleri üzerinde tedavietkisine işaret eden bir kanıt ortaya çıkmamıştır. Bununla birlikte, BEVESPI AEROSPHERE®ile potasyum tutucu olmayan diüretikler birlikte kullanılırken dikkatli olunması önerilmektedir.

Monoamin oksidaz inhibitörleri, trisiklik antidepresanlar, QTc aralığını uzatan ilaçlar

Diğer beta-22-agonistlerde olduğu gibi, BEVESPİ AEROSPHERE® de, adrenerjik agonistlerinkardiyovasküler sistem üzerindeki etkileri, monoamin oksidaz inhibitörleri veya trisiklikantidepresanlar ya da QTc aralığını uzattığı bilinen diğer ilaçlar tarafından artabileceğinden; builaçlarla tedavi edilmekte olan hastalarda son derece dikkatli kullanılmalıdır. QTc aralığınıuzattığı bilinen ilaçlar, ventriküler aritmi riskinde artışla ilişkili olabilir.

Diğer farmakodinamik etkileşimler

BEVESPİ AEROSPHERE®, QTc aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünlerle tedavi edilen hastalara dikkatli bir şekilde uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Sayfa 6 / 17

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

BEVESPİ AEROSPHERE®'in çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

BEVESPİ AEROSPHERE®'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri mevcut değildir.

İnsanlarda yürütülen tekli doz çalışmalarında, çok düşük miktarlarda glikopironyumun plasenta bariyerini geçtiği gösterilmiştir.

Çok yüksek sistemik maruziyet düzeylerinin kullanıldığı hayvanlar üzerinde yürütülen üreme çalışmalarında, formoterol advers etkilere neden olmuştur (bkz. Bölüm 5.3).

BEVESPİ AEROSPHERE® gebelik döneminde ancak, beklenen yarar ortaya çıkabilecek muhtemel risklerden daha fazla olduğunda kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Glikopironyumun ya da formoterolün insan sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Sıçanlarda, anne sütünde düşük miktarlarda formoterol tespit edilmiştir. Bebeklerini emzirenkadınlarda BEVESPİ AEROSPHERE®'in kullanılması yalnızca, anne açısından beklenen yararbebeğin maruz kalacağı herhangi bir olası riskten daha fazla olduğunda düşünülmelidir (bkz.Bölüm 5.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Sıçanlar ve köpekler üzerinde gerçekleştirilen çalışmalarda, yalnızca glikopironyuma ve formoterole maksimum insan maruziyetinden daha yüksek doz düzeylerinde maruziyettefertilitede hafif azalmalar olduğu gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Önerilen dozda uygulananBEVESPİ AEROSPHERE®'in insanlarda fertiliteyi etkilemesi olası değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

BEVESPİ AEROSPHERE®'in araç ve makine kullanma üzerinde etkisi yoktur ya da etki ihmal edilebilir düzeydedir. Bununla birlikte, sersemlik veya mide bulantısının ortaya çıkması, araçve makine kullanma yetisini etkileyebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin sunumu, BEVESPİ AEROSPHERE®'in klinik çalışmalarını ve de her bir bileşen ve bileşenlerle ilişkili ürünler ile elde edilen deneyimi temel almaktadır.

Güvenlilik profilinin özeti

BEVESPİ AEROSPHERE® ile güvenlilik deneyimi, önerilen terapötik dozda 52 haftaya kadar maruziyetten oluşmaktadır.

BEVESPİ AEROSPHERE® ile tedavide, her bir bileşene karşı ortaya çıkan advers reaksiyonlara benzer advers reaksiyonlar görülmüştür. BEVESPİ AEROSPHERE®,glikopironyum ve formoterol içerdiğinden, kombinasyonda, bu bileşenlerin her biri ile ilişkilitipte ve şiddette advers reaksiyonlar beklenebilir.

Sayfa 7 / 17

Güvenlilik profili, kombinasyonun her bir bileşeni ile ilişkili antikolinerjik ve beta-2-adrenerjik sınıf etkileri ile karakterizedir. Ürün ile ilişkili yaygın advers reaksiyonlar (BEVESPİAEROSPHERE® için hastaların en az %1'inde ve plasebodan daha yüksek oranda bildirilmişolanlar) kas spazmı, baş ağrısı, tremor, ağız kuruluğu ve anksiyetedir ve genel olarak hafifşiddettedirler.

Advers reaksiyonların listesi

BEVESPİ AEROSPHERE® için pivotal program, iki tane 24 haftalık akciğer fonksiyonu çalışması ve bunu takiben 28 haftalık uzun süreli bir güvenlilik uzatma çalışması içinde 3710KOAH hastasını kapsamıştır. Toplam 1036 gönüllü pivotal çalışmalarda en az bir dozBEVESPİ AEROSPHERE® kullanmıştır.

Advers reaksiyonların sıklıkları şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çokseyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık (Bkz. Bölüm 4.4)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Hiperglisemi¹

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Anksiyete

Yaygın olmayan: Ajitasyon, huzursuzluk, uykusuzluk (insomni)

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik ,baş ağrısı¹ Yaygın olmayan: Tremor¹,

Göz hastalıkları

Bilinmiyor: Dar açılı glokomda kötüleşme (Bkz. Bölüm 4.4)

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Taşikardi, palpitasyonlar, kardiyak aritmiler (atriyal fibrilasyon,

supraventriküler taşikardi ve ekstrasistoller)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Paradoksal bronkospazm (Bkz. Bölüm 4.4)

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Ağız kuruluğu², bulantı

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas spazmları¹

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: İdrar yolu enfeksiyonu

Yaygın olmayan: İdrar retansiyonu (Bkz. Bölüm 4.4)

Sayfa 8 / 17

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Göğüs ağrısı

1: Formoterol ile ilişkili advers reaksiyon 2: Glikopironyum ile ilişkili advers reaksiyon

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

BEVESPİ AEROSPHERE®'in doz aşımı, antikolinerjik ve/veya beta-2adrenerjik belirti ve semptomların artmasına neden olabilir. Bu belirti ve semptomların en yaygın olanları, bulanıkgörme, ağız kuruluğu, mide bulantısı, kas spazmı, tremor, baş ağrısı, palpitasyonlar ve sistolikhipertansiyonu içerir.

Eğer doz aşımı meydana gelirse, hasta, gerektiğinde uygun takiple birlikte destekleyici şekilde tedavi edilmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Obstrüktif solunum yolu hastalıklarında kullanılan ilaçlar;

antikolinerjikler ile kombine adrenerjikler

ATC kodu: R03AL07

Etki mekanizması:

BEVESPİ AEROSPHERE® iki bronkodilatör içerir: biri uzun etkili muskarinik antagonist (antikolinerjik olarak da isimlendirilir) olan glikopironyum ve diğeri hızlı etki başlangıcınasahip uzun etkili beta-2-adrenerjik agonist olan formoteroldür.

Glikopironyum, M1 ila M5 arasındaki muskarinik reseptör alt tiplerine karşı benzer bir afiniteye sahiptir. Solunum yollarında, düz kaslardaki M3 reseptörünün inhibisyonu yoluylafarmakolojik etkilerini göstererek bronkodilatasyona yol açar. Formoterol, adenilat siklazaktivasyonu yoluyla siklik AMP'deki (adenozin monofosfat) artışın sonucu olarak solunumyolu düz kaslarının doğrudan gevşemesine neden olur. Farklı etki mekanizmalarına sahip bumaddelerin kombinasyonu, bileşenlerin tek başına uygulandığı durumla karşılaştırıldığındailave etki ile sonuçlanır.

Akciğerlerin merkezi ve periferik solunum yollarında muskarinik reseptörlerin ve beta-2-adrenoseptörlerin farklı yoğunlukta olmasının bir sonucu olarak, muskarinikantagonistler, merkezi solunum yollarının gevşetilmesinde ve beta-2-adrenerjik agonistler,periferik solunum yollarının gevşetilmesinde daha etkilidir. Bu şekilde kombinasyontedavisiyle hem merkezi hem de periferik solunum yollarının gevşetilmesi, ilacın akciğerfonksiyonları üzerindeki yararlı etkilerine katkı sağlayabilir.

Sayfa 9 / 17

Farmakodinamik etkiler:

BEVESPİ AEROSPHERE®, iki Faz III, 24 haftalık çalışmada (PINNACLE 1 ve PINNACLE 2) plasebo ile karşılaştırıldığında akciğer fonksiyonlarında klinik olarak anlamlıiyileşmeler sağlamıştır (sabah doz öncesi çukur birinci saniyedeki zorlu ekspiratuar hacmi[FEV1] değeri ile ölçüldüğü şekilde); Birinci günde ilk dozun uygulanmasını takiben etkinin5. dakikada başladığı gösterilmiştir (PINNACLE 1 ve PINNACLE 2 çalışmasında plaseboyagöre iyileşme sırasıyla 187 mL ve 186 mL'dir [p<0.001]). PINNACLE 1 ve 2'de, 1. günde ve12. haftada bir hasta alt grubunda (n=718 ve n=585) 12 saatlik doz uygulaması aralığı boyuncaseri halde spirometri değerlendirmeleri gerçekleştirilmiştir. 12. haftada BEVESPİAEROSPHERE®, plasebo, glikopironyum (GP) ve formoterol (FF) ile karşılaştırıldığındaFEV1 AUC0-12'de istatistiksel olarak anlamlı iyileşme sağlamıştır. PINNACLE 1'den eldeedilen bulgular Şekil 1'de gösterilmektedir. PINNACLE 2'den elde edilen bulgular,PINNACLE 1'de gözlenen bulgulara benzerdir.

Şekil 1: 1. günde ve 12. haftada zaman içinde FEVı'de başlangıca göre ortalama değişim

Sayfa 10 / 17

12. HAFTA

Zaman (saat)

Plasebo ile karşılaştırıldığında, doz uygulamasını takiben ilk 2 saat içinde FEVFdeki ortalama doruk iyileşmeler, 24 haftalık dönemde PINNACLE 1 ve PINNACLE 2'de (p<0.001) sırasıyla288 mL ve 278 mL'dir. BEVESPİ AEROSPHERE®'in etkisinde zaman içinde taşifilaksiolduğuna dair kanıt yoktur.

Tedavinin 29. gününde plasebo ile karşılaştırıldığında 24 saatlik akciğer fonksiyonlarının (FEVı ile ölçülen) değerlendirilmesi amacıyla toplam 123 hastada iki adet 4 haftalık çaprazgeçiş çalışması yürütülmüştür. İlk çalışmada BEVESPİ AEROSPHERE®, plasebo ilekarşılaştırıldığında, FEV1 AUC0-24, FEV1 AUC0-12 ve FEV1 AUC12-24'te sırasıyla 265 mL,251 mL ve 277 mL olmak üzere istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler (p<0.0001) göstermiştir.İkinci çalışmada BEVESPİ AEROSPHERE®, plasebo ile karşılaştırıldığında sırasıyla 249 mL,255 mL ve 242 mL olmak üzere istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler (p<0.0001) göstermiştir.BEVESPİ AEROSPHERE® aynı zamanda, inspiratuar kapasite 29. günde ölçüldüğünde, dozsonrası sabah ve akşam ortalama doruk İnspiratuar Kapasitede sırasıyla 248 mL ve 312 mL (ilkçalışma) ile 335 mL ve 381 mL (ikinci çalışma) olmak üzere plasebo ile karşılaştırıldığındaistatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler (p<0.0001) sağlamıştır.

Kardiyak elektrofizyoloji

69 sağlıklı gönüllü üzerinde gerçekleştirilen, plasebo ve aktif kontrollü (moksifloksasin) kapsamlı bir QT (TQT) çalışmasında, QT aralığı üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkioluşturduğu gösterilememiştir. BEVESPİAEROSPHERE®ve supraterapötik

glikopironyum/formoterol dozu (8 kat/4 kat eksez doz) için başlangıca göre ve bireysel olarak düzeltilmiş QT'de (QTcI) plaseboya göre en büyük ortalama farklılıklar (%95 üst güven sınırı)sırasıyla 3,1 (4,7) ms ve 7,6 (9,2) ms'dir ve 10 ms olarak belirlenmiş klinik olarak anlamlı eşiğindışındadır.

Sayfa 11 / 17

Kalp atım hızında doza bağlı bir artış gözlenmiştir. Başlangıca göre düzeltilmiş kalp atım hızında, BEVESPİ AEROSPHERE® ve bir supraterapötik glikopironyum/formoterol dozu(8 kat/4 kat eksez doz) uygulamasından 10 dakika sonra gözlenen plaseboya göre en büyükortalama (%90 üst güven sınırı) farklılıklar sırasıyla 3,3 (4,9) atım/dak ve 7,6 (9,5) atım/dak'dır.

Ek olarak, günde iki kez BEVESPİ AEROSPHERE® kullanmış toplam 229 hastada, 24 saatlik Holter takibinde kardiyak ritim üzerinde klinik açıdan anlamlı etkiler gözlenmemiştir.

Klinik etkililik:

BEVESPİ AEROSPHERE® için yürütülen klinik geliştirme programı, orta ila çok şiddetli KOAH'ı olan 3699 hasta üzerinde gerçekleştirilen iki adet 24 haftalık, randomize, çift kör,plasebo kontrollü, paralel gruplu pivotal Faz III çalışmasını kapsamıştır (PINNACLE 1 vePINNACLE 2). Bu iki çalışmada, günde iki kez uygulanan BEVESPİ AEROSPHERE®,glikopironyum 14,4 mcg, formoterol 10.0 mcg ve plasebo değerlendirilmiştir. PINNACLE 1'deaynı zamanda açık etiketli bir aktif kontrol kolu olarak tiotropiyum da vardır.

Akciğer fonksiyonları üzerindeki etkiler

BEVESPİ AEROSPHERE®, plasebo ve her bir bileşen (glikopironyum ve formoterol) ile karşılaştırıldığında akciğer fonksiyonlarında (FEV1) istatistiksel olarak anlamlı ve klinik açıdanönemli iyileşmeler sağlamıştır.

PINNACLE 1'de BEVESPİ AEROSPHERE®; plasebo, glikopironyum ve formoterole göre 24 haftalık dönemde çukur FEVkde sırasıyla 158 mL, 60 mL ve 64 mL olmak üzere istatistikselolarak anlamlı iyileşmeler sağlamıştır (p<0.0001). BEVESPİ AEROSPHERE® ayrıca, plasebo,glikopironyum ve formoterole göre 24 haftalık dönemde dozdan sonraki 2 saat içinde dorukFEVkde 288 mL, 123 mL ve 81 mL olmak üzere iyileşmeler sağlamıştır (p<0.0001).

PINNACLE 2'de BEVESPİ AEROSPHERE®; plasebo, glikopironyum ve formoterole göre 24 haftalık dönemde çukur FEVkde sırasıyla 129 mL, 55 mL ve 57 mL olmak üzere istatistikselolarak anlamlı iyileşmeler sağlamıştır (p<0.0001). BEVESPİ AEROSPHERE® ayrıca, plasebo,glikopironyum ve formoterole göre 24 haftalık dönemde dozdan sonraki 2 saat içinde dorukFEVkde 278 mL, 129 mL ve 76 mL olmak üzere istatistiksel olarak anlamlı iyileşmelergöstermiştir (p<0.0001).

Yaş, cinsiyet, solunum yolu sınırlamasının derecesi, GOLD evresi, sigara kullanımı ya da inhale kortikosteroid kullanımından bağımsız olarak çukur FEVkde iyileşmeler olmuştur.

Semptomatik sonuçlar

Nefes darlığı:

PINNACLE 1'de BEVESPİ AEROSPHERE®, Kendi Kendine Uygulanan Bilgisayarlı Geçiş Dispne İndeksi (SAC TDI) fokal skorundaki artıştan da görüleceği gibi, plasebo ilekarşılaştırıldığında 24 haftalık dönemde nefes darlığında istatistiksel olarak anlamlı iyileşmesağlamıştır (0,47 birim, p=0.0003).

Glikopironyum ve formoterol ile karşılaştırıldığında 24 haftalık dönemde SAC TDI fokal skorundaki iyileşmeler sırasıyla 0,27 birim (p=0,0086) ve 0,16 birimdir (p=0,1060).

PINNACLE 2'de, plasebo, glikopironyum ve formoterol ile karşılaştırıldığında 24 haftalık dönemde SAC TDI fokal skorundaki istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler sırasıyla0,33 birim (p=0,0041), 0,21 birim (p=0,0199) ve 0,28 birimdir (p=0,0028).

Sayfa 12 / 17

Sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi:

PINNACLE 1'de BEVESPİ AEROSPHERE®, St. George'un Solunum Anketi (SGRQ) kullanılarak ölçülen hastalığa özgü sağlıkla ilişkili yaşam kalitesinde, plasebo (-2,39 birim;p=0,0053), glikopironyum (-1,90 birim; p=0,0052) ve formoterol (-0,75 birim; p=0,2640) ilekarşılaştırıldığında 24 haftalık dönemde meydana gelen iyileşmelerin de gösterdiği gibidüzelmeler sağlamıştır. SGRQ yanıt verme oranı (skorda en az 4 puan iyileşme olaraktanımlanmıştır), BEVESPİ AEROSPHERE®, glikopironyum, formoterol ve plasebo içinsırasıyla %39, %33, %37 ve %31'dir ve glikopironyum, formoterol ve plasebo ilekarşılaştırıldığında BEVESPİ AEROSPHERE® için olasılıklar oranı sırasıyla 1,27 (%95 GA0,97, 1,66), 1.07 (%95 GA 0,82, 1,40) ve 1,39'dur (%95 GA 0,99, 1,97).

PINNACLE 2'de de benzer bulgular gözlenmiştir. BEVESPİ AEROSPHERE®; plasebo (-1,66 birim; p=0,0534), glikopironyum (-1,28 birim; p=0,0605) ve formoterol (-1,22 birim;p=0,0760) ile karşılaştırıldığında 24 haftalık dönemde toplam skorda iyileşmeler sağlamıştır.Yanıt verme oranı, BEVESPİ AEROSPHERE®, glikopironyum, formoterol ve plasebo içinsırasıyla %44, %36, %37 ve %36'dır ve glikopironyum, formoterol ve plasebo ilekarşılaştırıldığında BEVESPİ AEROSPHERE® için olasılıklar oranı sırasıyla 1,37 (%95 GA1,05, 1,79), 1,33 (%95 GA 1,02, 1,74) ve 1,35'tir (%95 GA 0,97, 1,88).

KOAH alevlenmeleri:

PINNACLE 1 ve PINNACLE 2'nin birleştirilmiş analizinde BEVESPİ AEROSPHERE®, plasebo (Tehlike Oranı [TO]=0,736 [p=0,0154]), glikopironyum (TO=0,781 [p=0,0159]) veformoterol (TO=0,861 [p=0,1588]) ile karşılaştırıldığında orta veya şiddetli KOAHalevlenmesi riskini azaltmıştır ve plasebo (Oran Oranı [OO]=0,79 [p =0,0876]), glikopironyum(OO=0,87 [p=0,1965]) ve formoterol (OO=0,90 [p=0,3581]) ile karşılaştırıldığında orta veyaşiddetli KOAH alevlenmelerinin oranı daha düşük olmuştur.

Kurtarıcı ilaç kullanımı:

PINNACLE 1'de BEVESPİ AEROSPHERE®, 24 haftanın üzerinde kurtarıcı ilaç kullanımını, plasebo ile karşılaştırıldığında gün başına 1,08 nefes (p<0,0001), glikopironyum ilekarşılaştırıldığında gün başına 0,26 nefes (p=0,0619) ve formoterol ile karşılaştırıldığında0,01 nefes (p=0,9683) azaltmıştır.

PINNACLE 2'de gün başına nefes sayısındaki azalmalar benzerdir: BEVESPİ

AEROSPHERE® plasebo ile karşılaştırıldığında 1,04 (p<0,0001), glikopironyum ile karşılaştırıldığında 0,57 (p<0,0001) ve formoterol ile karşılaştırıldığında 0,29'dur (p=0,0274).

Pediyatrik popülasyon:

Avrupa İlaç Ajansı, KOAH'ta tüm pediyatrik popülasyon alt gruplarında BEVESPİ AEROSPHERE® ile çalışma sonuçlarını sunma zorunluluğundan muaf tutmuştur (pediyatrikkullanım hakkında bilgi için bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Glikopironyum ve formoterol kombinasyonunun inhalasyonunu takiben, her bir bileşenin farmakokinetiği, etkin maddelerin her birinin ayrı olarak uygulandığı durumda gözlenen

Sayfa 13 / 17

farmakokinetiğe benzerdir. Dolayısıyla farmakokinetik açıdan her bir bileşen ayrı olarak düşünülebilir.

İn vitro

bir çalışmada, BEVESPİ AEROSPHERE® aerosol performansının, minimal çalkalama dahil olmak üzere çeşitli hasta çalkalama teknikleri kullanıldığında tutarlı olduğu görülmüştür.Ayrıca çalkalama ile püskürtme arasında 60 saniyeye kadar olan gecikmelerde dahi ilacıntaşınması tutarlı kalmıştır.

Emilim:

KOAH olan gönüllülerde BEVESPİ AEROSPHERE®'in inhalasyon yoluyla uygulanmasını takiben, 5. dakikada glikopironyum Cmaks değerine ve 20 ila 60 dakika içinde formoterol Cmaksdeğerine ulaşılmıştır. 2-3 günlük tekrarlı BEVESPİ AEROSPHERE® doz uygulamasısonrasında kararlı duruma ulaşılmıştır ve maruziyetin kapsamı, glikopironyum ve formoteroliçin ilk dozdan sonra sırasıyla yaklaşık 2,3 kat ve 1,5 kat daha fazladır.

Sağlıklı gönüllüler üzerinde BEVESPİ AEROSPHERE® ile yapılan bir akciğer birikim çalışmasında, nominal dozun ortalama %38'inin akciğerlerde biriktiği gösterilmiştir. Birikim,hem merkezi hem de periferik olarak, aerodinamik partikül boyutu dağılımının genişliği iletutarlıdır.

Dağılım:

Glikopironyum

Tahmini glikopironyum Vc/F (merkezi bileşenin hacmi) ve V2/F (periferik bileşenin hacmi), popülasyon farmakokinetik analizine göre sırasıyla 710 L ve 1900 L'dir. 2-500 nmol/Lkonsantrasyon aralığında, glikopironyumun plazma proteinlerine bağlanma oranı %43 ila %54aralığındadır.

Formoterol

Tahmini formoterol Vc/F (merkezi bileşenin hacmi) ve V2/F (periferik bileşenin hacmi), popülasyon farmakokinetik analizine göre sırasıyla 970 L ve 480 L'dir. 10-500 nmol/Lkonsantrasyon aralığında, formoterolün plazma proteinlerine bağlanma oranı %46 ila %58aralığındadır.

Biyotransformasyon:

Glikopironyum

Literatüre ve bir

in vitro

insan hepatosit çalışmasına dayalı olarak metabolizma, genel glikopironyum eliminasyonunda küçük bir rol oynamaktadır. CYP2D6'nın, glikopironyummetabolizmasında rol oynayan baskın bir enzim olduğu bulunmuştur.

İn vitro

çalışmalar, glikopironyumun herhangi bir sitokrom P450 alt tipini inhibe etmediğini ve CYP1A2, 2B6 veya 3A4 indüksiyonu olmadığını göstermektedir.

Formoterol

Formoterolün primer metabolizması, doğrudan glukuronidasyon ve O-demetilasyon ve bunu takiben inaktif metabolitlere konjugasyondur. Sekonder metabolik yolaklar deformilasyon vesülfat konjugasyonunu içerir. CYP2D6 ve CYP2C'nin esas O-demetilasyondan sorumluoldukları belirlenmiştir.

İn vitro

çalışmalar, terapötik açıdan anlamlı konsantrasyonlarda formoterolün CYP450 enzimlerini inhibe etmediğine işaret etmektedir.

Sayfa 14 / 17

Eliminasyon:

0.2 mg radyoişaretli glikopironyumun IV yoldan uygulanmasını takiben, geri kazanılan dozun %85'i dozdan 48 saat sonra idrarda ve radyoaktivitenin bir kısmı da safrada geri kazanılmıştır.Glikopironyumun popülasyon farmakokinetik analizi yoluyla belirlenen, terminal eliminasyonyarılanma ömrü 15 saattir.

Formoterolün atılımı, oral ve IV yollar aracılığıyla radyoişaretli formoterolün eşzamanlı olarak uygulanmasını takiben dört sağlıklı gönüllüde çalışılmıştır. Bu çalışmada, radyoişaretliformoterolün %62'si idrarla atılırken, %24'ü dışkı yoluyla elimine edilmiştir. Popülasyonfarmakokinetik analizi yoluyla belirlenen, formoterol terminal eliminasyon yarılanma ömrü13 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Oral inhalasyondan sonra glikopironyum (doz aralığı: 14,4 ila 115,2 mcg) ve formoterol (doz aralığı: 2,4 ila 19,2 mcg) için doğrusal farmakokinetik gözlenmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Diğer özel popülasyonlar:

KOAH olan toplam 311 gönüllüden toplanan verilere dayalı olarak, glikopironyumun popülasyon farmakokinetik analizi yapılmıştır. Glikopironyumun farmakokinetiği en iyi,birinci derece emilim ve doğrusal eliminasyonun olduğu iki kompartmanlı dispozisyon modeliile tanımlanmıştır. Glikopironyumun tipik klerensi (KL/F) 143 L/saat'tir.

KOAH olan toplam 437 gönüllüden toplanan verilere dayalı olarak, formoterolün popülasyon farmakokinetik analizi yapılmıştır. Formoterolün farmakokinetiği en iyi, birinci derece emilimhız sabiti ve doğrusal eliminasyonun olduğu iki kompartmanlı dispozisyon modeli iletanımlanmıştır. Formoterolün tipik klerensi (KL/F) 98 L/ saat'tir..

Glikopironyum ve formoterolün farmakokinetik parametreleri üzerinde yaş, cinsiyet, ırk/etnik köken ve vücut ağırlığının etkisine dayalı olarak doz ayarlamaları gerekli değildir.

Yaşlılar:

Mevcut verilere dayalı olarak, geriyatrik hastalarda BEVESPİ AEROSPHERE®'in dozunun ayarlanması gerekli değildir.

KOAH için BEVESPİ AEROSPHERE® ile ilgili doğrulayıcı çalışmalar, 65 yaş ve üzeri 1680 gönüllüyü kapsamıştır; bunların 290'ı 75 yaş ve üzeridir. Bu gönüllüler ve daha gençgönüllüler arasında güvenlilik veya etkililik açısından genel farklılıklar gözlenmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliğinin glikopironyumun ve formoterolün farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendiren çalışmalar yürütülmemiştir. Böbrek yetmezliğinin, 12 haftaya kadarglikopironyum ve formoterole maruziyet üzerindeki etkisi, bir popülasyon farmakokinetikanalizinde değerlendirilmiştir. Tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) 34 ila128 mL/dak/1,73 m² aralığında değişmektedir ve bu da orta derecede böbrek yetmezliği ilaböbrek yetmezliğinin olmadığı durum arasını temsil etmektedir. Orta derecede böbrekyetmezliği (eGFR 34 mL/dak/1,73 m²) olan KOAH'lı gönüllülerde sistemik maruziyet(AUC0-12), böbrek fonksiyonları normale yakın (eGFR 83 mL/dak/1,73 m²) olan KOAH'lı

Sayfa 15 / 17

gönüllülerle karşılaştırıldığında glikopironyum için yaklaşık %50 daha yüksektir. Böbrek fonksiyonlarının, formoterole maruziyeti etkilemediği tespit edilmiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda BEVESPİ AEROSPHERE® ile farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır. Bununla birlikte, formoterol esasen karaciğer metabolizması ile elimineedildiğinden, ağır derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda maruziyet artışı beklenebilir.Glikopironyumun sistemik dolaşımdan esas klerens mekanizması böbrekle atılım olduğundan,karaciğer yetmezliğinin güvenli olmayan sistemik maruziyetlere yol açması beklenmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi veriler; güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ile ilgili konvansiyonel çalışmalara ve üreme üzerinde anlamlı toksisiteolmamasına dayalı olarak, insanlara özgü spesifik bir tehlike olmadığını ortaya koymuştur.

Glikopironyum ve formoterol kombinasyonu ile hayvanlar üzerinde gerçekleştirilen çalışmalarda gözlenen toksisite, formoterolün farmakolojik etkileri ile ilişkilidir ve formoteroliçeren diğer onaylanmış ilaçlarla tutarlıdır. Formoterolün klinik dozunun yüksek katları ileyapılan bazı toksisite çalışmaları, büyük oranda kardiyovasküler sistem üzerinde, hiperemi,taşikardi, aritmiler ve miyokardiyal lezyonlardan oluşan etkilere işaret etmiştir. Bunların,yüksek dozlarda beta-adrenoseptör agonisti uygulamasından sonra gözlenen farmakolojikklinik tablolar olduğu bilinmektedir. Glikopironyum ile yürütülen toksisite çalışmaları,inhalasyon toksisitesi çalışmalarında yaygın olarak gözlenen minör, adaptif yanıtlara işaretetmiştir.

Formoterol ile hayvanlar üzerinde gerçekleştirilen üreme çalışmaları, yüksek sistemik maruziyette erkek sıçanlarda fertilitede bir miktar azalma olduğunu ve klinik kullanımdaulaşılanlardan dikkate değer oranda daha yüksek sistemik maruziyetlerde implantasyonkayıplarının yanı sıra, doğum sonrası erken sağkalımda ve doğum ağırlığında azalma olduğunugöstermiştir. Bununla birlikte bu hayvan deneylerinden elde edilen bulguların insanlaraçısından anlamı küçüktür. Formoterol ile tedavi edilen sıçanlar ve farelerde rahimleiomiyomlarının insidansında hafif bir artış gözlenmiştir; bunun, yüksek dozlardabeta-adrenoreseptör agonistlerine uzun süreli maruziyetten sonra kemirgenlerde görülen birsınıf etkisi olduğu düşünülmektedir.

Glikopironyum ile yürütülen yayımlanmış hayvan üreme çalışmaları teratojenik etkilere işaret etmemiş; bununla birlikte doza bağlı bir şekilde konsepsiyon oranlarında azalmaya yol açmıştır.Köpeklerde yayımlanmış diğer çalışmalar, bunun, yüksek glikopironyum dozlarından belirginhale gelen azalmış seminal sekresyondan kaynaklanabileceğine işaret etmektedir.

BEVESPİ AEROSPHERE® ile gerçekleştirilen inhale toksikoloji çalışmaları, yardımcı maddelere dayandırılabilen herhangi bir toksisite kanıtına işaret etmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Poröz partiküller (Kalsiyum klorür ve 1,2-distearoil-sn-glisero-3-fosfokolin (DSPC) içerir) Hidrofloroalkan (HFA-134a)

Sayfa 16 / 17

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

Poşet ilk açıldıktan sonra 3 ay içinde kullanılmalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Isı ya da çıplak alev yakınında kullanmayınız ya da saklamayınız.

En iyi sonuçların alınması için bu ilaç kullanılmadan önce oda sıcaklığında olmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

BEVESPİ AEROSPHERE®, beyaz plastik bir püskürtme kabı gövdesi ve turuncu bir toz kapağı olan ağızlık ile temin edilen, üzerinde doz göstergesi bulunan bir alüminyum tüp içinde, basınçlıölçülü doz inhaleridir. Her bir inhaler, nem çekici bir saşe içeren folyo lamine poşetler içindedirve karton kutu içinde ambalajlanmaktadır.

Her bir inhaler 120 püskürtme sağlar.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

AstraZeneca İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.

Büyükdere Cad. Yapı Kredi Plaza B Blok Kat 3-4 34330 Levent-İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2018/596

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 26.10.2018 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

Sayfa 17 / 17