Co-diovan 160 mg/12.5 mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Kalp Damar Sistemi » Renin - Anjiyotensin Sistemi » Anjiyotesin II Antagonistleri Kombinasyonları » Anjiyotensin II Antagonistleri ve Diüretik » Valsartan ve Hidroklorotiyazid

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CO- DIOVAN® 160 mg/12,5 mg İlim tablet

2. KALİTATİF VE KANTİFATİF BİLEŞİM Etkin maddeler:

Valsartan 160 mg
Hidroklorotiyazid 12,5 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için ö.l'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet
Oval, koyu kırmızı renkli ve bir yüzünde ''HHH”, diğer yüzünde ise “CG” basılıdır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

• Hipertansiyon tedavisi
• CO-DIOVAN, kan basıncı monoterapiyle yeterincc kontrol altına alınamayan hastalardaki hipertansiyonun tedavisinde endikedir. Bu sabit doz kombinasyonu, ikinci basamak tedavisi olarak kullanılmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoioji:

Doktor tarafından başka bir şekilde tavsiye edilmediği takdirde önerilen CO-DIOVAN dozu, günde I film kaplı tablettir.

Lygulama sıklığı ve süresi:

Klinik olarak uygun olduğunda 80 mg valsartan /12.5 mg hidroklorotiyazid veya 160 mg valsartan/12.5 mg hidroklorotiyazid ya da 320 mg valsartan/12.5 mg hidroklorotiyazid kullanılabilir. Gerektiğinde 160 mg valsartan/25 mg hidroklorotiyazid veya 320 mg valsartan/25 mg hidroklorotiyazid kullanılabilir. Maksimal antihipertansif etki, 2-4 hafta içerisinde görülür.

Uygulama şekli:

CO-DIÜVAN besinlerle birlikte ya da lek başına su ile birlikte ahnabilir.

özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafıf-orta şiddetteki böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi>30 ml/dakika) dozaj ayarlanmasına ihtiyaç yoktur. Hidroklorotiyazid bileşeni nedeniyle CO-DIOVAN anürisi olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3.) ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (GFR <30 ml/dk) dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4.). Tiyazid diüretikleri, şiddetli böbrek yetmezliğinde (GFR<30 ml/dk) monoterapi olarak etkili değildirler ancak bir kıvnm diüretiği ile birlikte dikkatle kullanıldığında GFR<30 ml/dk olan hastalarda bile yararlı olabilir.

Karaciğer yetmezliği:

Kolestazm eşlik etmediği hafıf-orta şiddette karaciğer yetersizliği olan hastalarda doz, 80 mg'ı aşmamalıdır. Valsartan bileşeni nedeniyle şiddetli karaciğer yetmezliği ya da safra sirozu ve kolestazı bulunan hastalarda CO-DIOVAN kontrendikedir (bkz. Bölüm

4.3. 4.4. ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

CO-DIOVAN'm güvenlilik ve etkililik verilerinin olmaması sebebiyle 18 yaş altındaki çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş veya üzerindeki hastalarda, valsartanm etkililiği ve güvenliliğinde bir fark gözlenmemiştir. Ancak bu popülasyonda, tedavide daha fazla hassasiyet gösterilmesi göz ardı edilmemelidir,

4.3. Kontrendikasyonlar

• Valsartan, hidroklorotiyazid, diğer sülfonamid kökenli tıbbi ürünler veya CO-
DTOVAN'm içerdiği diğer maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşın
duyarlıkta,
• Gebelikte (bkz. Bölüm 4.4. ve 4.6),
• Şiddetli karaciğer yetmezliği, safra sirozu ve kolestazda,
• Hidroklorotiyazid nedeniyle CO-DİOVAN anürisi olan hastalarda,
• Refrakter hipokalemi, hiponatremi, hİperkalsemi ve semptomatik hiperürisemide kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Serum elektrolit değişiklikleri;
Potasyum takviyesi, potasyum tutucu diüretikler, potasyum içeren yapay tuzlar veya potasyum düzeylerini artıran heparin vs. gibi diğer ilaçlar CO-DIOVAN ile birlikte dikkatle kullanılmalıdır. Tiyazid diüretikleri, yeni başlayan hipokalemiyi hızlandırabilir ya da önceden mevcut hipokalemiyi şiddetlendirebilir. Tiyazid diüretikleri, örneğin tuz kaybettirici nefropatiler ve böbrek fonksiyonunun prerenal (kardiyojenik) bozukluğu gibi ilerlemiş potasyum kaybının bulunduğu koşullara sahip hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Eğer hipokalemiye klinik bulgular eşlik ediyor ise (örn. kas zayıflığı, parezi ya da HKG değişiklikleri) CO-DK)VAN kullanımına son verilmelidir. Tiyazidlere başlamadan öncc hipokaleminin vc eşlik eden hipomagnezeminin düzeltilmesi tavsiye edilir. Potasyum ve magnezyum serum konsantrasyonları periyodik olarak kontrol edilmelidir. Tiyazid diüretiklerini kullanmakta olan tüm tıastalar, elektrolit dengesizlikleri (özellikle potasyum) açısmdan izlenmelidir.
Tiyazid diüretikleri, yeni başlayan hiponatremi ve hipokloremik alkalozu hızlandırabilir ya da önceden mevcut hiponatremiyi şiddetlendirebilir. İzole vakalarda nörolojik belirtilerin (bulantı, progresif oryantasyon bozukluğu) eşlik ettiği hiponatremi gözlemlenmiştir. Serum sodyum konsantrasyonlarının düzenli takibi tavsiye edilir.
Sodyum ve/veya hacim açığı olan hastalar:
Hidroklorotiyazid dahil olmak üzere tiyazid diüretik alan hastalar sıvı ya da elektrolit dengesizliği ile ilgili klinik belirtiler açısmdan gözlenmelidir.
Yüksek doz diüretik kullananlarda olduğu gibi ileri dereccde sodyum ve/veya hacim açığı olan hastalarda CO-DIOVAN tedavisine başlanmasından sonra nadir de olsa semptomatik hipotansiyon görülebilir. CO-DIOVAN , sadece önceden varolan sodyum ve/veya hacim açığı düzeltme yapıldıktan sonra kullanılmalıdır aksi durumda tedaviye yakın tıbbi gözetim altında başlanmalıdır.
Hipotansiyon görülürse hasta sırtüstü yatırılmalı ve gerekirse intravenöz serum fizyolojik infüzyonu uygulanmalıdır. Kan basıncı stabilize olduktan sonra, tedaviye devam edilebilir.
Şiddetli kronik kalp yetmezliği/ post-miyokardiyal infarktüsü ya da renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin stimülasyonu ile ilgili başka rahatsızlıkları olan hastalar;
Böbrek fonksiyonu renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine bağlı olabilecek hastalarda (örneğin şiddetli konjestif kalp yetmezliği olan hastalar) anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ya da anjiyotensin reseptör antagonistleri ile tedavi oligüri ve/veya progresif azotemi ve nadir vakalarda akut böbrek yetmezliği ve/veya ölümle ile ilişkili bulunmuştur. Kalp yetmezliği ya da post-miyokardiyal infarktüsü olan hastaların değerlendirmesi, her zaman böbrek fonksiyonu değerlendirmesini de kapsamalıdır. Şiddetli kronik kalp yetmezliği olan hastalarda CO-DIOVAN kullanımı ile ilgili bilgi bulunmamaktadır.
Bu nedenle, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin inhibisyonu nedeniyle, CO-DIOVAN uygulamasının böbrek fonksiyonunun bozulmasıyla da İlişkili olma olasılığı dışlanamamaktadır. CO-DIOVAN bu hastalarda kullanılmamalıdır.
Böbrek arter stenozu:
Bir veya her iki böbrek arterinde sienoz mevcut olan hastalarda ya da böbrek arterinde stenoz gelişmiş olan, tek böbrekli hastalarda kandaki üre ve kreatinin düzeyleri yükselebileceğinden CO-DIOVAN kullanılmamalıdır.
Primer hiperaldosteronizm:
Primer hiperaldosteronizmi olan hastalar, renin-anjiyoiensin sistemlerinin aktif durumda olmaması nedeniyle, CO-DIOVAN ile tedavi edilmemelidir.
Aortik ve mitral kapakçık stenozu. hipertrofık obstrüktil'kardiyomiyopati:
Diğer tüm vazodilatatörlerde olduğu gibi, aortik ve mitral kapakçık stenozu ya da hipertrofık obstrüktif kardiyomiyopatisi (HOCM) olan hastalarda özel dikkat gerekmektedir.
Böbrek yetmezliği;
Hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi>30 ml/dakika) olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez . Hidroklorotiyazid bileşeni nedeniyle CO-DIOVAN şiddeth böbrek yetmezliği olan hastalarda (GFR<30 ml/dk) dikkatle kullanılmalıdır. Tiyazid diüretikleri. kronik böbrek hastalığı olanlarda azotemiyi tetikleyebilir. Tiyazid diüretikleri, şiddetli böbrek yetmezliğinde (GFR<30 ml/dk) monoterapi olarak etkili değildirler ancak bir kıvrım diüretiği ile birlikte dikkatle kullanıldığında GFR<30 ml/dk olan hastalarda bile yararlı olabilir (bkz. Bölüm 4.2. ve 5.2). Böbrek yetmezliği olan hastalarda CO-DIOVAN kullanılırken serum potasyum, kreatinin ve ürik asit düzeylerinin periyodik olarak izlenmesi önerilir.
Böbrek transplantasyonu:
Yakın zamanda böbrek transplantasyonu yapılmış olan hastalarda CO-DIOVAN'ın güvenli kullanımı ile ilgili olarak herhangi bir deneyim mevcut değildir.
Karaciğer yetmezliği:
Kolestazın eşlik etmediği, hafıf-orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2, ve 5.2).
Anjiyödem:
Valsartan ile tedavi edilmiş hastalarda, larinks ve glotisin şişmesi dahil olmak üzere solunum yolu obstrüksiyonu ve/veya yüz, dudaklar, farinks ve/veya dilin şişmesine neden olan anjiyödem bildirilmiştir; bu hastaların bazıları, ADE inhibitörleri dahil olmak üzere diğer ilaçlarla da anjiyödem yaşamıştır. CO-DIOVAN anjiyödem geliştiren hastalarda acilen bırakılmalıdır ve bu hastalara CO-DIOVAN yeniden uygulanmamalıdır.

Sistemik lupus eritematozus
Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretiklerin sistemik lupus eritematozusu aktif duruma geçirebildiği veya şiddetlendİrebildİğİ bildirilmiştir.
Diğer metabolik bozukluklar:
Phdroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretikler, glukoz toleransım değiştirebilir; kolesterol ve trigliserit düzeylerini yükseltebilir. Diyabetik hastalarda insülin ya da oral hipoglisemik ajanlarda doz ayarlamaları gerekebilir.
Diğer diüretikler gibi hidroklorotiyazid de azalmış ürik asit klerensinden ötürü serum ürik asit seviyesini yükseltebilir veya hiperüriscmiyc yol açabilir veya hiperürisemiyi alevlendirebilir ve duyarlı bireylerde gutu tetikleyebilir. Bilinen kalsiyum metabolizması bozukluklarının olmadığı durumlarda, tiyazidicr idrarla kalsiyum atılımını azaltarak serum kalsiyum düzeylerinde aralıklı ve hafif artışlara neden olabilir. Hidroklorotiyazid. serum kalsiyum konsamrasyonlarmı artırabildiğinden dolayı, hiperkalsemili hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Tiyazidin kesilmesine ya da >12 mg/dl düzeyinde olmasına yanıt vermeyen belirgin hiperkalsemi altta yatan hiperparatiroidizmin göstergesi olabilir. Paratiroid fonksiyonu için yapılan testlerden önce tiyazidler kesilmelidir.
Hiperkalsemi ve hipofosfatemili hastalarda uzun süreli tiyazid tedavisi altındaki birkaç hastada paratiroid bezinin patolojik değişiklikleri gözlenmiştir. Eğer hiperkalsemi görülürse daha fazla tamsa! tetkik gerekmektedir.
İşığa duyarlılık (fotosensitivite):
Tiyazid diüretiklerin kullanımında ışığa duyarlılık reaksiyonlarıyla ilgili vakalar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Tedavi sırasında ışığa duyarlılık reaksiyonu meydana geldiği takdirde tedavinin durdurulması önerilir. Diüretiğin yeniden uygulanması gerekli görüldüğü takdirde, güneşe ya da suni UVA'ya (ultraviole ışınlarına) maruz kalan bölgelerin korunması önerilir.
Gebelik:
Anjiyotensin II Reseptör Antagonistleri (AIIRA'lar) tedavisine gebelik sırasında başlanmamalıdır. AIIRA tedavisine devam edilmesinin mutlaka gerekli görüldüğü durumlar haricinde, gebe kalmayı planlayan hastalarda gebelikte kullanım için güvenlilik profili kanıtlanmış alternatif antihipertansif tedavilere geçilmelidir. Gebelik saptandığında, AIIRA tedavisi derhal kesilmeli ve eğer uygunsa alternatif tedaviye başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).
Genel:
Diğer anjiyotensin II reseptör antagonistierine daha önce aşırı duyarlılık göstermiş olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Alerjisi ve astımı olan hastalarda hidroklorotiyazide aşın duyarlılık reaksiyonlarının meydana gelme olasılığı daha yüksektir.
Akut dar açılı glokom:
Bir sülfonamid olan hidroklorotiyazid, akut geçici miyop ve akut dar açılı glokom ile sonuçlanan idiyosenkratik reaksiyonla ilişkilendirilmiştir. Semptomlar arasında görsel keskinlik azalmasının akut olarak başlaması veya göz ağrısı bulunmaktadır ve genellikle ilacın başlamasını takiben saatler içinde ortaya çıkmaktadır. Tedavi edilmeyen dar açılı glokom, kalıcı görme kaybına yol açabilmektedir.
Ana tedavi, hidroklorotiyazid tedavisinin bir an önce sonlandınlmasıdır. Göz içi basınç kontrol altına alınamadığı takdirde hemen tıbbi veya cerrahi tedavi gerekebilmektedir. Akut dar açılı glokom oluşumundaki risk faktörleri arasında sülfonamide veya penisiline karşı alerji öyküsü bulunmaktadır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri Valsartan

Potasyum; Potasyum takviyesi, potasyum tutucu diüretikler, potasyum içeren yapay tuzlar veya potasyum düzeylerini artıran heparin vs. gibi diğer ilaçlarla birlikte dikkatle ve serum potasyum düzeyleri sık aralıklarla izlenerek kullanılmalıdır.
Seçici siklooksijenaz-2 inhibitörleri (C0X-2 İnhibitörlcri) dahil inflamatuvar ajanlar (NSAID): Anjiyötensin II antagonistleri NSAID ile eşzamanlı uygulandığında, antihipertansif etkinin hafiflemesi yönünde bir etki ortaya çıkabilir. Ayrıca bacim-açığı olan (diüretik tedavi alanlar dahil) yaşlı hastalarda veya böbrek fonksiyonu bozulmuş olan hastalarda eşzamanlı anjiyotensin II antagonistleri ve NSAID kullanımı böbrek fonksiyonlarının kötüleşme riskini artırabilir. Dolayısıyla, valsartan ve eşzamanlı olarak NSAID alan hastaların tedavisine başlarken veya modifıye ederken böbrek fonksiyonlarının takip edilmesi önerilmektedir.
Taşıyıcılar: İnsan karaciğer dokusu ile yapılan

in vitro

çalışmadan elde edilen bulgular, valsartanm hepatik alım taşıyıcısı OATPIBI ve hepatik akış taşıyıcısı MRP2'nin bir substratı olduğunu göstermiştir. Alım taşıyıcısı (rifampin, siklosporin) veya akış taşıyıcısı (ritonavir) inhibitörleri ile eşzamanlı uygulama valsartana sistemik maruziyeti artırabilir.
Valsartan ile monoterapi sırasında aşağıdaki ilaçlarla, klinik önemi olan herhangi bir ilaç etkileşimi bildirilmemiştir: Simetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol indometasin, hidroklorotiyazid, amlodipin, glibenklamid.

Hidroklorotiyazid:

Aşağıdaki potansiyel ilaç etkileşimleri, CO-DlOVAN'm tiyazid bileşeni sebebiyle gelişebilir.
Lityum: ADE inhibitörleri ve tiyazid grubu diüretikler ile birlikte kullanılması sırasında serum lityum konsantrasyonlarında geri dönüşlü artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Valsartan ile lityumun birlikte kullanılması konusunda herhangi bir deneyim olmadığından, böyle bir uygulama sırasında serum lityum konsantrasyonlarmın izlenmesi önerilir.
Diğer antihipertansif ilaçlar: Tiyazidler, diğer antihipertansif ilaçların antihipertansif etkisini artırabilir [örn. guanitidin, metildopa, beta blokörler, vazodilatörler, kalsiyum kanal blokörleri, ADE inhibitörleri, anjiyotensin reseptör blokörleri (ARB) ve direkt renin inhibitörleri (DRI)].
İskelet kası gevşetİcileri: Hidroklorotiyazid dahil tiyazidler, kürar türevleri gibi İskelet kası gevşeticilerinin etkisini artırabilir.
Serum potasyum seviyelerini etkileyen tıbbi ürünler: Diüretiklerin hipokalemik etkisi eşi^amanlı diüretikler, kortikosteroidicr, AC'fH, amibterisin, karbenoksolon, penisilin G, salisilik asit türevleri veya antiaritmiklerin uygulamasıyla artabilir (bkz. Bölüm 4.4).
Torsades de pointesM indükleyebilecek tıbbi ürünler:
• Sınıfla antiaritmikler (örneğin kinidin, hidrokinidin, disopiramid),
• Sınıf 111 antiaritmikler (örneğin amiodaron. sotalol, dofetilid, ibutilid)
• Bazı antipsikotikler (örneğin tioridazin. klorpromazin. levomepromazin, trifluoperazin, siyamemazin, sulpirid, suhoprid, amisulprid. tiaprid, pimozid. haloperidol, droperidol)
• Diğerleri (Örneğin bepridil, sisaprid, difemanil, eritromisin i.v., halofantrin, ketanserin, mizolastin, penlamidin, spartloksasin, terfenadin, vinkamin i.v.)
Hipokalemi riski nedeniyle, torsades dc pointes'i indükleyebilecek tıbbi ürünlerle ilişkili durumlarda hidroklorotiyazid dikkatle uygulanmalıdır.
Serum sodyum seviyelerini etkileyen tıbbi ürünler: Diüretiklerin hiponatremik etkisi antidepresanlar, antipsikotikler, antiepileptikler gibi ilaçların eşzamanlı uygulamasıyla artabilir. Bu ilaçların uzun vadeli uygulamasında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).
Antidiyabetik ajanlar: Herhangi bir tiyazid ile tedavi giukoz toleransını etkileyebilir. İnsülinin veya oral antidiyabetik ajanların dozajını ayarlamak gerekebilir. Hidroklorotiyazide bağlı olası fonksiyonel böbrek yetmezliğiyle indüklenen laktik asidoz riski nedeniyle metformin dikkatle kullanılmalıdır.
Dijitalis glikozidleri: İstenmeyen etki olarak gelişebilen, tiyazidlere bağlı hipokalemi veya hipomagnezemi, digitalise bağh kalp aritmilerinin başlamasını kolaylaştırabilir (bkz. Bölüm 4.4).
NSAİİ'ler ve Seçici C0X-2 İnhibitörleri: Salisilik asit türevleri, indometazin gibi nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçların birlikte kullanılması, CO-DIOVAN'm tiyazid komponentinin diüretik ve antihİpertansif etkilerini zayıflatabilir. Aynı zamanda mevcut hipovolemi, akut böbrek yetersizliğini başlatabilir.
Gut tedavisinde kullanılan tıbbi ürünler (probenesid, süifinpirazon ve allopurinol); Hidroklorotiyazid serum ürik asİt düzeyini yüksehebileceğinden, ürikozürik ilaçlarda doz ayarlaması gerekebilir. Probenesid ya da süifinpirazon dozunun artırılması gerekebilir. Tiyazid diüretiklerin (hidroklorotiyazid dahil) eşzamanlı uygulaması, allopurinole karşı aşın hassasiyet reaksiyonlarının insidansını artırabilir.
Amantadin: Tiyazid diüretiklerin (hidroklorotiyazid dahil) eşzamanlı uygulaması amantadinin advers etki riskini yükseltebilir.
Antineoplastik ajanlar (mesela siklofosfamid, metotreksat): Tiyazid diüretikleriyle eşzamanlı uygulanması sitotoksik ajanlann böbreklerden atıhmını azaltabilir ve miyelosupresif etkileri artabilir.
Antikolinerjik ajanlar: Tiyazid-tipi diüretiklerin biyoyararlanımı antikolinerjik ajanlarla (mesela atropin, biperidcn) artabilir. Muhtemelen bunun nedeni gastrointestinal motilitenin ve mide boşalma hızmın azalmasıdır. Tam tersine sisaprid gibi prokinetik ilaçlar tiyazid-tipi diüretiklerin biyoyararlanımını azaltabilir.
İyon değiştirici reçineler: Hidroklorotiyazid dahil tiyazid diüretiklerinin emilimi, kolestiramin veya kolestipol ile azalmaktadır. Bununla birlikte, hidroklorotiyazid ve reçine dozajı ayarlanarak reçinenin uygulanmasından cn az dört saat önce veya 4-6 saat sonra hidroklorotiyazid uygulanması etkileşim ihtimalini minimum seviyeye indirecektir.
D vitamini: Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretiklerin D vitamini veya kalsiyum tuzlarıyla birlikte verilmesi, serum kalsiyumundaki yükselmeyi artırabilir.
Siklosporin: Siklosporin ile birlikte kullamiması, hiperürisemi ve gut-tipi komplikasyon gelişme riskini artırabilir.
Kalsiyum tuzlan: Tiyazid-tipi diürctiklcriyle eşzamanlı kullanım tübüler kalsiyum yeniden emilimini artırarak hiperkalsemiyc yol açabilir.
Diazoksit: Tiyazid diüretikleri diazoksidin hiperglisemik etkisini artırabilir.
Betablokeörler: Hidroklorotiyazid dahil olmak üzere tiyazid diüretiklerin beta blokörlerle eş zamanlı kullanımı, hiperglisemi riskini artırabilir.
Metildopa: Literatürde, hidroklorotiyazid ve metildopanın birlikte kullanılmasmdan kaynaklanan hemolitik anemi vakaları vardır.
Alkol, barbitüratlar veya narkotikler: Tiyazid-tipi diüretikleriyle eşzamanlı alkol, barbitüratlar veya narkotikler kullanımı ortostatik hipotansiyonu artırabilir.
Pressör aminler: Hidroklorotiyazid, noradrenalin gibi uyarıcı aminlere yanıtı azaltabilir. Bu etkinin klinik anlamı belirsizdir ve kullanım önünde bir engel oluşturmak açısından yetersizdir.
İyotlu kontrast madde:
Diüretikle indüklenen dehidrasyon durumunda, özellikle de yüksek dozlarda iyotlu ürün kullanımıyla, akut böbrek yetmezliği riski artmaktadır. Uygulamadan Önce hastalar rehidrate edilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hİçbİr klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi, D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

CO-DIOVAN'm gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.
RAAS üzerine doğrudan etkili diğer ilaçlarda olduğu gibi CO-DIOVAN gebe kalmayı planlayan kadınlarda kullanılmamalıdır. RAAS üzerinde etkili bir ilaç reçete eden hekimler, gebe kalma potansiyeli olan kadınlara bu gruptaki ilaçların gebelik süresince ortaya çıkabilecek potansiyel riskleri-konusunda bilgi vermelidirler.

Gebelik dönemi

RAAS üzerine doğrudan etkili diğer ilaçlarda olduğu gibi CO-DIOVAN da gebelik sırasında (bkz. Bölüm 4.3) kullanılmamalıdır.
Anjiyotensin II antagonistlerin etki mekanizması nedeniyle, fetus için bir risk olacağı göz ardı edilemez. Gebeliğin ikinci ve son üç aylık dönemlerindeki kadınlara anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörlerinin (renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi - RAAS üzerinde etkili spesifik bir ilaç grubu) verilmesi sonucu bu bileşiklere

in utero

maruz kalmasının, gelişmekte olan fetusa zarar verdiği (azalmış böbrek fonksiyonu, kafatası kemikleşmesinde gecikme) ve fetus ölümlerine (hipotansiyon, hiperkalemi) neden olduğu bildirilmiştir. Ayrıca retrospektif verilerde, gebeliğin ilk trimesterinde ADE inhibitörlerinin kullanımı potansiyel doğum defektleri riski ile ilişkilendirilmiştir. İstemeyerek valsartan kullanan gebe kadınlarda spontan düşük, oligohidramniyon ve yenidoğan böbrek bozukluğu vakaları bildirilmiştir. Anjiyotensin 11 Reseptör Antagonistlerine (AIIRA'lara) maruziyetİn gebeliğin ikinci trimesterinden itibaren gerçekleşmesi durumunda, böbrek fonksiyonunun ve kafatasının ultrason ile kontrolü önerilir. Anneleri AIIRA almış olan bebekler hipotansiyon açısından yakından izlenmelidir.
AIIRA tedavisine devam edilmesinin mutlaka gerekli görüldüğü durumlar haricinde, gebe kalmayı planlayan hastalarda gebelikte kullanım için güvenlilik profili kanıtlanmış alternatif antihipertansif tedavilere geçilmelidir. Tedavi sırasında gebelik fark edilecek olursa, CO-DIOVAN kullanımı mümkün olan en kısa zamanda durdurulmalıdır.
Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazİd grubu diüretiklere intrauterin olarak maruz kalınmasına fetal veya neonatal sanlık ya da trombosİtopeniye eşlik eder ve erişkinlerde görülen diğer advers reaksiyonlarla birlikte görülebilir.
Gebelik sırasmda, özellikle de ilk trimester sırasında hidroklorotiyazid kullanımıyla ilgili deneyimler smırhdır. Hayvanlar üzerindeki çalışmalar yetersizdir. Hidroklorotiyazid plasentadan geçer. Hidroklorotiyazidin farmakolojik etki mekanizmasına dayanarak, ikinci ve üçüncü trimester sırasında hidroklorotiyazid kullanımı föto-plasental perfüzyonu tehlikeye atabilir ve sarılık, elektrolit dengesinde bozulma gibi fötal ve neonatal etkilere neden olabilir.

Laktasyon dönemi

Valsartanın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, emziren sıçanlarda valsartanın sütle atıldığını göstermektedir. Hidroklorotiyazid, plasentaya geçer ve anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle CO-DIOVAN* m laktasvon döneminde kullanımı önerilmemektedir.
özellikle ycnidoğanın ya da prematüre bebeklerin emzirilmesi sırasmda, emzirmede kullanım için güvenlilik profilinin daha iyi olduğu kanıtlanmış alternatif tedaviler tercih edilebilir.

Üreme yeteneği / Fcrtilite

Valsartanm ya da hidroklorotiyazidin insan fertilitesi üzerindeki etkilerine dair bilgiler bulunmamaktadır. Sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen çalışmalar, valsartanm ya da hidroklorotiyazidin fcrtilite üzerindeki etkilerine işaret etmemiştir (bkz. Bölüm 5.3.).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

CO-DIOVAN'm araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisi ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Araç veya makine kullanılırken, zaman zaman baş dörunesi ya da bitkinlik olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır.
Diğer antihipertansif ilaçlarla olduğu gibi, araç veya makine kullanırken dikkatli olunması önerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Plasebo ile karşılaştırıldığında valsartan + hidroklorotiyazid ile daha sık meydana gelen, klinik çalışmalarda bildirilmiş advers ilaç reaksiyonları ve laboratuar bulgulan sistem organ sınıfına göre aşağıda sunulmaktadır. Bireysel olarak verilen her bir bileşenle meydana geldiği bilinen, fakal klinik çalışmalarda gözlenmemiş advers reaksiyonlar, valsartan/hidroklorotiyazİd tedavisi sırasında meydana gelebilir.
Advers ilaç reaksiyonları, cn sık olan başta olmak üzere sıklığa göre aşağıdaki standart terim kullanılarak sıralanmaktadır; çok yaygın (^1/10); yaygın (^1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (^1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (mevcut veriler kullanılarak hesaplanamaz). Her bir sıktık gruplaması içinde advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sıralanmaktadır.
Valsartan/hidroklorotiyazİd ile advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Dehidrasyon

Sinir sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Baş dönmesi Yaygın olmayan: Parestezi Bilinmiyor: Senkop

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Kulak çınlaması

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Hipotansiyon.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Öksürük
Bilinmiyor: Kardiyojenik olmayan pulmoner ödem

Gastrointestinal hastalıklar

Çok seyrek; Diyare

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Miyalji.
Çok seyrek: Artralji

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: Bozulmuş böbrek fonksiyonu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Yorgunluk.

Araştırmalar

Bilinmiyor: Serum ürik asit düzeyinde artış, serum bİlİrubin ve serum kreatinin düzeyinde artış, hipokalemi, hiponatremi, kan üre azotunda yükselme, nötropeni.
Çalışma ilacıyla nedensel ilişkisinden bağımsız olarak hipertansif hastalarda klinik çalışmalar sırasında aşağıdaki olaylar gözlenmiştir: Abdomİnal ağrı, üst abdominal ağn, anksiyete, artrit, asteni, sırt ağrısı, bronşit, akut bronşit, göğüs ağrısı, postüral baş dönmesi, dispepsi, dispne, ağız kuruması, epistaksi, erektil fonksiyon bozukluğu, gastroenterit, baş ağrısı, hiperhidroz, hipoestezi, grip, uykusuzluk, eklem bağı burkulması, kas spazmları, kas gerginliği, burun tıkanıklığı, nazofarenjit, mide bulantısı, boyun ağn sı, ödem, peri ferik ödem, otitis media, uzuvlarda ağrı, palpitasyonlar, faringolaringeal ağrı, pollakiüri, pireksi, sinüzit, sinüs tıkanıklığı, uyku basması, taşikardi, üst solunum yolu enfeksiyonları, idrar yolu enfeksiyonları, baş dönmesi, viral enfeksiyonlar, görme bozukluğu.
Bireysel bileşenlerle ilgili ilave bilgiler:
Bireysel bileşenlerin birisi ile daha önce bildirilmiş advers reaksiyonlar, klinik çalışmalar ya da pazarlama sonrası dönemde gözlenmemiş olsa bile CO-DIOVAN'ın da potansiyel istenmeyen etkileri olabilir,
Valsarlan ile advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Hemoglobinde azalma; hematokritte azalma; irombositopcni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Serum hastalığı dahil diğer aşın duyarlılık/alerjik reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Serum potasyum artışı, hiponatremi

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Baş dönmesi

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Vaskülit

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Abdominal ağrı

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Karaciğer fonksiyon değerlerinin yükselmesi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

^ Bilinmiyor: Anjiyödem, deri döküntüsü, prurit

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği
Çalışma ilacıyla nedensel ilişkisinden bağımsız olarak hipertansif hastalarda klinik çalışmalar sırasında aşağıdaki olaylar gözlenmiştir: Artralji, asteni, sırt ağrısı, ishal, baş dönmesi, baş ağrısı, uykusuzluk, libido azalması, mİde bulantısı, ödem, farenjit, rinit, sinüzit, üst solunum yolu enfeksiyonu, viral enfeksiyonlar.
Hidroklorotiyazid ile advers reaksiyonların sıklığı

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Kimi zaman purpura ile birlikte trombositopeni
Çok seyrek: Lökopeni, agranülositoz, kemik iliği yetmezliği ve hemolitik anemi Bilinmiyor: Aplastik anemi

Bağışıklık sistemi bozuklukları hastalıkları

Çok seyrek: Aşırı duyarlılık reaksiyonları - pnömonit ve pulmoner ödem dahil olmak üzere solunum güçlüğü

Metabolizma ve beslenme hastahkları

Çok yaygın: Büyük oranda yüksek dozlarda kan lipidlerinde artış Yaygın: Hiponatremi, hipomagnezemi ve hiperürisemi
Seyrek: Hiperkalsemi, hiperglisemi, glikozüri ve diyabetik metabolik durumun ağırlaşması
Çok seyrek: Hipokloremik alkolozis

Sinir sistemi hastalıkları

Seyrek: Baş ağrısı, baş dönmesi, uyku bozuklukları, depresyon ve parestezi

Göz hastalıkları

Seyrek: Özellikle tedavinin ilk birkaç haftasında gönne bozukluğu Bilinmiyor: Akut açı kapanması glokomu

Kardiyak bozuklukları hastalıklar

Seyrek: Aritmiler

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Alkol, anestezikier ya da sedatiflerie artabilen ortostatik hipertansiyon

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Azalmış apetit, hafif mide bulantısı ve kusma.
Seyrek; Abdominal rahatsızlık, kabızlık ve ishal.
Çok seyrek: Pankreatit.

Hepato-bilier hastalıklar

Seyrek: Kolestaz ya da sarılık

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Ürtiker ve diğer deri döküntüsü formları Seyrek: İşığa duyarlılık reaksiyonu
Çok seyrek: Nekrotizan vaskülit ve toksik epidermal nekroliz, kutanöz lupus eritematozus benzeri reaksiyonlar, kutanöz lupus erİtematozus reaktivasyonu Bilimiyor: Eritem multiforme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Kas spazmları

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: Akut böbrek yetmezliği, böbrek fonksiyon bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor: Pireksi, asteni

Genito-üriner sistem bozuklukları

Yaygın: İmpotans

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Valsartan ile doz aşımı bilinç bulanıklığı, dolaşım kollapsı ve/veya şoka yol açabilen belirgin hipotansiyonla sonuçlanabilir. Ayrıca, hidroklorotiyazid bileşeninin doz aşımına bağlı olarak şu belirti ve semptomlar ortaya çıkabilir: bulantı, somnolans, hipovolemi, kardiyak aritmiler ve kas spazmlarıyla ilişkili elektrolit bozuklukları.
Terapötik tedbirler, yutma zamanına vc semptomların tipine ve şiddetine bağlıdır; birincil öncelik dolaşım durumunun stabilizasyonu olmalıdır. Hipotansiyon görüldüğü takdirde, hasta sırt üstü yatırılmalı ve tuz ve hacim desteği hızla verilmelidir.
Eğer hasta ilacı yeni almışsa kusturul malıdır. Aksi taktirde intravenöz yoldan serum fizyolojik infuzyonu uygulanır.
Valsartan plazma proteinlerine güçlü bir şekilde bağlandığından, hemodiyaliz yoluyla vücuttan uzaklaştırılamaz, hidroklorotiyazid ise diyalizle vücuttan uzaklaştırılabilir,

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri (valsartan)-diüretikler
(hidroklorotiyazid) kombinasyonudur.
ATC kodu: C09D A03
Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) aktif hormonu, ADE (anjiyotensin dönüştürücü enzim) etkisiyle anjiyotensin I(ATı)'den meydana getirilen anjiyotensin II (AT2)'dir. Anjiyotensin II çeşitli dokularm hücre membraniarındaki spesifik reseptörlere bağlanır. Özellikle kan basıncının hem doğrudan, hem de dolaylı yoldan düzenlenmesi olmak üzere, çok çeşitli fizyolojik etkilere sahip olan anjiyotensin II, güçlü vazokonstriktör etkisi nedeniyle doğrudan pressör cevaba yol açar. Aynca vücutta sodyum tutulmasını ve aldosteron salgılanmasını teşvik eder.
Valsartan, ağızdan alındığında aktif olan, spesifik bir anjiyotensin II (Ang II) reseptör antagonistidir. Özellikle, kendisinin bilinen etkilerinden sorumlu olan AT; reseptör alt-tipi üzerinde selektif etki gösterir. ATj reseptörünün Valsartan ile blokajını takiben artan plazma Ang II düzeyleri, bloke olmamış ATj reseptörünü uyarabilir ve bu durum da ATj reseptörünün etkisini dengeliyor gibi görünmektedir. AT, reseptöründe hiçbir kısmi agonist etkisi olmayan valsartanın bu reseptöre olan afınitesi, ATj reseptörüne olanın yaklaşık 20.000 katıdır.
Valsartan, aynı zamanda kininaz II adıyla da bilinen, anjiyotensin I' i anjiyotensin Il'ye dönüştüren ve bradikinini parçalayan bir enzim olan anjiyotensin dönüştürücü enzimi (ADE) inhibe etmez. Bradikininle ilgili yan etkilerin güçlenmesi, valsartan tedavisi sırasında beklenmez. Valsartanın bir ADE inhibitörü ile karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda, valsartan ile tedavi edilen hastalarda kuru öksürük görülme sıklığının, ADE inhibitörü ile tedavi edilen hastalardan anlamlı olarak (p <0.05) az olduğu gözlenmişdr (sırasıyla % 2.6'ya karşı % 7.9). ADE inhibitor tedavisi süresince kuru öksürük öyküsü olan hastalar ile yapılan bir klinik çalışmada, valsartan alan hastaların % 19.5'i ve tiyazid diüretiği alan hastaların % 19.0'unda öksürük görülürken, ADE inhibitor tedavisi görenlerin % 68.5'inde öksürük görümüştür. ( p <0.05).
Valsartan. diğer hormon reseptörlerine veya kardiyovasküler düzenlemede önemli oldukları bilinen iyon kanallarına bağlanmaz ya da bunları bloke etmez.
Tiyazid grubu diüretikler öncelikle, renal distal lübülde etkilidir. Böbrek korteksinde, tiyazidlerin diüretik etkilerini ve distai tübülde NaCI transportu üzerindeki inhibc cdici etkilerini göstermek üzere öncelikle bağlandığı, afınitesi yüksek bir reseptörün mevcut olduğu gösterilmiştir.Tiyazid grubu diüretikler, Na'^Cl' ortak taşıyıcısını inhibe ederek etki gösterirler; burada olasılıkla klorür iyonunun geri emildiği noktası için kompctisyona girerek elektrolit geri emilim mekanizmasının etkilenmesi söz konusudur: böylece doğrudan etkiyle sodyum ve klorür iyonlarının atılması yaklaşık eşit miktarlarda artırılır; dolaylı olarak da diüretik etki plazma hacmini azaltarak, plazma renin aktivitesinin ve aldosteron salgısının artmasına, idrar ile daha fazla potasyum kaybma ve serum potasyum düzeyinin azalmasına yol açar. Renin-aldosteron bağlantısını kuran, angiotensin IFdir; bu nedenle tiyazid grubu bir diüretikle birlikte bir angiotensin II reseptör antagonistinin verilmesi, bu diüretiklerin kullanımı ile ilişkili potasyum kaybını önleme eğilimi gösterir.
Hipertansiyon hastalarma valsartan verilmesi sonucunda, nabız hızı degişmeksizin kan basıncı azalır.
Hastaların çoğunda, bir tek oral doz uygulamasını takiben, 2 saat içinde anlihipertansif etki başlar ve 4 ila 6 saat içinde kan basıncındaki azalma en üst noktaya erişir. Antihipertansif etki dozun verilmesinden sonra 24 saat boyunca devam eder. Tekrarlanan dozlar kullanıldığı zaman, maksimal kan basıncı azalması, hangi doz kullanılırsa kullanılsın genellikle 2-4 hafta içerisinde elde edilir ve uzun süreli tedavi sırasında aynı şekilde devam eder. Valsartanm hidroklorotiyazid iie birlikte kullanılması, kan basıncında önemli bir ilave azalma sağlar.
160/1.25 mg doz ile başlayan, valsartan/ hidroklorotiyazid kombinasyonu ile başlangıç tedavisi, şiddetli hipertansiyonu (oturur durumda diyastolik kan basıncı 110 mmHgve sistolik kan basıncı 140 mmHg) olan hastalarda 160 mg doz ile başlayan valsartan monoterapisi ile karşılaştırıldığında kan basıncında anlamlı oranda daha yüksek azalmalara yol açmıştır. Diğer çalışmalarda, sistolik vc diyastolik kan basıncı kontrolüne ulaşma olasılığı, tüm başlangıç kan basıncı düzeylerinde valsartan ve hidroklorotiyazid monoterapisi ile karşılaştırıldığında başlangıç kombinasyon tedavisi ile daha yüksek olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Valsartanla birlikte verilen hidroklorotiyazidin sistemik biyoyararlanımı %30 kadar azalır. Valsartan kinetiği ise, hidroklorotiyazidin birlikte verilmesinden belirgin şekilde etkilenmez. Kontrollü klinik çalışmalar bu kombinasyonun, her bir etkili maddenin ayrı ayrı verilmesine veya plascboya kıyasla daha fazla anlihipertansif etkiye sahip olduğunu gösterdiğinden, gözlenmiş olan bu etkileşim, valsartan vc hidroklorotiyazidin kombine kullanımını etkilemez.
Tek başına valsartanm oral uygulamasını takiben, valsartamn pik plazma konsantrasyonlarına 2-4 saat içinde ulaşılmakladır. DİOVAN için ortalama mutlak biyoyararlanım % 23'tür. Valsartan yemeklerle birlikle alındığında, plazma
konsantrasyonu/zaman eğrisi altındaki alan (EAA değeri) %48 kadar azalır, ama dozdan
8 saat sonraki plazma valsartan konsantrasyonları, ilacı aç karnına vc tok kamına alan gruplar arasında benzerdir. EAA değerindeki bu azalmaya, terapötik etkide klinik önemi olan bir azalma eşlik etmez.

Dağılım:

Valsartan, başlıca serum albiimini olmak üzere serum proteinlerine yüksek oranda (%94-97) bağlanır. İntravenöz uygulamadan sonra valsartanm kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 17 litredir ve valsartanm dokulara kapsamlı bir şekilde dağılmadığına işaret etmektedir.

Divotransformasvon:

Valsartan yüksek oranda biyotransformasyona uğramaz; yalnızca dozun %20'si metabolitler olarak geri kazanılmaktadır. Plazmada düşük konsantrasyonlarda bir hidroksi metaboliti tanımlanmıştır (valsartan'm EAA'nin %10'undan daha az). Bu metabolit farmakolojik olarak inaktiftir.

Eliminasvon:

Valsartan, çok üslü bir yıkılma kinetiğine sahiptir (tı/2 alla <1 saat ve tı/2 beta yaklaşık
9 saat). Valsartan temelde dışkı (dozun yaklaşık %83'ü) ve idrar (dozun yaklaşık %13'ü) yoluyla, büyük oranda değişmemiş ilaç olarak atılır. İntravenöz uygulamayı takiben, valsartanm plazma klerensi yaklaşık 2 L/s'tir ve renal klcrensi 0.62 L/s'tir (total klerensin yaklaşık %30'u). Valsartamn yarı ömrü 6 saattir.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Valsartanm farmakokinetiği, test edilen doz aralığında lineerdir. Tekrarlanan kullanımda valsartanm farmakokinetiğinde değişiklik olmaz ve günde tek doz alındığında, pek az birikime neden olur. Erkeklerdeki ve kadınlardaki plazma konsantrasyonlarının benzer olduğu gözlenmiştir.

Hidroklorotiyazid

Emilim:

Oral doz sonrasında hidroklorotiyazidin cmilimi hızlıdır (Tmax yaklaşık 2 saat). Yiyeceklerle birlikte uygulanmasının hidroklorotiyazidin sistemik yararlanımı açlık durumuna nazaran artırdığı ve azalttığı bildirilmiştir. Bu etkilerin şiddeti küçüktür ve klinik önemi azdır. Oral uygulama sonrasında hidroklorotiyazidin mutlak biyoyararlanımı yüzde 70 olarak bulunmuştur.

Dağılım:

Dağılım ve eliminasyon kinetiği genellikle bi-eksponansiyel bozunma fonksiyonu olarak tanımlanmıştır. Görünen dağılım hacmi 4-8 L/kg olarak bulunmuştur. Dolaşımdaki hidroklorotiyazid başta serum albümin olmak üzere serum proteinlerine bağlıdır (%40-70). Hidroklorotiyazid aynı zamanda plazmadaki seviyesinin üç misli kadar seviyede eritrositlerde birikmektedir.

Bivotransformasvon:

Hidroklorotiyazid ağırlıklı olarak değişmemiş ilaç şeklinde atılmaktadır

Eliminasyon:

Hidroklorotiyazid terminal eliminasyon fazında ortalama 6 ila 15 saat arasındaki yarılanma ömrü ile plazmadan atılmaktadır. Tekrarlayan dozlarda hidroklorotiyazid kinetiği değişmemiştir ve günde bir kere uygulandığında birikim minimal seviyededir. ^ Emilen dozun yüzde 95'ten fazlası değişmemiş bileşik olarak idrarla atılmaktadır.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Ortalama EAA artışı doğrusaldır ve terapötik aralıkta dozla orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik Özellikler

Böbrek yetmezliği:

Glomerüler Filtrasyon Hızı 30-70 ml/dakika olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.
Şiddetli böbrek yetmezliği (GFR <30 ml/dakika) ve diyaliz uygulanan hastalarda CO-DIOVAN kullanımıyla ilgili herhangi bir veri mevcut değildir. Valsartan, plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır ve bu yüzden, diyalizle vücuttan uzaklaştınlamaz. Buna karşılık, hidroklorotiyazid vücuttan diyaliz ile uzaklaştırılabilir.
Böbrek yetmezliği durumunda, hidroklorotiyazidin ortalama doruk plazma seviyeleri ve ^ EAA değerleri artmaktadır ve idrarla atılım hızı azalmaktadır. Hafif ila orta dereceli
böbrek yetmezliği olan hastalarda, ortalama eliminasyon yanlanma ömrü neredeyse ikiye katlanmıştır. Hidroklorotiyazidin renal klerensi de böbrek fonksiyonları normal olan, 300 mL/dakika civarında renal klerense sahip hastalara nazaran büyük miktarda azalmaktadır. Bundan dolayı, CO-DIOVAN şiddetli böbrek yetmezliği olan (GFR <30 mL/dakika) hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4)

Karaciğer vetmezliSi:

Hafif (n~6) ila orta (n^5) şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda yapılan bir farmakokinetik çalışmada, valsartanm plazmada kalış süresinin, sağlıklı gönüllülerdekinin yaklaşık iki katı olduğu bulunmuştur.
Valsartanm şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılması konusunda herhangi bir veri yoktur. Karaciğer hastalığı hidroklorotiyazid farmakokinetiğini anlamlı şekilde etkilemez ve bu hastalarda hidroklorotiyazid dozunun azaltılmasının gerekli olduğu düşünülmez. Ancak CO-DIOVAN, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ve biliycr obstrüktifi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır {bkz. Bölüm 4.4.).

Pedivatrik popülasvon:

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veri yoktur.

Gerivatrik popülasvon:

Bazı yaşlı hastalardaki valsartanın sistemik varlığının, gençlere kıyasla biraz daha yüksek olduğu gözlemniştir ama bunun, klinikte önem taşıdığı gösterilmemiştir.
Sınırlı veriler hidroklorotiyazidin sistemik klirensinin, ileri yaştaki hem sağlıklı hem de hipertansif kişilerde, sağlıklı genç gönüllülere kıyasla azaldığı izlenimini vermektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri Val$artan:hidroklorotlyazid

Çeşitli hayvan türleri kullanılarak yapılan ve ilaç emniyetini araştıran çeşitli klinik-öncesi çalışmalarda, insanlarda terapötik dozlarda valsartan:hidroklorotiyazid kullanımını engelleyecek bulgulara ulaşılmamıştır. Sıçanlarda yüksek doz (100:31.25 -600:187.5 mg/kg) valsartan + hidroklorotiyazid, eritrosit parametrelerinde (sayı, hemoglobin, hematokrit) azalmaya ve böbrek hemodinamiğinde değişiklik kanıtlannm (plazma üre düzeyinde orta-ileri derecede yükselme, plazma potasyum ve magnezyum düzeylerinde artış, idrar hacminde ve idrara çıkan elektrolitlerde hafif bir artış, en yüksek dozlarda minimal-hafıf tübüler bazofıli ve afferent arteriol hipertrofısi) ortaya çıkmasına neden olmuştur. Marmosetlerde (30:9.375 - 400:125 mg/kg) yine benzer değişiklikler, Özellikle yüksek dozlarda olmak üzere daha şiddetli bir şekilde belirmiş ve nefropati sonucu üre ve kreatinin düzeyleri yükselmiştir. Marmosetlerde 30:9.373 ila 400:125 mg/kg'da gastrointestinal mukozal değişiklikler meydana gelmiştir.
Ayrıca sıçanlar ve marmosetlerde de böbrek jukstaglomerüler hücrelerde hipertrofı görülmüştür. Bütün bu değişiklikler, valsartan + hidroklorotiyazid kombinasyonunun Özellikle marmosetlerde olmak üzere uzun süreli hipotansiyona yol açmak bakımından aditif değil de sineıjik nitelikteki farmakolojik etkisine bağlanmıştır (bu kombinasyonun hipotansif etkisi, valsartan monoterapisindekinin yaklaşık 10 katıdır). Valsartan + hidroklorotiyazidin insanlardaki terapötik dozlarında, böbrek jukstaglomerüler hücrelerde hipertrofı herhangi bir Öneme sahip gözükmemektedir. Klinik-öncesindeki başlıca ilaç emniyeti bulguları, aralarında etkileşim kanıtı olmaksızın sinerjik etki sergileyen iki bileşiğin farmakolojik etkisine bağlanmıştır. İki bileşiğin klinikteki etkileri aditif karakterdedir ve sözü edilen klinik öncesi bulguların herhangi bir klinik önem taşıdığı gösterilmemiştir.
Valsartan + hidroklorotiyazid kombinasyonunun mutajen, klastojen ve karsinojen etki olasılıkları, iki bileşik arasında herhangi bir etkileşim kanıtı bulunmaması nedeniyle test edilmemiştir.
Valsartan mutajen, klastojcn, üreme performansı ve karsinojen etki bakımından değerlendirilmiş ve negatif sonuç alınmıştır.
Birçok hayvan türü üzerinde yürütülen klinik öncesi güvenlilik çalışmalarında, insanlarda terapötik dozlarda valsartan kullanımını engelleyecek bulgulara ulaşılmamıştır. Klinik öncesi güvenlilik çalışmalarında yüksek dozlarda valsartan (200 ila 600 mg/kg vücut ağırlığı) sıçanlarda eritrosit hücre parametrelerinde bir azalmaya (eritrositler, hemoglobin, hematokrit) ve böbrek hemodinamiğinde değişikliklere (biraz yükselmiş plazma üresi ve erkeklerde renal tübüler hiperplazi ve baz:ofıli) neden olmuştur. Sıçanlardaki bu dozlar (200 ve 600 mg/kg/gün) mg/m2 temelinde önerilen maksimum insan dozunun yaklaşık 6 ila 18 katıdır (hesaplamalar 320 mg/gün oral doz ve 60 kg'İlk bir hastayı varsaymıştır). Marmosetlerde benzer dozlarda benzer fakat daha şiddetli değişiklikler meydana gelmiştir; özellikle böbreklerde, artmış üre ve kreatinin dahil olmak üzere değişiklikler nefropatiye doğru ilerlemiştir. Her iki türde de renal jukstaglomerular hücrelerde hipertrofı gözlenmiştir. Tüm değişikliklerin, özellikle marmosterlerde olmak üzere uzun süreli hipotansiyon oluşturan valsartanın farmakolojik etkisinden kaynaklandığı düşünülmüştür. İnsanlarda valsartanın terapötik dozları için renal jukstaglomerular hücrelerdeki hipertrofınin bağlantısı yok gibi görünmektedir. Fareler, sıçanlar ve tavşanlardaki embriyofötal gelişim çalışmalarında (Segment II), sıçanlarda >200 mg/kg/gün valsartan dozlarında ve tavşanlarda >10 mg/kg/gün dozlarda matemal toksisite ile bağlantılı fctotoksisite gözlenmiştir. Peri ve postnatal gelişim toksisitesi (segment 111) çalışmalarında son trimester ve laktasyon sırasında 600 mg/kg verilen sıçan yavruları biraz azalmış sağkalım oranı ve hafif gelişim gecikmesi sergilemiştir.

Hidroklorotiyazid

Hidroklorotiyazid mutajen, klastojen, üreme performansı ve karsinojen etki bakımından değerlendirilmiş ve negatif sonuç alınmıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz Krospovidon
Kolloidal silisyum dioksit Magnezyum stearat Hidroksipropil metilselüloz Kırmızı demir oksit (E 172)
Polietilen glikol 8000 Talk
Titanyum dioksit (E 171)

6.2. Geçinısizlilüer

Yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız. Nemden koruyunuz.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/PE/PVDC/Alu blisterler
28 ve 84 film kaplı tablet içeren blister ambalaj.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü YÖnetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Novartis Ürünleri 34912 Kurtköy - İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

205/27

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi

: 25.01.2005

Ruhsat yenileme tarihi

: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ