Remsima 100 Mg Iv Konsantre İnfüzyon Çözeltisi İçin Liyofilize Toz İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasılraporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

REMSİMA 100 mg IV konsantre infüzyon çözeltisi için liyofilize toz içeren flakon Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

100 mg infliximab

İnfliximab, fare hibridoma hücrelerinde rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen bir kimerik insan-fare IgG1 monoklonal antikorudur.

Yardımcı maddeler:

Sodyum dihidrojen fosfat monohidrat 2,2 mg,

Disodyum hidrojen fosfat dihidrat 6,1 mg .

“Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.”

3. FARMASÖTİK FORM

Konsantre IV İnfüzyon Çözeltisi Hazırlamak için Liyofilize Toz İçeren Flakon.

Toz, liyofilize beyaz pellet şeklindedir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Romatoid artrit

REMSİMA, metotreksat ile birlikte aşağıdaki hastaların fiziksel fonksiyonlarının geliştirilmesinde ve bulgu ve semptomlarının azaltılmasında endikedir:

• Metotreksat dahil, hastalığı modifiye edici anti-romatizmal ilaçlarla (DMARDs) tedaviyekarşın hastalığı aktif olan yetişkin kişiler.

• Daha önce metotreksat veya diğer hastalığı modifiye edici anti-romatizmal ilaçlarla tedaviuygulanmamış, ciddi, aktif, ilerleyici hastalığı olan yetişkin kişiler.

Bu hasta popülasyonunda eklem hasarı gelişiminin azaldığı X ışını ile yapılan ölçümlerle saptanmıştır (bkz. Bölüm 5.1).

Erişkinlerdeki Crohn hastalığı REMSİMA;

• Kortikosteroid ve/veya immünosupresan ilaçlarla konvansiyonel tedaviyi yeterli sürede vetam olarak aldıkları halde yarar görmeyenler ya da bu tedavileri tolere edemeyen veyatedavilerin uygulanmasının kontrendike olduğu orta derecede ve şiddetli aktif Crohnhastalığının tedavisinde,

1

• Uygun ve tam olarak uygulanan konvansiyonel tedaviye rağmen (antibiyotikler, drenaj, immünosupresan ilaçlar) yanıt alınamayan, fistül gelişimi olan aktif Crohn hastalarınıntedavisinde endikedir.

Pediyatrik Crohn hastalığı

6-17 yaş grubunda yer alan çocuklar ve adolesanlarda bir kortikosteroid, bir immünomodülatör ve primer beslenme tedavisi dahil konvansiyonel tedavilere yanıt alınamayan ya da bu tedavileritolere edemeyen veya söz konusu tedavilerin kontrendike olduğu pediyatrik hastalardakişiddetli, aktif Crohn hastalığının tedavisinde endikedir.

İnfliximab, sadece konvansiyonel immünosupresif tedavilerle kombinasyon halinde çalışılmıştır.

Ülseratif kolit

REMSİMA, kortikosteroidler ve 6-merkaptopürin (6-MP) veya azatiyoprin (AZA) ile uygun dozlarda ve sürede yapılan konvansiyonel tedaviye yetersiz yanıt veren ya da tolere edemeyenveya bu terapiler için tıbbi kontrendikasyonları olan hastalarda orta ila şiddetli aktif ülseratifkolit bulgularının devam etmesi halinde kullanılır.

Pediyatrik ülseratif kolit

REMSİMA kortikosteroidler ve 6-MP veya AZA'yı içeren klasik tedaviye yetersiz yanıt vermiş veya bu tip tedavilere karşı toleranssızlığı veya tıbbi kontrendikasyonları olan 6-17 yaş arasıpediyatrik hastalarda orta derecede ve şiddetli aktif ülseratif kolitin tedavisi için endikedir.

Ankilozan spondilit REMSİMA;

Erişkinlerde konvansiyonel tedaviye yeterli cevap alınamamış şiddetli-aktif ankilozan spondilitin tedavisinde endikedir.

Psöriyatik artrit REMSİMA;

Daha önceki hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaçlarla tedaviye yanıtın yetersiz olduğu aktif ve progressif psöriyatik artritli yetişkinlerde artritin bulgu ve semptomlarınınazaltılmasında endikedir.

REMSİMA;

-metotreksat ile kombine şekilde

-veya metotreksat intoleransı olan veya metotreksatın kontrendike olduğu hastalarda tek başına uygulanmalıdır.

İnfliximabın psöriyatik artrit hastalarında fiziksel fonksiyonları iyileştirdiği ve hastalığın poliartiküler simetrik alt tiplerinin bulunduğu hastalarda röntgenle ölçülen periferik eklemhasarının progresyon hızını azalttığı gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Psöriyazis

REMSİMA;

Siklosporin, metotreksat veya psoralen ultraviyole A (PUVA) tedavisi dahil diğer sistemik tedavilere cevap vermeyen, bu tedavilerin kontrendike olduğu veya bu tedavileri tolereedemeyen yetişkinlerde, orta derece ila şiddetli plak psöriyazisi tedavisinde endikedir (bkz.Bölüm 5.1).

2

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

REMSİMA tedavisi, romatoid artrit, ankilozan spondilit, enflamatuvar barsak hastalığı, psöriyazis, psöriyatik artrit tanı ve tedavisinde uzmanlaşmış, uzman doktorlar tarafındanbaşlatılmalı ve kontrol edilmelidir. REMSİMA intravenöz yoldan uygulanmalıdır. REMSİMAinfüzyonları, infüzyonla ilişkili herhangi bir sorunu saptayabilecek şekilde eğitim görmüş,uzman doktorlar tarafından uygulanmalıdır. REMSİMA ile tedavi edilen hastalara KullanmaTalimatı verilmelidir.

REMSİMA onaylanmış tüm endikasyonlarında, erişkinlerde (18 yaş ve üzeri) ve Crohn hastalığı veya ülseratif koliti olan 6-17 yaş grubundaki pediyatrik hastalarda (bkz. Bölüm 5.1)intravenöz yoldan kullanılmak üzere endikedir.

REMSİMA, güvenlilik ve etkililik verilerinin yetersiz olması nedeniyle, daha başka herhangi bir pediyatrik endikasyonda önerilmemektedir.

REMSİMA tedavisi sırasında, kortikosteroidler, immünosupresanlar gibi birlikte uygulanan diğer ilaçlar uygun şekilde kullanılmalıdır.

Pozoloji

Erişkinler (>18 yaşında)

Romatoid Artrit (RA)

Başlangıçta, 3 mg/kg dozunda intravenöz infüzyon; ilk infüzyondan 2 ve 6 hafta sonra 3 mg/kg dozlarında intravenöz infüzyon; ve bundan sonra 8 haftada bir aynı dozda infüzyonlar şeklindeuygulanır. REMSİMA, metotreksat ile kombinasyon halinde verilmelidir.

REMSİMA'nın mevcut onaylı 12 haftalık tedavi dozuna yeterli yanıt vermeyen veya yanıtta düşüş yaşayan RA'lı hastalarda her 8 haftada bir olmak üzere kademeli olarak 1,5 mg/kgdozlarda artırılarak maksimum 7,5 mg/kg dozunda veya her 4 haftada bir 3 mg/kg dozlarındakullanılabilir. Yeterli cevaba ulaşıldığında, hastaların tedavisine seçilen doz ya da uygulamasıklığı ile devam edilmelidir. İlk 12 haftalık tedavide veya doz ayarlamasından sonra tedaviedici yarar sağlanamayan hastalarda, tedavinin devam ettirilmesi konusu tekrardeğerlendirilmelidir.

Orta Derecede ve Şiddetli Aktif Crohn Hastalığı

5 mg/kg dozunda intravenöz infüzyonu bundan 2 hafta sonra 5 mg/kg dozunda ilave bir infüzyon izler. 2 dozdan sonra cevap vermeyen hastalarda, infliximab tedavisine devamedilmemelidir. Eldeki veriler, başlangıç infüzyonundan sonra 6 hafta içinde cevap vermeyenhastalara tekrar infliximab tedavisi uygulanmasını desteklememektedir. Cevap veren hastalardadevam edilecek tedavi için alternatif stratejiler şöyledir:

• İdame tedavisi: İlk infüzyondan sonraki 6. haftada ve takibeden her 8 haftada bir 5 mg/kg'lık ek infüzyonlar ya da

3

• Tedavinin tekrarlanması: Bulgu ve semptomların tekrarlaması durumunda 5 mg/kg'lıkinfüzyon (bkz. “Crohn Hastalığı ve Romatoid Artrit'te tedavinin tekrarlanması” ve Bölüm4.4)

Karşılaştırmalı verilerin mevcut olmamasına rağmen sınırlı veriler, başlangıçtaki 5 mg/kg'lık doza yanıt veren, ancak bu yanıtın daha sonra ortadan kaybolduğu hastalarda dozunartırılmasına tekrar yanıt alınabileceğini göstermektedir (bkz. bölüm 5.1). Doz ayarlanmasınınardından hiçbir fayda elde edilmemiş olan hastalarda tedaviye devam edilmemelidir.

Fistülizan Aktif Crohn Hastalığı

5 mg/kg dozunda intravenöz infüzyon, ve bu infüzyondan 2 ve 6 hafta sonra 5 mg/kg dozunda ek infüzyonlar uygulanır. Bu üç dozdan sonra hasta cevap vermezse, infliximab tedavisinedevam edilmemelidir.

Cevap gelişen hastalarda devam edilecek tedavi stratejileri şunlardır:

• İdame: Her 8 haftada bir 5 mg/kg'lık ek infüzyonlar ya da

• Tedavinin tekrarlanması: Her 8 haftada bir 5 mg/kg'lık infüzyon sonrasında belirti vesemptomların tekrarlaması halinde 5 mg/kg'lık infüzyon (bkz. 'Crohn hastalığı ve RomatoidArtrit'te tedavinin tekrarlanması' ve Bölüm 4.4)

Karşılaştırmalı veriler mevcut olmamasına rağmen sınırlı veriler, başlangıçtaki 5 mg/kg'lık doza yanıt veren, ancak bu yanıtın daha sonra ortadan kaybolduğu hastalarda dozunartırılmasına tekrar yanıt alınabileceğini göstermektedir (bkz. Bölüm 5.1). Doz ayarlanmasınınardından hiçbir fayda elde edilmemiş olan hastalarda tedaviye devam edilmemelidir.

Crohn hastalığında, belirti ve semptomların tekrarlaması durumunda tekrar uygulama konusunda deneyim sınırlıdır ve devam tedavisi için alternatif stratejilere ait karşılaştırmalıyarar / risk verileri yeterli değildir.

Crohn Hastalığı ve Romatoid Artrit'te tedavinin tekrarlanması

Bulgu ve semptomların tekrarlaması durumunda, REMSİMA son infüzyonu izleyen 16 hafta içinde, tekrar uygulanabilir. Klinik çalışmalarda gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonlarıseyrektir ve 1 yıldan daha az REMSİMA'sız geçen dönemlerden sonra gözlenmiştir (bkz.Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.8). REMSİMA kullanılmayan 16 haftadan daha fazla REMSİMA'sızintervallerden sonra tekrar REMSİMA uygulamasının güvenliliği ve etkililiği henüzgösterilmemiştir. Bu durum hem Crohn hastalığı hem de romatoid artrit için geçerlidir.

Ülseratif Kolit

5 mg/kg dozunda intravenöz infüzyon; ilk infüzyondan 2 ve 6 hafta sonra ve takiben her 8 haftada bir 5 mg/kg intravenöz infüzyon şeklinde uygulanır.

Mevcut veriler klinik yanıta çoğunlukla tedaviden sonra 14 hafta içinde, yani üç dozla ulaşıldığını düşündürmektedir. Bu süre içinde tedavi yararının kanıtları görülmeyen hastalardatedaviye devam konusu dikkatle gözden geçirilmelidir.

4

Ülseratif Kolit'te tedavinin tekrarlanması

Her 8 haftada bir yapılan uygulama dışında, tedavinin tekrarlanmasının güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.8).

Ankilozan Spondilit

5 mg/kg dozunda intravenöz infüzyon; ilk infüzyondan 2 ve 6 hafta sonra 5 mg/kg dozlarındaintravenöz infüzyon; ve bundan sonra 6 ile 8 haftada bir aynı dozda infüzyonlar şeklindeuygulanır. Hasta 6 hafta içinde cevap vermezse (yani 2 dozdan sonra) infliximab tedavisinedevam edilmemelidir.

Ankilozan Spondilit'te tedavinin tekrarlanması

Her 6-8 haftada bir yapılan uygulama dışında, tedavinin tekrarlanmasının güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.8).

Psöriyatik Artrit

5 mg/kg dozunda intravenöz infüzyon; ilk infüzyondan 2 ve 6 hafta sonra 5 mg/kg dozlarında intravenöz infüzyon; ve bundan sonra 8 haftada bir aynı dozda infüzyonlar şeklinde uygulanır.

Psöriyatik Artrit'te tedavinin tekrarlanması

Her 8 haftada bir yapılan uygulama dışında, tedavinin tekrarlanmasının güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.8).

Psöriyazis

5 mg/kg dozunda intravenöz infüzyon; ilk infüzyondan 2 ve 6 hafta sonra 5 mg/kg dozlarında intravenöz infüzyon; ve bundan sonra 8 haftada bir aynı dozda infüzyonlar şeklinde uygulanır.Hasta 14 hafta içinde cevap vermezse (yani 4 dozdan sonra) infliximab tedavisine devamedilmemelidir.

Psöriyazis'te tedavinin tekrarlanması

Psöriyazis tedavisinin 20 hafta aradan sonra tek bir infliximab dozu ile tekrarlanmasından elde edilen kısıtlı deneyim, başlangıç indüksiyon rejimi ile karşılaştırıldığında, etkililikte azalmayıve hafif ve orta infüzyon reaksiyonlarında daha yüksek insidansı göstermektedir (bkz. Bölüm5.1).

Hastalık alevlenmesinin ardından yeni bir indüksiyon rejimiyle yeniden tedavi uygulamasından elde edilen sınırlı deneyim, ciddi reaksiyonlar da dahil olmak üzere infüzyon reaksiyonlarıaçısından 8 haftalık idame tedavisine kıyasla daha yüksek insidans ortaya koymuştur (bkz.Bölüm 4.8).

Çapraz endikasyonlarda tedavinin tekrarlanması

İdame tedavisine ara verilmesi ve tedaviye yeniden başlanmasının gerekmesi durumunda, yeniden indüksiyon rejiminin kullanılması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.8). Bu durumdainfliximab tek doz olarak yeniden başlatılmalı ve yukarıda açıklanan idame dozu önerileriyledevam edilmelidir.

5

Uygulama şekli

İnfliximab, 2 saatlik bir süre içinde intravenöz yoldan uygulanmalıdır. İnfliximab uygulanan tüm hastalar, infüzyon sonrasında akut infüzyon reaksiyonları açısından en az 1-2 saat gözlemaltında tutulmalıdırlar. Bu etkilerin tedavisinde gerekli olabilecek, adrenalin, antihistaminiklerve kortikosteroidler gibi ilaçlar ve hava yolunu açık tutmak için gereken diğer araçlar hazırbulundurulmalıdır. İnfüzyona bağlı reaksiyon riskini azaltmak için hastalara infliximabdan öncebir antihistaminik, hidrokortizon ve/veya parasetamol verilebilir ve özellikle daha önceinfüzyona bağlı reaksiyonlar oluşmuş ise, infüzyona bağlı reaksiyon riskini azaltmak içininfüzyon hızı azaltılabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Yetişkin endikasyonlarında kısaltılmış infüzyonlar

Başlangıçta en az 3 kez 2 saatlik infliximab infüzyonunu (indüksiyon fazı) tolere eden ve idame tedavisi almakta olan dikkatle seçilmiş yetişkin hastalarda, sonraki infüzyonların en az1 saatlik bir sürede uygulanması düşünülebilir. Kısaltılmış infüzyonla ilişkili bir infüzyonreaksiyonunun ortaya çıkması durumunda, tedaviye devam edilecekse sonraki infüzyonlariçin daha yavaş bir infüzyon hızı düşünülebilir. >6 mg/kg dozlarında kısaltılmış infüzyonlarincelenmemiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Hazırlama ve uygulama talimatları için, bkz. Bölüm 6.6.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek, karaciğer yetmezliği olan hastalarda infliximab ile özel çalışmalar yapılmamıştır. Herhangi bir doz önerisi yapılamaz (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik Popülasyon:

Crohn Hastalığı (6-17 yaş grubu)

5 mg/kg dozunda intravenöz infüzyon; ilk infüzyondan 2 ve 6 hafta sonra 5 mg/kg dozlarında intravenöz infüzyon; ve bundan sonra 8 haftada bir aynı dozda infüzyonlar şeklinde uygulanır.Mevcut verilere göre, tedavinin ilk 10 haftasında yanıt alınamayan çocuklar ve adolesanlardainfliximab tedavisine devam edilmemelidir (bkz. Bölüm 5.1).

Klinik faydanın devam ettirilebilmesi için bazı hastalarda daha kısa dozaj süresine ihtiyaç duyulurken, diğerlerinde daha uzun dozaj süresi yeterli olabilir. Dozaj süresi 8 haftanın altınadüşürülen hastalar istenmeyen reaksiyonlar açısından daha yüksek riske maruz kalabilirler.Kısaltılmış süreyle tedaviye devam edilmesi, dozaj süresinde değişiklikten sonra tedavinin ilaveyararına dair hiçbir bulgu göstermeyen hastalarda dikkatle düşünülmelidir.

İnfliximabın güvenliliği ve etkililiği, Crohn hastalığı olan 6 yaşın altındaki hastalarda incelenmemiştir. Mevcut farmakokinetik veriler Bölüm 5.2'de açıklanmıştır ancak 6 yaşındanküçük çocuklarda pozoloji ile ilgili bir öneride bulunulamaz.

Ülseratif Kolit (6-17 yaş arası hastalar)

İki saatlik dönemde intravenöz infüzyonla 5 mg/kg verilir; ardından ilk infüzyondan 2 ve 6 hafta sonra ve bundan sonra 8 haftada bir ilave 5 mg/kg infüzyon dozları verilir.

Mevcut veriler tedavinin ilk 8 haftasında yanıt vermeyen pediyatrik hastalarda infliximab tedavisine devam edilmesini desteklememektedir (bkz. Bölüm 5.1).

6

İnfliximabm güvenliliği ve etkililiği, ülseratif koliti olan 6 yaşın altındaki hastalarda incelenmemiştir. Mevcut farmakokinetik veriler Bölüm 5.2'de açıklanmıştır ancak 6 yaşındanküçük çocuklarda pozoloji ile ilgili bir öneride bulunulamaz.

Psöriyazis

İnfliximabın psöriyazis endikasyonunda 18 yaşından küçük çocuklar ve adolesanlardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Mevcut farmakokinetik veriler Bölüm 5.2'deaçıklanmıştır ancak pozoloji ile ilgili bir öneride bulunulamaz.

Jüvenil İdiyopatik Artrit, Psöriyatik Artrit ve Ankilozan Spondilit

İnfliximabın juvenil idiyopatik artrit, psöriyatik artrit ve ankilozan spondilit endikasyonunda 18 yaşından küçük çocuklar ve adolesanlardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.Mevcut farmakokinetik veriler Bölüm 5.2'de açıklanmıştır ancak pozoloji ile ilgili bir öneridebulunulamaz.

Jüvenil Romatoid Artrit

İnfliximabın juvenil romatoid artrit endikasyonunda 18 yaşından küçük çocuklar ve adolesanlardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Mevcut veriler Bölüm 4.8 ve Bölüm5.2'de açıklanmaktadır ancak pozolojiyle ilgili bir tavsiyede bulunulamaz.

Geriyatrik Popülasyon:

Yaşlı hastalar (>65 yaş)

Yaşlı hastalarda infliximab ile özel çalışmalar yapılmamıştır. Klinik çalışmalarda klerens veya dağılım hacmi açısından yaşa bağlı önemli bir fark gözlenmemiştir. Doz ayarlamasıgerekmez (bkz. Bölüm 5.2). Ciddi enfeksiyonların > 65 yaşında olan hastalardaki insidansı, 65yaş altında olanlardakinden daha yüksektir. Bazılarının sonucu ölümcüldür. Yaşlılar tedaviedilirken enfeksiyon riski için dikkatli olunmalıdır. İnfliximabın yaşlı hastalarda güvenliliği ileilgili daha fazla bilgi için bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.8.

4.3. Kontrendikasyonlar

• İnfliximaba (bkz. Bölüm 4.8), ilacın bileşenlerinden herhangi birine ya da diğer fareproteinlerine karşı aşırı duyarlılık

• Tüberküloz ya da sepsis, apseler ve fırsatçı enfeksiyonlar gibi ciddi enfeksiyonları olanhastalar (bkz. Bölüm 4.4)

• Orta derecede ya da ciddi kalp yetmezliği olan hastalar (New York Kalp Birliği -NYHA-sınıf III/IV) (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.8)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İzlenebilirlik

Biyolojik tıbbi ürünlerin takip edilebilirliğini arttırmak için, uygulanan ilacın markası ve seri numarası hasta dosyasına açıkça kaydedilmelidir.

7

İnfüzyon reaksiyonları ve hipersensitivite

İnfliximab, anafilaktik şok dahil infüzyonla ilgili akut reaksiyonlarla ve gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonlarıyla ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Anafilaktik reaksiyonlar dahil akut infüzyon reaksiyonları infüzyon sırasında (birkaç saniye içinde) veya sonrasındaki birkaç saat içinde gelişebilir. Akut infüzyon reaksiyonlarımeydana gelirse, infüzyon hemen kesilmelidir. Adrenalin, antihistaminikler, kortikosteroidlerve yapay solunum cihazı gibi acil durum ekipmanları hazır bulundurulmalıdır. Hafif vegeçici etkileri önlemek için hastalar önceden antihistaminik, hidrokortizon ve/veyaparasetamol gibi ilaçlarla tedavi edilebilir.

İnfliximaba karşı antikorlar gelişebilir veya bu durum infüzyon reaksiyonlarının sıklığında artışla ilişkilendirilmiştir. İnfüzyon reaksiyonlarının küçük bir oranını ciddi alerjik reaksiyonlaroluşturmuştur. İnfliximaba karşı antikor gelişmesi ile yanıt süresinin azalması arasında bir ilişkide gözlenmiştir. İmmünomodülatörlerin eşzamanlı uygulaması, infliximaba karşı antikorlargelişme insidansının düşmesiyle ve infüzyon reaksiyonları sıklığında bir azalmaylailişkilendirilmiştir. Eş zamanlı immünomodülatör tedavinin etkisi, idame tedavisi verilenhastalara kıyasla epizodik olarak tedavi edilen hastalarda daha yoğun olmuştur. İnfliximabtedavisi öncesinde veya sırasında immünosupresanları bırakan hastalarda bu antikorlarıngelişme riski daha yüksektir. İnfliximaba karşı antikorlar serum numunelerinde her zamansaptanamayabilir. Ciddi reaksiyonlar meydana gelirse, semptomatik tedavi verilmeli ve başkainfliximab infüzyonu uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Klinik çalışmalarda gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonları rapor edilmiştir. Eldeki veriler infliximab kullanılmayan sürenin uzamasıyla gecikmiş aşırı duyarlılık riskinin de arttığınıortaya koymaktadır. Hastalara herhangi bir gecikmiş advers reaksiyon yaşamaları durumundahemen tıbbi tavsiye almaları söylenmelidir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar uzun bir süreden sonratekrar tedavi ediliyorsa, gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonlarının belirti ve semptomlarıaçısından yakından izlenmelidir.

Ciddi Enfeksiyonlar

TNF-alfa blokörü ilaçlarla tedavi olan hastalarda Legionella ve Listeria'yı da içeren bakteriyel, mikobakteriyel, mantar, viral, parazitik enfeksiyonlara bağlı ölüme veya hastaneye yatışasebep olabilen, çoklu-organ sistem ve bölgeleri etkileyebilen ciddi enfeksiyon riski artmıştır.

Enfeksiyonlar

İnfliximab tedavisi öncesinde, sırasında ve sonrasında hastalar tüberküloz da dahil olmak üzere enfeksiyonlar açısından yakından izlenmelidir. İnfliximabın eliminasyonu altı aya kadaruzayabildiği için, hastaların bu dönemde yakından izlenmeleri önem taşımaktadır. Hastadaşiddetli bir enfeksiyon ya da sepsis gelişmesi durumunda infliximab tedavisine son verilmelidir.

Eş zamanlı immünosupresif ilaç kullanan hastalar dahil olmak üzere kronik enfeksiyonu veya tekrarlayan enfeksiyon öyküsü olan hastalarda infliximab kullanımı düşünülüyorsa dikkatliolunmalıdır. Hastalara enfeksiyon açısından potansiyel risk faktörleri hakkında bilgi verilmelive bunlara maruz kalmaktan kaçınmaları söylenmelidir.

8

Tümör nekroz faktör alfa (TNFa), enflamasyona aracılık eder ve hücresel immün yanıtları düzenler. Deneysel veriler TNFa'nın hücre içi enfeksiyonları gidermede gerekli olduğunugöstermektedir. Klinik deneyim infliximab ile tedavi edilen bazı hastalarda enfeksiyonlara karşıvücut direncinin azaldığını göstermektedir.

TNFa'nın baskılanmasının ateş gibi enfeksiyon semptomlarını maskeleyebildiğim bilmek önemlidir. Tanı ve tedavide gecikmeleri en az düzeye indirmek için, ciddi enfeksiyonların atipikklinik bulgularının ve seyrek ve sıra dışı enfeksiyonların tipik klinik bulgularının erken tanısıkritik önem taşımaktadır.

TNF-blokörleri kullanan hastalar ciddi enfeksiyonlara karşı daha duyarlıdır.

İnfliximab ile tedavi edilen hastalarda, tüberküloz, sepsis ve pnömoniyi içeren bakteriyel enfeksiyonlar, viral enfeksiyonlar, invazif fungal enfeksiyonlar ve diğer fırsatçı enfeksiyonlargözlenmiştir. Bu enfeksiyonlardan bazıları ölümcül olmuştur; > %5 mortalite oranıyla en sıkrapor edilen fırsatçı enfeksiyonlar arasında pnömosistoz, kandidiyaz, listeriyoz ve aspergillozyer almıştır.

İnfliximab tedavisi altında yeni enfeksiyon gelişen hastalar yakından takip edilmeli ve tam tanısal değerlendirmeye tabi tutulmalıdır. Hastada yeni ciddi enfeksiyon veya sepsis gelişmesidurumunda infliximab uygulaması sona erdirilmeli ve enfeksiyon kontrol altına alınıncayakadar uygun bir antimikrobiyal veya antifungal tedavi uygulanmalıdır.

Tüberküloz

İnfliximab kullanan hastalarda aktif tüberküloz olguları bildirilmiştir. Bu raporların büyük bölümünde bildirilen tüberkülozun akciğer dışı, lokal ya da dissemine tüberküloz olduğunubelirtmek gerekir.

İnfliximab ile tedaviye başlanmadan önce hastalar aktif ve inaktif (latent) tüberküloz açısından değerlendirilmelidir. Bu değerlendirme, kişisel tüberküloz hikayesi veya daha öncetüberkülozla olası temas ve devam eden ve/veya daha önce uygulanmış immünosupresif tedavigibi ayrıntılı bir medikal hikayeyi içermelidir. Tüm hastalarda tüberkülin deri testi, göğüsröntgeni ve/veya İnterferon Gama Salınım Testi gibi uygun görüntüleme testleri yapılmalıdır(yerel tavsiyeler geçerli olabilir). Bu testlerin sonuçları kaydedilmelidir. Doktorlar özellikleşiddetli derecede hasta ya da bağışıklığı bozulmuş hastalarda tüberkülin deri testinin yalancınegatif sonuçlar verme riskini akılda tutmalıdır.

Aktif tüberküloz tanısı konulursa infliximab tedavisine başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Latent tüberküloz şüphesi varsa, tüberküloz tedavisinde uzmanlaşmış bir doktora danışılmalıdır. Aşağıdaki tüm durumlarda, infliximab tedavisinin fayda/risk dengesi, çokdikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir.

İnaktif (latent) tüberküloz tanısı konulursa, infliximab tedavisine başlamadan önce yerel tedavi önerileri doğrultusunda (latent) tüberküloz tedavisi antitüberküloz tedavi ile başlamalıdır.

Tüberküloza ait çok sayıda veya önemli risk faktörleri olan ve latent tüberküloz testi negatif olan hastalarda, infliximab tedavisine başlanmadan önce anti-tüberküloz tedavi düşünülmelidir.

9

Anti-tüberküloz tedavi kullanımı, latent ve aktif tüberküloz anamnezi veren ve yeterli bir tedavi kürünün uygulandığı doğrulanamayan hastalarda da infliximab tedavisine başlanmadan öncedüşünülmelidir.

Latent tüberküloz tedavisi sırasında ve sonrasında infliximab ile tedavi edilen hastalarda bazı aktif tüberküloz vakaları bildirilmiştir.

Tüm hastalar infliximab tedavisi sırasında ya da sonrasında tüberküloz belirti/semptomlarının ortaya çıkması halinde (inatçı öksürük, tükenmişlik/kilo kaybı, düşük derecede ateş gibi)doktora başvurmaları konusunda bilgilendirilmelidir.

İnvazif fungal enfeksiyonlar

İnfliximab ile tedavi edilen hastalar ciddi bir sistemik hastalık geliştirirlerse aspergilloz, kandidiyaz, pnömosistoz, histoplazmoz, koksidioidomikoz veya blastomikoz gibi invazif birfungal enfeksiyondan şüphelenilmeli ve bu hastalar araştırılırken erken aşamada invazif fungalenfeksiyonların tanı ve tedavisinde deneyimli bir hekime danışılmalıdır.

İnvazif fungal enfeksiyonlar lokalize hastalık yerine dissemine olabilir ve aktif enfeksiyonu olan bazı hastalarda antijen ve antikor testleri negatif olabilir. Tanı tetkikleri yürütülürken,hem şiddetli fungal enfeksiyon riski hem de antifungal tedavinin riskleri hesaba katılarak uygunbir ampirik antifungal tedavi düşünülmelidir.

Histoplazmoz, koksidioidomikoz veya blastomikoz gibi invazif fungal enfeksiyonların endemik olduğu bölgelerde yaşamış veya bu bölgelere seyahat etmiş hastalara infliximabtedavisini başlatmadan önce infliximab tedavisinin faydaları ve riskleri dikkatlicedeğerlendirilmelidir.

Fistülizan Crohn hastalığı

Akut süpüratif fistülleri olan fistülizan Crohn hastalarında, özellikle apse olmak üzere muhtemel bir enfeksiyon kaynağı ekarte edilmediği sürece infliximab tedavisinebaşlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Hepatit B (HBV) Reaktivasyonu

Hepatit B virüsünün kronik taşıyıcısı olan ve infliximab dahil TNF-antagonistlerini kullanan hastalarda hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bazı ölümle sonuçlanan vakalara rastlanmıştır.

İnfliximab tedavisine başlanmadan önce hastalara HBV enfeksiyonu için test yapılmalıdır. HBV enfeksiyonu için yapılan testi pozitif sonuç veren hastalara, hepatit B tedavisindeuzmanlaşmış bir hekime danışılması tavsiye edilir. İnfliximab tedavisine ihtiyaç duyan HBVtaşıyıcıları, aktif HBV enfeksiyonunun belirtileri ve semptomları açısından tedavi süresince vetedavinin sona ermesini izleyen birkaç ay boyunca yakından izlenmelidir. HBV taşıyıcısı olanhastalarda HBV reaktivasyonunu önlemek amacıyla TNF-antagonistleriyle birlikte anti-viraltedavi uygulanmasıyla ilişkili veriler mevcut değildir. HBV reaktivasyonu gerçekleşenhastalarda infliximab tedavisi durdurulmalı ve uygun destek tedavisiyle birlikte etkili anti-viraltedaviye başlanmalıdır.

Hepatobiliyer Olaylar

İnfliximab ile pazarlama sonrası deneyimlerde, sarılık ve bazıları otoimmün hepatit özellikleri taşıyan enfeksiyöz olmayan hepatit vakaları gözlenmiştir. Karaciğer transplantasyonu veyaölümle sonuçlanan izole karaciğer yetmezliği vakaları görülmüştür. Karaciğer disfonksiyon

10

semptomları veya bulguları olan hastalar, karaciğer hasarına dair bulgular açısından değerlendirilmelidir. Sarılık ve/veya ALT düzeylerinde yükselme (normal üst sınırın > 5 katı)gelişirse, infliximab tedavisine son verilmeli ve anormallik dikkatle araştırılmalıdır.

TNFa inhibitörü ve anakinranın birlikte kullanılması

Anakinranın başka bir TNFa blokör ajan olan etanersept ile birlikte uygulandığı klinik çalışmalarda, ciddi enfeksiyonlar ve nötropeni görülmüş olup, etanerseptin tek başına sağladığıyarardan fazla bir klinik yarar sağlanmamıştır. Etanersept ve anakinra tedavisi ile kombinekullanımda görülen istenmeyen reaksiyonların özellikleri nedeniyle, benzer toksisiteleranakinra ve diğer TNFa blokör ajanların kombinasyonu ile de ortaya çıkabilir. Bu nedenleinfliximab ve anakinra kombinasyonu önerilmemektedir.

TNFa inhibitörü ve abataseptin birlikte kullanılması

Klinik çalışmalarda, TNF antagonistleri ile abataseptin birlikte kullanımı, tek başına TNF antagonistlerine kıyasla klinik faydada artış olmaksızın, ciddi enfeksiyonlar dahil enfeksiyonriskinde artış ile ilişkilendirilmiştir. İnfliximab ile abatasept kombinasyonu önerilmemektedir.

Diğer biyolojik tedavi ajanlarıyla eş zamanlı uygulama

İnfliximab ile aynı hastalıkların tedavisinde kullanılan diğer biyolojik tedavi ajanlarıyla infliximabın eş zamanlı kullanımına dair bilgiler yetersizdir. Bu biyolojik ajanlarla eş zamanlıolarak infliximab kullanımı, enfeksiyon riskinde artış olasılığı ve diğer potansiyel farmakolojiketkileşimler nedeniyle önerilmez.

Hastalığı modifiye edici biyolojik anti-romatizmal ilaçlar arasında geçiş Bir biyolojik ajandan diğerine geçilirken dikkatli olunmalı ve hastalar izlenmeye devamedilmelidir çünkü ilaçların biyolojik aktivitelerinin örtüşmesi enfeksiyon dahil istenmeyenreaksiyonların riskini daha da arttırabilir.

Aşılamalar

Hastaların, mümkünse REMSİMA tedavisi başlanmadan önce, tüm aşılarının güncel aşılama kılavuzlarına uygun şekilde tamamlanması tavsiye edilmektedir. İnfliximab kullanan hastalara,eşzamanlı olarak canlı aşılar haricindeki diğer aşılar yapılabilir (bkz. Bölüm 4.5 ve Bölüm 4.6).

ASPIRE çalışmasında, romatoid artritli 90 yetişkin hastanın oluşturduğu bir alt grupta, her tedavi grubunda (metotreksat artı: plasebo [n = 17], 3 mg/kg infliximab [n = 27] veya 6 mg/kginfliximab [n = 46]) benzer oranda hastanın polivalan pnömokok aşısına karşı titreleri efektifolarak iki-kat artmıştır, bu da infliximabın T-hücreden bağımsız hümoral immün yanıtlar ileetkileşmediğine işaret etmektedir. Ancak, çeşitli endikasyonlarda (örn. romatoid artrit,psöriyazis, Crohn hastalığı) yayınlanmış çalışmalar, infliximab dahil anti-TNF terapi ile tedaviesnasında uygulanan canlı olmayan aşıların, anti-TNF terapi uygulanmayan hastalardakinekıyasla, daha düşük seviyede immün yanıt ortaya çıkardığını önermektedir.

Canlı aşılar/terapötik enfeksiyon ajanları

Anti-TNF tedavisi alan hastalarda, canlı aşılar ile aşılamaya karşı hastaların cevabı veya canlı aşıların uygulanmasıyla sekonder enfeksiyon bulaşmasına dair sınırlı veri vardır. Canlı aşılarınkullanımı dissemine enfeksiyonlar dahil klinik enfeksiyonlara yol açabilir. Canlı aşılarıninfliximab ile eş zamanlı olarak uygulanması önerilmemektedir.

İnfliximaba rahim içindeyken maruz kalan bebeklerde, doğumdan sonra Bacillus Calmette-Guerin (BCG) aşısının uygulanmasından sonra dissemine BCG enfeksiyonuna bağlı ölümcül

11

sonuç bildirilmiştir. İnfliximaba rahim içindeyken maruz kalan bebeklere canlı aşılar uygulanmadan önce, doğumdan sonra en az altı ay beklenmesi tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.6).

Canlı zayıflatılmış bakteriler gibi (örneğin, kanser tedavisi için BCG'nin mesane instilasyonu), terapötik enfeksiyon ajanlarının diğer kullanımları yayılmış enfeksiyonlar da dahil olmak üzereklinik enfeksiyonlara neden olabilir. Terapötik enfeksiyon ajanlarının infliximab ile eş zamanlıverilmemesi tavsiye edilmektedir.

Otoimmün Süreçler

Anti-TNF tedavi sonucunda ortaya çıkan göreceli TNFa yetmezliği, otoimmün bir sürecin başlamasına neden olabilir. Eğer bir hastada infliximab tedavisinden sonra lupus benzerisendromu andıran semptomlar gelişirse ve hasta çift-sarmallı DNA'ya karşı antikorlaryönünden pozitif ise, tedavi kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Nörolojik Olaylar

İnfliximab dahil olmak üzere TNF blokör ajanların kullanımı, multipl skleroz gibi santral sinir sistemi demiyelinizan bozuklukların ve Guillain-Barre sendromu gibi periferik demiyelinizanbozuklukların klinik semptomlarının başladığı veya şiddetlendiği vakalar ve/veya bubozukluklara dair radyolojik kanıtlar ile ilişkilendirilmiştir. Önceden beri mevcut olan veyayakın tarihte başlayan demiyelinizan bozuklukları olan hastalarda infliximab tedavisinebaşlamadan önce anti-TNF tedavisinin yararları ve riskleri dikkatle değerlendirilmelidir. Sözkonusu bozukluklar geliştiğinde infliksimab tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Maligniteler ve Lenfoproliferatif Bozukluklar

TNF blokör ajanlarla yapılan klinik çalışmaların kontrollü bölümlerinde, kontrol hastalarıyla karşılaştırıldığında, bir TNF-blokör ilaç alan hastalar arasında lenfomayı da içeren daha fazlamalignite vakası gözlemlenmiştir. İnfliximab ile onaylanmış tüm endikasyonlarda yürütülenklinik araştırmalarda, infliximab ile tedavi edilen hastalarda lenfoma oluşumu seyrek fakatlenfoma insidansı genel popülasyonda beklenenden daha yüksek bulunmuştur. Pazarlamasonrası dönemde bir TNF-antagonistiyle tedavi edilen hastalarda lösemi vakaları raporedilmiştir. Uzun süredir devam eden, yüksek düzeyde aktif enflamatuvar hastalığı olanromatoid artritli hastalarda, risk değerlendirmesini zorlaştıran artmış lösemi ve lenfoma riskigeçmişi vardır.

Orta derecede - şiddetli kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan hastalarda infliximab kullanımının değerlendirildiği bir klinik çalışmada, infliximab ile tedavi edilen hastalardakontrol grubuyla karşılaştırıldığında daha fazla malignite bildirilmiştir. Tüm hastalarda yoğunsigara kullanımı öyküsü vardı. Yoğun sigara kullanımı nedeniyle malignite riski artmışdurumdaki hastalarda tedavi düşünülürken dikkatli olunmalıdır.

Mevcut bilgilere göre, bir TNF-blokör ajanla tedavi edilen hastalarda lenfoma veya diğer malignitelerin gelişimi için risk dışlanamaz (bkz. Bölüm 4.8). Malignite öyküsü olan hastalarda,TNF-blokör bir ilaçla tedavi düşünülürken ya da malignite gelişen hastalarda tedavinin devamettirilmesi düşünülürken dikkatli davranılmalıdır.

Yoğun immünosupresan tedavi veya uzun süreli PUVA tedavisi hikayesi olan psöriyazisli hastalarda da dikkatli olunmalıdır.

Pazarlama sonrası dönemde infliximab dahil TNF-blokör ajanlarla tedavi edilen (tedavi başlangıcında yaş <18) çocuklar, adolesanlar ve genç yetişkinlerde (22 yaşına kadar), ölümcül

12

olan maligniteler bildirilmiştir. Bu seyrek vakaların yaklaşık yarısını lenfomalar oluşturmuştur. Diğer vakalar farklı malignitelerin çeşitli tiplerini temsil etmiş ve genellikle bağışıklığınbaskılanmasıyla ilişkili nadir görülen maligniteleri içermiştir. TNF-blokörler ile tedavi edilenhastalarda malignite gelişimi riski dışlanamaz.

İnfliximab dahil TNF-blokör ajanlarla tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası dönemde hepatosplenik T-hücreli lenfoma (HSTHL) vakaları bildirilmiştir. Bu seyrek görülen T-hücrelilenfoma tipi çok agresif bir seyre sahip olup çoğunlukla ölümcüldür. Bu hastaların neredeysetümü infliximabdan hemen önce veya infliximab ile eş zamanlı olarak AZA veya 6-MP tedavisialmıştır. İnfliximab ile görülen vakaların büyük kısmı Crohn hastalığı veya ülseratif koliti olanhastalarda ortaya çıkmış ve çoğunlukla adolesan veya genç yetişkin erkeklerde bildirilmiştir.AZA veya 6-MP ile infliximab kombinasyonunun potansiyel riski dikkatledeğerlendirilmelidir. İnfliximab ile tedavi edilen hastalarda hepatosplenik T-hücreli lenfomagelişme riski dışlanamaz (bkz. Bölüm 4.8).

İnfliximab dahil TNF-blokör tedavisi uygulanan hastalarda melanoma ve Merkel hücreli karsinoma bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Tüm hastalara, özellikle de cilt kanseri için riskfaktörlerine sahip hastalara periyodik cilt muayenesi önerilir.

İsveç Ulusal Sağlık kayıt sistemlerindeki verilerin kullanıldığı bir topluma dayalı geriye dönük kohort çalışması, infliximab ile tedavi edilen romatoid artritli kadınlarda servikal kanserinsidansında, daha önce biyolojik ajanlar kullanmamış hastalara veya 60 yaş üzeri kişiler dahil,genel popülasyona göre artış saptamıştır. 60 yaş üzeri hastalar dahil, infliximab kullanankadınlarda , periyodik servikal kanser taramasına devam edilmelidir.

Displazi veya kolon karsinomu için artmış riske sahip (örneğin, uzun süredir ülseratif koliti veya primer sklerozan kolanjiti olan hastalar) ya da displazi veya kolon kanseri öyküsü olantüm ülseratif kolit hastaları, tedavi öncesi veya hastalıklarının seyri boyunca displazi açısındandüzenli aralıklarla taranmalıdır. Bu değerlendirmelerde lokal önerilere göre kolonoskopi vebiyopsiler, mutlaka yer almalıdır. Güncel veriler infliximab tedavisinin displazi veya kolonkanseri gelişmesi riskini etkilediğini göstermemektedir (bkz. Bölüm 4.8).

İnfliximab ile tedavi edilen, yeni tanı konulmuş displazi hastalarındaki kanser riskinin artma olasılığı belirlenmemiş olduğundan, tedaviye devam edilmesinin riskleri ve faydaları her hastaiçin bireysel olarak hekim tarafından değerlendirilmelidir.

TNF-blokörlerinin kullanımına bağlı olarak lösemi-kan kanseri (Akut myeloid lösemi, kronik lenfositik lösemi ve kronik myeloid lösemi) geliştiği bildirilmiştir.

Kalp Yetmezliği

İnfliximab hafif derecede kalp yetmezliği (NYHA-sınıf I/II) olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Hastalar yakından takip edilmeli ve yeni kalp yetmezliği semptomları gelişmesiya da semptomların kötüleşmesi durumunda infliximab kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm4.8).

Hematolojik reaksiyonlar

İnfliximab dahil olmak üzere TNF-blokörleri alan hastalarda pansitopeni, lökopeni, nötropeni ve trombositopeni rapor edilmiştir. Tüm hastalara kan diskrazilerini akla getiren semptom veişaretleri fark ettiklerinde (örn., inatçı ateş, morluklar, kanama, ciltte solukluk) derhal bir

13

hekime başvurmaları söylenmelidir. Doğrulanmış, önemli hematolojik anormallikleri olan hastalarda infliximab tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Diğer

Artroplasti dahil cerrahi prosedürler uygulanan hastalarda infliximab tedavisinin güvenlilik deneyimi sınırlıdır. Cerrahi bir prosedür planlanırken infliximabın uzun yarılanma ömrüdikkate alınmalıdır. İnfliximab alan bir hasta cerrahi operasyona ihtiyaç duyarsa, hastaenfeksiyonlar yönünden yakından izlenmeli ve uygun önlemler alınmalıdır.

Crohn hastalığı tedavisine yanıt alınamaması; cerrahi tedavi gerektiren, fikse fibrotik bir striktür varlığına işaret ediyor olabilir. İnfliximabın fibrotik striktürlere neden olduğuna veyamevcut striktürleri kötüleştirdiğine dair kanıt bulunmamaktadır.

Özel popülasyonlar

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalar (>65 yaş)

65 yaş altındaki hastalara kıyasla, infliximab ile tedavi edilen 65 yaş ve üzeri hastalarda ciddi enfeksiyonların insidansı daha yüksek bulunmuştur. Bu enfeksiyonların bazıları ölümlesonuçlanmıştır. Yaşlı hastalar tedavi edilirken enfeksiyon riskine özellikle dikkat edilmelidir(bkz. Bölüm 4.8).

Pediyatrik popülasyon

Enfeksiyonlar

Klinik çalışmalarda pediyatrik hastalarda enfeksiyonlar yetişkin hastalara kıyasla daha yüksek oranda bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Aşılamalar

Pediyatrik hastaların mümkünse infliximab tedavisi başlanmadan önce tüm aşılarının güncel aşılama kılavuzlarına uygun şekilde tamamlanması tavsiye edilmektedir. İnfliximab kullananpediyatrik hastalara, eşzamanlı olarak canlı aşılar haricindeki diğer aşılar yapılabilir (bkz.Bölüm 4.5 ve Bölüm 4.6).

Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar

Pazarlama sonrası dönemde infliximab dahil TNF-blokör ajanlarla tedavi edilen (tedavi başlangıcında yaş <18) çocuklar, adolesanlar ve genç yetişkinlerde (22 yaşına kadar), ölümcülolan maligniteler bildirilmiştir. Bu vakaların yaklaşık yarısını lenfomalar oluşturmuştur. Diğervakalar farklı malignitelerin çeşitli tiplerini temsil etmiş ve genellikle bağışıklığınbaskılanmasıyla ilişkili seyrek görülen maligniteleri içermiştir. TNF-blokörler ile tedavi edilençocuk ve adolesanlarda malignite gelişimi riski dışlanamaz.

İnfliximab dahil TNF-blokör ajanlarla tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası dönemde seyrek hepatosplenik T-hücreli lenfoma vakaları bildirilmiştir. Bu seyrek görülen T-hücrelilenfoma tipi çok agresif bir seyre sahip olup çoğunlukla ölümcüldür. Bu hastaların neredeysetümü infliximabdan hemen önce veya infliximab ile eş zamanlı olarak AZA veya 6-MP tedavisialmıştır. İnfliximab ile görülen vakaların büyük kısmı Crohn hastalığı veya ülseratif koliti olanhastalarda ortaya çıkmış ve çoğunlukla adolesan veya genç yetişkin erkeklerde bildirilmiştir.AZA veya 6-MP ile infliximab kombinasyonunun potansiyel riski dikkatledeğerlendirilmelidir. İnfliximab ile tedavi edilen hastalarda hepatosplenik T-hücreli lenfomagelişme riski dışlanamaz (bkz. Bölüm 4.8).

14

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermediği” kabul edilebilir. Ancak REMSİMA sodyum klorür 9 mg/ml (%0,9) içindeseyreltilir. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önündebulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 6.6).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Romatoid artrit, psöriyatik artrit ve Crohn hastalarında infliximabın metotreksat ve diğer immünomodülatörler ile birlikte kullanımının, infliximaba karşı antikor gelişmesini azalttığı veinfliximabın plazma konsantrasyonunu arttırdığına dair kanıtlar vardır. Fakat serum infliximabve infliximab antikoru analiz metodundaki bazı sınırlamalar nedeniyle sonuçlar kesin değildir.

Kortikosteroidler infliximabın farmakokinetiğine klinik olarak anlamlı derecede etki etmiyor gözükmektedir.

İnfliximab ile aynı hastalıkların tedavisinde kullanılan diğer biyolojik tedavi ajanlarıyla (anakinra ve abatasept dahil) infliximabın kombine edilmesi önerilmemektedir (bkz. Bölüm4.4).

Canlı aşıların, infliximab tedavisiyle aynı zamanda uygulanması önerilmez. İnfliximaba rahim içerisindeyken maruz kalan bebeklere canlı aşıların doğumdan en az altı ay sonra uygulanmasıtavsiye edilir. (bkz. Bölüm 4.4).

Terapötik enfeksiyöz ajanlarını infliximab ile eş zamanlı verilmesi önerilmez (bkz. Bölüm 4.4).

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Çocuk sahibi olma potansiyeli bulunan kadınlar tedavi süresince ve infliximab tedavisinin son dozundan sonra en az 6 ay süreyle yeterli doğum kontrolü uygulamalıdır.

Gebelik dönemi

İnfliximaba maruz kalan, ileriye dönük izlenmiş, sonuçları bilinen ve canlı doğum ile sonuçlanan makul sayıdaki gebeliğin, ilk trimesterde ilaca maruz kalanları yaklaşık 1100 kişidirve yenidoğanda malformasyon oranının arttığına işaret etmemektedir.

Kuzey Avrupa'da yapılan bir gözlem çalışmasına göre, gebelik esnasında infliximaba (immünomodülatörler / kortikosteroidler ile beraber veya olmaksızın, 270 gebelik) maruz kalankadınlarda, sadece immünomodülatörler/kortikosteroidlere maruz kalan kadınlar (6,460gebelik) ile kıyaslandığında sezaryen riskinde artış (Olasılık Oranı, %95 GA; p-değeri) (1,50,1,14-1,96; p = 0,0032), erken doğum (1,48, 1,05-2,09; p = 0,024), gebelik haftasına göre küçükbebek (2,7,79, 1,54-5,04; p = 0,0007) ve düşük doğum ağırlığı (2,03, 1,41-2,94; p = 0,0002)gözlenmiştir. İnfliximaba maruz kalmanın ve/veya altta yatan hastalığın şiddetinin busonuçların ortaya çıkmasındaki potansiyel etkisi tam olarak bilinmemektedir.

15

TNFa'yı inhibe etmesi nedeniyle, gebelik döneminde uygulanan infliximab yenidoğanda normal immün yanıtları etkileyebilir. Fare TNFa'sının fonksiyonel aktivitesini seçici olarakinhibe eden bir analog antikor kullanılarak farelerde yürütülen bir gelişim toksisitesiçalışmasında, anneye yönelik toksisite, embriyotoksisite veya teratojeniteye dair bir bulgusaptanmamıştır (bkz. Bölüm 5.3).

Mevcut klinik deneyim sınırlıdır. Gebelik döneminde infliximab yalnızca çok gerekli olduğu hallerde uygulanmalıdır.

İnfliximab plasentadan geçer ve bebeklerin serumunda doğumdan sonra 6 aya kadar tespit edilmiştir. İnfliximaba rahim içerisinde maruz kaldıktan sonra bebekler, ölümcül olabilen ciddidissemine enfeksiyon dahil, artmış enfeksiyon riski taşıyabilirler. Rahimdeyken infliximabamaruz kalan bebeklere canlı aşıların (örn., BCG aşısı) uygulanması, doğumdan en az 6 aysonrasına kadar önerilmez (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.5). Agranülositoz vakaları daraporlanmıştır (bkz. Bölüm 4.8).

Laktasyon dönemi

İnfliximabın anne sütüne geçip geçmediği ya da bebek emdikten sonra sistemik olarak emilip emilmediği bilinmemektedir. İnsan immünoglobulinlerinin süte geçmesi nedeniyle, kadınlarinfliximab tedavisinden sonra en az altı ay emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

İnfliximabın fertilite ve genel üreme fonksiyonu üzerindeki etkilerine dair sonuçlara ulaşmak için yeterli klinik öncesi veriler yoktur (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkiler

REMSİMA'nın araç ve makine kullanım yeteneği üzerinde hafif bir etkisi olabilir. İnfliximab alımını takiben baş dönmesi görülebilir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkilerGüvenlilik profilinin özeti

Klinik araştırmalarda en yaygın rapor edilen istenmeyen ilaç reaksiyonu, kontrol hastalarındaki %16,5'e kıyasla infliximab ile tedavi edilen hastaların %25,3'ünde görülen üst solunum yoluenfeksiyonu olmuştur. İnfliximab için rapor edilen TNF-blokörleri kullanımıyla ilişkili en ciddiistenmeyen etkiler hepatit B virüsü reaktivasyonu, konjestif kalp yetmezliği (KKY), ciddienfeksiyonlar (sepsis, fırsatçı enfeksiyonlar ve tüberküloz dahil), serum hastalığı (gecikmişaşırı duyarlılık reaksiyonları), hematolojik reaksiyonlar, sistemik lupus eritematozus/lupusbenzeri sendrom, demiyelinizan bozukluklar, hepatobiliyer olaylar, lenfoma, hepatosplenik T-hücreli lenfoma, lösemi, Merkel hücre karsinomu, melanom, pediyatrik malignite,sarkoidoz/sarkoid-benzeri reaksiyon, intestinal veya perianal apse (Crohn hastalığında) ve ciddiinfüzyon reaksiyonlarını içerir (bkz. Bölüm 4.4).

Tablo 1'de klinik çalışmalarda ayrıca pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilen ve bazıları ölümle sonuçlanmış olan advers reaksiyonlar listelenmektedir. Sistem organ sınıfları altındaadvers ilaç reaksiyonları, sıklık başlıklarına göre şöyle gösterilmektedir: çok yaygın (>1/10);yaygın (1/100 ile 1/10 arasında); yaygın olmayan (1/1,000 ile 1/100 arasında), seyrek (1/10,000ile 1/1,000 arasında); çok seyrek (<1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor). Her sıklık grubunda yer alan istenmeyen etkiler; ciddiyet derecesi en fazla olandanen az olana doğru sıralanmıştır.

16

Tablo 1 Klinik Çalışmalarda ve Pazarlama Sonrası Deneyimlerde İstenmeyen Etkiler

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın: Viral enfeksiyon (örn. influenza, herpes virüs enfeksiyonu) Yaygın: Bakteriyel enfeksiyonlar (örn. sepsis, selülit, apse) Yaygın olmayan: Tüberküloz, fungalenfeksiyon (örn. kandidiyaz, onikomikoz) Seyrek: Menenjit, fırsatçı enfeksiyonlar (örn. invazif fungal enfeksiyonlar [pnömositoz, histoplazmoz, aspergilloz,koksidioidomikoz, kriptokokkoz, blastomikoz], bakteriyelenfeksiyonlar [atipik mikobakteriyel, listeriyoz, salmonelloz] veviral enfeksiyonlar [sitomegalovirüs]), parazitik enfeksiyonlar,hepatit B reaktivasyonu Bilinmiyor Aşıya bağlı yeni gelişen enfeksiyon (infliximaba rahim içinde maruz kalımdan sonra)* İyi huylu, kötü huylu ve olmak üzere) tanımlanmamış neoplazmalar (Kist ve polipler de dahil Seyrek: Lenfoma, non-Hodgkin lenfoma, Hodgkin hastalığı, lösemi, melanom, servikal kanser Bilinmiyor: Hepatosplenik T-hücreli lenfoma (esasen Crohn hastalığı ve ülseratif koliti olan adolesanlarda ve genç yetişkin erkeklerde),Merkel hücreli karsinom, Kaposi sarkomu Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın: Nötropeni, lökopeni, anemi, lenfadenopati Yaygın olmayan: Trombositopeni, lenfopeni, lenfositoz Seyrek: Agranülositoz (infliximaba rahim içindeyken maruz kalan bebekler dahil), trombotik trombositopenik purpura,pansitopeni, hemolitik anemi, idiyopatik trombositopenik purpura Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın: Alerjik respiratuvar semptom Yaygın olmayan: Anafilaktik reaksiyonlar, lupus benzeri sendrom, serum hastalığı veya serum hastalığı benzeri reaksiyon Seyrek: Anafilaktik şok, vaskülit, sarkoid-benzeri reaksiyon Psikiyatrik hastalıklar Yaygın: Depresyon, uykusuzluk Yaygın olmayan: Amnezi, ajitasyon, konfüzyon, uyku hali, sinirlilik Seyrek: Apati

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Vertigo, baş dönmesi, hipoestezi, parestezi

Yaygın olmayan: Nöbet, nöropati

17

Seyrek: Transvers miyelit, merkezi sinir sistemi demiyelinizan bozuklukları (multipl skleroz benzeri hastalık ve optik nörit),periferik demiyelinizan bozukluklar (örn. Guillain-Barresendromu, kronik enflamatuvar demiyelinizan polinöropati vemultifokal motor nöropati) Göz hastalıkları Yaygın: Yaygın olmayan: Seyrek: Bilinmiyor: Konjunktivit Keratit, periorbitalödem, arpacık Endoftalmit İnfüzyon sırasında veya infüzyonu izleyen iki saat içerisinde ortaya çıkan, geçici görme kaybı Kardiyak hastalıklar Yaygın: Yaygın olmayan: Taşikardi, çarpıntı Kalp yetmezliğinin yeni başlaması veya şiddetlenmesi, aritmi, senkop, bradikardi Seyrek: Bilinmiyor: Siyanoz, perikardiyalefüzyon Miyokard iskemisi/miyokard enfarktüsü Vasküler hastalıklar Yaygın: Hipotansiyon, hipertansiyon, ekimoz, sıcak basması, yüzde kızarma Yaygın olmayan: Seyrek: Periferik iskemi, tromboflebit, hematom Dolaşım yetmezliği, peteşi, vazospazm

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonu, sinüzit Alt solunum yolu enfeksiyonu (örn. bronşit, pnömoni), dispne, burun kanaması Yaygın olmayan: Seyrek: Pulmoner ödem, bronkospazm, plörezi, plöral efüzyon İnterstisyel akciğer hastalığı (hızla ilerleyen hastalık, akciğerfibrosisi ve pnömonit dahil)

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Yaygın: Karın ağrısı, bulantı Gastrointestinal kanama, diyare, dispepsi, gastroözofageal reflü, kabızlık Yaygın olmayan: Bağırsak delinmesi, bağırsak stenozu, divertikülit, pankreatit, şeilit Hepato-bilier hastalıkları Yaygın: Yaygın olmayan: Seyrek: Bilinmiyor: Anormal hepatik fonksiyon, transaminazlarda yükselme Hepatit, hepatosellüler hasar, kolesistitOtoimmün hepatit, sarılıkKaraciğer yetmezliği

Deri ve deri altı doku hastalıkları

18

Yaygın: Yaygın olmayan: Seyrek: Bilinmiyor: Püstüler psöriyazis (esasen avuç içi ve ayak tabanları) dahil yeni başlayan veya kötüleşen psöriyazis, ürtiker, döküntü, kaşıntı,hiperhidroz, deri kuruluğu, fungal dermatit, egzema, alopesiBüllöz erüpsiyon, sebore, rozasea, deri papillomu, hiperkeratoz,anormal deripigmentasyonu Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson Sendromu, eritem multiforme, füronküloz, lineer IgA büllöz dermatozu (LABD),likenoid reaksiyonlar, Akut generalize ekzantematöz püstülozis(AGEP) Dermatomiyozit semptomlarında kötüleşme Kas iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın: Artralji, miyalji, sırtağrısı Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın: İdrar yolu enfeksiyonu Yaygın olmayan: Piyelonefrit Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın olmayan: Vajinit Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın: İnfüzyona bağlı reaksiyon, ağrı Yaygın: Göğüs ağrısı, yorgunluk, ateş, enjeksiyon yerinde reaksiyon, üşüme, ödem Yaygın olmayan: İyileşme bozukluğu Seyrek: Granülomatöz lezyon Laboratuvar bulguları Yaygın olmayan: Otoantikor pozitifliği Seyrek: Anormal komplemanfaktörü

* bovin tüberkülozu (dissemine BCG enfeksiyonu) dahil, bkz. Bölüm 4.4

İnfüzyona bağlı reaksiyonlar

Klinik çalışmalarda infüzyona bağlı reaksiyon; infüzyon sırasında veya infüzyondan sonraki 1saat içinde meydana gelen herhangi bir istenmeyen olay olarak tanımlanmıştır. Faz 3 klinikçalışmalarda, plasebo verilen hastalarda %5 olmak üzere; infliximab verilen hastaların%18'inde infüzyona bağlı reaksiyon meydana gelmiştir. Genel olarak, eş zamanlıimmünomodülatörlerle birlikte infliximab alan hastalara kıyasla, infliximab monoterapisiuygulanan hastalarda daha yüksek oranda hasta infüzyonla ilgili bir reaksiyon yaşamıştır.Hastaların yaklaşık %3'ünde infüzyona bağlı reaksiyonlar nedeniyle tedaviye devam edilmemişve bütün hastalar, ilaç tedavisi ile ya da ilaç tedavisi uygulanmadan iyileşmişlerdir. 6. haftayakadar süren indüksiyon döneminde infüzyon reaksiyonu yaşayan, infliximab ile tedavi edilenhastaların %27'si, 7. hafta ile 54. hafta arasındaki idame döneminde bir infüzyon reaksiyonuyaşamıştır. İndüksiyon döneminde infüzyon reaksiyonu yaşamayan hastaların %9'u idamedöneminde bir infüzyon reaksiyonu yaşamıştır.

Romatoid artritli hastalarda yürütülen bir çalışmada (ASPIRE), ilk 3 infüzyon için infüzyonlar 2 saat boyunca uygulanmıştır. Ciddi infüzyon reaksiyonları yaşamayan hastalarda sonrakiinfüzyonların süresi en az 40 dakikaya düşürülmüştür. Bu çalışmada hastaların %66'sı

19

(686/1040) en az bir kez 90 dakika ya da daha kısa süren infüzyon almış ve %44'ü (454/1040) en az bir kez 60 dakika veya daha kısa süren bir infüzyon almıştır. En az bir kez kısaltılmışinfüzyon uygulanan infliximab grubunda, ciddi infüzyon reaksiyonları hastaların %0,4'ünde,infüzyona bağlı reaksiyonlar ise hastaların %15'inde oluşmuştur.

Crohn hastalığı olan hastalarda yürütülen bir çalışmada (SONIC), infliximab monoterapisi alan hastaların %16,6'sında (27/163), AZA ile kombinasyon halinde infliximab alan hastaların%5'inde (9/179) ve AZA monoterapisi alan hastaların %5,6'sında (9/161) infüzyonla ilişkilireaksiyonlar ortaya çıkmıştır. İnfliximab monoterapisi uygulanan bir hastada bir ciddi infüzyonreaksiyonu (<%1) ortaya çıkmıştır.

Pazarlama sonrası deneyimlerde, infliximab uygulanması ile ilişkili olarak; laringeal/ faringeal ödem ve ciddi bronkospazm gibi anafilaksi benzeri reaksiyonlar ve nöbet vakaları bildirilmiştir(bkz. Bölüm 4.4). İnfliximab infüzyonu sırasında veya infüzyonu izleyen iki saat içerisindegelişen geçici görme kaybı bildirilmiştir. İnfliximabın infüzyonu ile, bazıları temporalle deilişkili olan miyokard iskemisi/enfarktüsü ve aritmi vakaları da (bazıları ölümle sonuçlanan)bildirilmiştir.

İnfliximabın yeniden uygulamasından sonra infüzyon reaksiyonları

Hastalık alevlenmesinin ardından infliximab indüksiyon rejimi (0., 2., 6. ve 14. haftalarda maksimum dört infüzyon) ile yeniden tedaviye karşı uzun süreli idame tedavisinin etkililiğinive güvenliliğini değerlendirmek için, orta derecede veya şiddetli psöriyazisli hastalardayürütülmek üzere bir klinik çalışma tasarlanmıştır. Hastalara eş zamanlı immünosupresantedavi uygulanmamıştır. İdame tedavisinde <%1'e (1/222) karşı, yeniden tedavi kolundakihastaların %4'ü (8/219) ciddi bir infüzyon reaksiyonu yaşamıştır. Ciddi infüzyonreaksiyonlarının çoğu 2. haftadaki ikinci infüzyon sırasında ortaya çıkmıştır. Son idame dozuile ilk yeniden indüksiyon dozu arasındaki süre 35-231 gün arasında değişmiştir. Semptomlardispne, ürtiker, yüzde ödem ve hipotansiyonu içerir, ancak bunlarla sınırlı değildir. Tümvakalarda infliximab tedavisi kesilmiş ve/veya başka tedaviler uygulanmıştır; sonuçta belirti vesemptomlar tamamen düzelmiştir.

Gecikmiş aşırı duyarlılık

Klinik çalışmalarda gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonları yaygın değildir ve infliximab alınmayan 1 yıldan daha kısa sürede oluşmuştur. Psöriyazis çalışmalarında, tedavinin erkendöneminde gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonları görülmüş ve ateş ve/veya döküntü ile birliktemiyalji ve/veya artralji, bazı hastalarda ise kaşıntı, yüzde, elde veya dilde ödem, disfaji, ürtiker,boğaz ağrısı ve baş ağrısı gözlenmiştir.

İnfliximaba bir yıldan daha uzun süre ara verilmesinden sonra gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonlarının insidansına dair veriler yetersizdir ancak klinik çalışmaların sınırlı verileriinfliximabsız dönemin uzamasıyla gecikmiş aşırı duyarlılık riskinde artışı ortaya koymaktadır(bkz. Bölüm 4.4).

Crohn hastalığı olan hastalarda tekrarlı infüzyonları içeren 1 yıllık bir klinik çalışmada (ACCENT I çalışması) serum hastalığına benzer reaksiyonların insidansı %2,4 bulunmuştur.

İmmünojenite

İnfliximaba karşı antikor geliştiren hastalarda, infüzyona bağlı reaksiyonların gelişme olasılığı daha fazlaydı (yaklaşık 2-3 kat). Birlikte immünosupresan ilaçların kullanımı ile infüzyonabağlı reaksiyon sıklığı azalmıştır.

20

1-20 mg/kg aralığında değişen tekli ve çoklu infliximab dozlarının kullanıldığı klinik çalışmalarda, herhangi bir immünosupresan tedavi alan hastaların %14'ünde veimmünosupresan tedavi almayan hastaların %24'ünde infliximaba karşı antikorlarsaptanmıştır. Metotreksat ile birlikte önerilen tekrarlı tedavi doz rejimlerini alan romatoid artrithastalarından %8'inde infliximaba karşı antikor geliştirmiştir. Metotreksat ile birlikte veyametotreksatsız 5 mg/kg alan psöriyatik artrit hastalarının toplam %15'inde antikorlargörülmüştür (başlangıçta metotreksat alan hastaların %4'ünde ve başlangıçta metotreksatalmayan hastaların %26'sında antikorlar gelişmiştir). İdame tedavisi alan Crohn hastalarında,infliximaba karşı antikorlar immünosupresan ilaçlar alan hastaların toplam %3,3'ünde ve butip ilaçlar almayanların %13,3'ünde gelişmiştir. Antikor insidansı epizodik tedavi uygulananhastalarda 2-3 kat daha yüksek bulunmuştur. Metodların sınırlamaları nedeniyle, negatif birtest, infliximaba karşı antikorların varlığını dışlayamamıştır. İnfliximaba karşı yüksektitrelerde antikorlar gelişen bazı hastalarda etkinlik azalmasına dair bulgular saptanmıştır. Eşzamanlı immün modülatörlerin yokluğunda idame tedavisi olarak infliximab ile tedavi edilenpsöriyatik hastaların yaklaşık %28'inde infliximaba karşı antikorlar geliştirmiştir (bkz. Bölüm4.4 - “İnfüzyon reaksiyonları ve hipersensitivite”).

Enfeksiyonlar

İnfliximab alan hastalarda, tüberküloz, sepsis ve pnömoni dahil olmak üzere bakteriyel enfeksiyonlar, invazif fungal enfeksiyonlar, viral enfeksiyonlar ve diğer fırsatçı enfeksiyonlargözlenmiştir. Bu enfeksiyonlardan bazıları ölümle sonuçlanmıştır. %5'den yüksek mortaliteoranıyla en sık rapor edilen fırsatçı enfeksiyonlar arasında pnömosistoz, kandidiyaz, listeriyozve aspergilloz yer almıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Klinik çalışmalarda plaseboyla tedavi edilen hastaların %25'ine kıyasla, infliximab verilen hastaların %36'sı enfeksiyonlar için tedavi almıştır.

Romatoid artrit klinik çalışmalarında, pnömoni dahil olmak üzere ağır enfeksiyonların insidansı, özellikle 6 mg/kg ve üzeri dozlarda, infliximab ve metotreksat alan hastalardayalnızca metotreksat alan hastalarla kıyaslandığında daha yüksektir (bkz. Bölüm 4.4).

Pazarlama sonrası bildirilen spontan raporlarda enfeksiyonlar en yaygın ciddi advers reaksiyondur. Bu vakalardan bazıları ölümle sonuçlanmıştır. Bildirilen ölümlerin yaklaşık%50'si enfeksiyona bağlıdır. Bazıları ölümcül olmak üzere, miliyer tüberküloz veekstrapulmoner lokasyonlu tüberküloz dahil, tüberküloz vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm4.4).

Malignitelerve lenfoproliferatif bozukluklar

5780 hastanın tedavi edildiği (5494 hasta yılını temsil eder) infliximab klinik çalışmalarında 5 lenfoma vakası ve 26 lenfoma dışı malignite vakası saptanmıştır; buna karşılık 941 hastayılını temsil eden, plaseboyla tedavi edilen 1600 hastada hiç lenfoma vakası bildirilmemiş ve1 lenfoma dışı malignite bildirilmiştir.

İnfliximab ile yürütülen klinik çalışmaların 5 yıla kadar uzun süreli güvenlilik takibinde (6234 hasta yılını (3210 hasta) temsil eder) 5 lenfoma vakası ve 38 lenfoma dışı malignitebildirilmiştir.

Pazarlama sonrası dönemde de lenfoma dahil olmak üzere malignite vakaları rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

21

Orta derecede veya şiddetli KOAH'ı olan, önceden veya halen sigara kullanan hastalarda yapılan klinik bir araştırmada, 157 yetişkin hasta romatoid artrit ve Crohn hastalığındakullanılan dozlara benzer dozlarda infliximab ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 9'unda (1lenfoma dahil) maligniteler gelişmiştir. Medyan takip süresi 0,8 yıldır (insidans %5,7 [%95GA %2,65-%10,6]. 77 kontrol hastasında bir malignite bildirilmiştir (medyan takip süresi 0,8yıl; insidans %1,3 [%95 GA %0,03-%7,0]. Malignitelerin büyük kısmı akciğerde veya baş veboyunda gelişmiştir.

Topluma dayalı bir geriye dönük kohort çalışması, infliximab ile tedavi edilen romatoid artritli kadınlarda servikal kanser insidansında, daha önce biyolojik ajanlar kullanmamış hastalaraveya 60 yaş üzeri kişiler dahil genel popülasyona göre artış saptamıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Ayrıca, infliximab ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası dönemde hepatosplenik T hücreli lenfoma vakaları bildirilmiş ve bu vakaların büyük kısmı Crohn ve ülseratif kolithastalarında görülmüştür. Bu hastaların çoğu adolesan veya genç yetişkin erkeklerdir (bkz.Bölüm 4.4).

KalpYetmezliği

İnfliximabı konjestif kalp yetmezliğinde (KKY) değerlendirmeyi amaçlayan bir Faz II çalışmada, infliximab ile tedavi edilen hastalarda, özellikle 10 mg/kg gibi (yani onaylımaksimum dozun iki katı) yüksek dozla tedavi edilenlerde kalp yetmezliğinin kötüleşmesinebağlı daha yüksek mortalite insidansı gözlenmiştir. Bu çalışmada NYHA Sınıf III-IV KKY(sol ejeksiyon fraksiyonu %35 veya daha düşük) olan 150 hasta 6 hafta süreyle infliximab 5mg/kg, 10 mg/kg veya plasebonun 3 infüzyonuyla tedavi edilmiştir. 38. haftada plaseboverilen 49 hastadan 1'i ve infliximab verilen 101 hastadan 9'u (2'si 5 mg/kg kullanan ve7'si 10 mg/kg kullanan) ölmüştür.

Pazarlama sonrası dönemde infliximab alan hastalarda tespit edilebilir ağırlaştırıcı faktörler yokluğunda ve varlığında kalp yetmezliğinde kötüleşme raporları alınmıştır. Ayrıca, öncedenbilinen kardiyovasküler hastalığı bulunmayan hastalardaki kalp yetmezliği dahil yeni teşhisedilen kalp yetmezliği raporları pazarlama sonrası dönemde bildirilmiştir. Bu hastalarınbazıları 50 yaşın altındadır.

Hepatobiliyer Olaylar

Klinik çalışmalarda infliximab alan hastalarda ağır karaciğer hasarına progresyon olmaksızın ALT ve AST düzeylerinde hafif veya orta düzeyde yükselmeler gözlenmiştir. ALT'de > 5 xULN (normalin üst limiti) artışı gözlenmiştir (bkz. Tablo 2). Hem monoterapi şeklinde hem dediğer immünosupresif ajanlarla kombine olarak infliximab verilen hastalardaaminotransferazların düzeylerinde yükselmeler (AST'ye göre ALT'de daha sık) kontrolleregöre daha yüksek oranda görülmüştür. Aminotransferaz anormalliklerinin çoğu geçici olmuşancak az sayıda hastada uzun süreli yükselmeler görülmüştür. Genel olarak, ALT ve ASTdüzeylerinde yükselme görülen hastalar asemptomatikti ve anormallikler, infliximabtedavisine devam edildiğinde, tedaviye ara verildiğinde veya birlikte uygulanan tedavideğiştirildiğinde azalmış veya düzelmiştir. Pazarlama sonrası takipte, infliximab alanhastalarda, bazıları otoimmün hepatit karakteri sergileyen sarılık ve hepatit vakaları raporedilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

22

Tablo 2: Klinik çalışmalarda artmış ALT aktivitesi gösteren hastaların oranı

Endikasyon Hasta sayısı3 Medyan takipsüresi(hafta) 4 >3 x ULN >5 x ULN plasebo infliximab plasebo infliximab plasebo infliximab plasebo infliximab Romatoid 1 artrit 375 1,087 58,1 58,3 %3,2 %3,9 %0,8 %0,9 Crohn 2 hastalığı 324 1,034 53,7 54,0 %2,2 %4,9 %0,0 %1,5 Pediyatrik Crohn hastalığı Mevcut değil 139 Mevcut değil 53,0 Mevcut değil %4,4 Mevcut değil %1,5 Ülseratif kolit 242 482 30,1 30,8 %1,2 %2,5 %0,4 %0,6 Pediyatrik ülseratif kolit Mevcut değil 60 Mevcut değil 49,4 Mevcut değil %6,7 Mevcut değil %1,7 Ankilozan spondilit 76 275 24,1 101,9 %0,0 %9,5 %0,0 %3,6 Psöriyatik artrit 98 191 18,1 39,1 %0,0 %6,8 %0,0 %2,1 Plak psöriyazis 281 1,175 16,1 50,1 %0,4 %7,7 %0,0 %3,4 1. Plasebo hastaları metotreksat almış, in liximab hastaları ise hem in: liximab hem de

metotreksat almıştır.

2. Crohn hastalığını inceleyen 2 Faz III çalışmada (ACCENT I ve ACCENT II) plasebohastaları, çalışmanın başında infliximabm 5 mg/kg'lık başlangıç dozunu almış ve idamefazında plasebo almıştır. Plasebo idame grubuna randomize edilen ve daha sonrainfliximaba geçen hastalar ALT analizinde infliximab grubuna dahil edilmiştir. Crohnhastalığıyla ilgili Faz IIIb çalışmada (SONIC), plasebo hastaları, plasebo infliximabinfüzyonlarına ilave olarak, aktif kontrol olarak AZA 2,5 mg/kg/gün almıştır.

3. ALT yönünden değerlendirilen hastaların sayısı.

4. Medyan takip süresi tedavi edilen hastalar bazında değerlendirilir.

Antinükleer antikorlar (ANA)/Anti-çift-sarmallı DNA (dsDNA) antikorları Klinik çalışmalarda, infliximab alan hastaların başlangıçta ANA negatif olanlarının yaklaşıkyarısında, plasebo-uygulanan hastaların ise yaklaşık beşte birinde pozitif ANA gelişmiştir.Plasebo alan hastaların %0 oranına karşı infliximab alan hastalarda anti-dsDNA antikorları,%17 oranında ilk defa saptanmıştır. Son değerlendirmede, infliximab ile tedavi edilenhastaların %57'sinde anti-dsDNA pozitifliği devam etmiştir. Bununla birlikte lupus ve lupusbenzeri sendromlara ait raporlar halen yaygın değildir (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon

Jüvenil Romatoid Artrit hastaları (JRA)

23

İnfliximab, metotreksat kullanımına rağmen aktif JRA'sı olan 120 hastayı (yaş aralığı: 417) içeren bir klinik çalışmada incelenmiştir. Hastalara metotreksat ile kombinasyon halinde, 3 dozluk indüksiyon rejiminde (sırasıyla 0, 2, ve 6. ya da 14, 16 ve 20. haftalar) ve ardından8 haftada bir uygulanan idame tedavisinde 3 ya da 6 mg/kg infliximab verilmiştir.

İnfüzyon reaksiyonları

JRA hastalarında infüzyon reaksiyonları; 3 mg/kg ve 6 mg/kg kullanan hastaların, sırasıyla %35 ve %17,5'inde görülmüştür. 3 mg/kg infliximab grubunda, 60 hastadan 4'ünde ciddi birinfüzyon reaksiyonu görülmüş ve 3 hasta muhtemel bir anafilaktik reaksiyon bildirmiştir(bunlardan 2'si ciddi infüzyon reaksiyonlarıdır). 6 mg/kg grubunda 57 hastadan 2'sinde ciddibir infüzyon reaksiyonu (biri olası anafilaktik reaksiyon) bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

İmmünojenite

İnfliximaba karşı antikorlar, 3 mg/kg ve 6 mg/kg verilen hastaların sırasıyla %38 ve %12'sinde gelişmiş, antikor titreleri ise 3 mg/kg grubunda diğer gruba kıyasla dikkat çekecek ölçüde dahayüksek olmuştur.

Enfeksiyonlar

Enfeksiyon görülen çocukların oranı uygulama dozu ve süresine göre ise şöyle bildirilmiştir; 3 mg/kg (52 hafta süreyle) %68 (41/60), 6 mg/kg (38 hafta süreyle) %65 (37/57) ve plasebo(14 hafta süreyle) %47 (28/60) (bkz. bölüm 4.4).

Crohn hastalığı olan pediyatrik hastalar

REACH çalışmasında pediyatrik Crohn hastalığı olan hastalarda, yetişkin Crohn hastalığı olan hastalara kıyasla daha sık olmak üzere, aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir (bkzbölüm 5.1): anemi (%10,7), dışkıda kan (%9,7), lökopeni (%8,7), yüzde kızarma (%8,7),viral enfeksiyon (%7,8), nötropeni (%6,8), bakteri enfeksiyonu (%5,8) ve solunum yollarındaalerjik reaksiyon (%5,8). Ek olarak kemik kırığı (%6,8) rapor edilmiştir ancak olası bir ilişkikurulamamıştır. Dikkate alınması gereken diğer özel durumlar aşağıda ele alınmaktadır.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

REACH çalışmasında randomize edilen hastaların %17,5'inde en az 1 infüzyon reaksiyonu gözlenmiş ancak ciddi infüzyon reaksiyonları bildirilmemiştir. İki hastada ise ciddi olmayananafilaktik reaksiyonlar gelişmiştir.

İmmünojenite

3 pediyatrik hastada (%2,9), infliximaba karşı antikorlar saptanmıştır.

Enfeksiyonlar

REACH çalışması sırasında, infliximab koluna randomize edilen hastaların %56,3'ünde enfeksiyonlar bildirilmiştir. İnfüzyon aralığı 8 hafta veya 12 hafta olan kollarkarşılaştırıldığında, 8 haftada bir uygulanan hastalarda enfeksiyonlar daha sık bildirilmiştir(%73,6'e karşılık %38 ); ciddi enfeksiyon bildirilen hasta sayısı 8 haftada bir idame tedavisiuygulanan grupta 3, 12 haftada bir idame tedavisi uygulanan grupta ise 4'dür. En sıkbildirilen enfeksiyonlar üst solunum yolu enfeksiyonu ve farenjit, en sık bildirilen ciddienfeksiyon apsedir. 1'i ciddi olmak üzere 3 pnömoni ve her ikisi de ciddi olmayan 2 herpeszoster vakası bildirilmiştir.

24

Ülseratif koliti olan pediyatrik hastalar

Pediyatrik ülseratif kolit çalışmasında (C0168T72) ve yetişkin ülseratif kolit (ACT 1 ve ACT 2) çalışmalarında bildirilen istenmeyen reaksiyonlar genel olarak birbirine yakın bulunmuştur.C0168T72'de en yaygın istenmeyen reaksiyonlar üst solunum yolu enfeksiyonu, farenjit,abdominal ağrı, ateş ve baş ağrısıydı. En yaygın istenmeyen olay ülseratif kolitinkötüleşmesiydi ve insidansı 8 haftada bir dozaj rejimine kıyasla 12 haftada bir dozaj rejimiyledaha yüksek bulunmuştur.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

Tedavi edilen hastaların toplam 8/60'ında (%13,3) en az bir infüzyonla ilişkili reaksiyon bildirilmiştir; 8 veya 12 haftada bir idame tedavisi alan grupta bu oran sırasıyla 4/22 (%18,2)ve 3/23 (%13)'dür. Ciddi infüzyon reaksiyonları bildirilmemiştir. Tüm infüzyon reaksiyonlarıhafif veya orta şiddettedir.

İmmünojenite

İnfliximaba karşı antikorlar 54. haftanın sonuna kadar 4 hastada (%7,7) saptanmıştır. Enfeksiyonlar

Enfeksiyonlar C0168T72 çalışmasında tedavi edilen 60 hastadan 31'inde (%51,7) bildirilmiş ve 22 hasta (%36,7) oral veya parenteral antimikrobiyal tedaviye ihtiyaç duymuştur. C0168T72çalışmasında enfeksiyonları olan hastaların oranı pediyatrik Crohn hastalığı çalışmasındakiyle(REACH) benzer, ancak yetişkin ülseratif kolit çalışmalarındakinden (ACT 1 ve ACT 2) dahayüksektir. C0168T72 çalışmasında enfeksiyonların toplam insidansı 8 haftada bir idametedavisi grubunda 13/22 (%59) ve 12 haftada bir idame tedavisi grubunda 14/23'tür (%60,9).Üst solunum yolu enfeksiyonu (7/60 [%12]) ve farenjit (5/60 [%8]) en sık bildirilen solunumsistemi enfeksiyonlarıydı. Ciddi enfeksiyonlar tedavi edilen tüm hastaların %12'sinde (7/60)bildirilmiştir.

Bu çalışmada 12 - 17 yaş grubunda yer alan hasta sayısı 6-11 yaş grubuna göre daha fazlaydı (sırasıyla 45/60 [%75,0] ve 15/60 [%25,0]). Her bir alt grupta yer alan hastaların sayısıyaşın güvenlilik olayları üzerindeki etkisi hakkında herhangi bir kesin yargıya ulaşmak içinçok az olmakla birlikte, küçük yaş grubunda ciddi istenmeyen olaylar yaşayan ve istenmeyenolaylar nedeniyle çalışmadan ayrılan hastaların oranları daha büyük yaş grubuna kıyasla dahayüksektir. Enfeksiyonları olan hastaların oranı da küçük yaş grubunda daha yüksekti ancakciddi enfeksiyonların oranları iki yaş grubunda benzerdir. İstenmeyen olaylar ve infüzyonreaksiyonlarının toplam oranları iki yaş grubunda (6-11 ve 12-17) benzerdir.

Pazarlama sonrası deneyim

Hepatosplenik T-hücreli lenfomalar gibi maligniteler, geçici karaciğer enzim anormallikleri, lupus benzeri sendromlar ve pozitif otoantikorlar pazarlama sonrası dönemde pediyatrikpopülasyonda infliximab ile bildirilmiş olan ciddi advers reaksiyonlardandır (bkz. Bölüm4.4 ve Bölüm 4.8).

Yaşlı hastalar (>65 yaş)

Romatoid artrit klinik çalışmalarında, 65 yaş altındaki hastalara (%4,6) kıyasla, infliximab ve metotreksat ile tedavi edilen 65 yaş ve üzeri hastalarda ciddi enfeksiyon insidansı dahayüksekti (%11,3). Tek başına metotreksat ile tedavi edilen hastalarda, ciddi enfeksiyoninsidansı 65 yaş altı hastalarda %2,7 ve 65 yaş ve üzeri hastalarda %5,2'ydi (bkz. Bölüm 4.4).

25

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı vakası bildirilmemiştir. Toksik etkiler görülmeksizin, 20 mg/kg'a kadar tekli dozlar uygulanmıştır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: İmmünosupresanlar, Tümör nekrozis faktör alfa (TNFa) inhibitörleri ATC kodu: L04AB02

REMSİMA bir biyobenzer üründür.

Etki mekanizması

İnfliximab, tümör nekrozis faktör alfa'nın (TNFa) hem çözünebilen, hem de transmembranöz formlarına yüksek afinite ile bağlanan, ama lenfotoksin a'ya (TNFP) bağlanmayan kimerik birinsan-fare kaynaklı monoklonal antikordur.

Farmakodinamik etkiler

Çeşitli

in-vitroIn-vivo

olarak infliximab, hızlainsan TNFa'sı ile stabil kompleksler oluşturur; bu süreç TNFa'da biyoaktivite kaybıyla paralelgider.

Romatoid artritli hastaların eklemlerinde TNFa konsantrasyonlarının yükseldiği ve bunun hastalık aktivitesindeki artış ile korele olduğu bulunmuştur. Romatoid artritte infliximab iletedavi, enflamatuvar hücrelerin eklemdeki enflamasyonlu bölgelere infiltrasyonunuazaltmasının yanısıra hücresel adezyon, kimyasal madde çekimi ve doku degradasyonuolaylarına aracılık eden moleküllerin ekspresyonunu da azaltmıştır. İnfliximab tedavisindensonra, hastalardaki serum interlökin 6 (IL-6) ve C reaktif protein (CRP) düzeylerinde başlangıcagöre düşüş ve hemoglobin düzeyleri düşük olan romatoid artrit hastalarının hemoglobindüzeylerinde başlangıca göre artış görülmüştür. Ayrıca periferik kandaki lenfositlerde, tedaviedilmemiş hastaların hücrelerine kıyasla gerek sayı anlamında gerekse

in-vitro

mitojenikstimülasyona karşı proliferatif yanıt olarak belirgin düşüşler görülmemiştir. Psöriyazishastalarında, infliximab tedavisi epidermal enflamasyonda azalma ve psöriyatik plaklardakeratinosit farklılaşmasının normale dönmesi ile sonuçlanmıştır. Psöriyatik artritte, infliximabile kısa süreli tedavi, sinoviyum ve psöriyatik derideki T-hücrelerinin ve kan damarlarınınsayısını azaltmıştır.

İnfliximab uygulamasından önce ve 4 hafta sonrasında alınan kolon biyopsilerinin histolojik incelemesi, saptanabilir TNFa düzeylerinde önemli miktarda azalmalar olduğunu göstermiştir.Crohn hastalığı olan kişilerin infliximab ile tedavisi, sıklıkla yüksek bulunan serum

26

enflamatuvar belirteci CRP düzeylerinde önemli oranda azalma ile de ilişkili bulunmuştur. İnfliximab ile tedavi edilen hastalarda total periferik lökosit sayısı minimal düzeyde etkilenmişolmakla birlikte lenfositler, monositler ve nötrofillerdeki değişiklikler, normal sınırlara doğrubir kaymayı yansıtmaktadır. İnfliximab ile tedavi edilen hastaların periferik kanındakimononükleer hücrelerin, uyarılara karşı verdiği proliferatif yanıt tedavi görmeyenhastalarınkine kıyasla azalmamış ve uyarılmış periferik kan mononükleer hücrelerinin sitokinüretimlerinde, infliximab tedavisinden sonra önemli değişiklikler görülmemiştir. İntestinalmukoza biyopsisi ile elde edilen lamina propria mononükleer hücrelerinin incelenmesiyle,infliximab tedavisinin TNFa ve interferon y ekspresyonu yapabilen hücrelerin sayısındaazalmaya yol açtığı görülmüştür. Yapılan ilave histolojik çalışmalar infliximabın, enflamatuvarhücrelerin ince bağırsakların tutulan bölgelerine infiltrasyonunu ve bu bölgelerdekienflamasyon belirteçlerinin varlığını azalttığını göstermiştir. Bağırsak mukozasının endoskoplaincelendiği çalışmalar infliximabla tedavi edilen hastalarda mukozal iyileşme olduğunugöstermiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Erişkin romatoid artriti

İnfliximabın etkililiği, iki çok-merkezli, randomize, çift-kör, pivotal klinik çalışmada (ATTRACT ve ASPIRE) değerlendirilmiştir. Her iki çalışmada da, stabil dozlarda folik asidin,oral kortikosteroidlerin (<10 mg/gün) ve/veya non-steroidal antienflamatuar ilaçların(NSAEİ'lar) eşzamanlı kullanımına izin verilmiştir.

Birincil sonlanım noktaları, Amerikan Romatoloji Koleji kriterleriyle (ATTRACT için ACR20, ASPIRE için dönüm noktası ACR-N) değerlendirildiği şekilde belirti ve semptomlarda azalma,yapısal eklem hasarının önlenmesi ve fiziksel fonksiyonda iyileşme olmuştur. Belirti vesemptomlarda azalma, hem hassas, hem de şiş eklemlerin sayısında ve aşağıdaki 5 kriterden3'ünde en az %20 iyileşme (ACR20) olarak tanımlanmıştır: (1) değerlendiricinin globaldeğerlendirmesi, (2) hastanın global değerlendirmesi, (3) fonksiyonel/özürlülük ölçütü, (4)görsel analog ağrı skalası ve (5) eritrosit sedimantasyon hızı ya da C-reaktif protein. ACR-N'deACR20 ile aynı kriterler kullanılmaktadır; bunlar, şiş eklem sayısındaki, hassas eklemsayısındaki en düşük yüzde iyileşme ve ACR yanıtının kalan 5 bileşeninin medyan değerialınarak hesaplanmaktadır. Hem ellerde, hem de ayaklarda yapısal eklem hasarı (erozyonlar veeklem boşluğu daralması), toplam van der Heijde-modifiye Sharp skorunda (0-440) başlangıcakıyasla değişiklik ile ölçülmüştür. Hastaların fiziksel fonksiyonunda başlangıç skorlarınakıyasla zamana karşı meydana gelen ortalama değişikliği ölçmek için, Sağlık DeğerlendirmeAnketi (HAQ; skala 0-3) kullanılmıştır.

ATTRACT çalışması; metotreksat ile tedaviye karşın aktif romatoid artriti olan 428 hastada yapılan plasebo-kontrollü bir çalışmada, hafta 30, 54 ve 102'deki yanıtları değerlendirmiştir.Hastaların yaklaşık %50'sinin fonksiyonel Sınıf III'e dahil olduğu saptanmıştır. Hastalar hafta0, 2 ve 6'da ve bunun ardından 4 ya da 8 haftada bir olmak üzere plasebo, 3 mg/kg ya da 10mg/kg infliximab almıştır. Tüm hastalar, çalışmaya kaydedilmeden önce 6 aydır stabilmetotreksat dozları almaktaydı (medyan 15 mg/hafta) ve çalışma boyunca stabil dozlardakalmaları öngörülmüştür.

Hafta 54'te elde edilen bulgular (ACR20, toplam van der Heijde-modifiye Sharp skoru ve HAQ), Tablo 3'te gösterilmiştir. Hafta 30 ve 54'de tüm infliximab gruplarında tek başınametotreksata kıyasla daha yüksek derecelerde klinik yanıt (ACR50 ve ACR70) gözlenmiştir.

27

Hafta 54'de tüm infliximab gruplarında yapısal eklem hasarı (erozyonlar ve eklem boşluğu daralması) progresyon hızında azalma gözlenmiştir (Tablo 3).

Hafta 54'de gözlenen etkiler, hafta 102'ye kadar korunmuştur. Bazı hastaların tedaviden ayrılması nedeniyle, infliximab ile tek başına metotreksat grubu arasındaki etki farkınınbüyüklüğü tanımlanamamaktadır.

Tablo 3: 54. haftada ACR20, Yapısal Eklem Hasarı ve Fiziksel Fonksiyon üzerindeki etkiler - ATTRACT

İnfliximabb

Kontrol3 3 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg 10 mg/kg Tüm 8 haftada 4 haftada 8 haftada 4 haftada infliximab bir bir bir bir ACR20 yanıtı saptanan 15/88 36/86 41/86 51/87 48/81 176/340 hastalar/Değerlendirilen hastalar (%) (%17) (%42) (%48) (%59) (%59) (%52) Toplam skord (van der Heijde-modifıye Sharp skoru) Başlangıca kıyasla değişiklik (Ortalama ± 7,0 ± 10,3 1,3 ± 6,0 1,6 ± 8,5 0,2 ± 3,6 -0,7 ± 3,8 0,6 ± 5,9 SDc) Medyan (Kartiller arası 4,0 0,5 0,1 0,5 -0,5 0,0 aralık) (0,5,9,7) (-1,5,3,0) (-2,5,3,0) (-1,5,2,0) (-3,0,1,5) (-1,8,2,0) Kötüleşme olmayan 13/64 34/71 35/71 37/77 44/66 150/285 hastalar/Değerlendirilen hastalar (%)c (%20) (%48) (%49) (%48) (%67) (%53) Başlangıca kıyasla zamana karşı HAQ değişikliğie 87 86 85 87 81 339 (değerlendirilen hastalar) Ortalama ± SDc 0,2 ± 0,3 0,4 ± 0,3 0,5 ± 0,4 0,5 ± 0,5 0,4 ± 0,4 0,4 ± 0,4

a kontrol = Tüm hastalarda, çalışmaya kaydedilmeden önce 6 ay boyunca stabil metotreksat dozlarıyla tedaviye karşın aktif RA bulunmaktaydı ve çalışma boyunca stabildozlarda kalmaları öngörülmüştür. Stabil dozlarda oral kortikosteroidlerin (<10 mg/gün)ve/veya NSAEİ'ların eşzamanlı kullanımına izin verilmiş ve folat takviyesi verilmiştir.b tüm infliximab dozları metotreksat ve folat ile kombinasyon halinde verilmiş, bazılarıkortikosteroidler ve/veya NSAEİ'lar kullanmıştırc her bir infliximab tedavi grubu için kontrole karşı p<0,001d daha büyük değerler, daha fazla eklem hasarını göstermektedir.e HAQ = Sağlık Değerlendirme Anketi; daha büyük değerler daha az özürlülüğügöstermektedir.

ASPIRE çalışması, erken dönem (hastalık süresi < 3 yıl, medyan 0,6 yıl) aktif romatoid artriti olan (medyan şiş ve hassas eklem sayısı sırasıyla 19 ve 31), daha önce metotreksat kullanmamış1004 hastada hafta 54'deki yanıtları değerlendirmiştir. Tüm hastalar metotreksat (hafta 8'de 20mg/hafta'ya optimize edilmiş olmak üzere) ve hafta 0, 2 ve 6'da ve bunun ardından 8 haftadabir olmak üzere plasebo, 3 mg/kg ya da 6 mg/kg infliximab almıştır. Hafta 54'te elde edilenbulgular Tablo 4'te gösterilmiştir.

54 haftalık tedaviden sonra, ACR20, 50 ve 70 yanıtlarına ulaşan hastaların oranı ile yapılan ölçümlere göre, her iki infliximab dozu + metotreksat, belirti ve semptomlarda tek başınametotreksata kıyasla istatistiksel olarak anlamlı derecede daha büyük bir iyileşme sağlamıştır.

28

ASPIRE çalışmasında, hastaların %90'dan fazlasının en az iki değerlendirilebilir röntgen filmi mevcuttu. Hafta 30 ve 54'de, yapısal hasarın progresyon hızında, infliximab dozu + metotreksatgruplarında tek başına metotreksata kıyasla azalma gözlenmiştir.

Tablo 4: 54. haftada ACRn, Yapısal Eklem Hasarı ve Fiziksel Fonksiyon üzerindeki etkiler - ASPIRE

	Plasebo + MTX	İnfliximab + MTX 3 mg/kg 6 mg/kg Birleşik olarak
Randomize edilen	282	359	363	722
gönüllüler
Yüzde ACR iyileşmesi
Ortalama ± SDa	24,8 ± 59,7	37,3 ± 52,8	42,0 ± 47,3	39,6 ± 50,1
Toplam van der Heijde-modifiye Sharp skorunda başlangıca kıyasla değişiklikb
Ortalama ± SDa	3,70 ± 9,61	0,42 ± 5,82	0,51 ± 5,55	0,46 ± 5,68
Medyan	0,43	0,00	0,00	0,00
HAQ'da hafta 30'dan hafta 54'e kadar başlangıca kıyasla iyileşme (zamana göre ortalaması
alınmış)c
Ortalama ± SDd	0,68 ± 0,63	0,80 ± 0,65	0,88 ± 0,65	0,84 ± 0,65

a her bir infliximab tedavi grubu için kontrole karşı p<0,001 b daha büyük değerler, daha fazla eklem hasarını göstermektedir.c HAQ = Sağlık Değerlendirme Anketi; daha büyük değerler daha az özürlülüğügöstermektedir.

d plasebo + MTX'e karşı, 3 mg/kg ve 6 mg/kg tedavi grupları için sırasıyla p = 0,030 ve <0,001

Romatoid artritte doz titrasyonunu destekleyen veriler, ATTRACT, ASPIRE ve START çalışmalarından elde edilmiştir. START, randomize, çok-merkezli, çift-kör, 3 kollu, paralel-gruplu bir güvenlilik çalışmasıdır. Çalışma kollarından birinde (grup 2, n=329), yeterli yanıtgöstermeyen hastalarda 3'ten 9 mg/kg'a kadar 1,5 mg/kg'lık artımlarla doz titrasyonuna izinverilmiştir. Bu hastaların büyük kısmında (%67) hiç doz titrasyonu gerekmemiştir. Doztitrasyonu gereken hastaların %80'inde klinik yanıta ulaşılmış ve bunların büyük kısmında(%64) yalnızca 1,5 mg/kg'lık bir ayarlama gerekmiştir.

Erişkin Crohn hastalığı

Orta ila şiddetli aktif Crohn hastalığında indüksiyon tedavisi

Randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü bir doz-yanıt çalışmasında, aktif Crohn hastalığı (Crohn Hastalığı Aktivite İndeksi (CDAI) > 220 < 400) olan 108 hastada infliximab ile tek doztedavinin etkililiği değerlendirilmiştir. Bu 108 hastanın 27'sine, tavsiye edilen dozda (5 mg/kginfliximab) tedavi uygulanmıştır. Tüm hastalarda önceki konvansiyonel terapilere yanıt yetersizolmuştur. Stabil dozlarda konvansiyonel terapilerin eşzamanlı kullanımına izin verilmiş vehastaların %92'si bu terapileri almaya devam etmiştir.

Birincil sonlanım noktası, klinik yanıt (Crohn hastalığı için tıbbi ürün kullanımında artış ya da cerrahi olmaksızın hafta 4'deki değerlendirmede CDAI'de başlangıca kıyasla > 70 puan azalmaolarak tanımlanmaktadır) gözlenen hastaların oranı olmuştur. Hafta 4'te yanıt gözlenen hastalarhafta 12'ye kadar takip edilmiştir. İkincil sonlanım noktaları, hafta 4'te klinik remisyonda(CDAI < 150) olan hastaların oranını ve zamana karşı klinik yanıtı içermiştir.

29

Tek dozun uygulanmasını takiben, hafta 4'te, 5 mg/kg dozda infliximab ile tedavi uygulanan hastaların 22/27'sinde (%81), plasebo uygulanan hastaların ise 4/25'inde (%16) klinik yanıtgözlenmiştir (p<0,001). Yine hafta 4'te, infliximab ile tedavi uygulanan hastaların 13/27'sinde(%48), plasebo uygulanan hastaların ise 1/25'inde (%4) klinik remisyon (CDAI < 150)saptanmıştır. Maksimum yanıt hafta 4'de olmak üzere, 2 hafta içinde yanıt gözlenmiştir. 12.haftadaki son gözlemde, infliximab ile tedavi uygulanan hastaların 13/27'sinin (%48) hâlâ yanıtverdiği görülmüştür.

Erişkinlerde orta ila şiddetli aktif Crohn hastalığında idame tedavisi

İnfliximab ile tekrarlanan infüzyonların etkililiği, 1 yıllık bir klinik çalışmada (ACCENT I) araştırılmıştır. Orta ila şiddetli aktif Crohn hastalığı (CDAI > 220 < 400) olan toplam 573 hasta,hafta 0'da 5 mg/kg'lık tek bir infüzyon almıştır. Çalışmaya kaydedilen 580 hastanın 178'i(%30,7) endikasyonda tanımlanan popülasyona karşılık gelen şiddetli hastalığı olanlar olarak(CDAI skoru > 300 ve eşzamanlı kortikosteroid ve/veya immünosupresanlar) tanımlanmıştır(bkz. Bölüm 4.1). Hafta 2'de, tüm hastalar klinik yanıt açısından değerlendirilmiş ve 3 tedavigrubundan birine randomize edilmiştir; bir plasebo idame grubu, 5 mg/kg idame grubu ve 10mg/kg idame grubu. 3 grubun tümüne, hafta 2, 6 ve bunun ardından 8 haftada bir olmak üzeretekrarlanan infüzyonlar uygulanmıştır.

Randomize edilen 573 hastanın 335'inde (%58) hafta 2'de klinik yanıt saptanmıştır. Bu hastalar, hafta 2'de yanıt verenler olarak sınıflandırılmış ve birincil analize dahil edilmiştir (bkz.Tablo 5). Hafta 2'de yanıt vermeyenler olarak sınıflandırılan hastaların %32'sinin (26/81)plasebo idame grubunda olduğu saptanmış ve infliximab grubundaki hastaların %42'sinin(68/163) hafta 6'da klinik yanıta ulaştığı görülmüştür. Bunun ardından, geç yanıt verenlerinsayısı açısından gruplar arasında fark görülmemiştir.

Eş birincil sonlanım noktaları, hafta 30'da klinik remisyonda (CDAI < 150) olan hastaların oranı ve hafta 54'e kadar yanıt kaybına kadar geçen zaman olarak belirlenmiştir.Kortikosteroidlerin azaltılarak kesilmesine hafta 6'dan sonra izin verilmiştir.

Tablo 5: Yanıt ve remisyon hızı üzerindeki etkiler, ACCENT I'e ait veriler (Hafta 2'de _yanıt verenler)_ ACCENT I (Hafta 2'de yanıt verenler) Hastaların %'si

Plasebo İdamesi (n = 110) İnfliximab İdamesi 5 mg/kg(n = 113) (p değeri) İnfliximab İdamesi 10 mg/kg(n = 112) (p değeri) Hafta 54'e kadar yanıt kaybına 19 hafta 38 hafta > 54 hafta kadar geçen medyan zaman (0,002) (<0,001) Hafta 30 Klinik Yanıta 27,3 51,3 59,1 (<0,001) (<0,001) Klinik Remisyon 20,9 38,9 45,5 (0,003) (<0,001) Steroidsiz Remisyon 10,7 (6/56) 31,0 (18/58) 36,8 (21/57) (0,008) (0,001) Hafta 54 Klinik Yanıta 15,5 38,1 47,7 (<0,001) (<0,001) Klinik Remisyon 13,6 28,3 38,4 Sürekli Steroidsiz Remisyonb (0,007) (<0,001) 5,7 (3/53) 17,9 (10/56) 28,6 (16/56) (0,075) (0,002)

30

a CDAI'de > %25 ve > 70 puan azalma

b Başlangıçta kortikosteroid almakta olan hastalardan, hem hafta 30'da, hem de 54'te CDAI < 150 ve Hafta 54'ten önceki 3 ay içinde kortikosteroid almayanlar.

Hafta 14'ten itibaren, tedaviye yanıt vermiş ancak daha sonra klinik yanıtı kaybetmiş olan hastaların başta randomize edildikleri dozdan 5 mg/kg daha yüksek bir infliximab dozunageçmelerine izin verilmiştir. 5 mg/kg infliximab dozunda hafta 14'ten sonra klinik yanıtıkaybeden hastaların %89'u (50/56) 10 mg/kg infliximab dozuyla tedaviye yanıt vermiştir.

Hafta 30 ve 54'te, infliximab idame gruplarındaki hastalarda plasebo idame grubuna kıyasla yaşam kalitesi ölçütlerinde iyileşmeler, hastalıkla ilgili hospitalizasyonlarda ve kortikosteroidkullanımında azalma görülmüştür.

Orta ila şiddetli Crohn hastalığı olan (CDAI > 220 < 400), daha önce biyolojik ürünler ve immünosupresanlar kullanmamış olan ve medyan hastalık süresi 2,3 yıl olan 508 yetişkinhastada yapılan randomize, çift-kör bir aktif komparatör çalışmasında (SONIC), AZA ile ya daAZA olmaksızın infliximab değerlendirilmiştir. Başlangıçta, hastaların %27,4'ü sistemikkortikosteroidler, %14,2'si budesonid ve %54,3'ü 5-ASA bileşikleri almaktaydı. Hastalar,AZA monoterapisi, infliximab monoterapisi ya da infliximab + AZA kombinasyon terapisialmak üzere randomize edilmiştir. İnfliximab, hafta 0, 2, 6'da ve sonra 8 haftada bir 5 mg/kgdozda uygulanmıştır. AZA, günde 2,5 mg/kg dozda verilmiştir.

Çalışmanın birincil sonlanım noktası, hafta 26'da kortikosteroidsiz klinik remisyondur (klinik remisyonda (CDAI < 150) olan ve en az 3 haftadır >6 mg/gün oral sistemik kortikosteroidler(prednizon ya da eşdeğeri) ya da budesonid almayan hastalar olarak tanımlanmıştır. Bulgulariçin bkz. Tablo 6. Hafta 26'da mukozal iyileşme saptanan hastaların oranları, infliximab + AZAkombinasyonu (%43,9, p<0,001) ve infliximab monoterapi gruplarında (%30,1, p=0,023) AZAmonoterapi grubuna (%16,5) kıyasla anlamlı derecede daha büyük olmuştur.

Tablo 6: Hafta 26'da kortikosteroidsiz klinik remisyona ulaşan hastaların yüzdesi, SONIC

AZA Monoterapisi İnfliximab Monoterapisi İnfliximab + AZA Kombinasyonterapisi Hafta 26 Tüm randomize %30,0 %44,4 (75/169) %56,8 (96/169) hastalar (51/170) (p=0,006)* (p=0,001)*

* p değerleri, AZA monoterapisine karşı her bir infliximab tedavi grubunu temsil etmektedir.

Hafta 50'de de kortikosteroidsiz klinik remisyona ulaşılmasında benzer eğilimler gözlenmiştir. Ayrıca, infliximab ile IBDQ ile ölçülen yaşam kalitesinde de iyileşme gözlenmiştir.

Fistülizan aktif Crohn hastalığında indüksiyon tedavisi

Fistülizan Crohn hastalığı olan ve en az 3 aydır süren fistülleri bulunan 94 hastada yapılan randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü bir çalışmada etkililik değerlendirmesi yapılmıştır. Buhastaların 31'i, infliximab 5 mg/kg ile tedavi edilmiştir. Hastaların yaklaşık %93'ü daha önceantibiyotik ya da immünosupresif terapisi almıştır.

31

Stabil dozlarda konvansiyonel terapilerin eşzamanlı kullanımına izin verilmiştir ve hastaların %83'ü bu terapilerin en az birini almaya devam etmiştir. Hastalar hafta 0, 2 ve 6'da üç dozolmak üzere ya plasebo, ya da infliximab almıştır. Hastalar 26. haftaya kadar izlenmiştir.Birincil sonlanım noktası, klinik yanıt görülen hastaların oranı olmuştur; bunun tanımı şöyleyapılmıştır: Crohn hastalığı için tıbbi ürün kullanımında artış ya da cerrahi olmaksızın, en aziki ardışık vizitte (4 hafta arayla) hafifçe bastırıldığında akan fistüllerin sayısında başlangıcakıyasla > %50 azalma.

İnfliximab ile tedavi edilen ve 5 mg/kg doz rejimi uygulanan hastaların %68'inde (21/31), plasebo uygulanan hastaların ise %26'sında (8/31) klinik yanıt saptanmıştır (p=0,002).İnfliximab ile tedavi edilen grupta yanıtın başlamasına kadar geçen medyan zaman 2 haftaolmuştur. Yanıtın medyan süresi 12 hafta olmuştur. Ayrıca, tüm fistüllerin kapanması,infliximab ile tedavi edilen hastaların %55'inde, plasebo uygulanan hastaların ise %13'ündesağlanmıştır (p=0,001)

Fistülizan aktif Crohn hastalığında idame tedavisi

Fistülizan Crohn hastalığı olan hastalarda infliximab ile tekrarlanan infüzyonların etkililiği, 1 yıllık bir klinik çalışmada araştırılmıştır (ACCENT II). Toplam 306 hasta, hafta 0, 2 ve 6'da 5mg/kg olmak üzere 3 doz infliximab almıştır. Başlangıçta, hastaların %87'sinde perianalfistüller, %14'ünde abdominal fistüller ve %9'unda rektovajinal fistüller mevcuttur. MedyanCDAI skoru 180'dir. Hafta 14'te, 282 hasta klinik yanıt açısından değerlendirilmiş ve hafta46'ya kadar 8 haftada bir olmak üzere plasebo ya da 5 mg/kg infliximab almak üzere randomizeedilmiştir.

Hafta 14'te yanıt verenler (195/282) birincil sonlanım noktası (randomizasyondan yanıtın kaybına kadar geçen süre) açısından analiz edilmiştir (bkz. Tablo 7). Kortikosteroidlerinazaltılarak kesilmesine hafta 6'dan sonra izin verilmiştir.

Tablo7:Yanıt hızı üzerindeki etkiler, ACCENT Il'ye ait veriler (Hafta 14'te yanıt

verenler)

ACCENT II (Hafta 14'te yanıt verenler) Plasebo İdamesi (n = 99) İnfliximab İdamesi 5 mg/kg(n = 96) p değeri Hafta 54'e kadar yanıt kaybına kadar geçenmedyan zaman Hafta 54 14 hafta > 40 hafta < 0,001 Fistül Yanıtı (%)a 23,5 46,2 0,001 Tam fistül yanıtı (%)b 19,4 36,3 0,009

a Akan fistüllerin sayısında > 4 haftalık bir periyot boyunca başlangıca kıyasla > %50'lik azalma b Hiç akan fistülün bulunmaması

Hafta 22'den itibaren, tedaviye yanıt vermiş ancak daha sonra klinik yanıtı kaybetmiş olan hastalar, 8 haftada bir olmak üzere başta randomize edildikleri dozdan 5 mg/kg daha yüksek birinfliximab dozunda aktif tekrar-tedavisine geçiş yapmak için uygun bulunmuştur. 5 mg/kginfliximab dozu uygulanan ve hafta 22'den sonra fistül yanıtının kaybolması nedeniyle geçişyapan hastaların %57'si (12/21) 10 mg/kg infliximab ile 8 haftada bir uygulanan tekrar-tedavisine yanıt vermiştir.

32

Plasebo ile infliximab arasında, tüm flstüllerde hafta 54'e kadar devam eden kapanma saptanan hastaların oranı açısından, proktalji, abseler ve idrar yolu enfeksiyonu gibi semptomlar veyatedavi sırasında yeni gelişen fistüllerin sayısı açısından anlamlı bir fark görülmemiştir.

İnfliximab ile 8 haftada bir uygulanan idame tedavisi, hastalıkla ilgili hospitalizasyonları ve cerrahi müdahaleleri plaseboya kıyasla anlamlı derecede azaltmıştır. Ayrıca, kortikosteroidkullanımında azalma ve yaşam kalitesinde iyileşmeler gözlenmiştir.

Erişkinlerde ülseratif kolit

İnfliximabın güvenliliği ve etkililiği, orta ila şiddetli aktif ülseratif koliti olan (Mayo skoru 6 ila 12; Endoskopi alt skoru >2) ve konvansiyonel terapilere [oral kortikosteroidler,aminosalisilatlar ve/veya immünomodülatörler (6-MP, AZA)] yetersiz yanıt veren erişkinhastalarda yapılan randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü iki klinik çalışmada (ACT 1 ve ACT2) değerlendirilmiştir. Stabil dozlarda oral aminosalisilatların, kortikosteroidlerin ve/veyaimmünomodülatör ajanların eşzamanlı kullanımına izin verilmiştir. Hastalar her iki çalışmadahafta 0, 2, 6, 14 ve 22'de ve ACT 1'de hafta 30, 38 ve 46'da plasebo, 5 mg/kg infliximab ya da10 mg/kg infliximab almak üzere randomize edilmiştir. Kortikosteroidlerin azaltılarakkesilmesine hafta 8'den sonra izin verilmiştir.

Tablo 8: Hafta 8 ve 30'da klinik yanıt, klinik remisyon ve mukozal iyileşme üzerindeki etkiler. ACT 1 ve 2'ye ait birleşik veriler

İnfliximab

Plasebo 5 mg/kg 10 mg/kg Birleşik Randomize edilen gönüllüler 244 242 242 484 Klinik yanıtta ve sürekli klinik yanıtta olan gönüllülerin yüzdesi Hafta 8'deki klinik yanıta %33,2 %66,9 %65,3 %66,1 Hafta 30'daki klinik yanıta %27,9 %49,6 %55,4 %52,5 Sürekli yanıt (hem Hafta 8, hem de Hafta 30'daki klinik %19,3 %45,0 %49,6 %47,3

yanıt)

_

Klinik remisyondaki ve sürekli remisyondaki gönüllülerin yüzdesi

Hafta 8'deki klinik %10,2%36,4%29,8

remisyon^a

Hafta 30'daki klinik %13,1%29,8%36,4

remisyon^a

Sürekli yanıt (hem Hafta 8, %5,3%19,0%24,4

hem de Hafta 30'da

remisyonda)

_

Mukozal iyileşme görülen gönüllülerin yüzdesi

Hafta 8'deki mukozal %32,4%61,2%60,3%60,7

iyileşme^a

Hafta 30'daki mukozal %27,5%48,3%52,9%50,6

iyileşme^a

_

a her bir infliximab tedavi grubu için plaseboya karşı p<0,001

İnfliximabın hafta 54'e kadar etkililiği ACT 1 çalışmasında değerlendirilmiştir.

33

Hafta 54'de, birleşik infliximab tedavi grubundaki hastaların %44,9'unun, plasebo tedavi grubundaki hastaların ise %19,8'sinin klinik yanıtta olduğu saptanmıştır (p<0,001). Hafta 54'teklinik remisyon ve mukozal iyileşme saptanan hastaların oranı birleşik infliximab tedavigrubunda plasebo tedavi grubuna kıyasla daha yüksek olmuştur (sırasıyla %34,6 ve %16,5,p<0,001 ve %46,1 ve %18,2, p<0,001). Hafta 54'te sürekli yanıtta ve sürekli remisyonda olanhastaların oranları, birleşik infliximab tedavi grubunda plasebo tedavi grubuna kıyasla dahayüksek olmuştur (sırasıyla %37,9 ve %14,0, p<0,001 ve %20,2 ve %6,6, p<0,001).

Klinik remisyonda kalırken kortikosteroidleri bırakabilen hastaların oranı, birleşik infliximab tedavi grubunda plasebo tedavi grubuna kıyasla hem hafta 30'da (%22,3 ve %7,2, p<0,001,birleşik ACT 1 ve ACT 2 verileri), hem de hafta 54'te (%21,0 ve %8,9, p=0,022, ACT 1 verileri)daha yüksek olmuştur.

ACT 1 ve ACT 2 çalışmalarında ve bu çalışmaların uzatmalarında elde edilen ve havuz halinde birleştirilen verilerin başlangıçtan itibaren 54 hafta için analizi, infliximab tedavisi ile ülseratifkolit ile ilgili hospitalizasyonlarda ve cerrahi prosedürlerde azalma olduğunu göstermiştir.Ülseratif kolit ile ilgili hospitalizasyonların sayısı, 5 ve 10 mg/kg infliximab tedavi gruplarındaplasebo grubundan anlamlı derecede daha az olmuştur (100 gönüllü-yıl başına ortalamahospitalizasyon sayısı: 21 ve 19, plasebo grubunda 40; sırasıyla p=0,019 ve p=0,007). Ülseratifkolit ile ilgili cerrahi prosedürlerin sayısı da 5 ve 10 mg/kg infliximab tedavi gruplarındaplasebo grubundan daha az olmuştur (100 gönüllü-yıl başına ortalama cerrahi prosedür sayısı:22 ve 19, plasebo grubunda 34; sırasıyla p=0,145 ve p=0,022).

Çalışma ajanının ilk infüzyonunu takiben 54 hafta içinde herhangi bir zamanda kolektomi yapılan gönüllülerin oranı ACT 1 ve ACT 2 çalışmalarından ve bu çalışmaların uzatmalarındantoplanmış ve havuz halinde birleştirilmiştir. Kolektomi yapılan gönüllülerin sayısı 5 mg/kginfliximab grubunda (28/242 ya da %11,6 [anlamlı değil]) ve 10 mg/kg infliximab grubunda(18/242 ya da %7,4 [p=0,011]) plasebo grubuna göre (36/244; %14,8) daha az olmuştur.

Kolektomi insidansındaki azalma, orta ila şiddetli aktif ülseratif koliti olan ve intravenöz kortikosteroidlere yanıt vermeyen, dolayısıyla kolektomi riski daha yüksek olan hospitalizehastalarda (n=45) yapılan başka bir randomize, çift-kör çalışmada da (C0168Y06)incelenmiştir. Tek doz 5 mg/kg infliximab alan hastalarda çalışma infüzyonunu takiben 3 ayiçinde gerçekleştirilen kolektomi sayısı plasebo alan hastalardakine kıyasla anlamlı derecededaha az olmuştur (sırasıyla %29,2 ve %66,7, p=0,017).

ACT 1 ve ACT 2'de, hastalığa özgü bir ölçüt olan IBDQ'daki iyileşme ile ve jenerik 36 maddelik kısa form anket SF-36'daki iyileşme ile doğrulandığı üzere, infliximab yaşamkalitesini artırmıştır.

Erişkinlerde ankilozan spondilit

İnfliximabın etkililiği ve güvenliliği, aktif ankilozan spondiliti olan (Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivitesi İndeksi [BASDAI] skoru > 4 ve spinal ağrı 1-10 arası bir skalada > 4)hastalarda yapılan iki çok-merkezli, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir.

3 aylık bir çift-kör faz içeren ilk çalışmada (P01522) 70 hasta, hafta 0, 2, 6'da 5 mg/kg infliximab ya da plasebo almıştır (her bir grupta 35 hasta). Hafta 12'de, plasebo hastaları, 6haftada bir olmak üzere ve hafta 54'e kadar infliximab 5 mg/kg tedavisine geçirilmiştir.Çalışmanın ilk yılından sonra, 53 hasta açık etiketli bir uzatma çalışmasına alınarak hafta102'ye kadar devam etmiştir.

34

İkinci klinik çalışmada (ASSERT), 279 hasta, hafta 0, 2 ve 6'da ve bunun ardından hafta 24'e kadar 6 haftada bir olmak üzere plasebo (Grup 1, n=78) ya da 5 mg/kg infliximab (Grup 2,n=201) almak üzere randomize edilmiştir. Bunun ardından, tüm gönüllüler 6 haftada bir olmaküzere hafta 96'ya kadar infliximab alarak çalışmaya devam etmiştir. Grup 1, 5 mg/kg infliximabalmıştır. Grup 2'de, hafta 36'daki infüzyondan itibaren, 2 ardışık vizitte BASDAI skoru > 3olan hastalar 6 haftada bir olmak üzere hafta 96'ya kadar 7,5 mg/kg infliximab almıştır.

ASSERT'te, belirti ve semptomlarda iyileşme hafta 2 gibi erken bir dönemde gözlenmiştir. Hafta 24'te, ASAS 20 değerlendirmesiyle saptanan yanıt verenler, plasebo grubunda 15/78(%19), 5 mg/kg infliximab grubunda ise 123/201 (%61) olmuştur (p<0,001). Grup 2'deki 95gönüllü 6 haftada bir olmak üzere 5 mg/kg infliximaba devam etmiştir. Hafta 102'de, 80gönüllünün infliximab tedavisine hâlâ devam ettiği ve bunların 71'inin (%89) ASAS 20'ye göreyanıt verenler olduğu saptanmıştır.

P01522'de de belirti ve semptomlarda iyileşme hafta 2 gibi erken bir dönemde gözlenmiştir. Hafta 12'de, BASDAI 50'ye göre yanıt verenlerin sayısı plasebo grubunda 3/35 (%9), 5 mg/kggrubunda ise 20/35 (%57) olmuştur (p<0,01). 6 haftada bir olmak üzere 5 mg/kg doza devameden gönüllülerin sayısı 53 olmuştur. Hafta 102'de, 49 gönüllünün infliximab tedavisine hâlâdevam ettiği ve bunların 30'unun (%61) BASDAI 50'ye göre yanıt verenler olduğusaptanmıştır.

Her iki çalışmada da, BASFI ile ölçülen fiziksel fonksiyon ve yaşam kalitesi ve SF-36'nın fiziksel bileşen skoru da anlamlı derecede iyileşmiştir.

Erişkinlerde psöriyatik artrit

Etkililik ve güvenlilik, aktif psöriyatik artriti olan hastalarda yapılan iki çok-merkezli, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir.

İlk klinik çalışmada (IMPACT), infliximabın etkililiği ve güvenliliği, aktif poliartiküler psöriyatik artriti olan 104 hastada araştırılmıştır. 16 haftalık çift-kör faz sırasında, hastalar hafta0, 2, 6 ve 14'te 5 mg/kg infliximab ya da plasebo almıştır (her bir grupta 52 hasta). Hafta 16'danitibaren, plasebo hastaları infliximaba geçirilmiş ve bunun ardından tüm hastalar 8 haftada birolmak üzere hafta 46'ya kadar 5 mg/kg infliximab almıştır. Çalışmanın ilk yılından sonra, 78hasta açık etiketli bir uzatma çalışmasına alınarak hafta 98'e kadar devam etmiştir.

İkinci klinik çalışmada (IMPACT 2), infliximabın etkililiği ve güvenliliği, aktif psöriyatik artriti olan (> 5 şiş eklem ve > 5 hassas eklem) 200 hastada araştırılmıştır. Hastaların %46'sıstabil dozlarda metotreksat almaya devam etmiştir (< 25 mg/hafta). 24 haftalık çift-kör fazsırasında, hastalar hafta 0, 2, 6, 14 ve 22'de 5 mg/kg infliximab ya da plasebo almıştır (her birgrupta 100 hasta). Hafta 16'da, hem şiş, hem de hassas eklem sayılarında başlangıca kıyasla <%10 iyileşme görülen 47 plasebo hastası infliximab indüksiyonuna (erken kaçış) geçirilmiştir.Hafta 24'te, plasebo uygulanan tüm hastalar infliximab indüksiyonuna geçirilmiştir. Dozuygulamasına tüm hastalarda hafta 46'ya kadar devam edilmiştir.

IMPACT ve IMPACT 2'de elde edilen temel etkililik bulguları aşağıdaki Tablo 9'da gösterilmiştir:

35

Tablo 9: IMPACT ve IMPACT 2'de ACR ve PASI üzerindeki etkiler IMPACT IMPACT 2*

Plasebo (Hafta 16) İnfliximab (Hafta 16) İnfliximab (Hafta 98) Plasebo (Hafta 24) İnfliximab (Hafta 24) İnfliximab (Hafta 54) Randomize edilen hastalar 52 52 Mevcut değila 100 100 100 ACR yanıtı (hastaların %'si)N 52 52 78 100 100 100 ACR 20 yanıtı* 5 (%10) 34 (%65) 48 (%62) 16 (%16) 54 (%54) 53 (%53) ACR 50 yanıtı* 0 (%0) 24 (%46) 35 (%45) 4 (%4) 41 (%41) 33 (%33) ACR 70 yanıtı* 0 (%0) 15 (%29) 27 (%35) 2 (%2) 27 (%27) 20 (%20) PASI yanıtı (hastaların %'si)bN PASI 75 yanıtı** 87 1 (%1) 83 50 (%60) 82 40 (%48,8)

* Eksik verileri olan gönüllülerin yanıt vermeyenler olarak dahil edildiği ITT analizi. a IMPACT'a ait hafta 98 verileri, açık etiketli uzatma kısmına giren, plasebodan

infliximaba geçirilmiş hastaları ve infliximab hastalarını birleşik olarak içermektedir. b IMPACT'ta başlangıçta PASI > 2,5 olan hastalara, IMPACT 2'de başlangıçta BSApsöriyazis deri tutulumu >%3 olan hastalara dayanmaktadır.

** IMPACT için PASI 75 skoru düşük N nedeniyle dahil edilmemiştir; IMPACT 2'de, hafta 24'te plaseboya karşı infliximab için p<0,001

IMPACT ve IMPACT 2'de, klinik yanıtlar 2. hafta gibi erken bir dönemde gözlenmiş ve sırasıyla hafta 98'e ve hafta 54'e kadar korunmuştur. Etkililik, eşzamanlı metotreksat kullanımıile ya da eşzamanlı metotreksat kullanımı olmaksızın gösterilmiştir. İnfliximab ile tedavi edilenhastalarda, psöriyatik artritin periferik aktivite karakteristiğine ait parametrelerde (şişeklemlerin sayısı, ağrılı/hassas eklemlerin sayısı, daktilit ve entesopati varlığı gibi) azalmalargözlenmiştir.

IMPACT 2'de, radyografik değişiklikler değerlendirilmiştir. Ellerin ve ayakların radyografları, başlangıçta, hafta 24 ve 54'te toplanmıştır. Toplam modifiye vdH-S skorunda başlangıcakıyasla değişiklik ile ölçüldüğü şekilde, hafta 24'teki birincil sonlanım noktasında plasebo ilekarşılaştırma yapıldığında infliximab tedavisi, periferik eklem hasarının progresyon hızınıazaltmıştır (ortalama ± SD skor plasebo grubunda 0,82 ± 2,62, infliximab grubunda ise -0,70 ±2,53; p<0,001). İnfliximab grubunda, toplam modifiye vdH-S skorundaki ortalama değişiklikhafta 54'teki zaman noktasında 0'ın altında kalmıştır.

İnfliximab ile tedavi edilen hastalar, HAQ ile değerlendirilen fiziksel fonksiyonda anlamlı iyileşme göstermiştir. Ayrıca, IMPACT 2'de SF-36'nın fiziksel ve mental bileşen özet skorlarıile yapılan ölçümlerde, sağlıkla ilgili yaşam kalitesinde de anlamlı iyileşmeler gösterilmiştir.

Erişkinlerde psöriyazis

İnfliximabın etkililiği, iki çok-merkezli, randomize, çift-kör çalışmada değerlendirilmiştir: SPIRIT ve EXPRESS. Her iki çalışmaya, plak tip psöriyazisi olan (Vücut Yüzey Alanı [BSA]> %10 ve Psöriyazis Alan ve Şiddet İndeksi [PASI] skoru > 12) hastalar dahil edilmiştir. Heriki çalışmada birincil sonlanım noktası, hafta 10'da PASI skorunda başlangıca kıyasla > %75iyileşme sağlanan hastaların yüzdesi olarak belirlenmiştir.

36

SPIRIT çalışmasında, infliximab indüksiyon terapisinin etkililiği, plak tip psöriyazisi olan ve daha önce PUVA ya da sistemik terapi almış olan 249 hastada değerlendirilmiştir. Hastalarahafta 0, 2 ve 6'da 3 ya da 5 mg/kg infliximab ya da plasebo infüzyonları uygulanmıştır. PGAskoru > 3 olan hastalar, hafta 26'da aynı tedavinin ilave bir infüzyonunu almak üzere uygunbulunmuştur.

SPIRIT çalışmasında, hafta 10'da PASI 75'e ulaşan hastaların oranı 3 mg/kg infliximab grubunda %71,7, 5 mg/kg infliximab grubunda %87,9 ve plasebo grubunda %5,9 olmuştur(p<0,001). Hafta 26'da (son indüksiyon dozundan yirmi hafta sonra), 5 mg/kg grubundakihastaların %30'unun ve 3 mg/kg grubundaki hastaların %13,8'inin PASI 75'e göre yanıtverenler oldukları saptanmıştır. Hafta 6 ile 26 arasında, psöriyazis semptomları kademeli olarakgeri dönmüş, hastalığın relapsına kadar geçen medyan zaman > 20 hafta olmuştur. Reboundgözlenmemiştir.

EXPRESS çalışmasında, infliximab indüksiyon ve idame terapisinin etkililiği, plak tip psöriyazisi olan 378 hastada değerlendirilmiştir. Hastalar hafta 0, 2 ve 6'da 5 mg/kg infliximabya da plasebo infüzyonları almış, bunun ardından plasebo grubunda 8 haftada bir olmak üzerehafta 22'ye kadar, infliximab grubunda ise hafta 46'ya kadar idame terapisi uygulanmıştır.Hafta 24'te, plasebo grubu infliximab indüksiyon terapisine (5 mg/kg) ve bunu takibeninfliximab idame terapisine (5 mg/kg) geçirilmiştir. Tırnak psöriyazisi, Tırnak PsöriyazisiŞiddet İndeksi (NAPSI) kullanılarak değerlendirilmiştir. Hastaların %71,4'ü daha önce PUVA,metotreksat, siklosporin ya da asitretin ile tedavi görmüştür, tedaviye dirençli olmaları birgereklilik değildir. Temel bulgular Tablo 10'da sunulmuştur. İnfliximab ile tedavi uygulanangönüllülerde, ilk vizitte (hafta 2) anlamlı PASI 50 yanıtları ve ikinci vizitte (hafta 6) PASI 75yanıtları görülmüştür. Etkililik, daha önce sistemik terapilere maruz kalmış olan hasta altgrubunda, genel çalışma popülasyonuyla karşılaştırıldığında benzer bulunmuştur.

Tablo 10: Özet olarak PASI yanıtı, PGA yanıtı ve tüm tırnakları temizlenen hastaların yüzdesi (Hafta 10, 24 ve 50'de) - EXPRESS

Plasebo ^ İnfliximab 5 mg/kg(hafta 24'te) İnfliximab 5 mg/kg N 68 281 > %90 iyileşme 34 (%50,0) 127 (%45,2) > %75 iyileşme 52 (%76,5) 170 (%60,5) > %50 iyileşme 61 (%89,7) 193 (%68,7) temizlenen (0) ya da minimal (1) PGA 46 (%67,6) 149 (%53,0) temizlenen (0) ya da minimal (1) ya da hafif (2) PGA Tüm tırnaklar temizlenmişc 59 (%86,8) 189 (%67,3) Hafta 10 1/65 (%1,5) 16/235 (%6,8) Hafta 24 3/65 (%4,6) 58/223 (%26,0)a Hafta 50 27/64 (%42,2) 92/226 (%40,7)

a her bir infliximab tedavi grubu için kontrole karşı p<0,001 b n = 292

c Analiz, başlangıçta tırnak psöriyazisi olan gönüllülere (gönüllülerin %81,8'i) dayanılarak yapılmıştır. Başlangıçtaki ortalama NAPSI skorları, infliximab ve plasebogrubunda sırasıyla 4,6 ve 4,3 olarak saptanmıştır.

DLQI'de (p<0,001) ve SF 36'nın fiziksel ve mental bileşen skorlarında (her bir bileşenin karşılaştırması için p<0,001) başlangıca kıyasla anlamlı iyileşmeler gösterilmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik Crohn hastalığı (6 ila 17 yaş)

REACH çalışmasında, orta ila şiddetli, aktif Crohn hastalığı olan (medyan pediyatrik CDAI 40 olan) ve konvansiyonel terapilere yetersiz yanıt veren 112 hasta (6 ila 17 yaşında, medyan yaş13,0 yıl) hafta 0, 2 ve 6'da 5 mg/kg infliximab almıştır. Tüm hastaların stabil dozda 6-MP, AZAya da MTX almakta olması şart koşulmuştur (%35'i başlangıçta aynı zamanda kortikosteroidleralmaktaydı). Hafta 10'da araştırmacı tarafından yapılan değerlendirmede klinik yanıttaoldukları saptanan hastalar randomize edilmiş ve idame tedavisi rejimi olarak 8 haftada bir yada 12 haftada bir 5 mg/kg infliximab almıştır. İdame tedavisi sırasında yanıt kaybı olduğutaktirde, daha yüksek bir doza (10 mg/kg) geçilmesine ve/veya doz aralıklarının kısaltılmasına(8 haftada bir) izin verilmiştir. Değerlendirilebilir otuziki (32) pediyatrik hasta (8 haftada biridame grubunda 9 gönüllü ve 12 haftada bir idame grubunda 23 gönüllü) geçiş yapmıştır. Buhastaların yirmidördünde (%75,0) geçiş yaptıktan sonra klinik yanıt yeniden kazanılmıştır.Hafta 10'da klinik yanıtta olan gönüllülerin oranı %88,4 (99/112) olarak bulunmuştur. Hafta10'da klinik remisyona ulaşan gönüllülerin oranı %58,9 (66/112) olarak bulunmuştur.

Hafta 30'da, klinik remisyonda olan gönüllülerin oranı 8 haftada bir idame tedavisi grubunda 12 haftada bir idame grubuna göre daha yüksek bulunmuştur (sırasıyla %59,6, 31/52 ve %35,3,18/51; p=0,013). Hafta 54'teki rakamlar, 8 haftada bir idame tedavisi grubunda %55,8 (29/52)ve 12 haftada bir idame tedavisi grubunda %23,5 (12/51) olarak bulunmuştur (p<0,001).

Fistüller hakkındaki veriler, PCDAI skorlarından elde edilmiştir. 8 haftada bir ve 12 haftada bir idame grupları birlikte değerlendirildiğinde, başlangıçta fistülleri olan 22 gönüllünün%63,6'sının (14/22), %59,1'inin (13/22) ve %68,2'sinin (15/22) sırasıyla hafta 10, 30 ve 54'tetam fistül yanıtı gösterdiği saptanmıştır.

38

Ayrıca, başlangıç ile karşılaştırma yapıldığında, yaşam kalitesinde ve boyda istatistiksel ve klinik olarak anlamlı iyileşmeler ve kortikosteroid kullanımında anlamlı bir azalmagözlenmiştir.

Pediyatrik ülseratif kolit (6 ila 17 yaş)

İnfliximabın güvenliliği ve etkililiği, orta ila şiddetli aktif ülseratif koliti olan (Mayo skoru 6 ila 12; endoskopik alt skor > 2) olan ve konvansiyonel terapilere yetersiz yanıt veren, yaşları 6ila 17 arasında değişen (medyan yaş 14,5) 60 pediyatrik hastada yapılan çok-merkezli,randomize, açık etiketli, paralel-gruplu bir klinik çalışmada (C0168T72) değerlendirilmiştir.Başlangıçta hastaların %53'ü immünomodülatör terapi (6-MP, AZA ve/veya MTX) ve %62'sikortikosteroidler almaktadır. Hafta 0'dan sonra immünomodülatörlerin kesilmesine vekortikosteroidlerin azaltılarak kesilmesine izin verilmiştir.

Tüm hastalar, hafta 0, 2 ve 6'da 5 mg/kg infliximab ile bir indüksiyon rejimi almıştır. Hafta 8'de infliximaba yanıt vermeyen hastalara (n=15) daha fazla tıbbi ürün verilmemiş ve buhastalar güvenlilik takibi için çağrılmıştır. Hafta 8'de 45 hasta randomize edilmiş ve idametedavi rejimi olarak 8 haftada bir ya da 12 haftada bir 5 mg/kg infliximab almıştır.

Hafta 8'de klinik yanıtta olan hastaların oranı %73,3 (44/60) olarak bulunmuştur. Hafta 8'deki klinik yanıt, başlangıçta eşzamanlı immünomodülatör kullananlarla kullanmayanlar arasındabenzer bulunmuştur. Hafta 8'de Pediyatrik Ülseratif Kolit Aktivite İndeksi (PUCAI) skoru ileyapılan ölçümle klinik remisyon %33,3 (17/51) olarak bulunmuştur.

Hafta 54'de PUCAI skoru ile yapılan ölçümde klinik remisyonda olan hastaların oranı 8 haftada bir idame grubunda %38 (8/21) ve 12 haftada bir idame grubunda %18 (4/22) olarakbulunmuştur. Başlangıçta kortikosteroidler almakta olan hastalarda, hafta 54'te remisyondaolan ve kortikosteroidler almayan hastaların oranı 8 haftada bir idame grubunda %38,5 (5/13)ve 12 haftada bir idame grubunda %0 (0/13) olarak bulunmuştur.

Bu çalışmada, 12 ila 17 yaş grubundaki hastaların sayısı 6 ila 11 yaş grubundakilerden daha fazladır (45/60 ve 15/60). Her bir alt gruptaki hastaların sayısı yaşın etkisi hakkında kesinsonuçlara varılmasını sağlayamayacak kadar az olsa da, daha genç yaş grubunda doz artırımıyapılan ya da yetersiz yanıt nedeniyle tedaviyi bırakan hastaların sayısı daha fazla olmuştur.

Diğer pediyatrik endikasyonlar

Pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. Bölüm 4.2.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

1, 3, 5, 10 veya 20 mg/kg'lık tek doz infliximab infüzyonları ile maksimum serumkonsantrasyonu (Cmaks) ve konsantrasyon-zaman eğri altında kalan alanında (EAA), dozlaorantılı artışlar elde edilmiştir.

Dağılım:

Kararlı durumdaki dağılım hacmi (medyan Vd, 3 ilâ 4,1 L), uygulanan doza bağımlı bulunmamıştır ve infliximabın esas olarak vasküler kompartman içinde dağıldığınıgöstermektedir. Farmakokinetik parametrelerde zamana bağımlılık gözlenmemiştir.

39

3, 5 ya da 10 mg/kg'lık tek dozlarda medyan Cmaks değerleri sırasıyla 77, 118 ve 277 mikrogram/ml olarak saptanmıştır. Bu dozlardaki medyan terminal yarılanma ömrü 8 ile 9,5gün arasında değişmiştir. Crohn hastalığı için önerilen 5 mg/kg'lık tekli dozdan ve sekiz haftadabir 3 mg/kg şeklindeki romatoid artrit idame dozundan sonra hastaların büyük kısmındainfliximab, en az 8 hafta süre ile serumda saptanabilmiştir.

İnfliximabın tekrarlayan uygulamaları sırasında (fistülizan Crohn hastalığında 0, 2 ve 6. haftalarda 5 mg/kg; romatoid artritte 4 ya da 8 haftalık aralarla 3 ya da 10 mg/kg) ikinci dozdansonra serum infliximab seviyesinde hafif bir yükselme olmuş; fakat diğer uygulamalarda klinikolarak belirgin bir yükselme gözlenmemiştir. Fistülizan Crohn hastalığı olan hastaların çoğundainfliximab, serumda 12 hafta boyunca (sınırlar 4-28 hafta) saptanabilmiştir.

Biyotransformasyon:

Yeterli veri yoktur.

Eliminasyon:

İnfliximabın eliminasyon yolları belirlenmemiş; idrarda değişmeden atılan infliximaba rastlanmamıştır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Erişkinlerde 1, 3, 5, 10 veya 20 mg/kg'lık tek doz infliximab infüzyonları ile maksimum serum konsantrasyonu (Cmaks) ve konsantrasyon-zaman eğri altında kalan alanında (EAA), dozlaorantılı artışlar elde edilmiştir, bu da doğrusal farmakokinetiğe işaret etmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalarda infliximabın farmakokinetiği incelenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Ülseratif kolit (n=60), Crohn hastalığı (n=112), jüvenil romatoid artrit (n=117) ve Kawasaki hastalığı (n=16) olan, genel olarak 2 ay-17 yaş arasındaki hastalardan elde edilen verileredayanan popülasyon farmakokinetik analizi, infliximaba maruz kalımın vücut ağırlığınadoğrusal olmayan biçimde bağımlı olduğunu göstermiştir. Sekiz haftada bir 5 mg/kginfliximab uygulandıktan sonra, 6-17 yaş arası pediyatrik hastalarda infliximaba kararlıdurumda medyan öngörülen maruz kalım (kararlı durumda konsantrasyon-zaman eğrisi altındakalan alan, EAA_KD ), yetişkinlerde kararlı durumda medyan öngörülen tıbbi ürüne maruzkalımdan yaklaşık

%

20 daha düşük olduğunu göstermiştir. 2 yaş ile 6 yaş arası pediyatrikhastalarda medyan EAA_KD 'nın yetişkinlere kıyasla yaklaşık %40 daha düşük olacağıöngörülmüştür fakat bu tahmini desteklemek için hasta sayısı sınırlıdır.

Böbrek/karaciğer yetmezliği

Böbrek veya karaciğer hastalığı olanlarda infliximabın farmakokinetiği incelenmemiştir. Romatoid artritli hastalarda, dağılım hacminin ve klerensin, yaşa ve ağırlığa bağlı olarakönemli ölçüde değişmediği gözlenmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İnfliximab, insan ve şempanzeler dışındaki diğer türlerden elde edilen TNFa ile çapraz reaksiyona girmez. Bu nedenle infliximab ile ilgili klasik klinik öncesi veriler sınırlıdır. Fareyeait TNFa'nın fonksiyonel aktivitesini selektif olarak inhibe eden bir analog antikor kullanılarak

40

farelerde yürütülen bir gelişimsel toksisite çalışmasında; annede toksisite, embriyotoksisite veya teratojenite belirtisine rastlanmamıştır. Fertilite ve genel reprodüktif fonksiyonçalışmasında, aynı analog antikorun uygulanmasından sonra hamile fare sayısında azalmagözlenmiştir. Bu bulgunun erkekler ve / veya dişiler üzerindeki etkilerden kaynaklanıpkaynaklanmadığı bilinmemektedir. Farelerde yapılan 6 aylık bir tekrarlı doz toksisiteçalışmasında, fare TNFa'sına karşı aynı analog antikorun kullanılması ile, tedavi edilen bazıerkek farelerin lens kapsüllerinde kristal birikimi gözlenmiştir. Bu bulgunun insanlar içinönemini araştırmak amacıyla hastalarda spesifik oftalmolojik muayeneler yapılmamıştır.

İnfliximabın karsinojenik potansiyeli olup olmadığı uzun dönem çalışmalarla değerlendirilmemiştir.

TNFa'sı olmayan fareler üzerinde yapılan çalışmalarda, tümör oluşumunu başlattığı ve /veya ilerlettiği bilinen maddeler verilen farelerde tümörlerde artış gözlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sukroz Polisorbat 80

Sodyum dihidrojen fosfat monohidrat Disodyum hidrojen fosfat dihidrat

6.2. Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları yapılmadığından bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

Sulandırmadan önce:

2 °C - 8 °C'de 60 ay

REMSİMA, orijinal son kullanma tarihini geçmeyecek şekilde 6 aya kadar bir sefere mahsus olmak üzere orijinal karton kutusunun içinde maksimum 25°C'ye kadar olan sıcaklıklardasaklanabilir. Yeni son kullanma tarihi karton kutunun üzerine yazılmalıdır. Buzdolabındançıkarıldıktan sonra, REMSİMA saklanmak üzere buzdolabına tekrar koyulmamalıdır.

Sulandırıldıktan ve seyreltildikten sonra:

Seyreltilen çözeltinin kullanma anındaki kimyasal ve fiziksel stabilitesi 2°C - 8°C'de 28 güne kadar ve ek olarak buzdolabından çıkartıldıktan sonra 25°C'de 24 saat için gösterilmiştir.Mikrobiyolojik yönden, infüzyon çözeltisi mümkün olan en kısa zamanda uygulanmalıdır.Eğer sulandırma/seyreltme kontrollü ve valide edilmiş aseptik şartlarda gerçekleşmediyse veürün hemen kullanılmazsa, kullanımdan önceki saklama süreleri ve koşulları kullanıcınınsorumluluğundadır ve normal şartlarda 2°C - 8°C'de 24 saati geçmemelidir.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C - 8°C arasında buzdolabında saklayınız.

Ürün sulandırılmadan önce 25 °C'ye kadar saklama koşulları için bkz. Bölüm 6.3.

Ürün sulandırıldıktan sonraki saklama koşulları için bkz. Bölüm 6.3.

41

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda; klorobutil kauçuk tıpalı veya teflon kaplı butil kauçuk tıpalı, alüminyum başlıklı,

polipropilen geçme düğmeli, toz içeren Tip I cam flakon.

Paket içeriği 1 flakon.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve

'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne uygun olarak imha edilmelidir.

Hazırlama ve Kullanım - hazırlama, sulandırma ve uygulama talimatları

1. İhtiyaç duyulan doz ve REMSİMA flakonu sayısını hesaplayınız. Her REMSİMA flakonu100 mg infliximab içermektedir. Gerekli olan hazırlanmış REMSİMA çözeltisinin toplamhacmini hesaplayınız.

2. Aseptik koşullar altında 21 gauge (0,8 mm) veya daha küçük iğnesi olan bir enjektörkullanarak, her REMSİMA flakonunu 10 ml enjeksiyonluk su ile sulandırınız.

Flakonun üzerindeki flip-off kapağı çıkarınız ve tıpanın üzerini %70'lik alkollü tampon ile siliniz. Enjektörün iğnesini kauçuk tıpanın ortasından batırarak flakonun içine daldırınız veenjeksiyonluk su akış yönünü flakonun cam duvarına yönlendiriniz. Flakonu hafifhareketlerle döndürerek liyofilize tozun çözünmesi sağlayınız. Bu işlemi uzun süreyle yada hızlı hareketlerle yapmayınız.

FLAKONU ÇALKALAMAYINIZ.

Hazırlanan çözeltinin köpüklenmesi olağandır. Hazırlanmış çözeltiyi 5 dakika süreyle dinlenmeye bırakınız. Çözeltinin renksiz ile açık sarıarasında ve “yanar döner” olduğunu kontrol ediniz. İnfliximab bir protein olduğu içinçözeltide birkaç ince yarı şeffaf partikül oluşabilir. Eğer içinde opak partiküller veya başkayabancı partiküller ya da renk değişikliği oluşmuş ise çözeltiyi kullanmayınız.

3. Hazırlanmış REMSİMA çözeltisinin tamamını, sodyum klorür 9 mg/ml (%0,9) infüzyonçözeltisi ile 250 ml'ye seyreltiniz. Hazırlanmış REMSİMA çözeltisini başka bir çözelti ileseyreltmeyiniz. Seyreltme, 250 ml'lik cam şişe ya da infüzyon torbasından, hazırlanmışREMSİMA çözeltisinin hacmine eşit hacimde sodyum klorür 9 mg/ml (%0,9) infüzyonçözeltisi çekilerek yapılabilir. Hazırlanmış REMSİMA çözeltisinin ihtiyaç duyulanmiktarını 250 ml'lik infüzyon şişesi ya da torbasına yavaşça ekleyiniz. Hafif hareketlerlekarıştırınız. 250 ml'den büyük hacimler için infüzyon çözeltisinin konsantrasyonunun 4mg/ml'den fazla olmadığına emin olmak amacıyla daha büyük bir infüzyon torbası (örneğin500 ml, 1000 ml) ya da birkaç tane 250 ml'lik infüzyon torbası kullanınız. İnfüzyon çözeltisisulandırılıp seyreltildikten sonra buzdolabında saklanırsa, çözelti, 4. adımdan (infüzyon)önce 25°C'lik ısıya gelmesi için oda sıcaklığında 3 saat bekletilmelidir. 2°C - 8°C'de 24saatten uzun saklama sadece REMSİMA'nın infüzyon torbası içerisinde hazırlanması içingeçerlidir.

4. İnfüzyon çözeltisini spesifik endikasyonlar için tavsiye edilen infüzyon zamanından (bkz.Bölüm 4.2) az olmayan bir süre boyunca uygulayınız. Sadece içinde steril, non-pirojen,protein bağlayıcı özelliği düşük bir filtresi bulunan (por çapı 1,2 mikrometre ya da dahaküçük) infüzyon setlerini kullanınız. İçerisinde koruyucu madde bulunmadığı için, infüzyonçözeltisi uygulaması mümkün olduğunca çabuk ve hazırlama ve seyreltme işlemindensonraki 3 saat içerisinde yapılmalıdır. Hemen kullanılmazsa, kullanımdaki saklama sürelerive kullanım öncesi şartlar kullanıcının sorumluluğundadır ve eğer sulandırma/seyreltmekontrollü ve valide edilmiş aseptik şartlarda gerçekleşmediyse, normal şartlarda 2°C -8°C'de 24 saatten uzun olmamalıdır (bkz. Bölüm 6.3). İnfüzyon çözeltisinin kullanılmadankalan herhangi bir bölümünü tekrar kullanılmak üzere saklamayınız.

42

5. REMSİMA'nın diğer ajanlar ile birlikte uygulanmasının değerlendirildiği, fiziksel-biyokimyasal geçimlilik çalışmaları yapılmamıştır. REMSİMA'yı diğer ajanlar ile birlikteaynı yoldan eş-zamanlı olarak infüze etmeyiniz.

6. Uygulamadan önce REMSİMA'yı partikül maddeler ve renk değişikliği yönünden gözlekontrol ediniz. Eğer görülebilir opak partiküller veya başka yabancı partiküller ya da renkdeğişikliği varsa kullanmayınız.

7. Kullanılmamış herhangi bir ürün ya da atık madde; yerel yönetmeliklere uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

CELLTRION HEALTHCARE İLAÇ SANAYİ VE TİCARET LİMİTED ŞİRKETİ

Eski Büyükdere Caddesi No:14 Park Plaza Kat:7 Bağımsız Bölüm 19-D Maslak, Sarıyer/

İstanbul

Tel: 0212 347 70 59

Faks: 0212 347 37 17

8. RUHSAT NUMARASI (LARI)

2014/542

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 11/07/2014

Ruhsat yenileme tarihi: 11/07/2019

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

43