Trepar 1 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TREPAR® 1 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her tablet etkin madde olarak 1 mg rasajiline eşdeğer 1,56 mg rasajilin mesilat içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet.

Beyaz-beyaza yakın renkli, düz yuvarlak tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

TREPAR® , Parkinson hastalığının tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Rasajilin, günde bir kez 1 mg dozda oral olarak verilir.

Uygulama şekli:

Besinlerle birlikte veya tek başına alınabilir. Bir bardak su ile alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozda değişiklik gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda rasajilin kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3.). Orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda rasajilin kullanımından kaçınılmalıdır. Hafifkaraciğer yetmezliği olan hastalarda rasajilin ile tedaviye başlarken dikkatli olunmalıdır. Hafifkaraciğer yetmezliğinden orta şiddette karaciğer yetmezliğine ilerleme gösteren hastalardarasajilin kesilmelidir (bkz. bölüm 4.4. ve 5.2.).

1/18

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililik üzerine yeterli veri bulunmadığından rasajilinin 18 yaşın altındaki çocuklarda ve ergenlerde kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için dozda değişiklik gerekli değildir. ( bkz. Bölüm 5.2.)

4.3 Kontrendikasyonlar

TREPAR® aşağıdaki durumlarda kontrendikedir;

• Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılıkdurumunda (bkz. bölüm 6.1).

• Diğer monoaminoksidaz (MAO) inhibitörleri (reçetesiz satılan tıbbi ve doğal ürünler

dahil, örn: St. John's Wort) veya petidin ile beraber kullanım durumunda

kontrendikedir. (bkz. bölüm 4.5). Rasajilinin kesilmesi ve MAO inhibitörleri veya petidin ile tedaviye başlanması arasında en az 14 gün geçmelidir.

• Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Rasajilin ve diğer tıbbi ürünlerin birlikte kullanımı

Rasajilin ile beraber fluoksetin veya fluvoksamin kullanımından kaçınmak gerekir (bkz. bölüm 4.5). Fluoksetinin kesilmesi ve rasajilin ile tedaviye başlanması arasında en az beş haftageçmelidir. Rasajilinin kesilmesi ve fluoksetin veya fluvoksamin ile tedaviye başlanmasıarasında en az 14 gün geçmelidir.

Rasajilin ve dekstrometorfan veya sempatomimetiklerin (efedrin veya psödoefedrin içeren nazal ve oral dekonjestanlar veya soğuk algınlığı ilaçları gibi) birlikte kullanılması önerilmez(bkz. bölüm 4.5).

Rasajilin ve levodopanın birlikte kullanımı

Rasajilin levodopanın etkisini artırdığından, levodopa ile ilişkili advers etkilerde artış olabilir ve önceden var olan diskinezi şiddetlenebilir. Levodopanın dozunu azaltmak bu yan etkiyidüzeltebilir.

Rasajilin levodopa ile birlikte alındığında, hipotansif etki raporlamaları olmuştur. Özellikle Parkinson hastalığı olan kişiler, mevcut olan yürüme zorluğuna bağlı olarak hipotansiyondankaynaklanan advers etkilere yatkındırlar.

2/18

Dopaminerjik etkiler

Gündüz aşırı uykululuğu (GAU) ve ani uyku başlangıcı (SOS) epizodları

Rasajilin gündüz uykululuğu, somnolans ve diğer dopaminerjik ilaçlarla birlikte kullanıldığızaman, günlük yaşam aktiviteleri sırasında ara sıra uykuya dalmaya neden olabilir. Hastalarbu konuda bilgilendirilmeli ve rasajilin tedavisi sırasında araç ya da makine kullanırkendikkatli olmaları önerilmelidir. Uyku hali ve/veya ani uyku atağı yaşayan hastalar araç ya damakine kullanmaktan kaçınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.7).

Dürtü kontrol bozuklukları

Dopamin agonistleri ve/veya dopaminerjik ilaçlar ile tedavi edilen hastalarda dürtü kontrolü bozuklukları meydana gelebilir. Rasajilin için de pazarlama sonrası yapılan, benzer dürtükontrolü bozukluğu bildirimleri bulunmaktadır. Hastalar düzenli olarak dürtü kontrolbozukluklarının gelişimine karşın, izlenmelidir. Hastalar ve bakıcılar, kompülsiyon, obsesifdüşünceler, patolojik kumar, libido artışı, hiperseksüalite, dürtüsel davranış ve kompülsif paraharcama veya alışveriş dahil dürtü kontrolü bozukluklarının davranışsal semptomları hakkındabilgilendirilmelidirler.

Melanoma

Klinik geliştirme programı sırasında melanoma vakalarının ortaya çıkması melanoma vakaları ile rasajilin arasında bağlantı olabileceği düşüncesine yol açmıştır. Toplanan veriler belli birilacın değil, Parkinson hastalığının yüksek deri kanseri (sadece melanoma değil) riski ilebağlantılı olduğunu göstermektedir. Herhangi bir şüpheli deri lezyonu, uzman bir doktortarafından değerlendirilmelidir.

Karaciğer yetmezliği

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda rasajilin tedavisine başlarken dikkatli olmak gerekir. Orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda rasajilin kullanımından kaçınılmalıdır. Hafifkaraciğer yetmezliğinden orta düzeyde karaciğer yetmezliğine ilerleme gösteren hastalardarasajilin kesilmelidir (bkz. bölüm 5.2).

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim ş ekilleri

MAO inhibitörleri

Hipertansif krizlere yol açabilecek selektif olmayan MAO inhibisyonu riski olabileceğinden, rasajilinin diğer MAO inhibitörleri (reçetesiz satılan tıbbi ve doğal ürünler dahil, örn. St. JohnWort) ile birlikte kullanımı kontrendiketir. (bkz. bölüm 4.3).

3/18

Petidin

Diğer selektif MAO-B inhibitörleri dahil MAO inhibitörleri ve petidinin eş zamanlı kullanımında ciddi yan etkiler bildirilmiştir. Rasajilin ve petidinin eş zamanlı kullanımıkontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Sempatomimetikler

MAO inhibitörleri ile sempatomimetik ilaçların eş zamanlı kullanımında ilaç etkileşim bildirimleri olmuştur. Rasajilinin MAO inhibitör etkisi sebebiyle, rasajilin vesempatomimetiklerin (efedrin veya psödoefedrin içeren soğuk algınlığı ilaçları ile nazal veoral dekonjestanların içeriğinde yer alan sempatomimetikler gibi) eş zamanlı verilmesi tavsiyeedilmez (bkz. bölüm 4.4).

Dekstrometorfan

Dekstrometorfan ve selektif olmayan MAO inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımında ilaç etkileşim bildirimleri olmuştur. Rasajilinin MAO inhibitör etkisi sebebiyle, rasajilin vedekstrometorfanın eş zamanlı verilmesi tavsiye edilmez (bkz.bölüm 4.4).

SNRI' lar, SSRI' lar, trisiklik ve tetrasiklik antidepresanlar

Rasajilin ile fluoksetin veya fluvoksaminin eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır (bkz.bölüm 4.4).

Klinik çalışmalarda, rasajilin ve selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar)/selektif serotonin-norepinefrin geri alım inhibitörlerinin (SNRI'lar) eş zamanlı kullanımı için bölüm4.8'e bakınız.

SSRI' lar, SNRI' lar, trisiklik, tetrasiklik antidepresanlar ile MAO inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımında ciddi advers etkiler bildirilmiştir. Rasajilinin MAO inhibitör etkisi sebebiyle,antidepresanlar dikkatle kullanılmalıdır.

CYP1A2 aktivitesini etkileyen ajanlar

İn vitro

metabolizma çalışmaları, rasajilinin metabolizmasından sorumlu olan ana enzimin P4501A2 (CYP1A2) olduğunu göstermiştir.

CYP1A2 inhibitörleri

Rasajilin ve siprofloksasinin (CYP1A2'nin bir inhibitörü) birlikte uygulanması rasajilinin EAA (eğri altındaki alan) değerini % 83 artırmıştır. Rasajilin ve teofilinin (CYP1A2'nin birsubstratı) birlikte uygulanması her iki ürünün de farmakokinetiğini etkilememiştir.

4/18

Güçlü CYP1A2 inhibitörleri rasajilin plazma düzeylerini değiştirebilirler ve bu sebeple dikkatle verilmeleri gerekir.

CYP1A2 indükleyicileri

Sigara içen hastalarda, metabolize edici CYP1A2 enziminin indüklenmesine bağlı olarak rasajilinin plazma seviyelerinde azalma riski bulunmaktadır.

Diğer sitokrom P450 izoenzimleri

İn vitro

çalışmalar, rasajilinin 1 gg/ml konsantrasyonda (ortalama Cmaks değerinin 160 katına eşittir ~ rasajilinin 1 mg çoklu dozundan sonra Parkinson hastalarında 5.9-8.5 ng/ml) sitokromP450 izoenzimlerini (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4ve CYP4A) inhibe etmediğini göstermiştir. Bu sonuçlar, rasajilinin terapötikkonsantrasyonlarının bu enzimlerin substratlarıyla klinik olarak anlamlı bir etkileşime sebepolmasının beklenmediğini göstermektedir (bkz. bölüm 5.3.).

Levodopa ve diğer Parkinson hastalığı tedavi ürünleri

Adjuvan tedavi olarak kronik levodopa tedavisi almakta olan Parkinson hastalarında, levodopa tedavisinin rasajilin klirensi üzerinde klinik olarak anlamlı etkisine rastlanmamıştır.

Rasajilin ve entakaponun eş zamanlı uygulanması rasajilinin oral klirensini

%

28 artırmıştır.

Tiramin/rasajilin etkileşimi

Tiraminle yapılan beş çalışmanın (gönüllülerde ve Parkinson hastalarında) sonuçları, kan basıncının yemeklerden sonra evde monitorize edilmesinin (altı ay boyunca tiraminkısıtlaması olmaksızın, levodopaya destek tedavisi/yardımcı olarak, günde 0.5 veya 1 mgrasajilin veya plasebo ile tedavi edilmiş olan 464 hastanın) sonuçlarıyla birlikte ve tiraminkısıtlaması olmadan yürütülen klinik çalışmalarda tiramin/rasajilin etkileşimine ilişkin hiçbirbildirimin olmaması; rasajilinin diyete bağlı tiramin kısıtlamaları olmadan güvenlekullanılabileceğini göstermektedir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hastalar TREPAR® tedavisi sırasında hamile kalırlarsa veya hamile kalmayı planlıyorlarsa doktorlarına haber vermelidirler.

5/18

Gebelik dönemi

Rasajilinin gebelikte kullanımına ilişkin klinik veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik, embriyonal/fetal gelişim, doğum ya da doğum sonrası gelişimile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz.bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Gebelik sırasında ilaçtedavisinin faydaları fetüste meydana gelebilecek muhtemel riske karşı değerlendirilmelidir.TREPAR® gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Deneysel verilere göre, rasajilin prolaktin salımını inhibe etmektedir ve bu nedenle emzirmeyi inhibe edebilir. Rasajilinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Emzirme döneminde verilmemelidir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

İnsanlarda fertilite üzerine rasajilin ile ilgili bir çalışma bulunmamaktadır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Rasajilin uyku hali veya ani uyku atakları yaşayan hastalarda araç ve makine kullanma yeteneğini önemli derecede etkileyebilir.

Hastalar, rasajilinin kendilerini olumsuz etkilemediğinden yeterince emin olana kadar motorlu taşıtlar dahil tehlikeli makineleri kullanırken dikkatli olmaları konusundauyarılmalıdır.

Rasajilin ile tedavi edilen ve uyku hali ve/veya ani uyku atakları yaşayan hastalar, mental ve/veya motor performansın olumsuz etkilenmesi açısından rasajilinin ve diğerdopaminerjik ilaçlar ile yeterli deneyim kazanana kadar, araç kullanmaktan ya da kendileriveya başkaları için ciddi yaralanma ya da ölüm riski taşıyan faaliyetlerden (örn. makinekullanımı) kaçınmaları konusunda bilgilendirilmelidir.

Hastaların, tedavileri devam ederken, herhangi bir zamanda uyku hali ya da günlük yaşam aktiviteleri sırasında (örn. televizyon izleme, otomobille seyahat etme vb.) uykuya dalmaatakları artarsa, araç kullanmamaları ve tehlikeli olabilecek aktivitelere katılmamalarıgerekir.

Hastalar rasajilin kullanımı öncesi, herhangi bir uyarı olmaksızın; uyku hali ve/veya ani uyku atakları geçirmişse, tedavi sırasında araç ve makine kullanmamalı ya da yüksekteçalışmamalıdır.

6/18

Hastalar rasajilinle kombine kullanılan sedatif ilaç, alkol ya da diğer merkezi sinir sistemi depresanlarının (örn. benzodiazepinler, antipsikotikler, antidepresanlar) veya plazma düzeyiniarttıran ilaçlarla (örn. siprofloksasin) eş zamanlı rasajilin kullanımının olası aditif etkisiaçısından uyarılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Parkinson hastalığı bulunan kişilerde gerçekleştirilen klinik çalışmalarda en yaygın bildirilen istenmeyen etkiler aşağıdaki şekildedir:

Monoterapide baş ağrısı, depresyon, vertigo ve grip (influenza ve rinit); levodopa ile adjuvan tedavide diskinezi, ortostatik hipotansiyon, düşme, abdominal ağrı, bulantı vekusma ve ağız kuruluğu; her iki tedavi rejiminde de kas -iskelet ağrıları, sırt ve boyun ağrısıve artralji; eşlik eden levodopa tedavisi olmaksızın advujan tedavide periferik ödem, düşme,artralji, öksürük ve insomniayı içermiştir. Bu istenmeyen etkiler, tedavinin artan kesilmeoranı ile ilişkili değildir.

İstenmeyen etkilerin tablolanmış listesi

İstenmeyen etkiler Tablo 1, 2 ve 3 olarak sistem organ sınıfı ve sıklık sıralamasına göre aşağıda verilmektedir:
Çok yaygın (>l/10), yaygın (>1/100, <1/10), yaygın olmayan (>l/1.000, <1/100), seyrek (>l/10.000, <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000). bilinmiyor (mevcut verilerden tahminedilemiyor)

Monoterapi

Aşağıdaki liste günde 1 mg rasajilin alan hastalarda yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda

daha yüksek insidansla bildirilen advers etkileri içermektedir.

_

7/18

Psikiyatrik hastalıklar Depresyon, Halüsinasyonlar* Dürtü kontrol bozuklukları* Sinir sistemi hastalıkları Baş ağrısı Serebrovasküler hasar Serotonin sendromu*,Gündüz aşırıuykululuk(GAU) ve aniuyku başlangıcı(SOS)epizodları Göz hastalıkları Konjunktivit Kulak ve iç kulak hastalıkları Vertigo Kardiyak hastalıklar Anjinapektoris Miyokardiyal enfarktüs Vasküler hastalıklar Hipertansiyon* Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar Rinit Gastrointestinal hastalıklar Flatulans Deri ve deri altı doku hastalıkları Dermatit Vezikülobüllöz döküntü Kas-iskelet bozuklukları, bağdoku ve kemikhastalıkları Kas-iskelet, boyun ağrısı,artrit Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Ani idrar sıkışması Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar Ateş, halsizlik

* İstenmeyen etkiler için “Seçili advers reaksiyonların tanımı” bölümüne bakınız.

8/18

Levodopa ile Adjuvan Tedavi

Aşağıdaki liste, günde 1 mg rasajilin alan hastalarla yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda daha yüksek insidansla bildirilen advers etkileri içermektedir.

Sistem Organ Sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Bilinmiyor
İyi huylu, kötü huylu vetanımlanmamışneoplazmalar (kistve polipler dahil)			Deri melanoma*
Metabolizma ve beslenme hastalıkları		Azalan iştah
Psikiyatrik hastalıklar		Halüsinasyonlar*, Anormal rüyalar	Konfüzyon	Dürtü kontrol bozuklukları*
Sinir sistemi hastalıkları	Diskinezi	Distoni, Karpal tünel sendromu,Dengebozuklukları	Serebrovasküler hasar	Serotonin sendromu*,Gündüz aşırıuykululuk(GAU) ve aniuyku başlangıcı(SOS)epizodları
Kardiyak hastalıklar			Anjina pektoris
Vasküler hastalıklar		Ortostatik hipotansiyon*		Hipertansiyon*
Gastrointestinal hastalıklar		Karın ağrısı, Konstipasyon,Bulantı ve kusma,Ağız kuruluğu
Deri ve deri altı doku hastalıkları		Döküntü
Kas-iskelet bozuklukları, bağdoku ve kemikhastalıkları		Artralji, Boyun ağrısı
Araştırmalar		Kilo kaybı
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar		Düşme

9/18

* İstenmeyen etkiler için “Seçili advers reaksiyonların tanımı” bölümüne bakınız.

Eşlik eden levodopa tedavisi olmaksızın advujan tedavi

Aşağıdaki liste, günde 1 mg rasajilin alan hastalarla yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda daha yüksek insidansla bildirilen advers etkileri içermektedir.

Sistem Organ Sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Bilinmiyor
Sinir sistemi hastalıkları		Baş dönmesi, Baş ağrısı, İnsomnia
Kardiyak hastalıklar		Ortostatik hipotansiyon
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar		Üst solunum yollarıenfeksiyonu,Öksürük
Gastrointestinal hastalıklar		Bulantı
Kas-iskelet bozuklukları, bağdoku ve kemikhastalıkları		Sırt ağrısı, Artralji
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar		Periferik ödem
Yaralanma ve zehirlenme		Düşme

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Ortostatik hipotansiyon

Kör, plasebo kontrollü çalışmalarda, rasajilin kolunda (ek çalışmalar) bir hastada (%0,3) ciddi ortostatik hipotansiyon bildirilmiş olup aynı etki plasebo kolunda gözlenmemiştir. Ayrıcaklinik çalışma verisi ortostatik hipotansiyonun, rasajilin tedavisinin sıklıkla ilk iki ayındameydana geldiğini ve zamanla azalma eğilimi gösterdiğini ileri sürmektedir.

10/18

Hipertansiyon

Rasajilin seçici olarak MAO-B enzimini inhibe eder ve endikasyon dozunda (1 mg/gün), tiramin duyarlılığı artışı ile ilişkili değildir. Kör, plasebo kontrollü çalışmalarda (monoterapive adjuvan tedavis) rasajilin kolunda hiçbir hastada şiddetli hipertansiyon bildirilmemiştir.Pazarlama sonrası dönemde, rasajilin kullanan hastalarda, tiramin bakımından zenginyiyeceklerin bilinmeyen miktarda alımıyla ilişkilendirilen seyrek, ciddi hipertansif krizvakaları dahil, kan basıncında yükselme bildirilmiştir. Pazarlama sonrası dönemde, rasajilinkullanırken oftalmik vazokonstriktör tetrahidrozolin hidroklorür de kullanan bir hastadahipertansiyon bildirilmiştir.

Dürtü kontrol bozuklukları

Plasebo kontrollü bir monoterapi çalışmasında bir hiperseksüalite vakası bildirilmiştir. Pazarlama sonrası kullanımda aşağıdaki etkiler bilinmeyen sıklıkta bildirilmiştir:Kompulsiyonlar, kompulsif alışveriş, dermatilomani, dopamin disregülasyon sendromu, dürtükontrol bozukluğu, dürtüsel davranış, kleptomani, hırsızlık, obsesif düşünceler, obsesif-kompulsif bozukluk, stereotipi, kumar oynama, patolojik kumar, libido artışı, hiperseksüalite,psikoseksüel bozukluk, uygunsuz cinsel davranış. Bildirilen DKB olgularının yarısı ciddiolarak değerlendirilmiştir. Bildirilen olguların yalnızca tek vakaları bildirim zamanındadüzelmemişti.

Gündüz aşırı uykululuğu (GAU) ve ani uyku başlangıcı (SOS) epizodları

Dopamin agonistleri ve/veya diğer dopaminerjik ilaçlarla tedavi edilen hastalarda gündüz aşırı uykululuğu (hipersomni, letarji, sedasyon, uyku atakları, somnolans, ani uyku başlangıcı)ortaya çıkabilir. Pazarlama sonrası dönemde rasajilin ile benzer bir aşırı gündüz uykululuğupaterni bildirilmiştir.

Rasajilinle ve diğer dopaminerjik ilaçlarla tedavi edilen hastalarda günlük yaşam aktiviteleri sırasında uykuya dalma olguları bildirilmiştir. Bu hastaların bir kısmı rasajilin ile birliktediğer dopaminerjik ilaçları kullanırken uyku hali bildirmekle birlikte, bazıları aşırı uyku haligibi uyarı işaretlerinin olmadığını hissederek olaydan hemen sonra farkına vardıklarınıdüşünmüştür. Bu olayların bazıları tedavinin başlangıcından en az 1 yıl sonra bildirilmiştir.

Halüsinasyonlar

Parkinson hastalığı halüsinasyon ve konfüzyon semptomları ile ilişkilidir. Pazarlama sonrası deneyimlerde bu semptomlar rasajilin ile tedavi edilen Parkinson hastalarında dagözlemlenmiştir.

11/18

Serotonin sendromu

Rasajilin ile yapılan klinik çalışmalarda fluoksetin veya fluvoksaminin rasajilin ile birlikte kullanımına izin verilmez, ancak aşağıda yer alan antidepresanların ve dozların, rasajilinklinik çalışmalarında kullanımlarına izin verilmiştir: amitriptilin < 50 mg/gün, trazodon < 100mg/gün, sitalopram < 20 mg/gün, sertralin < 100 mg/gün ve paroksetin < 30 mg/gün.(Bkz.Bölüm 4.5.)

Pazarlama sonrası dönemde, antidepresanlar, meperidin, tramadol, metadon veya propoksifen ile eş zamanlı rasajilin kullanan hastalarda ajitasyon, konfüzyon, rijidite, pireksi ve miyokloniile ilişkili, potansiyel olarak yaşamı tehdit eden serotonin sendromu olguları bildirilmiştir.

Malign melanom

Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda deride melanom görülme insidansı, levodopa ve 1 mg rasajilin tedavisi grubunda 2/380 (% 0,5), plasebo grubunda 1/388 (%0,3) bulunmuştur.Pazarlama sonrası dönemde ek malign melanom vakaları bildirilmiştir. Bu olgular tümbildirimlerde ciddi olarak değerlendirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (

www.titck.gov.tr;[email protected];4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı: TREPAR' ın 3 mg ile 100 mg arasında değişen dozlarda doz aşımı sonrası bildirilen semptomlar; hipertansif kriz ve serotonin sendromunu içermektedir.

Doz aşımı MAO-A ve MAO-B'nin anlamlı inhibisyonu ile ilişkilendirilebilir. Bir tek doz çalışmasında sağlıklı gönüllüler günde 20 mg ve on günlük bir çalışmada sağlıklı gönüllülergünde 10 mg almıştır. Advers etkiler hafif veya orta düzeydedir ve rasajilin tedavisi ile ilişkilideğildir. Kronik levodopa tedavisinde olan ve günde 10 mg rasajilin ile tedavi edilenhastalarda yapılan bir doz titrasyon çalışmasında, tedavinin kesilmesinden sonra düzelenkardiyovasküler advers etkilere (hipertansiyon ve postural hipotansiyon dahil) ait bildirimlerolmuştur. Bu semptomlar selektif olmayan MAO inhibitörleriyle gözlemlenenlerebenzeyebilir.

Spesifik bir antidotu yoktur. Doz aşımı halinde hastalar izlenmeli, uygun destekleyici tedavi başlatılmalıdır.

12/18

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anti-Parkinson İlaçlar, Monoaminoksidaz - B inhibitörü ATC kodu: N04BD02

Etki mekanizması:

Rasajilinin striatumdaki ekstraselüler dopamin düzeylerinde bir artışa neden olabilen güçlü ve irreversibl bir MAO-B selektif inhibitörü olduğu gösterilmiştir. Rasajilinin dopaminerjikmotor disfonksiyon modellerinde görülen yararlı etkileri, olasılıkla yüksek dopamin düzeyive sonrasında artmış dopaminerjik aktivite aracılığıyla oluşmaktadır.

1-Aminoindan aktif bir ana metabolittir ve bir MAO-B inhibitörü değildir.

Klinik çalışmalar:

Monoterapi:

Çalışma I'de, 404 hasta; plasebo (138 hasta), günde 1 mg rasajilin (134 hasta) veya günde 2 mg rasajilin (132 hasta) almaları için rastgele seçilmiş ve 26 hafta boyunca tedaviedilmişlerdir. Aktif bir karşılaştırma ajanı yoktur.

Bu çalışmada primer etkililik ölçümü, Birleşik Parkinson Hastalığı Değerlendirme Ölçeği (UPDRS, bölüm I-III) toplam puanında başlangıca göre değişimdir. Başlangıç ile 26.hafta/çalışma sonuna kadar ortalama değişim arasındaki fark (LOCF - Son Gözlemin ileriTaşınması) istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. (UPDRS, bölüm I-III: Rasajilin 1 mg ileplasebo karşılaştırması -4,2, %95 GA [-5,7, -2,7]; p<0,0001; rasajilin 2 mg ile plasebokarşılaştırması -3,6, %95 GA [-5,0, -2,1]; p<0,0001, UPDRS Motor, bölüm II: Rasajilin 1 mgile plasebo karşılaştırması -2,7, %95 GA [-3,87, -1,55], p<0,0001; rasajilin 2 mg ile plasebokarşılaştırması -1,68, %95 GA [-2,85, -0,51], p=0,0050). Hafif dereceli hastalığı olan hastapopülasyonunda orta dereceli olmakla birlikte etkisi kanıtlanmıştır. Yaşam kalitesi üzerinde(PD-QUALIF ölçeği ile değerlendirilen) anlamlı ve yararlı etkisi vardır.

Adjuvan Tedavi

Çalışma II' de hastalar, plasebo (229 hasta), günde 1 mg rasajilin (231 hasta) veya levodopa (LD)/dekarboksilaz inhibitörünün planlanan dozları ile birlikte 200 mg COMT inhibitörüolan entakapon almaları için rastgele seçilmiş ve 18 hafta boyunca tedavi edilmişlerdir.Çalışma III' te hastalar, plasebo (159 hasta), günde 0.5 mg rasajilin (164 hasta) veya günde1 mg rasajilin (149 hasta) almak üzere rastgele seçilmiş ve 26 hafta boyunca tedaviedilmişlerdir.

13/18

Her iki çalışmada da etkinliğin primer ölçüsü, başlangıçtan tedavi süresince gün boyunca “OFF” durumunda geçirilen ortalama süredeki değişiklik olmuştur (değerlendirmemuayenelerinin her birinden önce 3 günde tamamlanan “24 saatlik” ev günlüklerindenbelirlenmiştir).

Çalışma II' de plasebo ile karşılaştırıldığında “OFF” durumunda geçirilen süredeki ortalama değişiklik -0.78 saat bulunmuştur (p=0.0001). Entakapon grubunda OFF süresindeki 0.80saatlik ortalama toplam günlük azalma 1 mg rasajilin grubunda gözlenen ile benzerolmuştur. Çalışma III' te plasebo ile karşılaştırıldığında ortalama değişiklik -0.94 saatbulunmuştur (p<0.0001).

Etkinliğin sekonder ölçütleri muayene eden tarafından düzelmenin global değerlendirmelerini (OFF döneminde Günlük Yaşam Aktiviteleri (ADL) alt ölçeği ve ONdöneminde UPDRS motor skorları) içermektedir. Rasajilin plasebo ile karşılaştırıldığındaistatistiksel olarak anlamlı fayda göstermiştir.

Çalışma IV, eşlik eden levodopa tedavisi olmaksızın TREPAR 1 mg'ı dopamin agonistlerine eşlik eden tedavi olarak araştıran 18 haftalık bir çift kör, randomize, plasebokontrollü, paralel grup çalışmasıdır. Hastalara > 30 gün süreyle stabil dozda, ancakParkinson hastalığının semptomlarını kontrol etmek için yeterli olmayan dozlarda dopaminagonist (ropinirol, ortalama 8 mg/gün veya pramipeksol, ortalama 1.5 mg/gün) tedavisiuygulanmıştır.

Çalışma IV' de 321 hastaya rasgele şekilde plasebo (162 hasta) veya TREPAR 1 mg/gün (159 hasta) verilmiş ve hastalar başlangıç sonrası değerlendirmeye tabi tutulmuştur.Parkinson hastalığının ortalama süresi yaklaşık 2 yıl (aralık: 0.1 ila 14.5 yıl) idi.

Birincil etkililik ölçüsü, Birleşik Parkinson Hastalığı Derecelendirme Ölçeği (UPDRS) [zihinsel aktivite (Bölüm I) + günlük yaşam aktiviteleri (ADL) (Bölüm II) + motorfonksiyon (Bölüm III)] toplam skorunda başlangıçtan değişikti.

Çalışma IV' de TREPAR 1 mg, birincil etkililik ölçümünde plasebodan üstün bulunmuştur.

Çalışma IV' deki Toplam UPDRS S		orunda Değişiklik:
	Başlangıç skoru	Başlangıçtan sonlanıma kadar değişim skoru*	p-değerine karşılık plasebo
Plasebo	29.8	-1.2	—
TREPAR 1 mg	32.1	-3.6	0.012
*Başlangıçtan itibaren negatif değişi		klik, UPDRS artışına işaret etmektedir.

14/18

UPDRS' nin münferit alt ölçeklerinin ikincil sonlanım değerlendirmesi, TREPAR' ın UPDRS skoru üzerindeki genel etkisinden ağırlıklı olarak UPDRS Bölüm III motor alt ölçeğinin ilgiliolduğunu göstermektedir.

Çalışma IV' deki Sekonder Etkililik Ölçümleri:

	Başlangıç (skor)	Başlangıçtan sonlanıma kadar değişim skoru*
UPDRS Bölüm IIADL (Günlük Yaşam Aktiviteleri) alt ölçek skoru
Plasebo	7.9	0.4
TREPAR 1 mg	8.6	-0.3
UPDRS Bölüm III Motor alt ölçek skoru
Plasebo	20.4	-1.2
TREPAR 1 mg	22.2	-3.7

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Kadın ve erkeklerde farmakokinetik profili benzerdir.

Emilim:

Rasajilin hızla absorbe edilir ve doruk plazma konsantrasyonuna (Cmaks) yaklaşık 0.5 saatte ulaşır. Tek bir rasajilin dozunun mutlak biyoyararlanımı yaklaşık

%

36'dır. Besinlerrasajilinin Tmaks değerini etkilememekle beraber, rasajilin çok yağlı bir yemekle birliktealındığında Cmaks ve eğri altı alan (EAA) değerleri sırasıyla yaklaşık % 60 ve % 20oranlarında azalır. EAA değeri anlamlı olarak etkilenmediği için, rasajilin yemeklerle birlikteveya tek başına alınabilir.

Dağılım:

Tek bir i.v. rasajilin dozu sonrasında ortalama dağılım hacmi 243 litredir: ¹⁴C ile işaretlenmiş tek bir oral rasajilin dozu sonrasında, plazma protein bağlanması, yaklaşık % 60 ile % 70'tir.

Biyotransformasyon:

Rasajilin karaciğerde tama yakın biyotransformasyona uğrar. Rasajilin metabolizması iki ana yoldan ilerler:1-aminoindan, 3-hidroksi-N-proparjil-1 aminoindan ve 3-hidroksi-1-

aminoindan sağlamak için N-dealkilasyon ve/veya hidroksialkilasyon.

İn vitro

deneylere göre, rasajilin metabolizmasının her iki etki yolu da sitokrom P450 sistemine bağımlıdır veCYP1A2, rasajilin metabolizmasında yer alan ana izoenzimdir. Rasajilin ve metabolitlerininkonjugasyonunun, glükuronatları meydana getirmek üzere ana eliminasyon yolu olduğu dagörülmüştür. Ex vivo ve in vitro deneylerle rasajilinin majör CYP450 enzimlerinin inhibitörüya da indükleyicisi olmadığı gösterilmiştir (bkz. bölüm 4.5).

15/18

Eliminasyon:

¹⁴C ile işaretlenmiş rasajilinin oral olarak verilmesinden sonra, primer olarak idrar yoluyla (% 62.6) ve sekonder olarak feçesle (% 21.8) eliminasyon gerçekleşmiştir ve dozun toplam %84.4'ü 38 günlük bir dönemde elimine edilmiştir. Rasajilinin % 1'inden azı, idrar yoluyladeğişmeden atılmıştır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Rasajilin farmakokinetiği 0.5-2 mg doz aralığında doğrusaldır. Sonlanma yarı ömrü 0.6-2 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda EAA ve Cmaks değerleri sırasıyla % 80 ve % 38 artmıştır. Orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda EAA ve Cmaks değerleri sırasıyla% 568 ve % 83 artmıştır (bkz. bölüm 4.4).

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Hafif (K1

RR

30-49 ml/dakika) böbrek yetmezliği olan hastalarda, rasajilinin farmakokinetik özellikleri sağlıklı kişilerdekine benzerdir.

Geriyatrik hastalar:

Yaş, rasajilinin farmakokinetik özellikleri üzerinde önemsiz etkiye sahiptir (bkz. bölüm 4.2).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisinin konvansiyonel çalışmalarına (yinelenen doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenite, üreme ve gelişim), dayanan klinik öncesi veriler insanlarayönelik özel bir tehlikenin ortaya çıkmadığını göstermiştir.

Rasajilin, bakteri veya hepatosit kullanılan çeşitli

in vitroin vivo

sistemlerde genotoksik potansiyel göstermemiştir. Rasajilin, aktif metabolit varlığında, klinik kullanım koşullarındaerişilemeyen aşırı sitotoksik konsantrasyonlarda kromozomal anomali artışını indüklemiştir.

Sistemik olarak rasajiline maruz kalan sıçanlarda (insanlarda günde 1 mg doz uygulandığında beklenen plazma düzeylerinin 84-339 katı) rasajilin karsinojen etkioluşturmamıştır. Sistemik uygulamaya maruz kalan farelerde, (insanlarda günde 1 mg dozuygulandığında beklenen plazma düzeylerinin 144-213 katı) kombine bronşiyal/alveolaradenom ve/veya karsinomun insidansının arttığı gözlenmiştir.

16/18

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol Mısır nişastasıPrejelatinize nişastaSusuz kolloidal silikaStearik asitTalk

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında, orijinal ambalajında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

30 tablet içeren Alüminyum folyo - Alüminyum poliamid folyo blister ve karton kutu ambalaj.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği" ne uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Biofarma İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Akpınar Mah. Osmangazi Cad. No:156 34885 Sancaktepe/İstanbulTelefon: (0216) 398 10 63Faks: (0216) 398 10 20

8. RUHSAT NUMARASI

2016/151

17/18

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 21.03.2016 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ