Volimra 5 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VOLIMRA 5 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her tablette:

Ambrisentan.................................................................5 mg

Yardımcı madde(ler):

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)....................70,72 mg

Lesitin...........................................................................0,105 mg

Allura red....................................................................0,04 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Soluk pembe renkli, kare şeklinde, bikonveks film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

VOLİMRA, WHO fonksiyonel sınıf II ve III pulmoner arteriyel hipertansiyonlu (PAH) erişkin hastaların tedavisinde, kombinasyon tedavisi dahil, endikedir. İdiyopatik PAH (IPAH)ve bağ doku hastalığı ile ilişkili PAH'ta etkililiği gösterilmiştir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi PAH tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Ambrisentan monoterapisi:

VOLİMRA başlangıç dozu günlük 5 mg'dır. Hastanın klinik cevabına ve tolerabilitesine göre doz günlük 10 mg'a kadar çıkarılabilir.

Ambrisentanın tadalafil ile kombinasyonu:

VOLIMRA'nın tadalafil ile birlikte kullanıldığı durumlarda doz günlük 10 mg'a ayarlanmalıdır.

AMBITION çalışmasında, hastalara tolerabiliteye bağlı olarak 10 mg ambrisentan uygulanmadan önce ilk 8 hafta boyunca günde 5 mg ambrisentan uygulanmıştır (bkz. Bölüm5.1). Tadalafil ile kombinasyon halinde kullanıldığında, hastalara 5 mg ambrisentan ve 20 mg

1 / 22

tadalafil uygulanmıştır. Tolerabiliteye bağlı olarak tadalafil dozu 4 haftadan sonra 40 mg'a ve ambrisentan dozu 8 haftadan sonra 10 mg'a artırılmıştır. Hastaların %90'ından fazlasındabaşarılı olunmuştur. Dozlar ayrıca tolerabiliteye bağlı olarak azaltılabilmiştir.

Sınırlı veriler VOLİMRA tedavisinin aniden kesilmesinin PAH semptomlarının tekrar kötüleşmesi ile ilişkili olmadığını düşündürmektedir.

Siklosporin A ile birlikte kullanımda VOLİMRA'nın dozu günlük 5 mg ile sınırlandırılmalı ve hasta dikkatle takip edilmelidir.

Uygulama şekli:

VOLİMRA tabletler oral yolla alınır. Tabletler bütün olarak yutulmalıdır ve aç veya tok karnına alınabilir. Tabletler bölünmemeli, ezilmemeli veya çiğnenmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2). Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dak) olan hastalarda VOLİMRA ileilgili veriler sınırlıdır; bu hasta popülasyonunda tedavi dikkatli bir şekilde başlatılmalı ve doz10 mg ambrisentana çıkarıldığında özel dikkat gösterilmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

VOLİMRA şiddetli karaciğer yetmezliği olan (sirozun eşlik ettiği veya etmediği) bireylerde incelenmemiştir. Ambrisentan metabolizmasının temel yolakları glukuronidasyon ve dahasonra safradaki eliminasyon ile oksidasyon olduğundan, karaciğer yetmezliğinin ambrisentanmaruziyetini (C_maks ve EAA) artırması beklenebilir. Bu nedenle şiddetli karaciğer yetmezliğiveya klinik açıdan anlamlı şekilde yüksek hepatik aminotransferaz değerleri (Normal üstsınırın 3 katından yüksek (>3xULN)) olan hastalarda VOLİMRA tedavisine başlanmamalıdır;bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki hastalarda güvenlilik ve etkililiğine ilişkin veri bulunmadığından, bu hasta grubunda VOLİMRA kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üzerindeki hastalarda dozun ayarlanması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye, soyaya veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığıolan hastalarda (bkz. Bölüm 6.1)

• Soya yağı ihtiva ettiğinden dolayı fıstık ya da soyaya alerjiniz varsa (bkz. Bölüm 4.4)

• Hamile hastalarda (bkz. Bölüm 4.6)

• Güvenilir doğum kontrol yöntemlerinden birini uygulamayan çocuk doğurma potansiyelibulunan kadınlarda (bkz. Bölüm 4.4 ve 6.1)

2 / 22

• Emzirme dönemindeki kadınlarda (bkz. Bölüm 4.6)

• Siroz ile birlikte veya tek başına şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (bkz.Bölüm 4.2)

• Hepatik aminotransferazların (aspartat aminotransferaz (AST) ve/veya alaninaminotransferaz (ALT)) başlangıç değerleri >3xULN olan hastalarda (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4)

• Sekonder pulmoner hipertansiyonla birlikte olsun ya da olmasın idiyopatik pulmonerfibroz (IPF) hastalarında kullanılması kontrendikedir (bkz. Bölüm 5.1).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

VOLIMRA, WHO fonksiyonel sınıf I olarak klasifiye edilen PAH hastalığında yarar/risk dengesinin belirlenmesine yetecek sayıda hasta üzerinde incelenmemiştir.

WHO fonksiyonel sınıf IV olarak klasifiye edilen PAH hastalarında monoterapi olarak VOLIMRA'nın etkililiği belirlenmemiştir. Klinik durumun kötüleşmesi halinde, hastalığınşiddetli evresinde önerilen tedavi (örn. epoprostenol) düşünülmelidir.

Karaciğer fonksiyonu

Karaciğer fonksiyon anomalileri PAH ile ilişkilendirilmiştir. Ambrisentan ile, potansiyel olarak tedavi ile ilişkili olarak altta yatan otoimmün hepatitin alevlenmesi ihtimali, hepatikhasar ve hepatik enzim yükselmeleri dahil olmak üzere, otoimmün hepatit ile uyumlu vakalargözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1). Bu nedenle hepatik aminotransferazlar (ALT ve AST)VOLIMRA tedavisine başlamadan önce değerlendirilmelidir. Başlangıç ALT ve/veya ASTdeğerleri normal üst limitin 3 katından yüksek olan hastalarda VOLIMRA tedavisinebaşlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Klinik anlamlı sağ kalp yetmezliği, önceden mevcut olan karaciğer hastalığı, ilaçlara bağlı aminotransferaz artışı öyküsü olan veya aminotransferazları artırdığı bilinen eşzamanlı ilaçlarıalmakta olan hastalar ambrisentan kullanımında aminotransferaz artışı gelişmesi açısındanartmış risk taşıyabilir. Aminotransferazlar klinik olarak endike olduğu şekilde takipedilmelidir.

Hastalar klinik olarak hepatik hasar belirtileri açısından gözlenmelidir. Hastada inatçı, açıklanamayan, klinik anlamlı ALT ve/veya AST artışı gelişirse veya ALT ve/veya ASTartışına hepatik hasar (örn. sarılık) belirti ve semptomları eşlik ediyorsa, ambrisentan tedavisibırakılmalıdır.

Karaciğer hasarı veya sarılığa ilişkin klinik belirtilerin bulunmadığı hastalarda hepatik enzim anomalilerinin düzelmesini takiben VOLIMRA tedavisine yeniden başlanması düşünülebilir.Böyle durumlarda bir hepatoloğa danışılması önerilmektedir.

Hemoglobin konsantrasyonu

Hemoglobin konsantrasyonları ve hematokrit değerlerindeki düşüşler VOLIMRA dahil ERA sınıfı ilaçlar ile ilişkilendirilmiştir ve bazen transfüzyon gerektiren anemi ile sonuçlanabilir(bkz. Bölüm 4.8). Bu düşüşün büyük bir bölümü tedavinin ilk birkaç haftasında saptanmış

3 / 22

olup hemoglobin değerleri genelde daha sonra stabil hale gelmiştir. 12 haftalık plasebo kontrollü çalışmalarda ambrisentan kullanan hastalarda tedavi sonunda başlangıca göreortalama hemoglobin düşüşü 0,8 g/dl olmuştur. Hemoglobin konsantrasyonunda başlangıcagöre ortalama düşüş (0,9 - 1,2 g/dl) pilot Faz 3 klinik çalışmaların uzun süreli açık etiketliuzatma evrelerinde tedavinin 4. yılına dek sürmüştür.

Klinik açıdan anlamlı anemi tanısı konulan hastalarda VOLIMRA tedavisine başlanması önerilmemektedir. VOLİMRA tedavisine başlanmadan önce, tedavi sırasında, örneğin 1.ayda, 3. ayda ve klinik uygulamaya bağlı olarak daha sonra periyodik şekilde hemoglobinve/veya hematokrit düzeylerinin ölçülmesi önerilmektedir. Hemoglobin veya hematokritdüzeylerinde klinik açıdan anlamlı düşüş gözlenir ve diğer nedenler elimine edilirse dozunazaltılması veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Anemi insidansı, ambrisentan vetadalafilin monoterapi olarak verilmesine kıyasla (sırasıyla %7 ve %11) ambrisentan tadalafilile kombinasyon halinde uygulandığında artmıştır (%15 advers olay sıklığı).

Sıvı tutulması

Ambrisentan dahil ERA ile periferik ödem gözlenmiştir. Ambrisentan ile yapılan klinik çalışmalarda çoğu periferik ödem vakası hafif ila orta şiddette olmakla birlikte; bu vakaların65 yaş ve üstü hastalarda sıklığı ve şiddeti daha fazla görülebilir. Kısa dönem klinikçalışmalarda periferik ödem 10 mg ambrisentan dozuyla daha yaygın şekilde bildirilmiştir(bkz. Bölüm 4.8).

Ambrisentan tedavisine başlandıktan sonraki birkaç hafta içerisinde sıvı tutulumu vakalarına ilişkin pazarlama sonrası raporlar alınmış ve bazı vakalarda sıvı dengesinin düzenlenmesiveya dekompanse kalp yetmezliği için bir diüretik kullanımı veya hastane yatışı gerekmiştir.Hastada önceden mevcut aşırı sıvı yükü mevcutsa, ambrisentan tedavisine başlanmadan öncebu sorun klinik olarak uygun şekilde düzeltilmelidir.

Ambrisentan tedavisi sırasında kilo artışı ile birlikte veya kilo artışı olmaksızın klinik olarak anlamlı sıvı tutulumu meydana gelirse, bu durumun ambrisentana veya altta yatan kalpyetmezliğine bağlı olup olmadığının ve özel bir tedaviye ya da ambrisentan tedavisininkesilmesine gerek olup olmadığının belirlenmesi için ek değerlendirmeler yapılmalıdır.Periferik ödem insidansı, ambrisentan ve tadalafilin monoterapi olarak verilmesine kıyasla(sırasıyla %38 ve %28) ambrisentan tadalafil ile kombinasyon halinde uygulandığındaartmıştır (%45 advers olay sıklığı). Periferik ödem en fazla tedavinin başlatıldığı ilk ay içindegözlenmiştir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar

VOLIMRA çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda tedavi öncesi hamilelik testi negatif çıkmadıysa ve güvenli kontrasepsiyon uygulanmıyorsa kullanılmamalıdır. Hastaya uygunkontrasepsiyon ile ilgili herhangi bir şüphe olması durumunda kadın doğum uzmanınadanışılması önerilmektedir. Ambrisentan ile tedavi süresince aylık gebelik testinin yapılmasıönerilmektedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

4 / 22

Pulmoner venooklüzif hastalık

Pulmoner venooklüzif hastalığı olan hastalarda endotelin reseptör antagonistleri gibi vazodilatatör ilaçlar ile pulmoner ödem olguları bildirilmiştir. Ambrisentan ile tedavisırasında PAH hastalarında akut pulmoner ödem gelişirse, pulmoner venooklüzif hastalıkolasılığı düşünülmelidir.

Diğer tıbbi ürünlerle birlikte kullanımı

Ambrisentan kullanmakta olan hastalarda rifampisin tedavisi başlatılması durumunda hastanın yakın takibi gerekir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2).

Yardımcı maddeler

VOLIMRA laktoz monohidrat içermektedir bu nedenle nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların builacı kullanmamaları gerekir.

VOLİMRA azo sınıfı boyar madde olarak Allura red AC Alüminyum Lake (E129) içermektedir, bu nedenle alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.

VOLİMRA içeriğinde soya ihtiva eder. Eğer fıstık ya da soyaya alerjiniz varsa VOLİMRA' yı kullanmayınız.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Ambrisentan esas olarak glukuronidasyon ve daha az olarak oksidatif metabolizma ile öncelikle CYP3A ve daha az oranda CYP2C19 ile metabolize olur.

Ambrisentan

in vitroin vivo

klinik dışı çalışmalarda klinik açıdan anlamlı konsantrasyonlarda Faz I veya II ilaç metabolize edici enzimleri inhibe etmez veyaindüklemez. Bu durum ambrisentanın bu yolaklar ile metabolize edilen tıbbi ürünlerinprofilini değiştirme potansiyelinin düşük olduğunu düşündürmektedir.

Ambrisentanın CYP3A4 aktivitesini indükleme potansiyeli sağlıklı gönüllülerde araştırılmış ve ambrisentanın CYP3A4 izoenzimi üzerinde indükleyici etkiye sahip olmadığınıdüşündüren bulgular elde edilmiştir.

Siklosporin A

Sağlıklı gönüllülerde kararlı durumda ambrisentan ve siklosporin A'nın (P-glikoprotein [P-gp] ve organik anyon taşıyıcı polipeptid [OATP] inhibitörü) eş zamanlı uygulanması ambrisentan maruziyetini 2 kat artırmıştır. Bu nedenle ambrisentan dozu siklosporin A ilebirlikte kullanıldığında günde 5 mg ile sınırlandırılmalıdır. Ambrisentanın siklosporin Amaruziyetini klinik olarak anlamlı düzeyde etkilediği gözlenmemiştir.

Ketokonazol

Kararlı durumda ketokonazol (güçlü bir CYP3A4 inhibitörü) ambrisentan maruziyetinde klinik açıdan anlamlı bir artışa neden olmamıştır (bkz. Bölüm 5.2).

5 / 22

Rifampisin

Sağlıklı gönüllülerde rifampisin (OATP inhibitörü, güçlü CYP3A ve 2C19 indükleyicisi, P-gp ve üridindifosfo glukuronosiltransferaz [UGT] indükleyicisi) ile eş zamanlı uygulama ilk dozardından ambrisentan maruziyetini geçici olarak artırmıştır (yaklaşık 2 kat). Bununla birlikte8. güne kadar sabit dozda rifampisin verilmesinin klinik olarak ambrisentan maruziyetiüzerinde etkisi görülmemiştir. Ambrisentan kullanmakta olan hastalarda rifampisin tedavisibaşlatılması durumunda hastanın yakın takibi gerekir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Fosfodiesteraz inhibitörleri

Sağlıklı gönüllülerde ambrisentanın ister sildenafil isterse tadalafil (her ikisi de CYP3A4 substratıdır) olsun, bir fosfodiesteraz inhibitörü ile birlikte verilmesi ne fosfodiesterazinhibitörünün ne de ambrisentanın farmakokinetiklerini anlamlı bir şekilde etkilememiştir(bkz. Bölüm 5.2).

Oral kontraseptifler

Sağlıklı gönüllülerde yürütülen bir klinik çalışmada ambrisentan 10 mg ile sağlanan kararlı durumda kombine oral kontraseptiflerin etinil östradiol ve noretindron bileşenlerinin tek dozfarmakokinetiği anlamlı derecede etkilenmemiştir. Bu farmakokinetik çalışmaya dayanarakambrisentanın östrojen ya da progestojen içeren kontraseptiflerin maruziyetini anlamlıderecede etkilemesi beklenmez.

Varfarin

Ambrisentan sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada varfarinin kararlı durum farmakokinetiğini ve antikoagülan aktivitesini etkilememiştir (bkz. Bölüm 5.2). Varfarinayrıca ambrisentan farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkiye sahip değildir.Buna ek olarak, ambrisentanın haftada bir alınan varfarin tipi antikoagülan dozu, protrombinzamanı (PT) ve uluslararası normalleştirilmiş oran (INR) üzerinde önemli bir etkisigözlenmemiştir.

Diğer ilaçlar

PAH tedavisi için diğer ilaçlarla (örn. prostanoidler ve çözünür guanilat siklaz stimülatörleri) birlikte uygulandığında ambrisentanın etkililiği ve güvenliliği PAH hastalarında yürütülenkontrollü klinik çalışmalarda özel olarak araştırılmamıştır (bkz. Bölüm 5.1). Bilinenbiyotransformasyon verileri temelinde çözünür guanilat siklaz stimülatörleri veyaprostanoidler ile spesifik ilaç-ilaç etkileşimleri beklenmemektedir (bkz. Bölüm 5.2). Bununlabirlikte, bu ilaçlarla özel ilaç-ilaç etkileşimi çalışmaları yürütülmemiştir. Bu nedenle builaçların birlikte dikkatli şekilde kullanılması önerilmektedir.

Ambrisentanın ksenobiyotik taşıyıcılar üzerindeki etkisi

İn vitro,in vitro

çalışmalarda, sodyum taurokolat ko-transporteri (NTCP),organik anyon dışarı atım pompası (OATP), safra tuzu dışarı atım pompası (BSEP) ve çokluilaç direnci ile ilişkili protein 2'nin (MRP2) ambrisentan ile inhibisyonuna dair bir kanıta

6 / 22

rastlanmamıştır. İzole hepatositlerden bulgularla tutarlı olarak, insan transporter genleri ile transfekte hücre hatlarının kullanıldığı çalışmalar, ambrisentanın 100 mikromolar'a varankonsantrasyonlarda P-gp, meme kanseri reseptörü proteini (BCRP), MRP2 veya BSEP'iinhibe etmediğini göstermiştir. Ambrisentan bu OATP1B1, OATP1B3 ve sodyum taurokolatko-transpoerter (NTCP) deneylerinde sırasıyla 47 mikromolar, 45 mikromolar ve yaklaşık 100mikromolar IC50 değerleri ile zayıf bir

in vitroin vitro

çalışmalar ayrıca ambrisentanın P-gp, BSEP veya MRP2 proteinekspresyonunu indüklemediğini göstermiştir.

Sağlıklı gönüllülerde kararlı durumda ambrisentan uygulanımı, bir Pgp substratı olan digoksinin tek doz farmakokinetiğinde klinik açıdan anlamlı etkiye sahip değildir (bkz.Bölüm 5.2).

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Tedavi öncesi yapılan gebelik testi negatif değilse ve güvenilir doğum kontrol yöntemi uygulanmıyorsa, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda VOLİMRA tedavisinebaşlanmamalıdır. Bireysel olarak hastalarda hangi kontraseptif yöntemin kullanılacağına kararverilemiyorsa bir jinekoloğa danışılmalıdır. VOLİMRA tedavisi sırasında ayda bir gebeliktesti yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

VOLİMRA kullanan kadınlar fetal hasar riski konusunda uyarılmalı ve gebe kaldıkları takdirde alternatif tedavi başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.3).

Gebelik dönemi

VOLİMRA gebelikte kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Hayvanlarda yapılan çalışmalar ambrisentanın teratojenik olduğunu göstermiştir. İnsanlarda deneyim mevcut değildir.

Laktasyon dönemi

Ambrisentanın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlarda ambrisentanın anne sütüne geçişi incelenmemiştir. Bu nedenle laktasyon sırasında VOLİMRA kullanımıkontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Erkek hayvanlarda ambrisentan dahil kronik ERA uygulaması, testiküler tübüler atrofi gelişimi ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). ARIES-E çalışmasında ambrisentana uzunvadeli maruziyetin sperm sayısı üzerindeki zararlı etkisine ilişkin net bir kanıta rastlanmasada, kronik ambrisentan uygulaması spermatogenez belirteçlerinde değişiklikler ileilişkilendirilmiştir. Plazma inhibin-B konsantrasyonunda bir azalma ve plazma FSHkonsantrasyonunda bir artış gözlenmiştir. Erkek insan fertilitesi üzerindeki etki bilinmemekle

7 / 22

birlikte, spermatogenezde bozulma göz ardı edilemez. Klinik çalışmalarda kronik ambrisentan uygulaması plazma testosteronunda bir değişiklik ile ilişkilendirilmemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Ambrisentan araç ve makine kullanma kapasitesi üzerinde hafif veya orta şiddette bir etkiye sahiptir. Hastanın muhakeme, motor ve bilişsel yetenekler gerektiren görevleri yerine getirmekapasitesi değerlendirilirken hastanın klinik durumu ve ambrisentanın advers reaksiyon profili(hipotansiyon, baş dönmesi, asteni, yorgunluk gibi) akılda bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm4.8). Hastalar araç veya makine kullanmadan önce ambrisentandan nasıl etkilenebileceklerikonusunda bilgilendirilmelidir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalardaki deneyim

Ambrisentanın güvenliliği monoterapi ve/veya kombinasyon ile birlikte kullanıldığı PAH'ı bulunan 1200'den fazla hastanın dahil edildiği klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir (bkz.Bölüm 5.1.). 12 hafta süreli plasebo kontrollü klinik çalışma verilerine dayanarak tanımlanmışolan advers ilaç reaksiyonları (ADR), ortaya çıktıkları sistem organ ve sınıflarına ayrıcagörülme sıklıklarına göre aşağıda bildirilmiştir. Daha uzun vadeli plasebo kontrolü olmayançalışmalardan bilgiler de (ARIES-E ve AMBITION (tadalafil ile kombinasyon halinde))sunulmaktadır. Uzun vadeli tedavi ile veya tadalafil ile kombinasyon halinde ambrisentan içindaha önce bilinmeyen advers reaksiyonlar tanımlanmamıştır. Daha uzun gözlem sürelerinesahip, kontrollü olmayan çalışmalarda belirlenen güvenlilik profilinin (ortalama gözlem süresi79 hafta) kısa süreli çalışmalarda gözlenene benzer olduğu bulunmuştur. Rutinfarmakovijilans verileri de ayrıca sunulmaktadır.

Ambrisentan ile gözlemlenen en yaygın istenmeyen etkiler periferal ödem, su tutulması ve baş ağrısıdır (sinüs baş ağrısı ve migren dahil olmak üzere). Daha yüksek doz (10 mg) dahayüksek istenmeyen etki insidansı ile ilişkili bulunmuştur ve kısa dönem klinik araştırmalardaperiferal ödem 65 yaş ve üzeri hastalarda daha şiddetli görülme eğilimindedir (bkz. Bölüm4.4).

Sıklık ifadeleri şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1000), çok seyrek(<1/10.000). Doz ile ilişkili advers reaksiyonlar için sıklık kategorisi, daha yüksekambrisentan dozuna bağlıdır. Sıklık kategorileri; çalışma sürelerindeki farklılıklar, öncedenvar olan diğer durumlar ve çalışmanın başlangıcındaki hasta özellikleri gibi faktörlereaçıklama getirmemektedir. Günlük klinik pratikte ortaya çıkan advers reaksiyon sıklığınıklinik çalışmalara dayanarak belirlenen advers reaksiyon sıklık kategorileri yansıtmayabilir.Advers reaksiyonlar, tüm sıklık kategorilerinde reaksiyonun şiddetine göre sıraylalistelenmiştir. ¹
Ambrisentan ile tedavide ARIES-E ve AMBITION çalışmalarından elde edilen istenmeyen etkiler:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Anemi (hemoglobin ve/veya hematokrit seviyesinin azalması)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Aşırı duyarlılık reaksiyonları (örn, anjiyoödem, deride döküntü, kaşıntı)

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı (sinüs baş ağrısı, migren dahil), baş dönmesi

Göz hastalıkları

Yaygın: Görme bozukluğu (bulanık görme, görmede azalma dahil)

Kardiyak hastalıklar

Çok yaygın: Palpitasyon Yaygın: Kalp yetmezliği

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Sıcak basması, hipotansiyon, senkop

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Dispne, nazofarenjit, nazal konjesyon Yaygın: Epistaksis, sinüzit, rinit

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, diyare

Yaygın: Karın ağrısı, konstipasyon, kusma

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Deride döküntü²

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Periferik ödem, sıvı tutulumu, yorgunluk Yaygın: Göğüs ağrısı/göğüste rahatsızlık hissi, asteni

Ambrisentanın tadalafil ile kombinasyonunda AMBITION çalışmasından elde edilen istenmeyen etkiler:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Anemi (hemoglobin ve/veya hematokrit seviyesinin azalması)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Aşırı duyarlılık reaksiyonları (örn, anjiyoödem, deride döküntü, kaşıntı)

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı (sinüs baş ağrısı, migren dahil), baş dönmesi

Göz hastalıkları

Yaygın: Görme bozukluğu (bulanık görme, görmede azalma dahil)

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Tinnitus

Yaygın olmayan: Ani duyma kaybı

Kardiyak hastalıklar

Çok yaygın: Palpitasyon Yaygın: Kalp yetmezliği

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Sıcak basması Yaygın: Hipotansiyon, senkop

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Dispne, nazofarenjit, nazal konjesyon Yaygın: Epistaksis, sinüzit, rinit

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, diyare, kusma Yaygın: Karın ağrısı, konstipasyon

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Deride döküntü⁹

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Periferik ödem, sıvı tutulumu, yorgunluk, göğüs ağrısı/göğüste rahatsızlık hissi Yaygın: Asteni

Ambrisentan ile tedavide ARIES-C ve pazarlama sonrası çalışmalardan elde edilen istenmeyen etkiler:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın¹: Anemi (hemoglobin ve/veya hematokrit seviyesinin azalması)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık reaksiyonları (örn, anjiyoödem, deride döküntü, kaşıntı)

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın : Baş ağrısı (sinüs baş ağrısı, migren dahil)

o

Yaygın : Baş dönmesi

10 / 22

Göz hastalıkları

Bilinmiyor⁴: Görme bozukluğu (bulanık görme, görmede azalma dahil)

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Kalp yetmezliği⁵, palpitasyon

Vasküler hastalıklar

o

Yaygın: Sıcak basması, hipotansiyon Yaygın olmayan⁵: Senkop

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Epistaksis³, dispne^3,6, üst solunum yolu konjesyonu⁷ (örn, nazal, sinüs), nazofarenjit, rinit, sinüzit

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Karın ağrısı, konstipasyon, bulantı³, kusma³, diyare³

Hepatobiliyer hastalıklar

o

Yaygın : Hepatik transaminaz yükselmesi

38

Yaygın olmayan ^, : Hepatik hasar, otoimmun hepatit

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Periferik ödem, sıvı tutulumu

33

33

Yaygın: Asteni , yorgunluk , göğüs ağrısı/göğüste rahatsızlık hissi

¹ Laboratuvar anormallikleri bölümüne bakınız.

Baş ağrısı sıklığı 10 mg ambrisentan dozu ile artmaktadır.

o

Rutin farmakovijilans izleminden elde edilmiş yan etkiler olup sıklıkları plasebo kontrollü klinik çalışmalara göre belirlenmiştir.

⁴ Rutin farmakovijilans izleminden elde edilmiş yan etkilerdir.

⁵ Bildirilen kalp yetmezliği vakalarının büyük bir bölümü sıvı tutulması ile ilişkilibulunmuştur. Rutin farmakovijilans izleminden elde edilmiş yan etkiler olup sıklıkları plasebokontrollü klinik çalışmalarının istatiksel modellemesine göre belirlenmiştir.

⁶ Etiyolojisi kesin olmayan kötüleşen dispne vakaları ambrisentan tedavisine başlandıktankısa süre sonra bildirilmiştir.

n

Nazal konjesyon insidansı ambrisentan tedavisi sırasında doz ile ilişkili bulunmuştur.

o

Ambrisentan tedavisi boyunca otoimmün hepatit alevlenmesi ve etiyolojisi belirsiz karaciğer hasarını içeren otoimmün hepatit vakaları rapor edilmiştir.

⁹ Deri döküntüsü eritematöz döküntü, generalize döküntü, papülar döküntü ve pruritik döküntüyü içermektedir.

Laboratuvar anormallikleri

Hemoglobin seviyesinde azalma (bkz. Bölüm 4.4).

11 / 22

Pazarlama sonrası dönemde kan hücresi transfüzyonu gerektiren anemi vakaları raporlanmıştır (bkz. Bölüm 4.4). 10 mg'lık ambrisentan dozu ile hemoglobin seviyesindeazalma etkisinin görülme sıklığının daha yüksek olduğu gözlenmiştir. 12 haftalık plasebokontrollü Faz 3 klinik çalışmalarda ortalama hemoglobin konsantrasyonu ambrisentan alanhasta gruplarında azalmış olup bu azalma 4. hafta gibi erken sürede saptanmıştır (azalma 0,83g/dl); başlangıca göre ortalama değişim sonraki 8 haftalık sürede stabil kalmıştır.Ambrisentan tedavisi alan gruptaki toplam 17 hastada (% 6,5) hemoglobin değerindebaşlangıca göre % 15 ve daha fazla azalma gözlenmiş ve daha sonra bu değer normal sınırınaltına inmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr;e-posta: [email protected]; tel: 0800 314 0008; faks: 0312 218 3599).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Günlük 10 mg'ın üstünde VOLIMRA dozları ile tedavi edilen PAH hastaları ile ilgili deneyim mevcut değildir. Sağlıklı gönüllülerde tek dozluk 50 ve 100 mg'lık uygulamalar (önerilenmaksimum dozun 5 ila 10 katı) baş ağrısı, sıcak basması, baş dönmesi, bulantı ve nazalkonjesyon ile ilişkili bulunmuştur.

Etki mekanizması nedeniyle VOLIMRA doz aşımı potansiyel olarak hipotansiyona yol açabilir (bkz. Bölüm 5.3). Belirgin hipotansiyon vakalarında aktif kardiyovasküler desteğeihtiyaç duyulabilir. Bilinen spesifik bir antidotu yoktur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antihipertansifler ATC Kodu: C02KX02

Etki mekanizması

Ambrisentan oral uygulamaya yönelik, endotelin A reseptörü için selektif (ET_A) bir propanoik asit sınıfı ERA'dır. Endotelin PAH patofizyolojisinde anlamlı bir role sahiptir.

• Ambrisentan temelde vasküler düz kas hücreleri ve kalp kası hücrelerinde bulunan ET_Areseptör alt tipini bloke etmektedir. Bu blokaj vazokonstriksiyon ve düz kas hücreproliferasyonuna neden olan ikinci haberci sistemlerin endotelin aracılı aktivasyonunu önler.

• Ambrisentanın ET_B'ye kıyasla ET_A reseptörü selektivitesinin ET_B reseptörü aracılıvazodilatör nitrik oksit ve prostasiklin üretimini koruması beklenmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlik

Iki randomize, çift kör, çok merkezli, plasebo kontrollü Faz 3 pilot çalışma (ARIES-1 ve 2)

12 / 22

yapılmıştır. ARIES-1 çalışmasında 201 hasta yer almış ve ambrisentan 5 mg ve 10 mg ile plasebo karşılaştırılmıştır. ARIES-2 çalışmasında 192 hasta yer almış ve ambrisentan 2,5 mgve 5 mg ile plasebo karşılaştırılmıştır. Her iki çalışmada ambrisentan hastaların digoksin,antikoagülanlar, diüretik, oksijen ve vazodilatörler (kalsiyum kanal blokerleri, ACEinhibitörleri) kombinasyonunu içerebilen destekleyici/temel ilaca eklenmiştir. Dahil edilenhastalarda bağ doku hastalıkları ile ilişkili PAH veya İPAH mevcuttur. Hastaların çoğundaWHO fonksiyonel sınıf II (% 38,4) veya sınıf III (% 55) semptomlar mevcuttur. Öncedenmevcut karaciğer hastalığı (siroz veya klinik açıdan anlamlı şekilde artan aminotransferaz) vePAH için diğer tedavilerin (örneğin prostanoidler) kullanıldığı hastalar çalışmaya dahiledilmemiştir. Bu çalışmalarda hemodinamik parametreler değerlendirilmemiştir.

Faz 3 çalışmalar için tanımlanan primer sonlanma noktası başlangıca göre 6 dakikalık yürüme mesafesinde (6MWD) 12. haftada görülen değişiklik ile değerlendirilen egzersizkapasitesindeki düzelmeydi. Her iki çalışma da ambrisentan tedavisi tüm ambrisentan dozlarıiçin 6MWD' de anlamlı düzelme sağlamıştır.

Başlangıca göre 12. haftada ortalama 6MWD'de plaseboya göre ayarlanmış düzelme sırasıyla ARIES 1 ve 2 çalışmalarında 5 mg grubu için 30,6 m (% 95 CI: 2,9 ile 58,3; p=0,008) ve 59,4m idi (% 95 CI: 29,6 ile 89,3; p<0,001). ARIES-1 çalışmasında 10 mg grubunda 12. haftadaortalama 6MWD değerinde plaseboya göre ayarlanmış düzelme 51,4 m idi (% 95 CI: 26,6 ile76,2; p <0,001).

Faz 3 çalışmaların önceden tanımlanmış bir birleşik analizi (ARIES-C) yapılmıştır. 6MWD'de plaseboya göre ayarlanmış ortalama düzelme 5 mg dozu için 44,6 m (% 95 CI:24,3 ile 64,9: p<0,001) ve 10 mg dozu için 52,5 m idi (% 95 CI: 28,8 ile 76,2; p<0,001).

ARIES-2 çalışmasında ambrisentan tedavisi (kombine doz grubu), plasebo ile karşılaştırıldığında PAH'ın klinik kötüleşmesini anlamlı şekilde geciktirmiştir (p<0,001) verisk oranı (HR) %80'lik düşüş olduğunu göstermiştir (%95 Cl; %47-92). Ölçüm kriterleri;ölüm, akciğer transplantasyonu, PAH nedeniyle hospitalizasyon, atriyal septostomi, PAHtedavisinde kullanılan diğer ajanların tedaviye eklenmesi ve tedaviyi erken bırakmakriterlerini içermiştir. Plasebo ile karşılaştırıldığında kombine doz tedavi grubunda SF-36Sağlık Anketinin fiziksel fonksiyon ölçeğinde istatistiksel olarak anlamlı şekilde yükselmeortaya çıktığı gözlenmiştir (-0,20±8,14'e karşılık 3,41±6,96, p=0,005). Ambrisentan tedavisiile 12. haftada Borg Dispne İndeksinde (BDI) istatistiksel olarak anlamlı şekilde iyileşme

ortaya çıkmıştır (plaseboya göre düzeltilmiş BDI; -1,1 [%95 CI: -1,8--0,4: p=0,019;

kombine doz grubu]).

Uzun süreli veriler

ARIES 1 ve 2 çalışmalarına dahil edilen hastalar, bu çalışmaları takip eden uzun süreli, açık etiketli bir uzatma çalışmasına (ARIES E) çalışmasına devam etmek üzere uygunbulunmuştur (n=383). Kombine ortalama maruziyet 145 ± 80 hafta ve maksimum maruziyetyaklaşık 295 hafta olarak tespit edilmiştir. Bu çalışmanın temel birincil sonlanma noktaları,serum LFT'leri de dahil olmak üzere uzun süreli ambrisentan maruziyeti ile ilişkili advers

13 / 22

olayların insidansı ve şiddeti olmuştur. Uzun vadeli ambrisentan maruziyeti ile gözlemlenen güvenlilik bulguları, genellikle 12 haftalık plasebo kontrollü çalışmalarda gözlemlenenlerleuyumlu olmuştur.

Ambrisentan kullanan deneklerde bir yıllık sürede gözlenen sağkalım oranları (kombine ambrisentan dozu grubu)

%%

85 ve 3. yılda ise %79'dur.

Açık etiketli bir çalışmada (AMB222) ambrisentan, aminotransferaz anomalileri nedeniyle daha önce diğer ERA tedavisinin kesildiği hastalarda, serum aminotransferazkonsantrasyonlarında artışın değerlendirilmesi için 36 hastada incelenmiştir. Ambrisentan ileortalama 53 haftalık tedavi sırasında dahil edilen hastaların hiçbirisinde tedavinin kesilmesinigerektirecek derecede doğrulanmış serum ALT>3xULN bulgusu gözlenmemiştir. Bu sürezarfında hastaların % 50'sinde 5 mg ambrisentan dozunun 10 mg dozuna arttırılmasıgerekmiştir.

Tüm Faz 2 ve 3 çalışmalarda (ilgili açık ek çalışmalar dahil) >3xULN serum aminotransferaz anomalisinin kümülatif insidansı ortalama 79,5 haftalık maruziyet süresinde 17/483 denektir.Bu ambrisentan için 100 hasta yılında 2,3 olay oranına karşılık gelmektedir. ARIES-E açıketiketli uzun vadeli uzatma çalışmasında, ambrisentan ile tedavi edilen hastalarda >3xULNserum aminotransferaz yükselmesi oluşumunun 2 yıllık riski %3,9 olmuştur.

Diğer klinik bilgiler

Bir Faz 2 çalışmada (n=29) (AMB220) PAH hastalarında 12 hafta sonra hemodinamik parametrelerde bir düzelme gözlenmiştir. Ambrisentan tedavisi ortalama kardiyak endekstebir artış, ortalama pulmoner arter basıncında bir düşüş ve ortalama pulmoner vasküler dirençtebir düşüşe neden olmuştur.

Ambrisentan tedavisi ile sistolik ve diyastolik kan basınçlarında bir azalma bildirilmiştir. 12 hafta süreli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, başlangıçtan tedavinin sonuna kadar sistolikve diyastolik kan basınçlarındaki ortalama azalma sırasıyla 3 mm Hg ve 4,2 mm Hg olmuştur.Sistolik ve diyastolik kan basınçlarındaki ortalama azalmalar, uzun vadeli açık etiketliARIES-E çalışmasında, ambrisentan ile tedavide 4 yıla kadar devam etmiştir.

Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilmiş olan bir ilaç etkileşimi çalışmasında, ambrisentan ya da sildenafilin farmakokinetik özelliklerinde klinik olarak anlamlı bir değişiklik olmadığı vekombinasyon tedavisinin iyi tolere edildiği gözlenmiştir. ARIES-E çalışmasında 22 hasta(%5,7). AMB222 çalışmasında ise 17 hasta (%47) ambrisentan ile birlikte sildenafilkullanmıştır. Bu hasta popülasyonunda güvenliliğe dair ek kaygılar ortaya çıkmamıştır.

Çalışma AMB110094'te (VOLT) 998 hastadan 57'sinde başlangıç sonrası herhangi bir vizitte ALT veya AST ya da her ikisinde >3 x ALN artış görülmüş olup, bunlardan 15'i sonuç olarakambrisentanı kalıcı olarak bırakmıştır. Bu 57 gönüllüden, 16 gönüllü programa girmeden öncebosentan veya sitaksentan almış olup, bunların 9'u bosentan veya sitaksentan tedavisisırasında artmış ALT/AST öyküsüne sahiptir. Biri dışındaki tüm hastalar aminotransferazların

14 / 22

arttığı zamanda hepatik enzim anomalilerine katkıda bulunabilecek bir ya da daha fazla eşzamanlı ilaç almaktadır. Çalışmanın birincil analizi aminotransferaz artışı açısındangözlenen insidansın (ALT [hasta yılı başına 0,0202/olay] ve AST [hasta yılı başına0,0202/olay]) yılda yaklaşık %2 olduğunu göstermiştir: bu, yılda %1,5 olan arka plan oranabenzerdir.

Tadalafil ile kombinasyon halinde klinik etkililik

Tek başına ambrisentan veya tadalafile kıyasla monoterapiye karşı ambrisentan ve tadalafil başlangıç kombinasyonunun etkililiğini değerlendirmek üzere daha önce tedavi görmemiş,2:1:1 oranında randomize edilmiş 500 PAH hastasında çok merkezli, çift kör, aktifkomparatörlü, olay yönlendirmeli bir Faz 3 sonuç çalışması (AMB112565/AMBITION)yürütülmüştür. Hiçbir hasta tek başına plasebo kullanmamıştır. Birincil analiz birleştirilmişmonoterapi gruplarına karşı kombinasyon grubudur. Ayrı ayrı monoterapi gruplarına karşıkombinasyon tedavisi grubuna ilişkin destekleyici karşılaştırmalar da yapılmıştır. Ciddianemi, sıvı tutulumu veya seyrek retinal hastalıkları olan hastalar araştırıcı kriterlerine görehariç tutulmuştur. Başlangıçta ALT ve AST değerleri >2xULN olan hastalar da hariçtutulmuştur.

Başlangıçta, hastaların %96'sı daha önce PAH'a özgü tedavi görmemiş olup, tanıdan çalışmaya girişe kadar geçen medyan süre 22 gündür. Hastalar ambrisentan 5 mg ve tadalafil20 mg dozuna başlatılmış ve tolerabilite sorunları yaşamadıkları sürece 4. haftada 40 mgtadalafil ve 8. haftada 10 mg ambrisentana titre edilmiştir. Kombinasyon tedavisi için medyançift kör tedavi süresi 1,5 yıldan fazladır.

Birincil sonlanım noktası aşağıdaki şekilde tanımlanan ilk klinik başarısızlık olayına kadar geçen süredir:

- Ölüm veya

- PAH'da kötüleşme nedeniyle hastaneye yatırılma

- Hastalık progresyonu

- Tatmin edici olmayan uzun vadeli klinik yanıt.

Tüm hastalar için ortalama yaş 54'dür (SD 15; aralık 18-75 yaş). Başlangıçta hastaların WHO FC değeri II (%31) ve FC IlI'dür (%69). İdiyopatik veya kalıtımsal PH çalışmapopülasyonundaki en yaygın etiyoloji olup (%56), bunu bağ dokusu bozukluklarına bağlıPAH (%37), ilaçlar ve toksinler (%3), düzeltilmiş basit konjenital kalp hastalığı (%2) ve HIV(%2) ile ilişkili PAH izlemiştir. WHO FC II ve III durumuna sahip hastalar başlangıçtaortalama 353 metrelik 6MWD'ye sahiptir.

Sonuç sonlanım noktaları

Kombinasyon tedavisi ile tedavi birleştirilmiş monoterapi grubuna kıyasla nihai değerlendirme vizitine kadar bileşik klinik başarısızlık sonlanım noktasında %50 riskazalması (tehlike oranı [HR] 0,502; %95 CI: 0,348 ila 0,724; p=0,0002) ile sonuçlanmıştır[Şekil 1 ve Tablo 1]. Tedavi etkisi kombinasyon tedavisinde hastaneye yatırılmalarda %63azalmadan kaynaklanmış olup, erken dönemde elde edilip, korunmuştur. Kombinasyon

15 / 22

tedavisinin birincil sonlanım noktası üzerindeki etkililiği her bir monoterapiye kıyasla ve yaş, etnik köken, coğrafik bölge, etiyoloji (iPAH/hPAH ve PAH-CTD) alt grupları arasındatutarlıdır. Etki hem FC II hem de FC III hastaları için anlamlıdır.

Şekil 1

Tablo 1

Ambrisentan + Tadalafil(N=253) Monoterapi Birleştirilmiş (N=247) Ambrisentan monoterapi (N=126) Tadalafil monoterapi (N=121) İlk Klinik Başarısızlık O ayına Kadar Geçen Süre (Karara Bağlanmış) Klinik başarısızlık, sayı (%) 46 (%18) 77 (%13) 43 (%34) 34 (%28) Tehlike oranı (%95 CI) 0,502 (0,348, 0,724) 0,477 (0,314, 0,723) 0,528 (0,338, 0,827) P-değeri, Log-sıra testi 0,0002 0,0004 0,0045 İlk Klinik Başarısızlık O ayı Olarak Bileşen (Karara Bağlanmış) Ölüm (tüm nedenler) 9 (%4) 8 (%3) 2 (%2) 6 (%5) Ağırlaşan PAH nedeniyle hastaneyeyatış 10 (%4) 30(%12) 18(%14) 12(%10) Hastalık progresyonu 10(%4) 16(%6) 12(%10) 4(%3)

16 / 22

Tatmin edici olmayan uzun vadeli klinik yanıt	17(%7)	23(%9)	11(%9)	12(%10)
Ağırlaşan PAH için İlk H	astaneye Yatışa Kadar Geçen Süre (Karara Bağlanmış)
İlk hastaneye yatış, sayı (%)	19 (%8)	44 (%18)	27 (%21)	17 (%14)
Tehlike oranı (%95 CI)		0,372	0,323	0,442
P-değeri, Log-sıra testi		0,0002	< 0,0001	0,0124

ikincil sonlanım noktaları

İkincil sonlanım noktaları test edilmiştir:

Tablo 2

İkincil sonlanım noktaları (başlangıçtan 24. haftaya kadardeğişim Ambrisentan + Tadalafil Monoterapi Birleştirilmiş Farklılık ve Güven Aralığı p değeri NT-proBNP (% azalma) -67,2 -50,4 % farklılık -33,8: %95 CI: -44,8, -20,7 p<0,0001 24. haftada tatmin edici bir klinikyanıta ulaşangönüllülerin %'si 39 29 Olasılıklar oranı 1,56;%95 CI: 1,05,2,32 p=0,026 6MWD (metre, medyan değişim 49 23,8 22,75 m,%95 CI: 12, 33,5 p<0.0001

İdiyopatik pulmoner fibroz

%11'inde sekonder pulmoner hipertansiyon (WHO grup 3) bulunan 492 idiyopatik pulmoner fibroz (IPF) hastası (ambrisentan N=329, plasebo N=163) ile yapılan çalışmada, primeretkililik sonlanım noktasına ulaşılamayacağı belirlendiğinden çalışma erken sonlandırılmıştır.

Bu çalışmada hastalar ambrisentan veya plaseboya 2:1 oranında randomize edilmiştir. Ambrisentan grubunda 90 (%27), plasebo grubunda 28 (%17) IPF progresyonu (solunumsebepli hastaneye yatış dahil) ya da ölüm vakası gözlenmiştir. Bu nedenle ambrisentansekonder pulmoner hipertansiyon olsun ya da olmasın IPF hastalarında kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3).

17 / 22

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Emilim:

Ambrisentan insanlarda hızlı bir şekilde emilmektedir. Oral uygulamadan sonra ambrisentanın maksimum plazma konsantrasyonları (C_mak_s) tipik şekilde açlık ve toklukkoşullarında dozlamadan yaklaşık 1,5 saat sonra meydana gelmektedir. C_maks ve plazmakonsantrasyonu zaman eğrisi altındaki alan EAA terapötik doz aralığında doza orantısalolarak artmaktadır. Kararlı duruma genelde 4 günlük tekrarlı dozlam sonunda erişilmektedir.

Sağlıklı gönüllülere açlık koşullarında ve yüksek oranda yağ içeren bir öğünden sonra ambrisentan uygulanımını içeren bir gıda etkisi çalışması C_maks değerinin

%

12 düştüğünüancak EAA'nın değişmediğini göstermiştir. Pik konsantrasyondaki bu düşüş klinik açıdananlamlı olmadığından ambrisentan aç veya tok karnına alınabilir.

Dağılım:

Ambrisentan plazma proteinine yüksek oranda bağlanmaktadır. Ambrisentanın

in vitro

plazma proteinine bağlanma oranı ortalama % 98,8 olup 0,2 - 20 mcg/ml aralığındakonsantrasyondan bağımsızdır. Ambrisentan temelde albümine (% 96,5) ve daha düşükdüzeyde alfa₁-asit glikoproteine bağlanmaktadır.

Ambrisentanın eritrositlere dağılımı düşük olup ortalama kan:plazma oranı erkekler ve kadınlarda sırasıyla 0,57 ve 0,61'dir.

Biyotransformasyon:

Ambrisentan non-sülfonamid (propionik asit) ERA sınıfı bir maddedir.

Ambrisentan birçok UGT izoenzim (UGT1A9S, UGT2B7S ve UGT1A3S) aracılığıyla ambrisentan glukuronidi (% 13) oluşturmak üzere glukuronizasyona maruz kalmaktadır.Ambrisentan ayrıca başta CYP3A4 ve daha düşük düzeyde CYP3A5 ve CYP2C19 aracılığıile 4-hidroksimetil ambrisentan (% 21) oluşturmak üzere oksidatif metabolizmaya maruzkalmakta ve bu ürün ilave glukuronizasyon sonucu 4-hidroksimetil ambrisentan glukuronidine(% 5) dönüşmektedir. 4-hidroksimetil ambrisentan'ın insan endotelin reseptörü için bağlanmaafinitesi ambrisentandan 65 kat daha düşüktür. Bu nedenle plazmada gözlenenkonsantrasyonlarda (ana bileşik ambrisentana göre yaklaşık %4) 4-hidroksimetilambrisentanın, ambrisentanın farmakolojik aktivitesine katkıda bulunması beklenmemektedir.

İn vitroin vitroin vitro

olarakOATP1B1, OATP1B3 ve NTCP'yi sırasıyla 47 mikromolar, 45 mikromolar ve yaklaşıkolarak 100mikromolar, IC50 değerleri ile zayıf olarak inhibe etmektedir. Ayrıca ambrisentan

18 / 22

MRP2, Pgp veya BSEP'yi indüklememektedir.

İn vitroin vivo

transport üzerinde minör bir etkisi olmasıbeklenmemektedir.

Kararlı durumda ambrisentanın (günde bir kez 10 mg) PT ve INR ile ölçülen tek doz varfarinin (25 mg) farmakokinetiği ve farmakodinamiği üzerindeki etkileri 20 sağlıklıgönüllüde araştırılmıştır. Ambrisentan, varfarinin farmakokinetiği veya farmakodinamiğindeklinik açıdan anlamlı etkilere sahip değildir. Benzer şekilde birlikte varfarin ile uygulanmasıambrisentanın farmakokinetiğini etkilememektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Yedi günlük sildenafil dozajının (günde üç kez 20 mg) tek doz ambrisentanın farmakokinetiği ve yedi günlük ambrisentan dozajının (günde bir kez 10 mg) tek doz sildenafilinfarmakokinetiği üzerindeki etkisi 19 sağlıklı gönüllüde araştırılmıştır. Birlikte ambrisentanuygulanmasını takiben sildenafil C_maks değerindeki

%

13' lük artış dışında sildenafil,N- desmetil-sildenafil ve ambrisentanın farmakokinetik parametrelerinde başka bir değişiklikmevcut değildir. Sildenafil C_maks değerindeki bu hafif artışın klinik açıdan anlamlı olduğudüşünülmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Tekrarlı doz ketokonazol (günde bir kez 400 mg) uygulanmasının tek doz 10 mg ambrisentanın farmakokinetiği üzerindeki etkileri 16 sağlıklı gönüllüde araştırılmıştır. EAA( _0-inf) ve C_maks ile ölçülen ambrisentan maruziyeti sırasıyla % 35 ve % 20 artmıştır. Maruziyettekibu değişikliğin klinik açıdan anlamlı olmadığı düşünüldüğünden VOLIMRA ile birlikteketokonazol uygulanabilir.

Tekrarlı doz şeklinde uygulanan ambrisentan (10 mg) uygulanmasının tek doz şeklinde uygulanan digoksinin farmakokinetiği üzerindeki etkileri 15 sağlıklı gönüllüde araştırılmıştır.Çoklu doz ambrisentan digoksin EAA_0-son ve en düşük konsantrasyonlarda hafif bir artışa vedigoksin C_maks değerinde % 29 artışa neden olmuştur. Digoksin maruziyetinde çoklu dozambrisentan varlığında gözlenen artış klinik açıdan anlamlı olarak değerlendirilmemiş olupdigoksin dozunda ayarlama gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.5).

Eliminasyon:

Ambrisentan ve metabolitleri temelde safrada hepatik ve/veya ekstrahepatik metabolizma aracılığıyla elimine edilmektedir. Uygulanan dozun yaklaşık % 22'si oral uygulamadan sonraidrarda geri kazanılmakta olup, bunun % 3,3'ü değişmemiş formda ambrisentandır. insanlardaplazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 13,6 ila 16,5 saattir.

Özel popülasyonlar

Sağlıklı gönüllüler ve PAH hastalarında yapılan bir popülasyon farmakokinetik analizinde elde edilen bulgulara göre, ambrisentanın farmakokinetiği cinsiyet veya yaştanetkilenmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

19 / 22

Böbrek yetmezliği

Ambrisentan anlamlı renal metabolizma veya renal klerense (atılım) maruz kalmamaktadır. Bir popülasyon farmakokinetik analizinde kreatinin klerensinin oral ambrisentan klerensinietkileyen istatistiksel açıdan anlamlı bir değişken olduğu belirlenmiştir. Oral klerenstekiazalmanın boyutu, orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda orta düzeyde (% 20-40)olduğundan bu düşüşün klinik açıdan anlamlı olması beklenmemektedir. Bununla birlikte,şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli olunması gereklidir (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

Ambrisentanın temel metabolizma yolu glukuronidasyon ve oksidasyon ile daha sonra safrada meydana gelen eliminasyon olduğundan karaciğer yetmezliğinin ambrisentan maruziyetinde(C_maks ve EAA) bir artışa neden olması beklenebilir. Bir popülasyon farmakokinetiğianalizinde oral klerensin artan bilirubin düzeylerinin bir fonksiyonu olarak azaldığıgösterilmiştir. Bununla birlikte bilirubinin etkisi orta düzeydedir (bilirubin düzeyi 0,6 mg/dlolan bir hastaya kıyasla bilirubin düzeyi artarak 4,5 mg/dl olan bir hastada oral ambrisentanklerensi yaklaşık % 30 daha düşük olacaktır). Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardaambrisentanın farmakokinetiği (siroz ile veya siroz olmadan) araştırılmamıştır. Bu nedenleVOLIMRA şiddetli karaciğer yetmezliği veya klinik açıdan anlamlı şekilde yüksek hepatikaminotransferaz değerleri (>3xULN) olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve4.4).

5.3.Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sınıfa özgü primer farmakolojik etki nedeniyle yüksek tek doz ambrisentan (doz aşımı) uygulanması, arteriyel basıncı düşürebilme ve hipotansiyona ve vazodilatasyon ile ilişkilisemptomlara neden olma potansiyeline sahiptir.

Ambrisentanın safra asidi taşıyıcısının bir inhibitörü olduğu veya aşırı hepatotoksisiteye neden olduğu gösterilmemiştir.

Kemirgenlerde, insanlardaki terapötik düzeylerin altındaki maruziyetlerde, kronik dozlamdan sonra kemirgenlerde nazal kavite epitelyumunda enflamasyon ve değişiklikler görülmüştür.

Köpeklerde, hastalarda gözlenenin 20 katı daha yüksek maruziyetlerde kronik yüksek doz ambrisentan uygulanımını takiben hafif enflamatuvar yanıt gözlenmiştir.

Klinik EAA'nın 3 katı maruziyet düzeylerinde ambrisentan uygulanan sıçanların nazal kavitesinde etmoid konkada nazal kemik hiperplazisi gözlenmiştir. Nazal kemik hiperplazisifare veya köpeklerde ambrisentan ile gözlenmemiştir. Sıçanlarda diğer bileşiklerleedinilen deneyime göre nazal konkalarda kemikteki hiperplazi nazal enflamasyona karşıbilinen bir yanıttır.

Ambrisentan memeli hücrelerinde

in vitroin vivo

kemirgen çalışmasındaambrisentan için mutajenik veya genotoksik etki kanıtı saptanmamıştır.

20 / 22

Sıçan ve farelerde 2 yıllık oral dozaj çalışmalarında karsinojenik potansiyele dair bir kanıt saptanmamıştır. Yalnızca en yüksek dozda erkek sıçanlarda selim meme fibroadenomundahafif artış gözlenmiştir.

Testiküler tübüler atrofi ve kısırlık gelişimi kemirgenlere kronik ERA verilmesi ile bağlantılı bulunmuştur. Testiküler tübüler atrofi oral ambrisentan dozları verilen erkek farelerde yapılanfertilite çalışmalarında gözlenmiştir. Sperm sayısı, hareketliliği, çiftleşme performansı ya dafertilite üzerinde gözlenen etkiler tutarlı değildir.

Erkek sıçanlar ve farelerde güvenlilik marjı olmaksızın yapılan oral tekrarlı doz toksisite ve fertilite çalışmalarında bazen aspermi ile ilişkilendirilen testiküler tübüler atrofi gözlenmiştir.Testiküler değişiklikler doz uygulanmayan periyotta değerlendirildiğinde tam olarakdüzeltilebilir değildir. Bununla birlikte 39 haftaya kadarki çalışmalarda EAA'ya göreköpeklerde, insanlarda görülenden 35 kat yüksek bir maruziyette testiküler değişiklikgözlenmemiştir. Ambrisentanın erkeklerde fertilite üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Ambrisentanın tavşan ve sıçanlarda teratojenik olduğu gösterilmiştir. Test edilen tüm dozlarda alt çene, dil ve/veya damak anomalileri görülmüştür. Buna ek olarak sıçanlarda yapılançalışmada interventriküler septal defektler, gövde damarlarında damar defektleri, tiroid vetimus anomalileri, sfenoid kemik tabanında osifikasyon umblikal ve umblikal arterinmesanenin sağ tarafında değil sol tarafında yer alması insidansında artış görülmüştür.Teratojenisitenin ERA maddelerinin bir sınıf etkisi olduğundan şüphelenilmektedir.

Geç gebelik ile laktasyon döneminde dişi sıçanlara insanlarda önerilen maksimum dozda EAA'nın 3 katı maruziyette ambrisentan uygulanması maternal davranışlarda yan etkilereneden olmuş, yavru hayatta kalımı azaltmış ve yavruların üreme yeteneğinde bozulmaya(nekropside küçük testis bulgusu ile) neden olmuştur.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Mikrokristalin selüloz Kroskarmelloz sodyumMagnezyum stearatPolivinil alkolTalk

Titanyum dioksit

Polietilen glikol/Makrogol

FD&C red 40/ Allura red AC Alüminyum Lake

Lesitin

6.2 Geçimsizlikler

Bilinmemektedir.

21 / 22

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Primer ambalaj malzemesi opak PVC/PVDC folyo ve alüminyum folyodan oluşan blister. 10 ve 30 tabletlik ambalajlarda sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik ”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Deva Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.

34303 No:1 Küçükçekmece/İstanbul Tel:0212 692 92 92

Faks: 0212 697 00 24 E-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2019/79

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 14.02.2019 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

22 / 22
¹

/ 22
²

/ 22