Omvelin 600 Mg İnfüzyonluk Çözelti Konsantresi İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

OMVELIN 600 mg infüzyonluk çözelti konsantresi için toz Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir flakon, 600 mg seftarolin fosamile eşdeğer seftarolin fosamil asetik asit solvat monohidrat içerir.

Rekonstitüye edildikten sonra, 1 mL çözelti 30 mg seftarolin fosamil içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti konsantresi için toz. Soluk sarımsı beyaz ila açık sarı renkli toz.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

OMVELIN, yenidoğan, infant ve çocuklar ile adolesan ve erişkinlerde aşağıdaki enfeksiyonların tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1):

• Komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonları (kDYDE)

• Toplum kökenli pnömoni (TKP)

Antibakteriyel ilaçların uygun kullanımına ilişkin resmi kılavuzlar göz önünde bulundurulmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen tedavi süresi kDYDE için 5-14 gün ve TKP için 5-7 gündür.

Tablo 1: Kreatinin klerensi (KrKl) 50 mL/dk üzerinde olan, normal böbrek fonksiyonuna ¹1

sahip yetişkinlerde dozaj

Endikasyon Pozoloji (mg/infüzyon) İnfüzyon süresi (dk)/ frekans Standart doza Komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonları (kDYDE) 600 mg 5-60b/ 12 saatte bir

Toplum kökenli pnömoni (TKP)
Yüksek dozb S.aureus kaynaklı olduğu doğrulanan veya şüphelenilen kDYDE ile Seftarolin MİK= 2 mg/L veya 4 mg/Lc		120/ 8 saatte bir

^a Standart doz alan, supranormal renal klerensi olan hastalar için 60 dakikalık infüzyon süresi tercih edilebilir. ^b 60 dakikadan daha az infüzyon süreleri ile yüksek doz önerileri sadece farmakokinetik ve farmakodinamikanalizlere dayanmaktadır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).^c Seftarolin MİK < 1 mg/L olan

S. aureus

tedavisi için standart doz önerilmektedir.

2 aylık ila <12 yaşında olan çocuklar ve vücut ağırlığı <33 kg olan 12 ila <18 yaşındakiadolesanlar: bkz. Tablo 2. Önerilen tedavi süreleri Tablo 1 ile aynıdır.

Tablo 2: Kreatinin klerensi (KrKL) 50 mL/dk üzerinde olan, normal böbrek

fonksiyonuna sahip pediyatrik hastalarda dozlama*

Endikasyon	Yaş grubu	Pozoloji (mg/infüzyon)	İnfüzyon süresi (dakika)/Sıklık
Standart doza	Vücut ağırlığı > 33 kg olan 12 ila 18 yaş arasıadolesanlar	600 mg	5-60b/ 12 saatte bir
Komplike deri ve yumuşak dokuenfeksiyonları (kDYDE)	Vücut ağırlığı <33 kg olan 12 ila 18 yaş arasıadolesanlar ve > 2 yaş ila<12 yaş arası çocuklar	Maksimum 400 mg'akadar12 mg/kg	5-60b/ 8 saatte bir
Toplumsal kökenli	> 2 aylık ila 2 yaş arası infantlar	8 mg/kg	5-60b/ 8 saatte bir
pnömoni (TKP)	Doğumdan 2 aya kadar yenidoğanlarb	6 mg/kg	60/ 8 saatte bir
Yüksek dozb Seftarolin MİK= 2 mg/L veya 4 mg/L ile S.aureus	> 2 yaş ila <18 yaş arası çocuklar ve adolesanlar	Maksimum 600 mg'akadar 12mg/kg	120/ 8 saatte bir
kaynaklı olduğu doğrulanan veyaşüphelenilen kDYDEc	> 2 aylık ila <2 yaş arası infantlar	10 mg/kg	120/ 8 saatte bir

^a Standart doz alan, supranormal renal klerensi olan hastalar için 60 dakikalık infüzyon süresi tercih edilebilir.

^b 60 dakikadan daha az infüzyon süreleri ile yenidoğan ve yüksek doz önerileri sadece farmakokinetik ve farmakodinamik analizlere dayanmaktadır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).^c Seftarolin MİK < 1 mg/L olan

S. aureus

tedavisi için standart doz önerilmektedir.

* Pediyatrik hastalar için Schwartz formülü kullanılarak hesaplanmıştır (mL/dk/1,73 m² cinsinden).

Uygulama şekli:

OMVELIN, intravenöz kullanım içindir. OMVELİN, standart doz için 5 ila 60 dakika veya yüksek doz için 120 dakikalık süreyle (Seftarolin MİK= 2 veya 4 mg/L olduğu

S.aureus

kaynaklı kDYDE için) 50 mL, 100 mL veya 250 mL'lik hacimlerde intravenöz (IV) infüzyonyoluyla uygulanır (bkz. Bölüm 6.6). Flebit gibi infüzyonla ilişkili reaksiyonlar infüzyon süresiuzatılarak yönetilebilir.

Pediyatrik hastalardaki infüzyon hacimleri çocuğun vücut ağırlığına göre değişecektir. Hazırlama ve uygulama sırasında infüzyon çözeltisi konsantrasyonu 12 mg/mL seftarolinfosamil'i aşmamalıdır.

Uygulamadan önce tıbbi ürünün rekonstitüye edilmesi ve seyreltilmesi ile ilgili talimatlar için bkz. Bölüm 6.6.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Tablo 3 ve 4'de gösterildiği gibi, kreatinin klirensi KrKL < 50 ml/dak olduğunda doz ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.9 ve 5.2). Önerilen tedavi süreleri kDYDE için 5-14 gün, TKPiçin ise 5-7 gündür.

Tablo 3: Kreatinin klerensi (KrKl) <50 mL/dk olan, bozulmuş böbrek fonksiyonuna sahip yetişkinlerde dozaj

Endikasyon Kreatinin klerensi (mL/dk)a Pozoloji (mg/infüzyon) İnfüzyon süresi (dakika)/Sıklık Standart doz Komplike deri ve yumuşak dokuenfeksiyonları (kDYDE) Toplumsal kökenli pnömoni (TKP) > 30 ila < 50 400 mg 5-60c/12 saatte bir > 15 ila < 30 300 mg ESRD, hemodiyaliz dahilb 200 mg Yüksek dozc Seftarolin MİK = 2 mg/L veya 4 mg/L ile S.aureus kaynaklı olduğudoğrulanan veyaşüphelenilen kDYDEd > 30 ila < 50 400 mg 120/8 saatte bir > 15 ila < 30 300 mg ESRD, hemodiyaliz dahilb 200 mg

a Yetişkinler için Cockcroft-Gault formülü kullanılarak hesaplanmıştır. Doz, KrKl'ye dayanmaktadır. KrKl yakından takip edilmeli ve doz değişen böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır.b Seftarolin hemodiyalize uygundur; bu yüzden OMVELİN hemodiyaliz günlerinde hemodiyalizden sonrauygulanmalıdır. c 60 dakikadan daha az infüzyon süreleri ile yüksek doz önerileri sadece farmakokinetik ve farmakodinamik analizlere dayanmaktadır. Bkz. bölüm 4.4 ve 5.1.d Seftarolin MİK < 1 mg/L olan S. aureus tedavisi için standart doz önerilmektedir.

Yenidoğanlar, infantlar, çocuklar ve adolesanlar için doz önerileri PK modellemesine dayanmaktadır.

Son evre böbrek hastalığı bulunan ve vücut ağırlığı <33 kg olan 12 ila <18 yaşındaki adolesanlarda ve 2 ila 12 yaşındaki çocuklarda doz ayarlamaları önermek için bilgileryetersizdir.

Orta ya da ağır böbrek yetmezliği ya da son evre böbrek hastalığı bulunan 2 yaşından küçük pediyatrik hastalarda doz ayarlamaları önermek için bilgiler yetersizdir. ³

Tablo 4: Kreatinin klerensi (KrKl) < 50 mL/dk olan, bozulmuş böbrek fonksiyonuna sahip pediyatrik hastalarda dozlama

Endikasyon	Yaş grubu	Kreatinin klerensi (mL/dk)a	Pozoloji (mg/infüzyon)	İnfüzyon süresi (dakika)/Sıklık
Standart doz Komplike deri ve yumuşakdoku enfeksiyonları (kDYDE) Toplumsal kökenli pnömoni (TKP)	Vücut ağırlığı > 33 kg olan 12 ila< 18 yaş arasıadolesanlar	> 30 ila < 50	400 mg	5-60c/ 12 saatte bir
		> 15 ila < 30	300 mg
		ESRD, hemodiyaliz dahilb	200 mg
	Vücut ağırlığı < 33 kg olan 12 ila < 18 yaş arasıadolesanlar ve > 2 yaş ila < 12 yaş arasıçocuklar	> 30 ila < 50	Maksimum 300 mg'akadar 8 mg/g	5-60c/ 8 saatte bir
		> 15 ila < 30	Maksimum 200 mg'akadar 6 mg/kg
Yüksek dozc Seftarolin MİK = 2 mg/Lveya 4 mg/L ile S.aureus kaynaklı olduğudoğrulanan veyaşüphelenilenkDYDEd	> 2 yaş ila < 18 yaş arasıçocuklar veadolesanlar	> 30 ila < 50	Maksimum 400 mg'akadar 10mg/kg	120/ 8 saatte bir
		> 15 ila < 30	Maksimum 300 mg'akadar 8 mg/kg

^a Pediyatrik hastalar için Schwartz formülü kullanılarak hesaplanmıştır (mL/dk/1,73 m² cinsinden). Doz, KrKl'ye dayanmaktadır. KrKl yakından takip edilmeli ve doz değişen böbrek fonksiyonuna göreayarlanmalıdır.

^b Seftarolin hemodiyalize uygundur; bu yüzden Omvelin hemodiyaliz günlerinde hemodiyalizden sonra uygulanmalıdır.

^c 60 dakikadan daha az infüzyon süreleri ile yüksek doz önerileri sadece farmakokinetik ve farmakodinamik analizlere dayanmaktadır. Bkz. bölüm 4.4 ve 5.1.^d Seftarolin MİK < 1 mg/L olan

S. aureusKaraciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması yapılmasına gerek

duyulmamaktadır (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik kullanım için Bkz. Tablo 2.

Geriyatrik popülasyon

Kreatinin klerensi 50 mL/dak'ın üzerinde olan yaşlı hastalar için herhangi bir doz ayarlaması

yapılmasına gerek duyulmamaktadır (bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

OMVELIN aşağıdaki durumlarda kontrendikedir: ⁴

• Seftarolin fosamile veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangibirine karşı aşırı duyarlılıkta,

• Sefalosporin sınıfı antimikrobiyallere karşı aşırı duyarlılıkta,

• Diğer herhangi bir beta-laktam tipi antibakteriyel ilaca (örn., penisilinlerveya karbapenemler) karşı hızlı ve şiddetli aşırı duyarlılıkta (örn., anafilaktik reaksiyon).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Ciddi ve nadiren ölümcül aşırı duyarlılık reaksiyonları görülmesi olasıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.8).

Beta-laktam antibiyotikler (sefalosporinler dahil) ile ilişkili olarak; Stevens Johnson sendromu, (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN), eozinofili ve sistemik semptomlar ile ilaç reaksiyonu(DRESS) ve akut generalize ekzantematöz püstülozis (AGEP) dahil olmak üzere şiddetlikutanöz advers reaksiyonlar (SCAR'lar) bildirilmiştir. Sefalosporinlere, penisilinlere veya diğerbeta-laktam tipi antibakteriyellere karşı aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalar, aynı zamandaseftarolin fosamile karşı da aşırı duyarlı olabilirler. OMVELIN, sefalosporinlere aşırı duyarlılıköyküsü olan hastalarda kontrendikedir. OMVELIN, diğer herhangi bir beta-laktam tipiantibakteriyel ilaca karşı hızlı ve şiddetli aşırı duyarlılık (örn., anafilaktik reaksiyon) öyküsüolan hastalarda da kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). OMVELIN, herhangi bir beta laktam tipiantibakteriyel ilaca (penisilinlere veya karbapenemler gibi) karşı ciddi olan ve ciddi olmayanaşırı duyarlılık reaksiyonu öyküsü olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. OMVELIN ile tedavisırasında, şiddetli alerjik reaksiyon veya SCAR ortaya çıkması halinde, OMVELIN'in kullanımıkesilmeli ve uygun önlemler alınmalıdır.

Clostridium difficileile ilişkili diyare

Seftarolin fosamil ile antibakteriyel kullanımına bağlı olarak gelişen kolit ve psödomembranöz kolit bildirilmiştir ve kolitlerin şiddeti hafif ila hayatı tehdit edici derece arasındadeğişmektedir. Bu nedenle seftarolin fosamil uygulanması sırasında veya sonrasında diyaregörülen hastalarda, bu tanının göz önünde bulundurulması önemlidir (bkz. bölüm 4.8). Bugibi durumlarda, seftarolin fosamil ile tedavinin kesilmesi ve

Clostridium difficile

içinspesifik tedavi ile birlikte destekleyici önlemlerin uygulanması düşünülmelidir.

Duyarlı olmayan organizmalar

OMVELIN ile tedavi sırasında veya tedaviyi takiben süperenfeksiyonlar ortaya çıkabilir.

Önceden epilepsisi mevcut olan hastalar

Toksikoloji çalışmalarında, insan seftarolin C_maks düzeylerinin 7-25 katında nöbetler görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3). Önceden epilepsisi mevcut olan hastalarda seftarolin fosamilile gerçekleştirilen klinik çalışma deneyimi son derece sınırlıdır. Bu nedenle, OMVELIN buhasta popülasyonunda dikkatli kullanılmalıdır.

Direkt antiglobülin testi (Coombs testi) serokonversiyon ve potansiyel hemolitik anemi riski

Sefalosporinler ile tedavi sırasında pozitif direkt antiglobülin testi (DAGT) gelişimi söz konusuolabilir. Seftarolin fosamil alan hastalarda DAGT serokonversiyonu insidansı, her 12 saattebir uygulama (12 saatte bir 60 dakikada uygulanan 600 mg) yapılan beş birleştirilmiş pilotçalışmada %11,2 ve hastaların her 8 saatte bir (8 saatte bir 120 dakikada uygulanan 600 mg)seftarolin fosamil aldıkları bir çalışmada %32,3 olmuştur (bkz. Bölüm 4.8). Klinikçalışmalarda, tedavi sırasında pozitif DAGT gelişen hastalarda hemolizin ortaya çıkışına dairherhangi bir bulgu gözlenmemiştir. Bununla birlikte, OMVELIN dahil olmak üzere,sefalosporin tedavisiyle ilişkili olarak hemolitik anemi görülme olasılığı göz ardı ⁵edilmemelidir. OMVELIN ile tedavi sırasında veya sonrasında anemi görülen hastalar buolasılık açısından incelenmelidir.

Klinik verilerin kısıtlıkları

Seftarolin ile TKP tedavisinde şu hasta gruplarında herhangi bir deneyim bulunmamaktadır: immün yetmezliği olan; ağır derecede sepsisin/septik şokun ortaya çıktığı hastalar, ciddiderecede altta yatan akciğer hastalığı olan hastalar (örn. kistik fibroz, bkz. Bölüm 5.2), PORTRisk V Sınıfı ve/veya hastaneye geldiğinde ventilasyon gerektiren TKP'si olan, metisilinedirençli

S. aureus

kaynaklı TKP'si olan ya da yoğun bakım gerektiren hastalar. Bu hastalartedavi edilirken dikkatli olunması önerilmektedir.

Seftarolin ile kDYDE tedavisinde şu hasta gruplarında herhangi bir deneyim bulunmamaktadır: ağır derecede sepsisin/septik şokun ortaya çıktığı hastalar, immünyetmezliği olan hastalar, nekrotizan fasiiti, perirektal apsesi olan hastalar ve üçüncü derece vegeniş ölçüde yanığı bulunan hastalar. Diyabetik ayak enfeksiyonu olan hastaların tedavisi ileilgili deneyim sınırlıdır. Bu hastalar tedavi edilirken dikkatli olunması önerilmektedir.

MİK> 1 mg/L olan;

S. aureus'unS. aureus'unS. aureus

'un nedenolduğu kDYDE tedavisinde kullanılmamalıdır.

OMVELİN'in 2 aydan küçük pediyatrik hastalar için tavsiye edilen doz miktarı Tablo 2'de gösterilmiştir ve farmakokinetik- farmakodinamik modelleme ile simülasyona dayanmaktadır.

60 dakikanın altındaki infüzyon süreleri sadece farmakokinetik ve farmakodinamik analizlere dayanmaktadır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Seftarolin fosamil ile herhangi bir klinik ilaç-ilaç etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Seftarolin ya da seftarolin fosamilin

in vitroin vitro

koşullarda CYP450 enzimleri ile metabolize olmazlar; bu nedenle eşzamanlı olarakuygulanan CYP450 indükleyicilerinin veya inhibitörlerinin seftarolinin farmakokinetiğinietkilemesi olası değildir.

Seftarolin

in vitro

koşullarda renal alım taşıyıcılarının (OCT2, OAT1 ve OAT3) substratı ya da inhibitörü değildir. Bu nedenle, seftarolinin bu taşıyıcıların substratı veya inhibitörü olantıbbi ürünler (örn., probenesid) ile etkileşmesi beklenmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon

Yetişkinlerde olduğu gibi, pediyatrik hastalarda da etkileşim potansiyelinin düşük olması beklenmektedir. ⁶

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Seftarolin fosamilin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır ya da mevcut veriler sınırlıdır. Sıçanlar ve tavşanlar üzerinde yapılan hayvan çalışmaları terapötikkonsantrasyonlara benzer maruziyetlerde üreme toksisitesi yönünden zararlı etkilergöstermemiştir. Sıçanlarda gebelik ve laktasyon süresince uygulamayı takiben, fetal ağırlıktaküçük değişiklikler ve organogenez sırasında seftarolin fosamil uygulandığında interparietalkemikte ossifikasyon gecikmesi gözlenmiş olsa da yavrunun doğum ağırlığı ya da büyümesiüzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Koruyucu önlem olarak, annenin klinik durumu OMVELIN'in antibakteriyel profiline sahip bir antibiyotik ile tedavi edilmesini gerektirmediği sürece, OMVELIN'in gebelik dönemindekullanılmasından kaçınılması tercih edilmelidir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunugöstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

Seftarolin fosamilin ya da seftarolinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Yeni doğan/ infant için risk dışlanamaz. Tedavinin anne için faydası göz önünde bulundurularak,emzirmenin kesilmesi ya da OMVELIN tedavisinin kesilmesi/tedaviden kaçınılması yönündekarar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Seftarolin fosamilin insan fertilitesi üzerindeki etkilerini değerlendirmek üzere herhangi bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Seftarolin fosamil ile hayvanlar üzerinde gerçekleştirilençalışmalarda, fertilite ile ilgili zararlı etkiler gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

OMVELIN'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkilerini belirlemek üzere herhangi bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Sersemlik ortaya çıkabilir ve bu durumun araç vemakine kullanma yeteneği üzerinde etkisi olabilir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

OMVELIN ile tedavi edilen yaklaşık 3242 hastanın > %3'ünde ortaya çıkan en yaygın advers reaksiyonlar; diyare, baş ağrısı, bulantı ve kaşıntı olup, bu reaksiyonların şiddeti genelliklehafif veya orta derecede olmuştur.

Clostridium difficile

ile ilişkili diyare ve ciddi aşırı duyarlılıkreaksiyonları da oluşabilir. ⁷120 dakika boyunca 8 saatte bir uygulanan OMVELİN 600 mg ile komplike deri-yumuşak dokuenfeksiyonları olan yetişkin hastalarda yapılan bir çalışmada Asyalı hastalarda daha yüksekdöküntü insidansı (aşağıya bakınız) ve daha yüksek DAGT serokonversiyonu insidansı (bkz.Bölüm 4.4) gözlenmiştir.

Advers reaksiyonların listesi

OMVELIN ile gerçekleştirilen klinik çalışmalar sırasında ve pazarlama sonrası deneyimlerde aşağıda yer alan advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Advers reaksiyonlar, sistem organsınıfına ve sıklıklarına göre listelenmektedir. Şu terimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); bilinmiyor (eldeki verilerle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan:

Clostridium difficileKan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Anemi, lökopeni, nötropeni, trombositopeni, protrombin zamanında (PT) uzama, aktive parsiyel tromboplastin zamanında (aPTT) uzama, uluslararası normalleştirilmişoranda (INR) artışSeyrek: Agranülositoz, eozinofili

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Döküntü, pirürit

Yaygın olmayan: Anafilaksi, aşırı duyarlılık (örn., ürtiker, dudak ve yüzde şişme) (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4)

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, sersemlik Yaygın olmayan: Ensefalopati^1,2

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Flebit

Solunum, göğüs bozuklukları ve ıııediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Eozinofilik pnömoni¹

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Diyare, bulantı, kusma, abdominal ağrı

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Transaminazlarda artış

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Kan kreatinin düzeyinde artış

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Pireksi, infüzyon bölgesi reaksiyonları (eritem, flebit, ağrı)

Araştırmalar

Çok yaygın: Pozitif Coombs Direkt Testi (bkz. Bölüm 4.4) ⁸

1. Pazarlama sonrası belirlenen Advers İlaç Reaksiyonu (AİR).

2. Ensefalopati riski, seftarolin dozunun uygun şekilde azaltılmadığı böbrek yetmezliği olanhastalarda daha yüksektir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.9).

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması

Şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar

Beta-laktam antibiyotikler (sefalosporinler dahil) ile ilişkili olarak; Stevens Johnson sendromu, (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN), eozinofili ve sistemik semptomlar ile ilaç reaksiyonu(DRESS) ve akut generalize ekzantematöz püstülozis (AGEP) dahil olmak üzere şiddetlikutanöz advers reaksiyonlar (SCAR'lar) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Döküntü

Döküntü, kDYDE ile ilgili olarak 12 saatte bir seftarolin fosamil uygulaması yapılan (12 saatte bir 60 dakikada uygulanan 600 mg) birleştirilmiş Faz III çalışmalarda ve kDYDE ileilgili olarak 8 saatte bir uygulama yapılan (8 saatte bir 120 dakikada uygulanan 600 mg)çalışmada yaygın bir sıklıkta gözlenmiştir. Bununla birlikte, 8 saatte bir seftarolin fosamilalan Asyalı hastalardan oluşan alt-grupta döküntü sıklığı oldukça yaygın (%18,5)bulunmuştur.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalardaki güvenlilik değerlendirmesi, OMVELIN alan, kDYDE ya da TKP bulunan, yaşları 2 ay ila 17 yaş arasında değişen 227 hastanın katıldığı 2 çalışmadan eldeedilen güvenlilik verilerine dayanmaktadır. Genelde, bu 227 hastadaki güvenlilik profilierişkin popülasyonda gözlenene benzer olmuştur.

Ek olarak, yenidoğanlardaki güvenlilik değerlendirmesi OMVELİN alan 34 hastanın (yaş aralığı doğum ile 60 gün arasında olan) katıldığı 2 çalışmadan elde edilen güvenlilik verilerinedayanmaktadır. Bu hastalardan 23'ü sadece tek doz OMVELİN almıştır. Genelde, buçalışmalarda raporlanan advers etkiler OMVELİN'in bilinen güvenlilik profili ile uyumluolmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Elde edilen sınırlı veriler, önerilen OMVELIN dozlarından daha yüksek OMVELIN dozu kullanan hastalarda gözlenen advers reaksiyonlar ile önerilen dozlarda OMVELIN kullananhastalarda gözlenen advers reaksiyonların benzer olduğunu göstermiştir. Doz aşımıtedavisinde standart tıbbi uygulamalar takip edilmelidir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda rölatif olarak doz aşımı görülebilir.

Böbrek yetmezliği olan hastalara dozu düşürmeden beta-laktam antibiyotiklerin (sefalosporinler dahil) verildiği durumlarda ensefalopati dahil nörolojik sekel kaydedilmiştir (bkz.Bölüm 4.2).

Seftarolin, hemodiyaliz ile vücuttan uzaklaştırılabilmektedir; dört saatlik diyaliz süresince

9

verilen bir dozun yaklaşık %74'ü diyalizatta toplanmıştır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antibakteriyeller, diğer beta-laktam

antibakteriyeller, diğer sefalosporinler ve penemler

ATC kodu: J01DI02

OMVELIN uygulandıktan sonra vücutta oluşan aktif kısım seftarolindir.

Etki mekanizması:

Seftarolin, Gram pozitif ve negatif bakterilere karşı

in vitroStaphylococcusStreptococcuspneumoniae

'de (PNSP) PBP2x'e yüksek afinitesi olduğunu göstermiştir. Bununsonucu olarak, bu organizmaların bir bölümüne karşı seftarolinin minimum inhibitörkonsantrasyonu (MİK), duyarlı olduğu aralık içinde test edilmiştir (bkz. Direnç bölümü).

Direnç

Seftarolin, TEM, SHV veya CTX-M familyalarından genişletilmiş spektrumlu beta-laktamazlar (GSBL'ler), serin karbapenemazlar (KPC gibi), sınıf B metallo-beta-laktamazlar veya sınıf C (AmpC) sefalosporinazlar üreten

Enterobacteriaceae

suşlarına karşı etkilideğildir. Bu enzimleri eksprese eden ve bu nedenle seftaroline dirençli olan organizmalar,ülkeler arasında ve ülke dahilindeki sağlık merkezleri arasında çok değişken oranlardagörülebilmektedir. Eğer duyarlılık testi sonuçları belli olmadan seftarolin tedavisibaşlatılıyorsa, bu enzimleri eksprese eden organizmalarla karşılaşma riskine dair bölgeselbilgiler göz önünde bulundurulmalıdır. Dirence ayrıca, bakteriyel geçirmezlik ya da ilacındışa akışını sağlayan pompa mekanizmaları da aracılık edebilir. Tek bir bakteriyel izolatta bumekanizmaların biri ya da birkaçı bir arada bulunabilir.

Diğer antibakteriyel ilaçlarla etkileşim

İn vitro

çalışmalarda seftarolinin yaygın olarak kullanılan diğer antibakteriyel ilaçlarla (örn., amikasin, azitromisin, aztreonam, daptomisin, levofloksasin, linezolid, meropenem, tigesiklinve vankomisin) kombinasyon halinde kullanılması ile ilgili herhangi bir antagonizmagösterilmemiştir.

Duyarlılık testi sınır değerleri

Duyarlılık testi için Avrupa Komitesi Antimikrobiyal Duyarlılık Testi (EUCAST) sınır değerleri aşağıda yer almaktadır:

Organizmalar	MİK sınır değerleri (mg/L)
	Duyarlı (S)	Dirençli (R)
Staphylococcus aureus	11	22
Streptococcus pneumoniae	0,25	0,25
Streptococcus A, B, C, G Grupları	Not3	Not 3
Haemophilus influenzae	0,03	0,03
Enterobacteriales	0,5	0,5

10

Notlar:

1. Yetişkinlerde ve adolesanlarda (12 yaş ve 33 kg üstü) 1 saatlik infüzyon ile 12 saatte birseftarolin uygulaması referans alınmıştır (bkz. Bölüm 4.2).

Not: MİK> 1 mg/L için

S. aureus'a

bağlı olarak TKP tedavisinde seftarolin kullanımı için herhangi bir klinik araştırma verisi yoktur.

2. kDYDE tedavisinde yetişkinlerde ve adolesanlarda (12 yaş ve 33 kg üstü) 8 saatte bir, 2saatlik infüzyon uygulaması referans alınmıştır (bkz. Bölüm 4.2).

S. aureusİKS. aureus'a

bağlı kDYDE tedavisinde 8 saatte bir 2saatlik infüzyonla tedavi edilebileceğine işaret etmektedir.

3. Duyarlılık, benzilpenisiline duyarlılık anlamına gelmektedir.

Farmakokinetik / farmakodinamik ilişkiler

Diğer beta laktam antimikrobiyal ilaçlarda olduğu gibi, dozlama aralığında enfekte eden organizmanın MİK üzerindeki zaman yüzdesinin (%T> MİK), seftarolinin etkililiği ile en iyikorelasyon gösteren parametre olduğu gösterilmiştir.

Spesifik patojenlere karşı klinik etkililik

Klinik çalışmalarda etkililik,

in vitroKomplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonları (kDYDE)

Gram-pozitif mikroorganizmalar

•

Staphylococcus aureus

(metisiline dirençli suşlar dahil)

•

Streptococcus pyogenes

• Streptococcus agalactiae

• Streptococcus anginosus(S. anginosus, S. intermediusS. constellatus

dahildir)

•

Streptococcus dysgalactiae

Gram-negatif mikroorganizmalar

•

Escherichia coli

• Klebsiella pneumoniae

• Klebsiella oxytoca

• Morganella morganiiToplum kökenli pnömoni (TKP)

Çalışmalara MRSA kaynaklı herhangi bir TKP vakası dahil edilmemiştir. Mevcut klinik veriler,

S. pneumoniae'

nin penisiline duyarlı olmayan suşlarına karşı etkililiğikanıtlayamamıştır.

Gram-pozitif mikroorganizmalar

•

Streptococcus pneumoniae

•

Staphylococcus aureus

(sadece metisiline duyarlı suşlar)

11

Gram-negatif mikroorganizmalar

•

Escherichia coli

• Haemophilus influenzae

• Haemophilus parainfluenzae

• Klebsiella pneumoniae

İlgili diğer patojenlere karşı antibakteriyel aktivite

In vitro

çalışmalar sonradan edinilmiş direnç mekanizmaları gelişmediği takdirde, seftaroline duyarlı olacağını düşündürmekle birlikte aşağıda listelenen patojenlere karşı klinik etkililikgösterilmemiştir.

Anaerobik mikroorganizmalar

Gram-pozitif mikroorganizmalar

•

Peptostreptococcus

türleriGram-negatif mikroorganizmalar

•

Fusobacterium

türler

İn vitro

veriler, aşağıdaki patojen türlerinin seftaroline duyarlı olmadığını göstermiştir:

•

Chlamydophila

türleri

•

Legionella

türleri

•

Mycoplasma

türleri

•

Proteus

türleri

•

Pseudomonas aeruginosa5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim:

Seftarolinin C_maks ve EAA değerleri, 50 ila 1000 mg tek doz aralığında yaklaşık olarak doz ile orantısal şekilde artış göstermektedir. Böbrek fonksiyonları normal olan sağlıklı erişkinlerde14 gün süreyle her 12 saatte bir 60 dakika süreyle uygulanan 600 mg'lık çoklu intravenözinfüzyondan sonra kayda değer seftarolin birikimi gözlenmemiştir.

Dağılım:

Seftarolinin plazma proteinlerine bağlanması düşüktür (yaklaşık %20) ve seftarolin eritrositlerin içine dağılmaz. Radyoaktif olarak işaretlenmiş seftarolin fosamilin tek 600 mgintravenöz dozu uygulandıktan sonra, sağlıklı erişkin erkeklerde seftarolinin medyan kararlıdurum dağılım hacmi 20,3 litre olmuştur ve bu değer ekstraselüler sıvı hacmine benzerdir.

Biyotransformasyon:

Seftarolin fosamil (ön ilaç) plazmada fozfataz enzimleri tarafından aktif seftaroline dönüştürülür ve intravenöz infüzyon sırasında plazmada ön ilacın konsantrasyonları ölçülebilirdüzeydedir. Seftarolinin beta laktam halkası hidrolize uğrayarak mikrobiyolojik olarak aktifolmayan, açık halkalı metabolit, seftarolin M-1 oluşur. Sağlıklı bireylerde seftarolin fosamilintek 600 mg intravenöz infüzyonunu takiben ortalama plazma seftarolin M-1'in seftarolin

12

EAA'sına oranı yaklaşık %20-30'dur.

Havuzlanmış insan karaciğer mikrozomlarında, seftarolinin metabolik döngüsü düşüktür, bu da seftarolinin hepatik CYP450 enzimleri tarafından metabolize olmadığını göstermektedir.

Eliminasyon:

Seftarolin başlıca böbrekler tarafından elimine edilir. Seftarolinin renal klerensi, böbrekteki glomerüler filtrasyon hızına yaklaşık olarak eşittir veya biraz daha düşüktür.

İn vitro

taşıyıcıçalışmaları, aktif sekresyonunun, seftarolinin renal eliminasyonuna katkı sağlamadığınıgöstermiştir.

Seftarolinin sağlıklı erişkinlerdeki ortalama terminal eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 2,5 saattir.

Sağlıklı erişkin erkeklere radyoaktif olarak işaretlenmiş seftarolin fosamilin tek 600 mg intravenöz dozu uygulandıktan sonra radyoaktivitenin yaklaşık %88'i idrarda ve %6'sı feçestetespit edilmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

KrKL < 50 ml/dak olan erişkinler, adolesanlar ve çocuklarda doz ayarlamaları gereklidir (bkz. Bölüm 4.2.)

Son evre böbrek hastalığı bulunan ve vücut ağırlığı <33 kg olan 12 ila <18 yaşındaki adolesanlarda ve son evre böbrek hastalıklı 2 ila <12 yaşındaki çocuklarda doz ayarlamalarıönermek için için bilgiler yetersizdir. Orta ya da ağır böbrek yetmezliği ya da son evre böbrekhastalığı bulunan <2 yaşındaki pediyatrik hastalarda doz ayarlamaları önermek için bilgileryetersizdir.

Karaciğer yetmezliği:

Seftarolinin farmakokinetiği, karaciğer yetmezliği olan hastalarda henüz belirlenmemiştir. Seftarolin anlamlı düzeyde hepatik metabolizasyona uğramadığından, seftarolinin sistemikklerensinin karaciğer yetmezliğinden önemli düzeyde etkilenmesi beklenmemektedir. Bunedenle, karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması yapılmasıönerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon

Seftarolin fosamilin tek 600 mg intravenöz dozunun uygulanmasından sonra, seftarolinin farmakokinetiği sağlıklı yaşlı bireyler (> 65 yaş) ve sağlıklı genç erişkin bireyler (18-45 yaş)arasında benzer olmuştur. Yaşlılarda EAA0-® değerinde, esasen böbrek fonksiyonlarındakiyaşla ilişkili değişikliklere bağlanan %33'lük bir artış görülmüştür. Kreatinin klerensi 50mL/dak'ın üzerinde olan yaşlı hastalarda OMVELIN için herhangi bir doz ayarlamasıyapılmasına gerek duyulmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Vücut ağırlığı <33 kg olan yenidoğan, infant, çocuk ve adolesanlarda doz ayarlamaları gereklidir (bkz. Bölüm 4.2).

Kistik fibrozlu hastalar

Kistik fibroz hastaları TKP klinik çalışmalarının dışında bırakılmıştır.

13

Bazı vaka raporları ve yayınlanmış çalışmalar, kistik fibroz hastalarında seftarolinin farmakokinetiğinin değişme olasılığına bağlı olarak, ilaç dozunun terapötik düzeyin altındakalma ihtimali nedeniyle bu hastaların daha yüksek doz seftarolin ihtiyacı olabileceğine işaretetmektedir. Çeşitli çalışmalardan toplanan verilere dayanan bir popülasyon farmakokinetikçalışmasının sonuçları, genel olarak, kistik fibroz hastalarında (6 yaş ve üzeri) seftarolinfarmakokinetik parametrelerinde belirgin, klinik olarak anlamlı bir farklılık göstermemiştir.Seftarolin klirensi, kistik fibroz hastaları ile TKP veya kDYDE hastaları arasında benzer iken,seftarolin santral hacmi sağlıklı denekler ile benzer bulunmuştur.

Cinsiyet:

Seftarolinin farmakokinetiği, erkekler ve kadınlar arasında benzerdir. Cinsiyete göre herhangi bir doz ayarlaması yapılması gerekli değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hem maymun hem de sıçanlarda görülen toksisitenin başlıca hedef organı böbrektir. Histopatolojik bulgular arasında pigment birikimi ve tübüler epitel inflamasyon yer almaktadır.Renal değişiklikler geri dönüşümlü değildir; ancak 4 haftalık iyileşme dönemi sonrasındaşiddetleri azalmıştır.

Gerek sıçan gerekse maymunlarda tekli ve çoklu doz çalışmaları sırasında nispeten yüksek maruziyetlerde konvülsiyonlar gözlenmiştir (günde iki kez 600 mg uygulandığında tahminiseftarolin Cmaks düzeyinin > 7 kat maruziyette).

Sıçan ve maymunlarda görülen diğer önemli toksikolojik bulgular mesane ve dalaktaki histopatolojik değişikliklerdir.

Genetik toksikoloji

Bir

in vitroin vivo

mikronükleus testleri negatif sonuç vermiştir. Karsinojenisite çalışmalarıgerçekleştirilmemiştir.

Üreme toksikolojisi

Genel olarak, sıçanlarda gözlenen klinik maruziyetin 5 katına kadarki dozlarda fertilite veya postnatal gelişim üzerinde herhangi bir advers etki gözlenmemiştir. Seftarolin organogenezsırasında uygulandığında, klinik olarak gözlemlenen değerlerin altındaki maruziyetlerde fetalağırlıkta küçük değişiklikler ve interparietal kemikte ossifikasyon gecikmesi gözlenmiştir.Bununla birlikte, seftarolinin gebelik ve laktasyon sırasında uygulanması durumunda, yavruağırlığı ya da yavrunun gelişmesi üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır. Gebe tavşanlaraseftarolin uygulanması, klinik olarak gözlemlenen değerlere benzer maruziyetlerde, tavşanfetüslerinde görülen yaygın bir iskeletsel değişiklik olan açılı hyoid kemik kenarlarındaaçılanmanın fetal insidansında artış ile sonuçlanmıştır.

Juvenil toksisite

Meme emen sıçanlara doğumdan sonra 7 ila 20 gün arasında uygulanan intravenöz seftarolin fosamil bolus dozu, pediyatrik hastalara kıyasla yaklaşık 2 kat fazla plazma maruziyetlerindeiyi tolere edilmiştir. Doğumdan sonra 50 gün altındaki kontroller de dahil olmak üzere tümgruplarda renal kortikal kistler gözlenmiştir. Kistler böbreğin küçük bir bölümünü içermişve böbrek fonksiyonu ya da üriner parametrelerde anlamlı değişiklikler olmadan ortayaçıkmıştır. Bu nedenle bu bulgular advers etki olarak kabul edilmemiştir.

14

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

L-arginin

6.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün, Bölüm 6.6'da belirtilenler dışında başka tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrüRekonstitüsyondan sonra

:

Rekonstitüye edilen flakon derhal kullanılmalıdır.

Seyreltildikten sonra

:

Bölüm 6.6'da listelenen seyrelticiler ile hazırlanan intravenöz çözelti, hazırlanmasını takip eden 6 saat içerisinde uygulanmalıdır. 2-8°C'de 24 saate kadar kullanım için kimyasal vefiziksel stabilitesi gösterilmiştir. Seyreltilmiş ürün, buzdolabından oda sıcaklığınaçıkartıldığında 6 saat içerisinde kullanılmalıdır.

Mikrobiyolojik açıdan bakıldığında, tıbbi ürün derhal kullanılmalıdır. Hemen kullanılmadığı takdirde, kullanım içi saklama süreleri ve kullanım öncesi koşullar kullanıcının sorumluluğualtındadır ve normalde, rekonstitüsyon/seyreltme işlemleri kontrollü ve valide edilmiş aseptikkoşullar altında gerçekleştirilmediği sürece, bu süre 2-8°C'de 24 saatten daha uzunolmamalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

Rekonstitüye edilen ve seyreltilen tıbbi ürünün saklama koşulları için bkz. Bölüm 6.3.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kauçuk (halobütil) tıpa ve flip-off kapaklı alüminyum conta ile kapatılan 20 mL cam flakon (Tip 1).

Bu tıbbi ürün 10 flakonluk ambalajlarda temin edilmektedir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Toz, enjeksiyonluk su ile rekonstitüye edilmelidir ve elde edilen konsantrat, kullanılmadan hemen önce seyreltilmelidir. Rekonstitüye edilen çözelti, herhangi bir partikül içermeyen,soluk sarı renkli bir çözeltidir.

Çözeltinin hazırlanması ve uygulanması esnasında standart aseptik teknikler kullanılmalıdır.

OMVELIN tozu, 20 mL steril enjeksiyonluk su ile rekonstitüye edilmelidir. Elde edilen çözelti, 9 mg/mL sodyum klorür (%0,9) enjeksiyonluk çözeltisi, 50 mg/mL dekstroz (%5)enjeksiyonluk çözeltisi, 4,5 mg/mL sodyum klorür ve 25 mg/mL dekstroz enjeksiyonluk

15

çözeltileri (%0,45 sodyum klorür ve %2,5 dekstroz) ya da Ringer's laktat çözeltisi içeren bir infüzyon torbasına ya da şişesine aktarılmadan önce çalkalanmalıdır. Hastalara uygulanmasıgerekli hacim miktarına dayalı olarak, infüzyonu hazırlamak için 250 mL'lik, 100 mL'likveya 50 mL'lik bir infüzyon torbası kullanılabilir. Rekonstitüsyona başlama ve intravenözinfüzyonun hazırlanmasının tamamlanması arasında geçen toplam süre 30 dakikayıaşmamalıdır.

Pediyatrik hastalar için infüzyon hacimleri çocuğun ağırlığına göre değişecektir. Hazırlama ve uygulama sırasında infüzyon çözeltisi konsantrasyonu 12 mg/ml seftarolin fosamiliaşmamalıdır.

Her bir flakon sadece tek kullanımlıktır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Pfizer PFE İlaçları A.Ş.

Muallim Naci Cad. No:55 34347 Ortaköy-İSTANBULTel: 0 212 310 70 00Faks: 0 212 310 70 58

8. RUHSAT NUMARASI

2018/139

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 12.03.2018 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

16
1

²

³

⁴

⁵

⁶

⁷

⁸