Holoxan 2g Iv İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

HOLOXAN 2 g IV İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Toz Steril, sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her flakon etkin madde olarak 2 g ifosfamid içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için, bkz. Bölüm 6.1.

3. FARMASÖTİK FORM

İntravenöz enjeksiyon veya infüzyon için çözelti hazırlamaya uygun toz. Beyaz renkli toz.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

-

Testis tümörleri:

Başlangıç tedavisine yetersiz yanıt alınan ya da hiç yanıt alınamayan,TNM sınıflandırmasına göre (seminom ve non-seminomlar) evre II ile IV arası ilerlemiştümörü olan hastaların kombine kemoterapisinde.

-

Servikal karsinom:

Palyatif radyoterapiye alternatif olarak, FIGO evre IV B servikalkarsinomun (eğer hastalığın tedavisi ameliyat ya da radyoterapi ile mümkün değilse)palyatif sisplatin/ifosfamid kombine kemoterapisinde.

-

Meme kanseri:

Tedaviye dirençli ileri evre veya nüks etmiş meme kanserinin palyatiftedavisinde.

-

Küçük hücreli olmayan bronşiyal karsinom:

İnoperabl ya da metastazı olan hastaların monoya da kombine kemoterapisinde.

-

Küçük hücreli bronşiyal karsinom:

Kombine kemoterapide.

-

Yumuşak doku sarkomaları (osteosarkom ve rabdomyosarkom dahil):

Standart tedavilerleyanıt alınamayan osteosarkom veya rabdomyosarkomluların mono ya da kombinekemoterapisinde. Cerrahi ve radyasyon tedavileriyle yanıt alınamayan diğer yumuşak dokusarkomalarının mono ya da kombine kemoterapisinde.

-

Ewing sarkomu:

Primer sitostatik tedaviyle yanıt alınamayan olguların kombinekemoterapisinde.

-

Non-Hodgkin lenfomalar:

Başlangıç tedavisine yetersiz yanıt alınan ya da hiç yanıtalınamayan ileri derecede habis non-Hodgkin lenfomaların kombine kemoterapisinde.Nükseden tümörlerin kombine kemoterapisinde. ¹

-

Hodgkin hastalığı:

Primer kemoterapi veya kemoradyoterapi ile yanıt alınamayan, primer progresif seyirli veya erken nüksetmiş (tam remisyonun 12 aydan az sürmesi) Hodgkinhastalığı olan hastaların tedavisinde - MINE protokolü gibi bilinen kombinasyonkemoterapi rejimleri çerçevesinde.

Özel not:

HOLOXAN ile tedavi sırasında sistit ile birlikte mikrohematüri veya makrohematüri görülürse, normalizasyon sağlanana kadar tedaviye ara verilmelidir.

Çocuklar ve adölesanlar4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

İfosfamid, sadece bu ilaç ile deneyimli hekimler tarafından uygulanmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Dozaj, her hasta için bireysel olarak ayarlanmalıdır.

Dozlar ve tedavi süresi ve/veya tedavi aralıkları terapötik endikasyon, kombinasyon tedavi şeması, hastanın genel sağlık durumu ve organ fonksiyonu, laboratuvar tarama sonuçlarınabağlıdır.

Benzer toksisiteye sahip diğer sitostatiklerle kombine kullanımda, doz azaltma ve/veya tedavisiz ara dönemlerin uzatılması gerekli hale gelebilir.

Endike olduğu durumlarda hematopoez stimüle edici ajanların (koloni stimüle eden faktörler ve eritropoez stimüle edici ajanlar) kullanımının myelosüpresif komplikasyonların riskiniazaltabileceği ve/veya istenilen dozun verilmesini kolaylaştırmaya yardımcı olacağıdüşünülmektedir. G-CSF ve GM-CSF (granülosit koloni uyarıcı faktör, granülosit makrofajkoloni uyarıcı faktör) ile potansiyel etkileşim hakkında bilgi için bkz. Bölüm 4.5.

Üroteliyal toksisite riskini azaltmak amacıyla diürezi hızlandırmak için uygulama sırasında veya hemen sonrasında yeterli miktarda su tüketilmelidir veya infüzyon ile verilmelidir. Bkz.Bölüm 4.4.

Hemorajik sistit profilaksisi için ifosfamid mesna ile kombine olarak kullanılmalıdır.

Bölünmüş uygulama yetişkin hastalarda en yaygın olarak kullanılan monoterapi formudur.

Bölünmüş uygulama (infüzyon süresi hacme bağlı olarak 30 ila 120 dakika arasındadır) genellikle 5 gün arka arkaya intravenöz infüzyonla günde vücut yüzey alanının m²'si başına1,2-2,4 g ifosfamid (60 mg/kg'a kadar) olarak uygulanır.

HOLOXAN ayrıca yüksek tek doz olarak genellikle 24 saatlik devamlı infüzyonla verilebilir. Dozaj genellikle vücut alanının m²'si başına tek bir yüksek doz olarak 5 g (125 mg/kg)şeklindedir ve bu uygulamada toplam doz her bir siklus için 8 g/m² (200 mg/kg)'den fazlaolmamalıdır. Tek yüksek doz uygulama ciddi hematolojik, ürolojik, nefrolojik ve SSStoksisitelerine yok açabilir.

Kullanıma hazır ifosfamid solüsyonunun konsantrasyonu

%

4'ü aşmamalıdır. İfosfamidi uygularken diğer sitotoksik ajanlarda olduğu gibi her kemoterapi döngüsü öncesi ve döngülerarasındaki ara dönemlerde kan sayımının takip edilmesi gerekmektedir. Kan sayımı sonuçlarınagöre doz ayarlaması gerekli olabilir.

Uygulama şekli:

Ürünün hazırlanması ve saklanması için bkz. Bölüm 6.6.

Tedavi kürleri 3-4 hafta ara ile tekrarlanabilir. Tedavi ara dönemlerin süresi kan sayımı ve istenmeyen etkilerin veya eşlik eden semptomların iyileşmesi gibi faktörlere bağlıdır.

Not: Kan sayımı, böbrek fonksiyonları hem idrar durumu hem de üriner çöküntü düzenli olarak kontrol edilmelidir. Antiemetik ilaçlar, ifosfamid ile kombine olarak kullanıldığında SSSüzerinde olabilecek istenmeyen etkileri göz önünde bulundurularak zamanında kullanılmalıdır.Yüksek ateş ve/veya lökopeni görülmesi durumunda antibiyotikler ve/veya antimikotiklerprofilaktik olarak verilmelidir. Yeterli diürez gereklidir. Oral hijyene özen gösterilmelidir.

İfosfamidin uzun süre kullanımında, yeterli diürez ve böbrek fonksiyonlarının düzenli kontrolü gereklidir. Bu durum özellikle çocuklarda uygulanmalıdır. Nefropatinin başlaması durumundaifosfamid tedavisine devam edilirse, geri dönüşsüz böbrek hasarı beklenmelidir.

Yarar-risk oranı değerlendirmesi gerekebilir. Tek taraflı nefrektomili hastalarda, renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ve önceden sisplatin gibi nefrotoksik ilaç kullanmışhastalarda dikkat gösterilmelidir. Bu hastalarda, miyelotoksisite, nefrotoksisite ve serebraltoksisitenin yoğunluğu ve sıklığı artabilir.

Özel Not:

İfosfamid, alkilleyici etkisi sebebiyle mutajenik ve potansiyal olarak karsinojenik bir maddedir. Bu nedenle deri ve mukoz membranlarla temasından kaçınılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği (özellikle şiddetli böbrek yetmezliği) bulunan hastalarda böbreklerden atılımın azalmış olması ifosfamid ve metabolitlerinin seviyesinin plazmada artmasına yolaçabilir. Bu durum toksisitenin artmasına (örn. Nörotoksik, hemotoksik ve nefrotoksik etkiler)neden olabilir ve bu hastalarda doz ayarlanırken göz önünde bulundurulmalıdır.

İfosfamid ve metabolitleri diyaliz edilebilir. Diyalize ihtiyaç duyan hastalarda, ifosfamid kullanımı ve diyaliz zamanı arasında uygun bir aralık olmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği (özellikle şiddetli karaciğer yetmezliği) bulunan hastalarda ifosfamidin aktive edilmesinin azalması görülebilir. Bu durum ifosfamid tedavisinin etkinliğinideğiştirebilir. SSS toksisitesi için düşük serum albumin veya karaciğer yetmezliği risk faktörüolarak sayılmaktadır. Karaciğer yetmezliği SSS toksisitesine yol açtığı düşünülen metabolitinbirikimini artırabilir. Bu durum doz belirlenirken ve belirlenen doz değerlendirilirken gözönünde bulundurulmalıdır.

Geriyatrik popülasyon: ³3

Yaşlı hastalarda sıklıkla; karaciğer, böbrek, kalp veya diğer organların fonksiyonlarında azalma, eş zamanlı hastalıkların meydana gelmesi veya eş zamanlı tedavilere ihtiyaç duymagörülebilir. Bu nedenle ifosfamid bu hastalarda kullanılırken özellikle dikkatli olunmalıdır.Toksisite taramalarının artması gerekebilir ve olası bir doz ayarlaması ihtiyacı göz önündebulundurulmalıdır.

Miyelosüpresyonlu hastalarda doz azaltılması için talimatlar

Lökosit sayısı/y,l Trombosit sayısı/yl Dozaj > 4.000 > 100.000 Planlanan dozun % 100'ü 4.000 - 2.500 100.000 - 50.000 Planlanan dozun %o 50'si < 2.500 < 50.000 Değerler normale dönene kadar doz uygulanmaz ya da hastaya özel karar verilir

Kombine kemoterapi olarak diğer sitotoksik ajanlarla birlikte kullanıldığında ilgili tedavi rejiminde doz ayarlanması yapılmalıdır. Diğer miyelotoksik ajanlarla kombine olarakkullanıldığında uygun şekilde doz ayarlanması gerekebilir.

Not: İfosfamidin ürotoksik etkileri göz önüne alındığında her zaman mesna ile kombine olarak kullanılmalıdır. İfosfamidin diğer toksisiteleri ve terapötik etkileri mesna tarafındanetkilenmez. Eğer ifosfamid tedavisi sırasında mikro veya makrohematürinin eşlik ettiği sistitmeydana gelirse normalleşme sağlanana kadar tedaviye ara verilmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

HOLOXAN aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

- İfosfamide, metabolitlerine veya Bölüm 6.1'de belirtilen yardımcı maddelere karşı bilinenaşırı duyarlılık reaksiyonu olan hastalar

- Kemik iliği fonksiyonunda ciddi azalma olan hastalar (özellikle önceden sitotoksik ajanlarveya radyoterapi almış hastalarda)

- Florid enfeksiyonu olan hastalar

- Böbrek fonksiyonu bozukluğu ve/veya üriner akış tıkanıklıkları olan hastalar

- Mesane enflamasyonu (sistit) olan hastalar

- Gebelik ve Laktasyon dönemi (Bkz. Bölüm 4.6)

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Bireylere bağlı olarak, bu bölümde ve diğer bölümlerde tanımlanan ifosfamid toksisitesi ve sekelleri için risk faktörleri, kontrendikasyonları oluşturabilir. Bu gibi durumlarda, riskin vebeklenen yararların bireysel değerlendirmesi gereklidir. Advers reaksiyonlar, ciddiyetine bağlıolarak, doz ayarlaması ya da tedavinin kesilmesini gerektirebilir.

Özel kullanım uyarıları:

4

Miyelosüpresyon, İmmunosüpresyon, Enfeksiyonlar:

İfosfamidle tedavi, miyelosüpresyona ve bakteriyel, fungal, viral, parazit enfeksiyonları, sepsis ve septik şokun yanı sıra, pnömoni de dahil olmak üzere ciddi enfeksiyonlara sebep olan immünyanıtın önemli derecede baskılanmasına sebep olabilir. İfosfamid ile ilişkili fatal sonucu olanmiyelosüpresyon raporlanmıştır.

İfosfamidin indüklediği miyelosüpresyon, lökopeni, nötropeni, trombositopeni (kanama olayları yüksek riski ile ilişkili) ve anemiye sebep olabilir.

İfofosfamid uygulamasını normalde lökosit sayısında azalma takip eder. Lökosit sayısı en alt noktasına uygulamadan sonra yaklaşık ikinci haftada ulaşma eğilimimdedir. Akabinde, lökositdüzeyi tekrar yükselir.

Şiddetli miyelosüpresyon, özellikle konkomitant kemoterapi/hematotoksik ajanlar ve/veya radyasyon terapisi ile önceden tedavi olan hastalarda beklenmelidir. Diğerimmünosupresanların birlikte kullanımı, ifosfamid tarafından indüklenen immünosüpresyonuartırabilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Miyelosüpresyon riski doza bağlıdır ve fraksiyonlu uygulama ile karşılaştırıldığında tek bir yüksek doz uygulamasıyla daha yüksektir.

Miyelosüpresyon riski, diyabetes mellituslu veya renal fonksiyonlarında azalma olan hastalarda artar.

Latent enfeksiyonlar tekrar etkinleşebilir. İfosfamidle tedavi edilen hastalarda, çeşitli viral enfeksiyonların tekrar etkinleşmesi raporlanmıştır.

Bazı nötropeni vakalarında tedavi eden hekim antimikrobiyal proflaksiyi gerekli görebilir.

Nötropenik ateş vakalarında, antibiyotikler ve/veya antimikotikler verilmelidir.

Yakın hematolojik takip önerilmektedir. Akyuvar sayısı, trombosit sayısı ve hemoglobin düzeyleri her bir uygulamadan önce ve uygulama sonrasında uygun aralıklarla elde edilmelidir.

İfosfamid dikkatli kullanılmalıdır, özellikle ciddi kemik iliği fonksiyon bozukluğu olan, ciddi immünosüpresyonu olan ve enfeksiyonu olan hastalarda dikkat edilmelidir.

Santral Sinir Sistemi Toksisitesi, Nörotoksisite:

İfosfamid uygulaması, SSS toksisitesi ve diğer nörotoksik etkilere sebep olabilir. İfosfamid tedavisinde, aşağıdaki SSS toksisitesi belirtileri raporlanmıştır:

- Konfüzyon

- Somnolans

- Koma

- Halüsinasyon

- Bulanık görme

- Psikotik davranış

- Ekstraprimidal semptomlar

- İdrar inkontinansı

- Nöbetler

5

Ayrıca, ifosfamid kullanımı ile ilişkili periferal nöropati raporlanmıştır.

İfosfamid nörotoksisitesi, ilk uygulamadan sonra birkaç saatten birkaç güne kadar meydana gelebilir ve çoğu vakada ifosfamidin kesilmesinden 48-72 saat içinde çözülebilir. Semptomlardaha uzun süre devam edebilir. Bazen iyileşme sağlanamaz. SSS toksisitesinin ölümcül sonucuraporlanmıştır.

Birkaç sorunsuz tedavi küründen sonra SSS toksisitesinin nüksettiği bildirilmiştir.

SSS toksisitesi yaygın olarak bildirilmiştir ve doza bağımlı olarak görülür.

Literatürde gösterilmiş veya tartışılmış diğer risk faktörleri şunlardır:

- Böbrek fonksiyon bozukluğu, artmış serum kreatinin

- Düşük serum albumini

- Hepatik fonksiyon bozukluğu

- Düşük bilirubin, düşük hemoglobin seviyeleri, azalmış lökosit sayısı

- Asidoz, düşük serum bikarbonat düzeyi

- Elektrolit dengesizlikleri, hiponatremi ve uygunsuz ADH (vazopressin) salgılanması, suzehirlenmesi, düşük sıvı alımı

- Beyin metastazı varlığı, önceki MSS hastalığı, beyin irradyasyonu

- Serebral skleroz, periferik vaskülopati

- Alt karında tümör varlığı, kitleli (bulky) abdominal hastalık

- Düşük performans durumu, ileri yaş, genç yaş

- Obezite, kadın cinsiyet, bireysel yatkınlık

- Diğer ilaçlarla etkileşimler (örneğin aprepitant, CYP3A4 inhibitörleri), alkol,uyuşturucu kullanımı veya sisplatin ile ön tedavi

Nörotoksisite, sıklıkla tanımlanabilir risk faktörleri olmayan hastalarda ortaya çıkar.

MSS toksisitesi ve diğer nörotoksik etkiler riski, hastanın dikkatle izlenmesini gerektirir.

Ensefalopati gelişirse, ifosfamid uygulaması kesilmelidir. İfosfamid tedavisine tekrar başlama olasılığı hasta için yararların ve risklerin dikkatlice değerlendirilmesinden sonrabelirlenmelidir.

Yayınlar, ifosfamid ile ilişkili ensefalopatinin tedavisi ve profilaksisinde metilen mavisinin hem başarılı hem de başarısız kullanımını raporlamaktadır.

İlave additif etki potansiyeli nedeniyle, SSS'ye etki eden ilaçlar (antiemetikler, sedatifler, narkotikler veya antihistaminikler gibi) özel bir dikkatle kullanılmalı veya gerekirse ifosfamidkaynaklı ensefalopati durumunda kesilmelidir.

Renal ve Üroteliyal Toksisite:

İfosfamid hem nefrotoksik hem de ürotoksiktir.

Glomerüler ve tübüler böbrek fonksiyonları, tedaviye başlamadan önce, tedavi sırasında ve sonrasında değerlendirilmeli ve kontrol edilmelidir.

Üriner sediment, eritrositlerin varlığı ve diğer ürotoksisite/nefrotoksisite belirtileri olup olmadığına bakmak için düzenli olarak kontrol edilmelidir.

6

Fosfor, potasyum yanı sıra nefrotoksisite ve ürotelyal toksisitenin belirlenmesi için kullanılan diğer laboratuar parametreleri de dahil olmak üzere serum ve idrar kimyasının yakındanizlenmesi önerilir.

Uygun replasman tedavisi belirtildiği gibi uygulanmalıdır.

Nefrotoksik Etkiler:

İfosfamid ile tedavi edilen hastalarda renal parankimal ve tübüler nekroz raporlanmıştır.

İfosfamid uygulamasının ardından böbrek fonksiyon bozuklukları (glomerüler ve tübüler) çok yaygındır. Klinik tablo renal tübüler asidozun yanı sıra glomerüler filtrasyon hızında düşüş veserum kreatinin artışı, proteinüri, enzimüri, silindirindüri, aminoasidüri, fosfatüri ve glikozüıiyide içerir. Fanconi sendromu, renal raşitizm ve çocuklarda büyüme gecikmesinin yanı sırayetişkinlerde osteomalazi de bildirilmiştir.

Distal tübüler fonksiyon bozukluğu böbreğin idrarı konsantre etme kabiliyetini bozar.

İfosfamid ile UAHSS (uygunsuz antidiüretik hormon salgılanması sendromu) benzeri bir sendromun gelişimi raporlanmıştır.

Tübüler hasar; tedavi sırasında, tedavinin kesilmesinden aylar hatta yıllar sonra ortaya çıkabilir.

Glomerüler veya tübüler fonksiyon bozukluğu, zamanla iyileşebilir, stabil kalabilir veya aylarca veya yıllarca ifosfamid tedavisinin tamamlanmasından sonra bile ilerleme gösterebilir.

İfosfamid tedavisine sekonder olarak akut tübüler nekroz, akut böbrek yetmezliği ve ikincil kronik böbrek yetmezliği raporlanmış ve nefrotoksisiteden ölümcül sonuçların olduğubelgelenmiştir.

Nefrotoksisite klinik tablo gelişme riski, örneğin, aşağıdakilerle birlikte artabilir:

- Büyük kümülatif ifosfamid dozları,

- Önceden var olan böbrek yetmezliği,

- Potansiyel olarak nefrotoksik ajanlarla önceden veya eşzamanlı tedavi,

- Çocuklarda daha küçük yaşta (özellikle yaklaşık 5 yaşına kadar olan çocuklarda),

- Böbrek tümörleri ve böbrek radyasyonu veya tek taraflı nefrektomi geçirmiş hastalardaolduğu gibi azalmış nefron rezervi.

Önceden var olan böbrek yetmezliği veya azalmış nefron rezervi olan hastalarda ifosfamid kullanımı düşünüldüğünde ifosfamid tedavisinin riskleri ve beklenen yararları dikkatlicehesaplanmalıdır.

Üroteliyal Etkiler:

İfosfamid uygulaması, mesnanın profilaktik kullanımıyla azaltılabilen ürotoksik etkilerle ilişkilidir.

İfosfamid ile kan transfüzyonu gerektiren hemorajik sistit raporlanmıştır.

Hemorajik sistit riski, fraksiyonlu uygulamaya kıyasla tek yüksek dozların uygulanmasıyla artar ve doza bağımlıdır.

Tek bir doz ifosfamid sonrası hemorajik sistit raporlanmıştır.

7

Tedaviye başlamadan önce, idrar yolu tıkanıklıklarını dışlamak veya düzeltmek gerekir (Bkz. Bölüm 4.3).

İdrar yolu toksisitesi riskini azaltmaya yönelik olarak, uygulama sırasında veya hemen sonrasında diürezi zorlamak için yeterli miktarda sıvı alınmalı veya infüze edilmelidir.

Hemorajik sistit profilaksisinde, ifosfamid, mesna ile birlikte kullanılmalıdır.

İfosfamid, aktif idrar yolu enfeksiyonu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Geçmiş veya eşlik eden mesane radyoterapisi veya busulfan tedavisi, hemorajik sistit riskini arttırabilir.

Başka bir oksazafosforin sitotoksik ajanı olan siklofosfamid ile ilgili aşağıdaki ürotoksisite bulguları raporlanmıştır:

- Fibrozis, kanama veya sekonder malignite nedeniyle sistektomi ihtiyacının yanı sıraürotelyal toksisiteye bağlı ölüm;

- Hemorajik sistit (ülserasyon ve nekrozu olan ciddi formlar dahil);

- Şiddetli ve tekrarlayabilen hematüri; hematüri genellikle tedavi kesildikten birkaç günsonra düzeldiği halde kalıcı da olabilir;

- Mesane fibrozisi, küçük kapasiteli mesane, telanjiektazi ve kronik mesane iritasyonugelişiminin yanı sıra ürotelyal iritasyon belirtileri (ağrılı idrara çıkma, rezidüel idrarhissi, sık boşaltım, nokturia, idrar kaçırma gibi);

- Piyelit ve üreterit.

Kardiyotoksisite, Kardiyak Rahatsızlığı olan Hastalarda Kullanım:

İfosfamid tedavisi ile aşağıdaki kardiyotoksisite belirtileri bildirilmiştir:

- Atriyal/supraventriküler taşikardi, atriyal fibrilasyon, nabızsız ventriküler taşikardi dedahil olmak üzere supraventriküler veya ventriküler aritmi

- Azalan QRS voltajı ve ST-segmenti veya T-dalgası değişiklikleri

- Konjesyon ve hipotansiyon ile birlikte giden kalp yetmezliğine yol açan toksikkardiyomiyopati

- Perikardiyal efüzyon, fibrinöz perikardit ve epikardiyal fibrozis

İfosfamid ile ilişkili kardiyotoksisitenin ölümcül sonuçları raporlanmıştır.

Kardiyotoksik etki geliştirme riski doza bağımlıdır. Diğer kardiyotoksik ajanlar ile önceden veya eş zamanlı tedavi gören hastalarda, kardiyak bölgenin radyasyonu durumunda vemuhtemelen böbrek yetmezliğinde risk artar.

Kardiyotoksisite için risk faktörü olan hastalarda ve önceden mevcut kalp hastalığı olan hastalarda ifosfamid kullanıldığında özel dikkat gösterilmelidir.

Pulmoner Toksisite:

İfosfamid tedavisi ile interstisyel pnömoni ve pulmoner fibrozis raporlanmıştır. Diğer pulmoner toksisite formları da bildirilmiştir. Ölümcül sonuçların yanı sıra solunum yetersizliğine yol açanpulmoner toksisite bildirilmiştir.

Sekonder Kanserler:

8

Tüm sitotoksik tedavilerde olduğu gibi, ifosfamid ile tedavi, ikincil tümörler ve bunların prekürsörleri riskini içerir.

Bazıları akut lösemilere ilerleyen miyelodisplastik değişiklik riski artar. İfosfamid veya ifosfamid içeren rejimlerin kullanımından sonra, lenfoma, tiroid kanseri ve sarkomlar dahilolmak üzere diğer maligniteler raporlanmıştır.

Sekonder malignite kemoterapinin kesilmesinden yıllar sonra gelişebilir.

Başka bir oksazafosforin sitotoksik ajanı olan siklofosfamide utero maruziyetinden sonra, malignite de bildirilmiştir.

Venooklusif Karaciğer Hastalığı:

Venooklusif karaciğer hastalığı, ifosfamid ve ayrıca başka bir oksazafosforin sitotoksik ajanı olan siklofosfamid ile bilinen bir komplikasyon olan kemoterapi ile raporlanmıştır.

Genotoksisite:

İfosfamid kadın ve erkek üreme hücreleri için genotoksik ve mutajeniktir. Bu yüzden ifosfamid ile tedavi sırasında kadınlar gebe kalmamalı ve erkekler çocuk sahibi olmamalıdır.

Erkekler tedavi sonlandırıldıktan sonraki 6 aylık sürede çocuk sahibi olmamalıdır.

Diğer bir oksazofosforin sitotoksik ajan olan siklofosfamid ile yapılan hayvan çalışmaları foliküler gelişim sırasında oositlerin maruziyetinin implantasyon ve yaşayan gebelik oranınınazalmasıyla ve artmış malformasyon riskiyle sonuçlanacağını göstermektedir. Bu etkiifosfamid tedavisinin sonlandırılmasından sonra planlanan fertilizasyon ya da gebelikte gözönünde bulundurulmalıdır. İnsanlardaki foliküler gelişim süresi tam olarak bilinmemektedirfakat 12 aydan uzun olabileceği düşünülmektedir.

Cinsel olarak aktif olan kadın ve erkekler bu zaman periyodları boyunca etkili kontrasepsiyon yöntemleri kullanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.6).

Kadın Hastalar:

İfosfamid ile tedavi edilen hastalarda amenore bildirilmiştir. Buna ek olarak, diğer bir oksazofosforin sitotoksik ajan olan siklofosfomid ile oligomenore bildirilmiştir.

Kemoterapinin sebep olduğu amenore riski yaşlı kadınlarda artmıştır.

Puberte öncesi dönemde ifosfamid ile tedavi edilen kızlarda sekonder cinsiyet karakterleri normal olarak gelişebilir ve düzenli olarak adet görebilirler.

Puberte öncesi dönemde ifosfamid ile tedavi edilen kızlar daha sonra gebe kalabilmektedirler.

Tedavinin tamamlanmasından sonra yumurtalık fonksiyonu muhafaza edilmiş kızlar erken menopoz gelişme riski altındadırlar.

Erkek Hastalar:

İfosfamid ile tedavi edilen erkeklerde oligospermi ve azospermi gelişebilir. Seksüel fonksiyon ve libido bu hastalarda genellikle bozulmamıştır.

9

Puberte öncesi ifosfamid ile tedavi edilen erkek çocuklarda sekonder cinsiyet karakterleri normal olarak gelişebilir fakat oligospermi veya azospermi görülebilir.

Belirli bir derecede testis atrofisi gerçekleşebilir.

Azospermi bazı hastalarda geri dönüşlü olabilir fakat tedavinin kesilmesinden yıllar sonra azospermi geçmeyebilir.

İfosfamid ile tedavi edilen erkekler daha sonra çocuk sahibi olabilmiştir.

Anafilaktik/Anafilaktoid Reaksiyonlar, Çapraz Aşırı Duyarlılık:

Anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar, ifosfamid ile birlikte raporlanmıştır.

Oksazafosforin sitotoksik ajanları arasında çapraz duyarlılık raporlanmıştır.

Yara İyileşmesinde Bozulma:

İfosfamid normal yara iyileşmesine engel olabilir.

Önlemler:

Alopesi:

Alopesi, ifosfamid uygulamasının, doza bağımlı çok yaygın bir etkisidir.

Kemoterapinin neden olduğu alopesi kellik derecesinde ilerleyebilir.

Saç, doku veya renk bakımından farklı olsa da tekrar uzayabilir.

Bulantı ve kusma:

İfosfamid uygulaması bulantı ve kusmaya neden olabilir.

Bulantı ve kusmanın önlenmesi ve iyileştirilmesi için antiemetiklerin kullanımıyla ilgili güncel kılavuzlar dikkate alınmalıdır.

Alkol tüketimi kemoterapinin neden olduğu bulantı ve kusmayı artırabilir.

Stomatit:

İfosfamid uygulaması stomatite (oral mukozit) neden olabilir.

Stomatitin önlenmesi ve iyileştirilmesine yönelik tedbirlerle ilgili güncel kılavuzlar dikkate alınmalıdır.

Paravenöz uygulama:

İfosfamidin sitotoksik etkisi, esas olarak karaciğerde gerçekleşen aktivasyonundan sonra ortaya çıkar. Bu nedenle, kazara paravenöz uygulamadan kaynaklanan doku hasarı riski düşüktür.

İfosfamidin kazara paravenöz uygulaması durumunda, infüzyon derhal durdurulmalı, ekstravasküler ifosfamid çözeltisi kanülle birlikte aspire edilmeli ve uygun diğer önlemleralınmalıdır.

10

Böbrek Yetmezliği Olan Hastalarda Kullanım:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda, özellikle ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda, böbrek atılımının azalması, ifosfamid ve metabolitlerinin plazma seviyelerinin artmasına nedenolabilir. Bu, toksisitenin artmasına neden olabilir (örneğin, nörotoksisite, nefrotoksisite,hematotoksisite) ve bu tür hastalarda dozajı belirlerken göz önünde bulundurulmalıdır.

Karaciğer Yetmezliği Olan Hastalarda Kullanım:

Karaciğer yetmezliği, özellikle şiddetli ise, ifosfamid aktivasyonunun azalması ile ilişkili olabilir. Bu, ifosfamid tedavisinin etkinliğini değiştirebilir. Düşük serum albümini ve karaciğeryetmezliği, SSS toksisitesinin gelişimi için de risk faktörleri olarak kabul edilir. Karaciğeryetmezliği, SSS toksisitesine neden olduğuna veya katkıda bulunduğuna inanılan ve ayrıcanefrotoksisiteye katkıda bulunan bir metabolit oluşumunu artırabilir.

Dozu seçerken ve seçilen doza yanıtı yorumlarken bu dikkate alınmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Toksik etkilerin olasılığını veya ciddiyetini artırabilecek (farmakodinamik veya farmakokinetik etkileşimler yoluyla) diğer maddelerin veya işlemlerin planlı birlikte uygulanması veya sıralıuygulanması beklenen fayda ve risklerin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesini gerektirir.

Bu gibi kombinasyonları alan hastalar, zamanında müdahaleye olanak vermek için toksisite belirtileri açısından yakından izlenmelidir.

İfosfamid ile ve aktivasyonunu azaltan ajanlar ile tedavi edilen hastalar, terapötik etkinliğin potansiyel bir azalması ve doz ayarlaması ihtiyacı açısından izlenmelidir.

Aprepitant: Raporlar, CYP3A4 enzimini hem uyaran hem de orta dereceli olarak inhibe eden aprepitant ile antiemetik profilaksi yapılan hastalarda ifosfamidin nörotoksisitesinin arttığınıöne sürmektedir. Sitotoksisite ve diğer toksisitelerden (indüklenen enzimlere bağlı olarak)sorumlu metabolitlerin artmış oluşma potansiyeli, önceden veya eşzamanlı tedavi durumundadikkate alınmalıdır.

CYP3A4 inhibitörleri: İfosfamid aktivasyonunun ve metabolizasyonunun azalması, ifosfamidin etkinliğini değiştirebilir. CYP3A4 inhibisyonu aynı zamanda merkezi sinir sistemitoksisitesi ve nefrotoksisiteyle birlikte olan bir ifosfamid metabolitinin artışına neden olabilir.CYP3A4 inhibitörleri arasında aşağıdakiler bulunur:

- Ketokonazol

- Flukonazol

- İtrakonazol

- Sorafenib

İnsan hepatik ve ekstrahepatik mikrozomal enzimlerin indükleyicileri (örneğin, sitokrom P450 enzimleri): Önceden veya birlikte tedavi edilmesi durumunda sitotoksisite ve diğertoksisitelerden (indüklenen enzimlere bağlı olarak) sorumlu metabolitlerin oluşumunda artışpotansiyeli dikkate alınmalıdır. Örneğin:

- Karbamazapin

- Kortikosteroid

- St. Johns Wort

11

- Fenobarbital

- Fenitoin

- Rifampin

Hematotoksisite ve/veya immünosupresyonun potansiyelizasyonu, aşağıdakiler ile eş zamanlı uygulamadan kaynaklanabilir.

- ADE inhibitörleri; lökopeni ve agranülositozu tetikleyebilir.

- Karboplatin; nefrotoksisitenin artmasına neden olabilir.

- Sisplatin; Sisplatin kaynaklı işitme kaybı, ifosfamid ile birlikte tedavi sırasında daha dakötüleşebilir.

- Natalizumab

Diğer sitostatikler veya iridyasyon ile etkileşimin bir sonucu olarak miyelotoksisitesi artabilir. Örneğin;

- Allopurinol

- Hidroklorotiyazit

Eş zamanlı kullanım sonucu olarak nefrotoksik etkiler artabilir. Örneğin:

- Asiklovir

- Aminoglikozitler

- Amfoterisin B

- Karboplatin

- Sisplatin

Eş zamanlı ifosfamid uygulamasıyla merkezi sinir sistemi üzerine kümülatif etki meydana gelebilir. Örneğin;

- Antiemetikler,

- Antihistaminikler

- Narkotikler

- Nöroleptikler

- Sedatifler

- Selektif serotonin geri alım inhibitörleri

- Trisiklik antidepresanlar

İfosfamide bağlı ensefalopati durumunda yukarıdaki ilaçlar çok dikkatli kullanılmalı ya da mümkünse kesilmelidir.

İfosfamid ile birlikte kullanımları kardiyotoksisite ile sonuçlanabilir:

- Antrasiklinler

- Kardiyak bölgenin iridasyonu

İfosfamid ile birlikte kullanımları pulmoner toksisiteyi artırabilir:

- Amiodaron

12

- G-CSF, GM-CSF (granülosit koloni uyarıcı faktör, granülosit makrofaj koloni uyarıcıfaktör)

İfosfamid ile birlikte kullanımları hemorajik sistit gelişme riskinin artmasına sebep olabilir:

- Busulfan

- Mesanenin ışın ile tedavisi

Klorpromazin, tri-iyodotironin veya disülfiram (Antabus) gibi aldehid dehidrogenaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında etkisi ve toksisitesi artabilir.

İfosfamid tedavisi sülfonilürelerin kan şekerini düşürücü etkilerini artırabilir.

Süksametonyumun kas gevşetici etkisini arttırabilir.

Alkol: Bazı hastalarda alkol ifosfamid ile ilişkili mide bulantısı ve kusmayı artırabilir.

Kumarin türevleri: İfosfamid ve varfarin alan hastalarda artmış INR değerleri bildirilmiştir. İfosfamidin varfarin ile birlikte kullanımı varfarinin antikoagülan etkilerini artırabilir ve bu dahemoraji riskini yükseltir.

Dosetaksel: Dosetaksel infüzyonundan önce ifosfamid uygulandığında gastrointestinal toksisitenin arttığı bildirilmiştir.

Tamoksifen: Tamoksifen ve kemoterapinin birlikte uygulanması tromboembolik komplikasyon riskinin artmasına sebep olabilir.

Aşılar: İfosfamidin immünosüpresif etkisi nedeniyle, uygulanan aşılara yetersiz cevap alınabilir. Canlı virüs aşılarında aşıya bağlı bir enfeksiyon durumu oluşabilir.

İfosfamid radyoterapi sonucu oluşan cilt reaksiyonlarını şiddetlendirebilir.

Greyfurt içerdiği bir madde ifosfamidin metabolik aktivasyonunu azaltabilir ve sonuç olarak da etkinliğini azaltabilir. Bu nedenle ifosfamidle tedavi gören hastalar greyfurt veya greyfurtsularını içmekten kaçınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Bilgi bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Bilgi bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

İfosfamid kullanmakta olan kadınlar tedavi sırasında gebe kalmamalıdır. Doğurganlık çağındaki hastalarda (kadın ve erkekler) kullanımında tedavi sırasında ve tedaviden sonraki 6ay boyunca güvenilir bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Eğer buperiyodlar sırasında gebelik gerçekleşirse çocuk üzerinde tedavi ile ilişkili zararlı etkiler ileilgili tıbbi bilgilendirme sağlanmalıdır.

İfosfamid ile yapılan hayvan çalışmaları üreme toksisitesine yol açtığını göstermektedir. Organogenez sırasında ifosfamid uygulanması fare, sıçan ve tavşanlarda fetotoksik etkigöstermiştir ve bu yüzden gebe kadına uygulandığında fetal hasara sebep olabilir.

13

Bugüne kadar gebelikte ifosfamid kullanımıyla ilgili çok kısıtlı deneyim bulunmaktadır. Gebelikte ifosfamid içeren kemoterapi rejimine maruziyeti takiben fetal büyüme geriliği veneonatal anemi bildirilmiştir. Gebeliğin ilk 3 ayında kullanımından sonra çoklu konjenitalanomaliler bildirilmiştir.

Buna ek olarak, diğer bir oksazofosforin sitotoksik ajan olan siklofosfamid maruziyetinin düşük, malformasyonlar (gebeliğin ilk trimesterindeki maruziyeti takiben), lökopeni,pansitopeni, şiddetli kemik iliği hipoplazisi ve gastroenterit dahil olmak üzere neonatal etkileresebep olduğu bildirilmiştir.

Diğer bir oksazofosforin sitotoksik ajan olan siklofosfamid ile yapılan hayvan çalışmaları olgunlaşma fazları süresince ajana maruz kalan oositler/foliküller mevcut olduğu sürece ajanınkullanımının bırakılmasının ardından başarısızlıkla sonuçlanan gebelik ve malformasyonlarınriskinde artışın devam edebileceğini öne sürmektedir.

Gebelik dönemi

İfosfamid'in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

HOLOXAN gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Kadın hastanın klinik durumu ifosfamid ile tedaviyi gerektirmediği sürece gebelikte ifosfamid kullanılmamalıdır. Eğer gebelikte ifosfamid kullanıldıysa veya hasta tedavi sırasında veyasonrasında (Bkz. Bölüm 4.4) gebe kaldıysa hasta fetüs ile ilgili potansiyel riskler hakkındabilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

İfosfamid anne sütüne geçer/geçebilir. Emzirilen çocukta ifosfamid toksisitesi görülebilir ve tedavi edilen kadının emzirilen yenidoğan/çocuğunda etkiler görülebilir. Bu toksisitelernötropeni, trombositopeni, düşük hemoglobin düzeyi ve diyareyi kapsamaktadır. Tedavisırasında kadın kesinlikle emzirmemelidir. İfosfamid laktasyon süresince kontrendikedir (Bkz.Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

İfosfamid oogenez ve spermatogeneze müdahele etmektedir. Amenore, azospermi ve iki cinsiyette de infertilite bildirilmiştir.

İnfertilitenin gelişmesi tedavi sırasındaki ifosfamid dozuna ve tedavi sırasındaki gonodal fonksiyonların durumuna bağlıdır. İfosfamid kadınlarda geri dönüşümlü veya geri dönüşümsüzamenore ve erkeklerde azospermi ve oligospermiye sebep olabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

İnfertilite bazı hastalar geri dönüşümsüz olabilir. Erkekler tedaviye başlamadan önce spermlerini saklama konusunda bilgi almalıdır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

İfosfamid, motorlu bir taşıt veya bir makine kullanma kabiliyetini etkileyebilir. Bu durum, özellikle merkezi sinir sistemi üzerinde etkili ilaçlar veya alkol ile birlikte alındığında, ya oluşanensefalopati nedeniyle direkt olarak veya indirekt olarak bulantı ve kusmanın indüklenmesisonucu olarak görülebilir.

14

4.8 İstenmeyen etkiler

Aşağıdaki advers reaksiyonlar ve sıklıklar, her tedavide toplam 4 ila 12 g/m²'lik bir doz ile monoterapi olarak fraksiyonlu ifosfamidin uygulanması ile ilgili klinik deneyimi açıklayanyayınlara dayanmaktadır.

Advers ilaç reaksiyonlarının sıklık sınıflandırması şu şekildedir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çokseyrek, izole raporlar dahil (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Yaygın *: Enfeksiyonlar

Yaygın olmayan: Pnömoni

Bilinmiyor**: Sepsis (septik şok)

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar

Yaygın olmayan: Sekonder tümörler

- İdrar yollarının karsinomu

- Miyelodisplastik sendrom

- Akut lösemi***

- Akut lenfositik lösemi**

Bilinmiyor: Lenfoma (Non-Hodgkin lenfoma)

- Sarkomlar**

- Renal hücreli karsinomlar

- Tiroid kanseri

Altta yatan malignitelerin ilerlemesi*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Lökopeni¹

Trombositopeni²

Anemi³

Miyelosüpresyon****

Nötropeni

Bilinmiyor: Hematotoksisite**

Agranülositoz Febril nötropeni

Dissemine intravasküler koagülasyon Hemolitik -üremik sendromHemolitik anemiNeonatal anemiMethemoglobinemi

15

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Çok seyrek: Bilinmiyor:

Şok Anjiyoödem** Anafilaktik reaksiyonİmmuno-süpresyon

Ürtiker

Endokrin hastalıkları

Seyrek: Uygunsuz ADH sekresyonu sendromu

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Anoreksi

Seyrek:	Metabolik asidoz HiponatremiSıvı retansiyonu
Çok seyrek: Bilinmiyor:	Hipokalemi Tümör lizis sendromu Hipokalsemi Hipofosfatemi Hiperglisemi

Polidipsi

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın olmayan: Halüsinasyonlar

Bilinmiyor:

Depresif psikoz Oryantasyon bozukluğu Yerinde duramama Konfüzyon Panik atak Katatoni Mani Paranoya Deliryum Bradifreni Mutizm Mental durum değişiklikleri Ekolali

Logore

Perseverasyon

Amnezi

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: MSS toksisitesi

Yaygın olmayan:	Ensefalopati Uyuşukluk haliSomnolansUnutkanlıkSersemlik hali
Seyrek:	Periferal nöropati Serebellar sendromKonvülsiyonlar**
Çok seyrek:	Koma Polinöropati
Bilinmiyor:	Nörotoksisite4,5 - Dizartri - Status Epileptikus - Geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati sendromu - Lökoensefalopati - Ekstrapiramidal bozukluklar - Asteriksis - Apraksi - Dizestezi - Hipoestezi - Parestezi - Nöralji - Hareket bozuklukları - Anal inkontinans
Göz hastalıkları
Seyrek: Bilinmiyor:	Görme bozuklukları Görmede bulanıklıkKonjunktivit

Göz iritasyonu

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Bilinmiyor: Sağırlık

Hipoakuzi

Vertigo

Tinnitus

Kardiyak hastalıkları

Yaygın olmayan: Kardiyotoksisite⁶

Bilinmiyor:

Ventriküler aritmi Ventriküler ekstrasistollerSupraventriküler aritmiSupraventriküler ekstrasistollerKalp yetmezliği** Aritmi Ventriküler fibrilasyon** Ventriküler taşikardi* * Atriyal fibrilasyon Atriyal flutterPrematür atriyal kasılmaBradikardiKardiyak arrest** Miyokardiyal enfarktüs Kardiyojenik şok** Sol dal bloğu Sağ dal bloğu Perikardiyal effüzyon Miyokardiyal kanama Anjina pektoris Sol ventriküler yetmezlik Kardiyomiyopati** Konje stif kardiy omiy op ati Miyokardit** Perikardit Miyokardiyal depresyon Palpitasyon Ejeksiyon fraksiyonu azalması**

Elektrokardiogramda değişiklikler (ST segmenti, T segmenti, QRS kompleksi)

Vasküler hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipotoni

Kanama riski

18

Yüzde kızarma

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Çok seyrek: Kronik interstisiyel pulmoner fibroz

Bilinmiyor: İnterstisiyel pnömoni Pulmoner ödem**Solunum yetmezliği **Akut solunum sendromu**Pulmoner hipertansiyon**Alerjik alveolitPnömonit** Plevral effüzyon BronkospazmDispneHipoksi

Öksürük Gastrointestinal hastalıkları Çok yaygın: Bulantı

Yaygın olmayan:	Kusma Diyare Stomatit Kabızlık
Çok seyrek: Bilinmiyor:	Pankreatit Çekum iltihabıKolit Enterokolit Ileus Gastrointestinal kanama Mukozal ülserasyon

Abdominal ağrı Aşırı tükrük salgılanması

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın olmayan: Hepatotoksisite⁸

Bilinmiyor:

Hepatik yetmezlik Hepatotoksisite** Fulminan hepatit** Veno-okluzif karaciğer hastalığıPortal ven trombozuSitolitik hepatit

Kolestaz

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Alopesi

Seyrek:	Dermatit Papüler döküntü
Bilinmiyor:	Toksik epidermal nekroliz Steven-Johnson Sendromu Palmar-plantar Eritrodizestezi-Sendromu Radyasyon recall dermatiti Deri nekrozu Yüzde şişlik Peteşi Döküntü Maküler döküntü Kaşıntı Eritem Cilt hiperpigmentasyonu Hiperhidroz

Tırnak bozuklukları

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok seyrek: Osteomalazi

Bilinmiyor:

Raşitizm RabdomiyolizBüyüme geriliği

Miyalji

Artralji

Ekstremitelerde ağrı Kas spazmları

Böbrek ve idrar hastalıkları

Çok yaygın: Hemorajik sistit⁹

Yaygın:	Hematüri Makrohematüri Mikrohematüri Renal fonksiyon bozukluğu10 Renal yapısal hasar Nefropatiler Tübüler f onksiyon bozukluğu
Yaygın olmayan: Seyrek:	Üriner inkontinans Glomerül fonksiyon bozukluğuTübüler asidozProteinüri
Çok seyrek: Bilinmiyor:	Fanconi sendromu Tübülointersitisyel nefrit Nefrojenik diabetes insipidus Fosfatüri Aminoasitüri Poliüri Enürez İdrar kalması hissi Akut böbrek yetmezliği**

Kronik böbrek yetmezliği**

Gebelik, pueperiyum durumları ve perinatal hastalıkları

Seyrek: Hiperaminoasidüri

Bilinmiyor: Fetal büyüme geriliği

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Spermatogenezde bozukluk

Yaygın olmayan: Ovaryan yetmezlik

Amenore

Kandaki östrojenin azalması

Seyrek: Azospermi

Oligospermi

Bilinmiyor: İnfertilite

Erken menopoz Yumurtalık problemleriKanda gonadotropin yüksekliği

Konjenital ve kalıtımsal/genetik hastalıkları

Çok seyrek:Radyoterapiye reaksiyonunartması

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Ateş

Nötropenik ateş¹² HalsizlikYorgunlukKeyifsizlik

Çoklu organ yetmezliği**

Genel fiziksel bozukluk

Enjeksiyon/infüzyon yerinde reaksiyonlar*****

Göğüs ağrısı Ödem

Mukozal inflamasyon Ağrı

Yüksek ateş Titreme
*viral hepatit, pneumocystis jiroveci, herpes zoster, strongyloides, progresif multifokal lökoensefalopati ve diğer viral ve fungal enfeksiyonlar dahil olmak üzere gizli enfeksiyonlarınyeniden aktivasyonu dahil**ölümcül sonuçlar dahil

***akut miyeloid lösemi, akut promyelositik lösemi, akut lenfositik lösemi dahil ****kemik iliği yetmezliği olarak kendini gösteren miyelosupresyon*****şişme, iltihaplanma, ağrı, eritem, hassasiyet, pruritus dahil

¹Lökopeni için aşağıdaki advers reaksiyon terimleri bildirilmiştir:

Nötropeni, granülositopeni, lenfopeni ve pancytopenia. Nötropenik ateş için aşağıya bakınız. ²Trombositopeni de kanama ile komplike olabilir. Ölümcül sonuç ile kanama bildirilmiştir.³Anemi ve hemoglobin/hematokritte azalma olarak bildirilen vakaları içerir.

⁴Koma ve ölüm ile birlikte ensefalopati bildirilmiştir.

⁵Merkezi sinir sistemi toksisitesinin aşağıdaki belirti ve semptomlarla ortaya çıktığı bildirilmiştir:

Anormal davranış, etki değişkenliği, saldırganlık, ajitasyon, anksiyete, afazi, asteni, ataksi, serebellar sendromu, serebral fonksiyon eksikliği, bilişsel bozukluk, koma, konfüzyon durumu,

22

kranial sinir disfonksiyonu, depresif bilinç durumu, depresyon, oryantasyon bozukluğu, baş dönmesi, anormal elektroensefalogram, ensefalopati, tekdüze duygulanım, halüsinasyonlar, başağrısı, ideasyon, uyuşukluk, hafıza bozukluğu, ruh hali değişikliği, motor disfonksiyonu, kasspazmları, hafıza kaybı, motor disfonksiyonu, psikotik reaksiyon, huzursuzluk, somnolans,tremor, üriner inkontinans

⁶Kardiyotoksisite; konjestif kalp yetmezliği, taşikardi, pulmoner ödem olarak raporlanmıştır. Ölümcül sonuç bildirilmiştir.

⁷Şok ve ölümcül sonuçlara yol açan hipotansiyon bildirilmiştir.

⁸Hepatotoksisite; serum alanin aminotransferaz, serum aspartat aminotransferaz, alkalin fosfataz, gammaglutamiltransferaz ve laktat dehidrojenaz gibi karaciğer enzimlerindeki artışlar,bilirubin artışı, sarılık, hepatorenal sendromu olarak bildirilmiştir.

⁹Hemorajik sistitin sıklığı, hematüri sıklığına bağlı olarak tahmin edilir. Rapor edilen hemorajik sistit semptomları arasında dizüri ve pollakiüri mevcuttu.

¹⁰Böbrek fonksiyon bozukluğu şu şekilde ortaya çıkacak şekilde raporlanmıştır: böbrek yetmezliği (akut böbrek yetmezliği, geri dönüşümsüz böbrek yetmezliği dahil; ölümcülsonuçlar bildirilmiştir), artmış serum kreatini, artmış BUN, azalmış kreatinin klirensi,metabolik asidoz, anüri, oligurya, glikozüri, hiponatremi, üremi, artmış kreatinin klerensi. renalyapısal hasar şu şekilde ortaya çıkacak şekilde raporlanmıştır: akut tübüler nekroz, renalparankimal hasar, enzimüri, silindirindüri, proteinüri.

¹¹Flebit ve venöz duvarların iritasyonu olarak bildirilen vakaları içerir.

¹²Nötropenik ateşin sıklığı: granülositopenik ateş olarak bildirilen vakaları içerir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

İfosfamid için bilinen herhangi bir antidot olmadığından, her kullanıldığında büyük dikkat gösterilmesi önerilir. Bu nedenle, herhangi bir intihar amaçlı veya kaza ile alınmış aşırı dozveya intoksikasyon tedavi edilirken, hızlı hemodiyaliz endikedir.

Doz aşımının ciddi sonuçları SSS toksisitesi, nefrotoksisite, miyelosupresyon ve mukozit (Bkz. Bölüm 4.4) gibi doza bağlı toksisitelerin belirtilerini içerir. Miyelosüpresyonun şiddeti ve süresidoz aşımının derecesine bağlıdır. Aşırı doz ifosfamid almış olan hastalar toksisite gelişmeihtimaline karşı yakından izlenmelidir. Eğer nötropeni gelişirse, enfeksiyon profilaksisiuygulanmalı ve gelişen enfeksiyonlar uygun antibiyotikler ile tedavi edilmelidir. Eğertrombositopeni gelişirse, ihtiyaca göre trombosit replasmanı yapılmalıdır.

Profilaksi verilmediği veya yetersiz olarak verildiği durumlarda şiddetli hemorajik sistit görülebilir. Mesna ile sistit profilaksisi, aşırı doz ile gelişen ürotoksik etkileri önlemede veyasınırlamada yardımcı olabilir.

Yayınlar, ifosfamid ile ilişkili ensefalopatinin tedavisi için metilen mavisinin hem başarılı hem de başarısız kullanımını bildirmektedir.

Not: İfosfamidin sitostatik etkisi, yalnızca karaciğerde aktivasyonundan sonra meydana geldiğinden, yanlışlıkla paravenöz uygulama durumunda, dokuya zarar verme riski yoktur.

23

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Alkilleyici ajanlar, Azotlu Hardal Analogları ATC kodu: L01AA06

İfosfamid oksazafosforin grubuna ait bir sitostatiktir. Kimyasal olarak, azot hardalıyla ilişkilidir ve sentetik bir siklofosfamid analoğudur. İfosfamid

in vitro

olarak inaktiftir ve karaciğerdemikrozomal enzimlerle aktive olmaktadır. Aynı zamanda, madde oksazafosforin halkasının C-4 atomunda hidroksillenmektedir. Başlıca metaboliti olan 4-hidroksi ifosfamid, onun tatomeriolan isoaldofosfamid ile denge oluşturur. İsoaldofosfamid kendiliğinden akrolein ve alkilleyicimetabolit isofosfamid hardala parçalanır. İfosfamidin ürotoksik etkileri akroleine atfedilir.Alternatif bir metabolik yolak ise, kloroetil yan zincirinin oksidasyon ve dealkilasyonudur.

İfosfamidin sitotoksik etkisi DNA ile alkilleyici metabolitlerinin bir etkileşmesine dayanmaktadır. DNA'nın fosfodiester köprüleri saldırının ana noktasıdır. Alkilasyon iplikköprüler ve DNA çapraz-bağları ile sonuçlanır. Hücre siklusunda, G2 fazından geçiş gecikir.Sitotoksik etki hücre siklus fazı için spesifik değildir.

Çoğunlukla siklofosfamid gibi yapısal olarak ilişkili sitostatik ajanlarla, aynı zamanda diğer alkile edici ajanlarla da çapraz direnç göz ardı edilemez. Öte yandan, siklofosfamide dirençliolan veya siklofosfamid tedavisinden sonra nüks eden tümörlerin sıklıkla ifosfamid ile tedaviyeyanıt verdiği bulunmuştur.

Servikal karsinom tedavisi hakkında ek bilgi

Sisplatin monoterapisi olan FIGO evre IV B servikal karsinomu olan 151 kadında, servikal karsinomasında 6 siklus için 3 haftada bir 5 mg/m² dozunda (artı mesna 6 g/m²) 50 mg/m²'likbir dozda sisplatin kombinasyon terapisini karşılaştıran randomize, kör bir çalışma 6 devir içinher 3 haftada bir 50 mg/m²'lik bir dozajda, kombinasyon terapisi için monoterapiylekarşılaştırıldığında, istatistiksel olarak anlamlı bir yüksek yanıt oranı (% 31,1 -

%

17,8, p =0,004) ve daha uzun ilerlemesiz sağkalım (4,6 vs 3,2 ay, p = 0,003) elde edildi. Toplamsağkalım üzerindeki etkisi gösterilmemiştir. Kombinasyon kemoterapisi daha yüksek toksisite(lökopeni, renal toksisite, periferik nörotoksisite ve CNS toksisitesi) ile ilişkiydi.

Hodgkin hastalığının tedavisi hakkında ek bilgi

Başka bir remisyonun sıklığı (primer tedavinin başarısızlığından sonra) henüz randomize çalışmalarda araştırılmamıştır. Mevcut açık etiketli çalışmalara dayanarak, primer progresifdurumlarda olasılık yaklaşık % 20 ve tam remisyonun ardından erken nüks durumunda yaklaşık% 30 olarak tahmin edilmektedir.

Pediyatrik popülasyonEwing sarkomu

Randomize kontrollü bir çalışmada, Ewing Sarkomu olan, ilkel nöroektodermal kemik tümörü veya ilkel kemik sarkomu olan 518 hasta (% 87'si 17 yaş altı), standart tedavi ile alternatifolarak ifosfamid/etoposide veya tek başına standart tedaviye randomize edildi. Başlangıçtametastazı olmayanlarda, sadece standart tedaviye kıyasla (% 54) ifosfamid/etoposid (% 69) alan

24

hastalar için 5 yıllık sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme vardı. 5 yıldaki genel sağkalım, ifosfamid/etoposid grubunda % 72 iken standart tedavi grubunda % 61 idi. Her ikitedavi kolunda da benzer toksisiteler gözlendi. Başlangıçta metastazı olanlarda, 5 yıllık olaysızsağkalım ya da tedavi grupları arasında 5 yıllık sağkalım açısından bir fark yoktu.

Standart risk Ewing sarkomu (% 83'ü 19 yaş altı) olan 155 hastadaki ifosfamid (VAIA rejimi) ve siklofosfamid (VACA rejimi) karşılaştırmalı olarak yapılan bir çalışmada, olaysızsağkalımda veya genel sağkalımda herhangi bir fark görülmemiştir. İfosfamid rejimi için dahaaz toksisite gösterilmiştir.

Diğer pediyatrik kanserler

İfosfamid, çocuklarda kontrolsüz prospektif keşif çalışmalarında geniş çapta araştırılmıştır. Diğer antitümör ajanlarla kombinasyon halinde çeşitli dozaj programları ve rejimlerikullanılmıştır. Aşağıdaki pediyatrik kanserler araştırılmıştır:rabdomyosarkom,

rabdomiyosarkom olmayan yumuşak doku sarkomu, germ hücreli tümörler, osteosarkom, Hodgkins olmayan lenfoma, Hodgkins lenfoma, akut lenfoblastik lösemi, nöroblastom, Wilmstümörü ve malign SS tümörleri. Olumlu kısmi yanıtlar, tam yanıtlar ve hayatta kalma oranlarıbelgelenmiştir.

Diğer antitümör ajanlarla kombinasyon halinde çeşitli dozaj programları ve ifosfamid rejimleri kullanılır. Reçete yazan kişi, belirli bir dozaj, uygulama şekli ve zamanlama seçiminde spesifiktümör tipi için kemoterapi rejimlerine başvurmalıdır.

Genellikle, pediyatrik tümörlerde ifosfamid dozları, kemoterapi kürü için toplam 4-12 g/m²'lik bir doz için 2-5 gün boyunca, 0,8 ila 3 g/m ²/gün arasında değişir.

İfosfamidin fraksiyone uygulaması, infüzyon hacmine veya protokolün tavsiyelerine bağlı olarak 30 dakika ile 2 saat arasında değişen bir süre zarfında intravenöz infüzyon şeklindegerçekleştirilir:

Mesna ile üroproteksiyon, ifosfamid uygulamasında, % 80-120 ifosfamide eşdeğer bir dozla zorunludur. İfosfamid infüzyonunun bitiminden sonra mesna infüzyonunun 12-48 saat kadaruzatılması önerilir. Tüm Mesna dozunun % 20'si i.v start bolus olarak verilmelidir. İfosfamidinfüzyonu sırasında ve ifosfamid uygulamasının bitiminden 24-48 saat sonra en az 3000 mL/m²ile hiperhidrasyon gerekir.

İfosfamid ile tedavi altında, özellikle uzun süreli tedavi durumunda, yeterli diürez ve böbrek fonksiyonunun düzenli kontrolü gerekli olacaktır. 5 yaş ve altındaki çocuklar ifosfamidkaynaklı böbrek toksisitesine daha büyük çocuklardan veya yetişkinlerden daha duyarlı olabilir.Fanconi sendromuna yol açan ciddi nefrotoksisite bildirilmiştir. Potansiyel olarak zayıflatıcıhipofosfatemi ve raşitizme neden olan progresif tübüler hasar nadir olarak bildirilmiştir ancakdikkate alınmalıdır.

Randomize kontrollü klinik çalışmalardan elde edilen pediyatrik veriler sınırlıdır.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

İlacın dozu ve ulaşılan plazma konsantrasyonları arasında lineer bir ilişki bulunmaktadır.

Dağılım:

25

Plazma proteini bağlanması düşüktür. Dağılım hacmi vücuttaki toplam su ille orantılıdır. İntravenöz uygulama sonrası birkaç dakika sonra organ ve dokularda ifosfamid tespit edilebilir.

Değişmemiş ifosfamid kan-beyin bariyerini geçebilir. Metabolitleri için bu konu hala tartışmalıdır.

İfosfamidin plasentadan geçtiği ya da anne sütüyle salgılandığı konusunda teyit edilmiş bir veri bulunmamasına rağmen, yapılan hayvan deneylerinde teratojen olduğu gösterilmiş olduğundanve siklofosfamide yapısal benzerliğinden dolayı, plasentadan geçtiği ve anne sütüylesalgılandığı kabul edilmelidir.

İfosfamidin ve 4 -hidroksi metabolitlerinin plazma yarı ömrü 4-7 saat arasındadır.

Biyotransformasyon:

Uygulamadan bir kaç dakika sonra ifosfamid metabolize olmaya başlar.

İfosfamid hidroksile olarak aktif bir metabolit olan 4-hidroksi-ifosfamid'e dönüşür. Bu dönüşüm esas olarak sitokrom P450 izoenzimi CYP3A4 tarafından katalize olmaktadır. 4-hidroksi-ifosfamid metaboliti, halka yapısının açılması reaksiyonuyla aktif bir metabolit olanaldoifosfamid'e dönüşür. Aldoifosfamid de, akrolein'in bölünmesiyle aktif bir başka metabolitolan izofosforamid-mustard'a daha ileri dönüşüme uğrar. Dahası, ifosfamid kloroetil yanzincirlerinin dealkilasyonu ile %25-60 oranında deaktivasyona uğramaktadır. Bu deaktivasyonCYP2B6 izoenzimince katalizlenir. Alternatif olarak aldoifosfamid okside olarak inaktifkarboksi-ifosfamid'e de dönüşebilmektedir.

İfosfamid metabolizması, bireyden bireye büyük değişkenlik gösterebilmektedir.

Eliminasyon:

İfosfamid ve metabolitleri esas olarak böbrekler yoluyla elimine edilir. Üç gün peş peşe günde 1,6-2,4 g/m ²-vücut alanı dozunda kullanıldığında uygulanan dozun %57'si ve tek defada 3,8-5g/m²-vücut alanı dozunda kullanıldığında uygulanan dozun %80'i 72 saat içinde ifosfamid vemetabolitleri olarak elimine edilmiştir. Bu dozlarda metabolize olmadan atılan miktarlarsırasıyla % 15 ve % 53'e karşılık gelmektedir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite:

Periton içine uygulama sonucu LD₅₀ değerleri farede 520-760 mg/kg ve sıçanda 150-3 00 mg/kg arasındadır. 100 mg/kg ve üstü tekrarlayan intravenöz dozları sıçanlarda toksisiteye yolaçmaktadır.

Kronik toksisite:

Kronik toksisiteyi değerlendirmek üzere yapılan testler, klinikte görülen istenmeyen etkilere karşılık gelecek şekilde lenfohematopoetik sistem, gastrointestinal kanal, mesane, böbrekler,karaciğer ve gonadlarda hasara yol açmıştır.

Mutajenik ve karsinojenik potansiyel:

Bir alkilleyici ajan olan ifosfamid genotoksik bir maddedir ve aynı zamanda mutajenik potansiyele sahiptir. Sıçan ve farelerde yapılmış uzun süreli çalışmalarda, ifosfamidkarsinojenik aktivitesi olduğu kanıtlanmıştır.

Üreme toksisitesi:

26

İfosfamid embriyotoksik ve teratojenik bir etkiye sahiptir. Teratojenik etkiler 3 - 7,5 mg/kg arasındaki dozlarda üç hayvan türünde (fare, sıçan, tavşan) gösterilmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Enjeksiyonluk su.

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizlik bulunmamaktadır. Benzil alkol içeren solüsyonlar ifosfamidin stabilitesini azaltabilir.

6.3. Raf ömrü

60 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

HOLOXAN® 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

HOLOXAN® ambalajı üzerinde belirtilen son kullanma tarihinden sonra kullanılmamalıdır.

Çözücü ilavesi ile çözündürülerek hazırlanmış solüsyon hazırlandıktan sonra 24 saat içinde kullanılmalıdır (+8 °C'nin üzerinde muhafaza etmeyiniz).

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kauçuk tıpalı renksiz cam flakon ve 25 mL'lik 2 ampul çözücü içeren karton kutu

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerGenel

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

Uygulamaya ilişkin özel önlemler

Kazayla ifosfamide maruz kalma ile ilişkili cilt reaksiyonları ortaya çıkabilir. Dermal maruz kalma riskini en aza indirmek için, şişeleri ve ifosfamid içeren solüsyonları kullanırken daimageçirmez eldivenler kullanılmalıdır. İfosfamid çözeltisi cilt veya mukozayla temas ederse, ciltderhal sabun ve suyla iyice yıkanmalıdır veya mukoza bol miktarda suyla yıkanmalıdır.

HOLOXAN'dan çözeltinin hazırlanması

% 4'lük bir izotonik çözelti hazırlamak için, flakonun içeriği çözücü ampullerdeki toplam 50 mL enjeksiyonluk su ilavesi ile çözündürülür.

27

Enjeksiyonluk suyun ilavesinden sonra, V

-

1 dakika süreyle flakonlar iyice çalkalanırsa toz içerik kolaylıkla çözülür. Eğer çözünme hemen gerçekleşmezse, çözeltinin birkaç dakika içinbeklemeye bırakılması önerilir.

Parenteral ilaç ürünleri uygulamadan önce partikül madde ve renk değişikliği için görsel olarak kontrol edilmelidir.

Parenteral uygulamadan önce, madde tamamen çözülmelidir.

İntravenöz infüzyon için (yaklaşık 30 - 120 dakika) çözelti, 250 mL

%

5 glukoz, % 0,9 sodyum klorür veya Ringer çözeltileriyle seyreltilir. Bir ya da iki saatin üstünde sürecek infüzyonlariçin 500 mL Ringer çözeltisi veya % 5 glukoz veya % 0,9 fizyolojik salin çözeltisi ile seyreltmeönerilir. 24 saat sürecek devamlı infüzyonlarda kullanılacak yüksek doz ifosfamid (örn. 5 g/m²)3 litre kadar % 5 glukoz ve/veya % 0,9 sodyum klorür çözeltisi ile seyreltilmesi önerilir.

Çözücü eklenerek kullanıma hazır hale getirilen ve seyreltilen çözeltilerin 25 °C'da 48 saat süreyle stabil kaldıkları gösterilmiştir.

Mikrobiyolojik nedenlerle çözücü eklenerek kullanıma hazır hale getirilmiş ve/veya seyreltilmiş çözeltilerin hazırlanmalarından hemen sonra kullanılmaları önerilir. Hemenkullanılmadığı durumlarda raf ömrü ve saklama koşullarının gerektirdiği talimatlara uyulmasıkullanıcının sorumluluğundadır; ancak 2-8°C arasında saklandığında 24 saatlik süreninaşılmaması önerilir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Baxter Turkey Renal Hizmetler A. Ş. Sarıyer/ İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2021/123

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

20.04.2021

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

28
¹

²

³