Claricide 500mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Enfeksiyona Karşı Kullanılan (Antienfektif) İlaçlar » Antibakteriyel (Antibiyotik) İlaçlar » Makrolidler, Linkozamidler ve de Streptograminler » Makrolidler » Klaritromisin

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞEm TIBBİ ÜRÜNÜN ADI CLARİCİDE 500 mg film tablet

2.KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Klaritromisin 500.00 mg

Yardımcı maddeler:

Kroskarmelloz sodyum (E468) 68.00 mg
Propilen glikol (E 1520) 17.60 mg
Yardımcı maddeler için 6.I.' e bakmız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet.
San, çift kenarlı, oval, bikonveks, bir yüzünde “bilim'' yazısı olan film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

CLARİCİDE film tablet aşağıdaki durumlarda belirtilen mikroorganizmaların duyarlı suşlarmın sebep olduğu, hafiften orta dereceye kadar olan enfeksiyonların tedavisinde endikedir.

• Üst Solunum Yolu Enfeksiyonları:Streptococcuspyogenes'inHaernophilus injluenzae, Moraxeiia catarrhalisStreptococcus pneumoniae'mn

sebep olduğu akut maksiller sinüzit.

• Alt Solunum Yolu Enfeksiyonları:Haernophilus influenzae, Haernophilus parainfluenzae, MoraxeUa catarrhalisStreptococcus pneumoniae'ninHaernophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Streptococcus pneumoniaeChiamydia pneumoniae (TWAR)'mn

sebep olduğu toplumdan kazanılmış pnömoni.

• Deri ve Yumuşak Doku Enfeksiyonları:Staphylococcus aureusStreptococcus pyogenes'e

bağlı komplike olmayan deri ve yumuşak doku enfeksiyonları. Apseler genellikle cerrahi drenaj gerektirir.

• Mycobacterium aviumMycobacterium intracellulare'yeMycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitumMycobacterium kansasiVye

bağlı lokal enfeksiyonlar.
• Klaritromisin CD4 lenfosit sayılan 100/mm^'e eşit veya daha az olan HIV enfeksiyonlu hastalarda, yaygın

Mycobacterium avium

kompleksi enfeksiyonu profılaksisinde kullanılır.
• Klaritromisin asit süpresyonunda duodenum ülserinin nüksünün azaltılmasında

H. Pylori

eradikasyonu için endikedir.

4.2.Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji:

Yetişkinler İçin Doz Rehberi

Enfeksiyon	12 saatte bir doz	Normal süre (gön)
Üst Solunum Yolu Enfeksiyonları	250 - 500 mg	10-14
- Farenjit/TonsiHtis	250 mg	10
- Akut maksiler sinüzit	500 mg	14
Alt Solunum Yolu Enfeksiyonları	250 - 500 mg	7-14
Aşağıdaki suşlara bağlı kronik	250 mg	7-14
bronşitin akut alevlenmelerinde	250 mg	7-14
- S. pneumoniae	500 mg	7-14
- M. catarrhalis - H. influenzac
Aşağıdakilere bağlı pnömonide	250 mg	7-14
- 5'. pneumoniae	250 mg	7-14
- M. pneumoniae
Komplike olmayan deri ve yumuşak	250 mg	7-14
doku enfeksiyonları

Mikobakteriyel Enfeksiyonlar:

Mikobakteriyel enfeksiyonlu yetişkin hastalarda önerilen başlangıç dozu günde 2 defa 500 nıg'dır. Eğer 3 ila 4 hafta içinde klinik veya bakteriyolojik yanıt elde edilmezse, doz günde 2 defa 1000 mg'a çıkartılabilir. Yaygın MAC enfeksiyonlarının tedavisine, klinik ve mikrobiyolojik yarar sağlanıncaya kadar devam edilmelidir. Klaritromisin diğer antimikobakteriyel ilaçlarla kombinasyon halinde uygulanmalıdır.
Tüberküloz olmayan mikobakteriyel enfeksiyonlarm tedavisi doktorun kararına göre devam etmelidir.

MAC profılaksisi:H.pyIorieradikasyonunda doz:

H.pyIori eradikasyonu için şu doz rejimleri önerilmektedir.

Üçlü tedavi rejimi:

Günde 2 defa 500 mg klaritromisin, günde 2 defa 1000 mg amoksisilin ve günde 20 mg omeprazol ile birlikte 10 gün uygulanır.

İkili tedavi relimi:

Günde 2 defa 500 mg klaritromisin günde 40 mg omeprazolle beraber 14 gün uygulanır; günde 20 mg veya 40 mg omeprazole ilaveten 14 gün daha devam edilir.
Günde 3 defa 500 mg klaritromisin günde 60 mg lansoprazol ile beraber 14 gün uygulanır. Ülserin iyileşmesini tamamlamak için daha fazla asid supresyonu gerekebilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Üst solunum yolu enfeksiyonları için gereken 10-14 günlük tedavinin dışında, normal tedavi süresi 7-14 gündür.

Uygulama şekli:

Tabletler aç ya da tok karnına ve her gün aynı saatte yutulmalıdır.

özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 30 -60 mL/dakika) olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.
Ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30 mL/dakikadan az) olan hastalarda günlük doz yarı yarıya azaltılmalıdır. Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalar için günlük maksimum doz 500 mg'dır.
Günlük 500 mg'dan daha az doz ile sonuçlanan doz azaltımları için, diğer klaritromisin formülleri (örneğin klaritromisin oral süspansiyonlar) bu hasta popülasyonlarında kullanılabilir. Bu hastalarda tedaviye 14 günden uzun süre devam edilmemelidir.
Karaciğer fonksiyonu bozuk hastalara CLARİCİDE uygulanırken dikkatli olunmalıdır

Pediyatrik popülasyon:Geriyatrik popülasyon:

Şiddetli renal bozukluğu olan yaşlı hastalarda, doz ayarı düşünülmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

CLARİCİDE film tablet,
• Makrolid antibiyotiklere karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.
• Klaritromisinin şu ilaçlardan biri ile beraber kullanılması kontrendikedir: Astemizol, sisaprid, pimozid, terfenadin, ergotamin, dihidroergotamin, lovastatin ya da simvastatin (bkz. bölüm 4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri ve bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)
• Uzun QT sendromu/Torsades de Pointes'e neden olabilir. Bu nedenle tanısı konmuş veya şüpheli konjenital uzamış QT sendromu veya Torsades de Pointes hastalannda kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

KLARİTROMİSİN, DİĞER ALTERNATİF TEDAVİLERDEN HİÇBİRİNİN UYGUN OLMADIĞI KLİNİK DURUMLAR HARİÇ, GEBE KADINLARDA KULLANILMAMALIDIR. EĞER BU İLAÇ ALIMI ESNASINDA GEBELİK OLUŞURSA HASTA FETUSUN UĞRAYACAĞI POTANSİYEL ZARARLAR KONUSUNDA BİLGİLENDİRİLMELİDİR. TAVSİYE EDİLEN MAKSİMUM İNSAN DOZLARI İLE TEDAVİ EDİLEN İNSANLARDAN ELDE EDİLEN SERUM SEVİYELERİNİN 2-17 KATİ PLAZMA SEVİYELERİNİ OLUŞTURAN DOZLAR UYGULANAN MAYMUN, SIÇAN, FARE VE TAVŞANLARDA KLARİTROMİSİNİN HAMİLELİK ÜRIİNÜNDE VEA^EYA EMBRİYO-FETAL GELİŞİMİNDE ADVERS ETKİLERİ TESPİT EDİLMİŞTİR (bkz. bölüm
4.6. Gebelik ve Laktasyon).
Diğer antibiyotik kullanımlarında görüldüğü gibi uzun dönem kullanımı duyarlı olmayan bakteri ve mantarlann sayısında artışa yol açar. Eğer süperinfeksiyon meydana gelirse, uygun tedaviye başlanmalıdır.

Psödomembranöz kolit

Makrol idler dahil olmak üzere hemen hemen bütün anti bakteri yel ajanlarla psödomembranöz kolit görülmüştür ve şiddeti hafiften yaşamı tehdit ediciye kadar çeşitli derecelerde olabilir.
Dolayısıyla antibakteriyel ajanların uygulanmasından önce, diyareli hastalarda bu teşhisin değerlendirmeye alınması önem taşır.

Clostridium diffıcıledifficile'mn

çoğalmasına yol açabilecek olan kolonun normal florasmda değişikliğe yol açar. CDAD antibiyotik kullanımını takiben gelişen diyare olan tüm hastalarda dikkate alınmalıdır. Antibakteriyel ajanların uygulanmasını takiben 2 aydan uzun süre sonra bile CDAD oluşumunun rapor edilmesi dikkatli bir medikal öykü alınmasını gerektirir.
Antibakteriyel ajanlarla tedavi, kalın bağırsağın normal florasını değiştirir ve klostridiumlann aşın üremesine sebep olabilir. Çalışmalar,

Clostridium dijjiciie'm

ürettiği bir toksinin "antibiyotiğe bağlı kolif'in başlıca nedeni olduğunu göstermiştir.
Psödomembranöz kolit teşhisi konulduktan sonra, terapötik önlemler başlatılmalıdır. Hafif derecede psödomembranöz kolit vakaları, genellikle sadece ilacın kesilmesine yanıt verirler. Orta ve şiddetli durumlarda sıvı ve elektrolit tedavisi, protein desteği ve

Clostridium diffıcile

kolitine karşı etkili bir antibakteriyel ilaç ile tedavi uygulanmalıdır.
Klaritromisin tedavisi alan hastalarda myastenia gravis belirtilerinin şiddetlendiği bildirilmiştir.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği

Klaritromisin başlıca karaciğer ve böbrekler yoluyla atılır. Dolayısıyla karaciğer fonksiyonu bozuk hastalara klaritromisin uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Orta dereceden şiddetli dereceye kadar böbrek bozukluğu olan hastalarda da dikkatle uygulanmalıdır. Klaritromisin böbrek fonksiyonlan normal, ama karaciğer bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması yapılmadan uygulanabilir. Ancak karaciğer bozukluğu olsun veya olmasın şiddetli böbrek bozukluğu varlığında, dozun azaltılması veya doz aralarının açılması uygun olabilir.

Kolşisin toksisiiesi

Klaritromisin ve kolşisin birlikte kullanıldığında, özellikle yaşlılarda olmak üzere ve bazıları böbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkan kolşisin toksisitesi bildirimleri bulunmaktadır. Bu hastalann bazılannda ölümler bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

MakroUd antibiyotikler

Klaritromisin ile linkomisin ve klindamisinde olduğu gibi diğer makrolid antibiyotiklerle çapraz rezistans olasılığı da düşünülmelidir,

Oral Hipoglisemik Ajanlar/İnsüUn

Klaritromisinin ve oral hipoglisemik ajanlann ve/veya insülinin eşzamanlı kullanımı, önemli ölçüde hipoglisemiye neden olabilir. Nateglinid, pioglitazon, repaglinid ve rosiglitazon gibi belirli hipoglisemik ilaçlarla eşzamanlı olarak kullanıldığında, klaritromisin CYP3A enziminin inhibisyonuna ve sonuç olarak da hipoglisemiye neden olabilir. Bu gibi durumlarda glikoz seviyesinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir.

Oral Antikoagülanlar

Klaritromisin varfarin ile birlikte uygulandığında, ciddi bir hemoraji riski ve INR, protrombin zamanında önemli artış riski vardır. Hastalar eşzamanlı olarak klaritromisin ve antikoagülan kullanırken, INR ve protrombin zamanlan sık sık kontrol edilmelidir.

HMG-CoA Redüktaz İnhibitörleri

Klaritromisinin lovastatin ya da simvastatin ile eşzamanlı kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm
4,3. Kontrendikasyonlar). Diğer makrolidlerde olduğu gibi, klaritromisin için de HMG-CoA redüktaz inhibilörlerinin konsantrasyonunda artış bildirilmiştir. Bu ilaçları eşzamanlı alan hastalarda nadir olarak rabdomiyoliz bildirilmiştir. Hastalar miyopati işaretleri ve belirtileri açısından izlenmelidir.
Klaritromisinle eşzamanlı olarak atorvastatin ya da rosuvastatin alan hastalarda da nadir olarak rabdomiyoliz bildirilmiştir. Atorvastatin ve rosuvastatin, klaritromisinle birlikte kullanıldığında mümkün olan en düşük dozlarda uygulanmalıdır. Statin doz ayarlaması ya da CYP3A metabolizmasına bağımlı olmayan statinlerin (örn. fluvastatin ya da pravastatin) kullanımı değerlendirilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıda yer alan ilaçların kullanımı ciddi ilaç etkileşimleri dolayısıyla kontrendikedir.

Sisaprid ve pimozid ile birlikte kullanım:

Klaritromisin ile birlikte sisaprid kullanan hastalarda, yükselmiş sisaprid seviyeleri görülmüştür. Bu, özellikle kalp hastalannda QT aralığı genişlemesi ve ventriküler taşikardi, ventriküler ftbrilasyon ve Torsades de Pointes dahil kardiyak aritmilerle sonuçlanabilir. Klaritromisin ve pimozidi birlikte kullanan hastalarda benzer etkiler görülmüştür (bkz. bölüm 4.3. Kontrendikasyonlan).

Torsades de Pointes:

Makrolidlerin; kalp hastalarında QT aralığı genişlemesi, ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve torsade de pointes gibi kardiyak aritmilerle alakalı terfenadin seviyelerindeki artışla sonuçlanan, terfenadin metabolizmasına etkileri rapor edilmiştir. (Bkz. bölüm 4.3. Kontrendikasyonlan). On dört sağlıklı gönüllüde yapılan bir çalışmada klaritromisin tablet ve terfenadinin birlikte uygulanması, terfenadinin asit metabolitinin serum düzeyinde 2-3 kal artışlarla ve QT aralığında klinik açıdan saptanabilir bir etkiye yol açmayan uzamayla sonuçlanmıştır. Astemizol ve diğer makrolidlerin birlikte uygulanmasıyla benzer etkiler görülmüştür.

Ersolamin/dihidroersotamin

Pazarlama sonrası raporlar klaritromisinin veya dihidroergotaminin birlikte uygulanmasının kol ve bacaklarda ve merkezi sinir sistemi dahil diğer dokularda vazospazm ve İskemiyle karakterize akut ergot toksisitesiyle ilişkili olduğunu göstermektedir. Klaritromisin ve bu tıbbi ürünlerin eş zamanlı verilmesi kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3. Kontrendikasyonlan).

Diğer İlaçların Klaritromisin Üzerindeki Etkileri

Aşağıdaki ilaçlar dolaşımdaki klaritromisin konsantrasyonları üzerinde bilinen veya şüpheli etki gösterir; klaritromisin doz ayarlaması veya alternatif tedaviye geçiş gerekli olabilir.

Efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin:

Sitokrom P450 metabolizma sisteminin kuvvetli uyaranlan, örneğin efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin klaritromisinin metabolizmasını hızlandırabilir ve böylece mikrobiyolojik olarak aktif olan ]4(R)-hidroksi-klaritromisini (14-OH-klaritromisini) arttırarak klaritromisinin plazma seviyelerini düşürür. Klaritromisin ve 14-OH-klaritromisinin mikrobiyolojik aktiviteleri farklı bakteriler için farklılık gösterir. Klaritromisin ile birlikte enzim uyaranlarının verilmesiyle amaçlanan terapötik aktivİte bozulabilir.

riukonazol:

Sağlıklı gönüllülerde günde 200 mg flukonazol ve günde iki kere klaritromisin 500 mg'ın birlikte uygulandığında, klaritromisin ortalama kararlı durum Cmm ve EAA artmış; sırasıyla % 33 ve % 18 olarak elde edilmiştir. 14-OH klaritromisin kararlı durum konsantrasyonları, flukonazol ile birlikte uygulanımından önemli derecede etkilenmez. 21 sağlıklı gönüllüye flukonazol 200 mg/gün ile birlikte klaritromisin 500 mg/günde 2 kez verilmiştir. Klaritromisinin ortalama sabit durum minimum konsantrasyonu (Cmin) ve eğri altındaki alan (EAA) sırası ile % 33 ve % 18 olarak ölçülmüştür. Flukonazol ile eş zamanlı verilmesinden aktif metabolit 14-OH-klaritromisinin sabit durum konsantrasyonları anlamlı derecede etkilenmemiştir. Klaritromisin için doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Ritonavir:%CLCR

<30 mL/dak. olan hastalarda, doz % 75 azaltılmalıdır. Günde 1 g'dan daha yüksek klaritromisin dozları ritonavir ile uygulanmamalıdır (bkz. bölüm 4.2. Pozoloji ve Uygulama Sekli).

Klantromisinin Diğer İlaçlar Üzerindeki Etkileri

Antiaritmikler:

Klaritromisin ile kinİdin veya disopiramid ile birlikte kullanımıyla oluşan Torsades de Pointes bildiren pazarlama sonrası raporları vardır. Hastaların, bu ilaçlar ile birlikte klaritromisin verilmesi sırasında QTc uzaması açısından elektrokardiyografiler ile izlenmesi gereklidir. Bu ilaçların serum düzeyleri klaritromisin tedavisi sırasında izlenmelidir.

CYP3A-kaynakli Etkileşimler

CYP3A'yı inhibe ettiği bilinen klaritromisin ile öncelikli olarak CYP3A tarafından metabolize edilen bir ilacın birlikte verilmesi bu ilaçların konsantrasyonlarında hem terapötik ve hem de advers etkilerin artışına veya uzamasına yol açabilecek artışlara neden olabilir. CYP3A enzim substratlan olarak bilinen, özellikle eğer CYP3A substratı dar güvenlik sınırına sahipse (örneğin karbamezapin) ve/veya substrat bu enzim tarafmdan geniş çaplı olarak metabolize ediliyorsa, diğer ilaç tedavileri alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Eğer mümkünse, CYP3A tarafindan Öncelikli olarak metabolize edilen ilaçlann serum konsantrasyonları klaritromisin alan hastalarda yakından izlenmeli ve doz ayarlaması düşünülmelidir.
Aşağıdaki ilaçlann veya ilaç sınıflarının aynı CYP3A izozimi tarafmdan metabolize edildiği bilinmekte veya bundan kuşkulanılmaktadır: Aiprazolam, astemizol, karbamazepin, silostazol, bromokriptin, sisaprid, siklosporin, disopiramid, ergot alkaloidleri, lovastatin, metilprednizolon, midazolam, omeprazol, oral antikoagülanlar (örn. varfarİn), pimozid, kinidin, rifabutin, sildenafil, simvastatin, takrolimus, alfentanil, terfenadin, triazolam ve vinblastin. Sitokrom P450 sistemi içindeki başka izozimler yoluyla benzer mekanizmalarla etkileşen ilaçlar heksobarbital, fenitoin, teofilin ve valproatı içerir.
Klinik çalışmalar, teofilin ve karbamazepinin klaritromisinle birlikte uygulanması sonucunda, kanda bu ilaçların seviyelerinde orta derecede ama istatistiki olarak anlamlı (P <0.05) bir artış olduğunu göstermiştir.
Teofilin kullanan hastalarda klaritromisin kullanımı, teofilinin serum konsatrasyonlarmda artış ile ilgili olabilir. Yüksek doz veya üst terapötik sahada temel konsantrasyonlarda teofilin kullanan hastalarda serum teofilin konsantrasyonlarının gözlenmesi düşünülmelidir.

Omeprazol:8- 24T]/2

sırasıyla % 30, % 89 ve % 34) artış görülmüştür. Omeprazolün tek başına verildiği durumda ortalama 24 saatlik gastrik pH 5,2 olarak bulunurken klaritromisin ile eş zamanlı verilmesinde ise 5,7 olarak tespit edilmiştir.

Sildenafil, tadalafll ve vardenafil;

Fosfodiesteraz inhibitörlerin her biri, en azından kısmi olarak, CYP3A ile metabolize edilmektedir ve CYP3A klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ile inhibe edilebilir. Klaritromisinin sildenafıl, tadalafıl veya vardenafil ile birlikte verilmesi artmış fosfodiesteraz inhibitör maruziyetine yol açabilir. Sildenafıl, tadalafil ve vardenafil ile birlikte klaritromisin verildiği zaman bu ilaçların dozlarının azaltılması düşünülmelidir.

Tolterodin:

Tolterodinin öncelikli metabolizma yolu sitokrom P450'nin 2D6 izofonnu (CYP2D6) aracılığı iledir. Fakat, CYP2D6'si bulunmayan bir alt grup topluluk için tespit edilmiş olan metabolizma yolu CYP3A aracılığı iledir. Bu topluluk alt grubunda CYP3A'nın inhibisyonu anlamlı derecede yüksek serum tolterodin konsantrasyonlarına yol açar. Tolterodin dozajındaki bir düşüş CYP3A inhibitörleri, örneğin CYP2D6'yı zayıf metabolize eden toplulukta klaritromisin kullanımı, varlığında gerekli olabilir.

Triazolobenzodiazepinier (örneğin, a)prazolam, midazolam, triazolam):

Midazolam
klaritromisin tablet (500 mg/günde 2 kez) ile birlikte verildiğinde, midazolamm EAA değeri intravenöz uygulamadan sonra 2,7 kat ve oral verilmesinden sonra ise 7 kat artmıştır. Oral midazolam ile klaritromisinin eş zamanlı olarak verilmesinden kaçınılmalıdır. Eğer klaritromisin ile birlikte intravenöz midazolam veriliyorsa, hasta doz ayarlaması için yakından izlenmelidir. Aynı önlemler CYP3A tarafından metabolize edilen diğer benzodiazepinler için de uygulanmalıdır. Eliminasyon için CYP3A'ya bağımlı olmayan benzodiazepinler (temazepam, nitrazepam, lorazepam) için klaritromisin ile klinik olarak önemli etkileşim söz konusu değildir. Pazarlama sonrası klaritromisin ve triazolamm eşzamanlı kullanımında ilaç etkileşimleri ve merkezi sinir sistemi (MSS) etkileri (örneğin uykululuk hali ve konfuzyon) bildirilmiştir. Hastalann artmış MSS farmakolojik etkileri açısından izlenmeleri önerilmektedir.

Diğer İlaç Etldleşimleri

Kolşisin:

Kolşisin hem CYPSA'nın hem de dışarıya-akış taşıyıcısı olan P-glikoprotein'in (Pgp) bir substratıdır. Klaritromisin ve diğer makrolidlerin CYP3A ve Pgp'yi inhibe ettikleri bilinmektedir. Klaritromisin ve kolşisin birlikte uygulandıklarında Pgp ve/veya CYP3A'nın klaritromisin tarafından inhibisyonu, kolşisine maruzİyette artışa Öncülük edebilir. Hastalar kolşisin toksisitesinin klinik semptomları yönüyle izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4. Özel kullanım uyanlan ve önlemleri).

Digoksin:(effiux tramporier)

olan P-glikoprotein (Pgp) için bir substrat olduğu düşünülmektedir. Klaritromisinin Pgp'yİ inhibe ettiği bilinmektedir. Klaritromisin ile digoksin birlikte verildikleri zaman Pgp'nin klaritromisin tarafından inhibe edilmesi digoksin maruziyetİnde artışa yol açar. Klaritromisin ile eş zamanlı olarak digoksin alan hastalarda artmış serum digoksin konsantrasyonlan pazarlama sonrası gözlem çalışmalarında bildirilmiştir. Bazı hastalarda potansiyel ölümcül aritmileri de kapsayan digoksin toksisitesi ile uyumlu klinik bulgular gözlenmiştir. Hastalar digoksin ve klaritromisini birlikte kullanırlarken serum digoksin konsantrasyonlan dikkatli izlenmelidir.

Zidovudin: HFV

enfeksiyonlu yetişkinlere eş zamanlı oral klaritromisin ve zidovudin uygulanması, zidovudinin kararlı durum seviyelerinde düşüşe sebep olabilir. Bu etkileşimin klaritromisin ile birlikte zidovudin veya dideoksinozin alan HIV ile enfekte pediyatrik hastalarda görülmediğini belirtmek gerekir.

Çift-yönlü İlaç Etkileşimleri

Atazanavir:

Klaritromisin ve atazanavirin her ikisi de CYP3A'nm substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtığı yönünde kanıt mevcuttur. Klaritromisinin (500 mg/günde 2 kez) atazanavir (400 mg/günde 1 kez) ile birlikte verilmesi klaritromi sine maruziyette 2 kat artışa ve 14-OH-klaritromisin maruziyetinde % 70 azalmaya ve atazanavirin EAA değerinde % 28 artışa yol açar. Klaritromisinin geniş terapötik penceresi nedeni ile böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda doz düşürülmesi gerekmez. Orta dereceli böbrek fonksiyonu olan hastalarda (kreatinin klirensi 30-60 mL/dak), klaritromisin dozu % 50 azaltılmalıdır. Kreatinin klirensi <30 mL/dak olan hastalarda uygun klaritromisin formülasyonu kullanılarak klaritromisin dozu % 75 azaltılmalıdır. 1000 mg'dan yüksek günlük dozlarda klaritromisin proteaz inhibitörleri ile birlikte verilmemelidir.

İtrakonazol:

Klaritromisin ve itrakonazolün her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açar. Klaritromisin itrakonazolün plazma seviyelerini yükseltebilirken itrakonazol klaritromisinin plazma seviyelerini yükseltebilir.
İtrakonazol ve klaritromisini eş zamanlı olarak alan hastalar artmış veya uzamış farmakolojik etki belirtileri açısından yakından izlenmelidir.

Sakuinavir:

Klaritromisin ve sakuinavirin her ikisi de CYP3A'nm substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtıkları yönünde detil vardır.
Klaritromisin (500 mg/günde 2 kez) ve sakuinavir (yumuşak jel kapsüller, 1200 mg/günde 3 kez) eş zamanlı olarak 12 sağlıklı gönüllüye verilmiştir. Sakuinavirin ortalama sabit durum eğri altındaki alan (EAA) ve minimum konsantrasyonu (Cmin) tek başına sakuinavir alımına göre %177 ve % 187 olarak saptanmıştır. Klaritromisin EAA ve C^aks değerleri tek basına klaritromisin alımına göre yaklaşık % 40 daha yüksek olarak bulunmuştur. Her iki ilacın çalışılmış olan dozlarda/formülasyonlarda sınırlı bir zaman için eş zamanlı olarak verilmesi halinde doz ayarlamasına gerek yoktur. Yumuşak jelatin kapsül formülasyonu kullanımında ilaç etkileşim çalışmalarının gözlemleri sakuinavir sert jelatin kapsül kullanımındaki etkileri temsil etmeyebilir. Tek başına sakuinavir tedavisi ilaç etkileşim çalışmalarındaki gözlemler sakuinavir/ritonavir tedavisindeki etkileri temsil etmeyebiür. Sakuinavir ritonavir ile birlikte eş zamanlı olarak verildiğinde, ritonavirin klaritromisin üzerindeki potansiyel etkileri düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri ve Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Ranitidin bizmut sitrat:

Ranitidin bizmut sitrat ve klaritromisinin birlikte uygulanması sonucu, ranitidin plazma konsantrasyonları artmış (% 57), bizmut plazma çukur konsantrasyonlan artmış (% 48) ve 14-hidroksiklaritromisin plazma konsantrasyonlan artmıştır (% 31). Bu etkiler klinik olarak önemsizdir.

Didanosin:

HIV enfekte yetişkin hastalarda, CLARİCİDE tabletlerinin dİdanosin ile eş zamanlı uygulanması sonucu, didanosin farmakokinetiginde istatistiksel olarak önemli bir değişiklik tespit edilmemiştir.

Verapamil:

Eşzamanlı olarak klaritromisin ve verapamil alan hastalarda hipotansiyon, bradiaritmi ve laktik asidoz gözlemlenmiştir.
Özel popülasyoDİara ilişkin ek bilgiler
özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması bildirilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin etkileşim çalışması bildirilmem i şiir.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Klaritromisinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

CLARİCİDE film tabletler gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullaınlmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Klaritromisin arme sütüne geçer. Bu nedenle emziren annelerde önerilmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Klaritromisinin araç ve makine kullanımı üzerine herhangi bir etkisi bulunmamaktadır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Tablo rde klaritromisin alan hastalardaki klinik çalışmalarda bildirilmiş olan advers olaylar gösterilmiştir. Advers olaylar vücut sistemleri ve frekanslar (yaygın >1/100, <1/10) olarak gösterilmiştir.
Tablo 1

Sistem Organ Smıfı	Sıklık	İstenmeyen Etkiler
Sinir sistemi bozuklukları	Yaygın	baş ağrısı tat değişikliği
Gastrointestinal bozukluklar	Yaygın	diyare kusma abdominal ağrı (karın ağrısı) dispepsi bulantı
Laboratuar incelemeleri	Yaygın	karaciğer enzimlerinde artış

Pazarlama Sonrası Gözlemler

Klaritromisin birçok farklı formülasyonlar halinde kullanıma sunulmuştur. Tablo 2'de klaritromisin tablet de dahil olmak üzere tüm formülasyonların advers olaylarının bir derlemesi sunulmuştur. Bu reaksiyonlar büyüklük ölçeği belli olmayan topluluklardan gönüllü olarak bildirildiği için her zaman güvenilir olarak frekanslarını tahmin etmek veya ilaç maruziyetine bağlı nedensellik ilişkisi kurmak mümkün değildir. Klaritromisin için hasta maruziyeti

1

milyar hasta tedavi gününden daha fazla olarak tahmin edilmektedir.

Tablo 2 Pazarlama gözlemlerden elde edilen istenmeyen etkiler
Sistem Organ Smıfı	istenmeyen Etkiler
Enfestasyonlar ve enfeksiyonlar	Oral kandidiyazis
Kan ve lenf sistemi bozukluklar	Lökopeni Trombositopeni
Bağışıklık sistemi bozuklukları	Alerjik reaksiyonlar Anafılaksi
Metabolizma ve beslenme' bozuklukları	Hipoglisemi
Psikiyatrik bozukluklar	Psikotik bozukluklar Halüsinasyonlar Yönelim bozukluğu Konfüzyon Depersonalizasyon Depresyon Endişe Uykusuzluk Kötü rüyalar
Sinir sistemi bozukluklan	Konvülsiyon Baş dönmesi Tat alma duyusunun kaybı Koku alma duyusunun kaybı Dysgeusia (Disgözi) Parosmi
Kulak ve labirent (iç kulak) bozuklukları	İşitme kaybı Vertigo Kulak çınlaması
Kardiyak bozukluklar^	Torsades de pointes Eiektrokardiyogram QT uzaması Ventriküler taşikardi
Gastrointestinal bozukluklar	Akut pankreatit Glosit Stomatit Dil renginde değişim Diş renginde bozulma
Hepatobiliyer bozukluklar'*	Hepatik bozukluk Hepatit Kolestatik hepatit Kolestatik sanlık Sarılıkla seyreden hepatoselüler Hepatik di sfenksi yon (karaciğer fonksiyon bozukluğu)
Cilt ve sübkütan doku bozukluklan	Stevens - Johnson Sendromu

	Toksik epidermal nekroliz Ürtiker Deri döküntüleri Eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS)
Kas-iskelet ve bağ doku bozukluklan	Miyalji Rabdomiyaliz'*
Böbrek ve üriner bozukluklar	İnterstisyel nefrit
İncelemeler	Serum kreatinin artışları Karaciğer enzimlerinde artış
'Bazılan eşzamanlı olarak oral hipoglisemik ajanlar ya da insülin kullanan hastalarda olmak üzere, nadiren hipoglisemi vakaları bildirilmiştir.

Diğer makrolidlerie olduğu gibi, liiaritromisİn ile nadiren QT aralığı genişlemesi, ventriküler taşikardi ve “Torsades de Pointes” gelişebilir.
^Çok nadir durumlarda, fatal sonuçlanan karaciğer yetmezliği bildirilmiştir ve genellikle altta yatan ciddi hastalıklarla ve/veya aynı anda kullanılan ilaçlarla ilgilidir.
''Bazı rabdomiyoliz raporlarında, klaritromisin statinlerle, fıbratlarla, koişisinle ya da allopurinoJle eşzamanlı olarak uygulanmıştır.
Klaritromisin ve kolşisin birlikte kullanıldığında, özellikle yaşlılarda olmak üzere ve bazıları böbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkan kolşisin toksisitesi bildirimleri vardır. Bu hastaların bazılarında ölümler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Bağışıklık Sistemi Bozulmuş Hastalar

Mikobakteriyel enfeksiyonlar için uzun süre yüksek doz klaritromisin ile tedavi edilen AIDS hastalan veya bağışıklık sistemi bozuk diğer hastalarda, olasılıkla klaritromisin uygulamasıyla ilişkili advers etkileri birlikte seyreden HIV hastalığmın veya diğer hastalıklann altta yatan belirtilerinden ayırt etmek genellikle zordur.
Erişkin hastalarda günlük toplam 1000 mg klaritromisin dozlarıyla tedavi edilen hastalar tarafından en sık bildirilen advers olaylar: Bulantı, kusma, tat bozukluğu, abdominal ağn, diyare, döküntü, flatülans, baş ağrısı, kabızlık, işitme bozukluğu, SGOT ve SGPT yükselmeleridir. Seyrek rastlanan ilave olaylar dispne, uykusuzluk ve ağız kuruluğudur.
Bu hastalar için laboratuar değerleri, belirli bir test için ciddi anormal düzeylerin (aşırı yüksek veya aşırı düşük sınırda olanlar) dışındaki değerlerin analiziyle değerlendirilmiştir. Bu kriterlere dayanarak günde 1000 mg klaritromisin alan hastalann % 2 ila 3'ünde ciddi biçimde yükselmiş SGOT ve SGPT düzeyleri ve anormal ölçüde düşük lökosit ve trombosit sayıları vardır. Hastaların düşük bir yüzdesinde BUN düzeyleri de yükselmiştir.

Laboratuar Bulgularında Değişiklikler

Klinik açıdan önemli olabilecek laboratuar bulgularındaki değişimler şunlardır:

Karaciğer:111

.

Hematoloji:

Azalmış lökosit sayısı <% 1 ve yüksek protromin zamanı % 1.

Böbrek:

Yüksek BUN % 4 ve yüksek serum kreatinini <% 1.

4.9, Doz aşımı ve tedavisi

Aşırı miktarlarda klaritromisin aliminin, gastrointestinal (mide - bağırsak) semptomları vermesi beklenebilir. Bipolar bozukluk öyküsü olan bir hasta 8 g klaritromisin almış mental durumda değişmeler, paranoid davranışlar, hipokalemi ve hipoksemi görülmüştür. Aşırı doza eşlik eden advers reaksiyonlar, absorbe edilmemiş ilacın uygun eliminasyonu ve destekleyici tedavi ile kontrol altına alınmalıdır. Diğer makrolidlerle olduğu gibi, klaritromisinin serum seviyeleri hemodiyaliz veya peritoneal diyalizden etkilenmez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antibiyotikler - Makrolidler ATC kodu: J01FA09
CLARİCİDE (Klaritromisin) bir semi-sentetik makrolid antibiyotiktir.
Kimyasal adı, 6-0-metileritromisin A'dır. Klaritromisin, duyarlı bakterinin 50S ribozom alt birimlerine bağlanarak ve protein sentezini engelleyerek antibakteriyel etki gösterir. 14-OH klaritromisin metaboliti de klinik açıdan anlamlı antimikrobiyal aktivite taşımaktadır.

Mikrobiyoloji

Klaritromisinin standart bakteri suşlarına ve klinik izoiatlara karşı mükemmel m

vhro

aktivite gösterir. Geniş bir aerob ve anaerob Gram pozitif ve Gram negatif organizma yelpazesine karşı ytiksek bir potansa sahiptir. Klaritromisinin minimum inhibisyon konsantrasyonları (MIC) genellikle eritromisin MlCManndan bir log2 dilüsyonu kadar daha güçlüdür.

İn viiroLegionella pneumophiiaMycoplasma pneumoniae'yeHelicobacler pylori'ycİn vitroin vivoİn vitroEnterobactehaceae,

pseudomonas türleri ve laktozu fermente etmeyen diğer Gram negatif basillerin klaritromisİne duyarlı olmadığını göstermektedir.
Klaritromisinin aşağıdaki organizmaların çoğu suşlarına karşı, hem

in vitro

olarak, hem de klinik enfeksiyonlarda etkili olduğu gösterilmiştir (bkz. bolüm 4.1. Terapötik Endikasyonlar ve bölüm
4.2. Pozoloji ve Uygulama Sekli):

Gram pozitif aeroblar:Staphyiococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Gram negatif aeroblar:Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophiia.

Diğer aeroblar:Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

MikobakterilerMycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium kompleksi (MAC): Mycobacterium avium ve Mycobacterium intraceUulare

Beta laktamaz üretiminin klaritromisin aktivitesi üzerinde bir etkisi yoktur.

NOT:

Metisiline dirençli ve oksasilİne dirençli stafilokoklann çoğu suşlan klaritromisİne dirençlidir.
Helicobacter:

Helicobaclerpylori

Helicobacter pyloriH. pylori

eradikasyonunun duodenum ülser nüksünü azalttığı ve dolayısıyla antisekretuar tedavinin sürdürülmesi gereksinimini azalttığı gösterilmiştir.
Klaritromisin aşağıdaki mikroorganizmalann çoğu suşuna karşı m

vitro

aktivite göstermektedir; ancak, klaritromi sinin bu mikroorganizmaların neden olduğu klinik enfeksiyonlann tedavisindeki güvenliği ve etkinliği yeterli ve iyi kontrollü klinik çalışmalarda belirlenmiş değildir.

Gram pozitif aeroblar;S(reptococcus agalacliae, Sireplococci (Grup C.F.G), Viridans grubu streptococci.

Gram negatif aeroblar;Bordetella pertussis, Pasteureila muit odda.

Gram pozitif anaeroblar;Clostridium perfringens, Pepiococcus niger, Propionibaclerium acnes.

Gram negatif anaeroblar;Bacteroides melaninogenicus.

Spiroketler:Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Kampilobakterler:CampyIohacter jejuni.

Klaritromisinin başlıca metaboliti, mikrobiyolojik aktiviteye sahip bir metabolit olan 14-OH klaritromisindir. Bu metabolit, iki katı daha aktif olduğu

H. influenzaeH. irjjluenzaevİtrovivoDuyarlılık Testleri

Zon çaplarının ölçüldüğü kantitatif yöntemler antibiyotik duyarlılığının en hassas tahminlerini vermektedir. Önerilen bir işlemde duyarlılık testi için 15 mcg klaritromisin emdirilmiş diskler kullanılmaktadır (Kirby-Bauer difiizyon testi); bu disk testindeki inhibisyon zon çaplan ile klaritromisinin MIC değerleri arasında korelasyon vardır. MIC değerleri buyyon veya ağar dilüsyon yöntemiyle belirlenmektedir.
Bu prosedürle, laboratuardan gelen bir rapordaki "duyarlı" ifadesi, enfeksiyon etkeni olan organizmanın tedaviye yanıt verebileceğini göstermektedir. Rapordaki "dirençli" ifadesi, enfeksiyon etkeni olan organizmanın tedaviye yanıt vermeyebileceğini göstermektedir. Rapordaki "ara duyarlılık" ifadesi ilacın terapötik etkis

inin

belirsiz olabileceğini veya yüksek dozlar kullanıldığında organizmanın duyarlı olabileceğini göstermektedir. (Bu son ifade aynı zamanda orta derecede duyarlı olarak da belirtilebilir).
Duyarlı, dirençli ve ara duyarlılık için mutlak sınırlarla ilgili olarak lütfen ülkeye veya bölgeye özgü bilgilere başvurunuz.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler
Klaritromisin, antimikrobiyal etkiye sahip bir antibiyotiktir. Etanol, metanol ve asetonitrilde biraz çözünür, suda çözünmez.
Emilim:
Klaritromisin, oral uygulamadan sonra, gastrointestinal (mide - bağırsak) kanaldan hızla absorbe edilir. Klaritromisin tabletin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık % 50'dir. Dozdan hemen önce besin alımı klaritromisinin biyoyararlanımın ortalama % 25 artırmaktadır. Toplamda bu artış minör bir artıştır ve önerilen doz rejimlerinde küçük bir klinik anlamlılık taşır. Bu nedenle klaritromisin aç ya da tok kamına alınabilir.
Günde iki defa 500 mg dozunda, klaritromisin ve hidroksillenmiş metaboliti için kararlı durum Cmaks değerine beşinci dozda ulaşılır. Beşinci ve yedinci dozlardan sonra klaritromisin için kararlı durum Cmaks ortalama 2.7 ile 2.9 meg/mL ve hidroksillenmiş metaboliti için 0.88 ile 0.83 mcg/mL'dir. 500 mg doz düzeyinde yanlanma ömrü ana ilaç için 4.5 ile 4.8 saat iken, 14-hidroksiklaritromisin için 6.9 ile 8.7 saattir. Kararlı durumda 14-hidroksiklaritromisin düzeyleri klaritromisin dozuyla orantılı olarak artmaz ve klaritromisin ve hidroksillenmiş metabolitinin görünür yanlanma ömürleri daha yüksek dozlarda daha uzun olma eğilimindedir.

Dağılım:

Klaritromisin ve metaboliti 14-OH klaritromisin vücut dokularına ve sıvılarına kolayca dağılır. Az sayıda hastadan alman sınırlı veriler, klaritromi sinin oral dozlardan sonra beyin omurilik sıvısında anlamlı düzeylere ulaşmadığını düşündürmektedir. Dokulardaki konsantrasyonlar, serum konsantrasyonlarından birkaç kat daha yüksektir. Doku ve serum konsantrasyonlanndan örnekler aşağıda gösterilmektedir.

KONSANTRASYON (12 saatte bir 250 mg d		ozdan sonra)
Doku Tipi	Doku (meg/g)	Serum (mcg/mL)
Bademcik	1.6	0.8
Akciğer	8.8	1.7

Bi votransformasvon:

Her 12 saatte bir 250 mg'lık bir doz ile, ana metaboliti 14-OH klaritromisin, yaklaşık 0.6 mcg/mL'lik kararlı durumda pik konsantrasyonunu verir ve eliminasyon yan ömrü 5-6 saattir. Her 12 saatte bir 500 mg'lık bir doz ile, 14-OH klaritromisinin kararlı-durumda pik konsantrasyonlan, biraz daha yüksektir (1 mcg/mL'ye kadar) ve eliminasyon yan ömrü yaklaşık 7 saattir. Her iki dozda da, bu metabolitin kararlı-durum konsantrasyonlarına genellikle 2 - 3 günde ulaşılır.

Eliminasyon:

Oral yoldan tek doz olarak 250 mg veya 1200 mg klaritromisin verilen erişkin insanlarda idrarla atılım, düşük dozlarda atılımın % 37.9'undan ve yüksek dozlarda % 46.0'mdan sorumludur. Fekal eliminasyon bu dozların sırasıyla % 40.2 ve % 29.1'inden sorumludur (bunlar arasında sadece tek bir dışkı örneğinde atılım oranı % 14.1 olan bir kişi de bulunmaktadır).

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Klaritromisinin doğrusal olmayan bu farmakokinetik davranışı, daha yüksek dozlarda 14-hidroksilasyon ve N-demetiİasyon ürünlerinin oluşumundaki genel azalmayla beraber, klaritromisinin doğrusal olmayan metabolizmasının daha yüksek dozlarda daha belirgin olduğunu göstermektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer Yetmezi i Şi:

Sağlıklı bir insan grubunu karaciğer yetmezliği olan bir grubun karşılaştırıldığı bir çalışmada günde iki defa 250 mg klaritromisin ve üçüncü gün tek doz 250 mg kİaritroniisin verildikten sonra gruplar arasmda kararlı durum plazma düzeyleri ve klaritromisinin sistemik klerensi yönünden anlamlı bir fark bulunmamıştır. Buna karşılık, 14-OH metabolitinin kararlı durum konsantrasyonları karaciğer yetmezliği olan olguların grubunda belirgin ölçüde daha düşüktür. Ana bileşiğin 14-hidroksilasyon yoluyla metabolik klerensindeki bu azalma, ana ilacm renal klerensindeki artışla kısmen dengelenmekte ve sonuçta ana ilaç için, karaciğer yetmezliği olan ve sağlıklı bireylerde kıyaslanabilir kararlı durum düzeyleri ortaya çıkmaktadır. Bu sonuçlar orta derecede veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan ama böbrek fonksiyonu normal bireylerde doz ayarlamasına gerek olmadığını göstermektedir.

Böbrek Yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olanlarda, klaritromisin ve 14-OH metaboliti için plazma düzeyleri yarı ömür, Cmaks ve Cmin daha yüksektir ve EAA daha büyüktür. Keiim ve üriner atılım düşüktür. Bu parametreler arasındaki farkın derecesi, böbrek bozukluğunun derecesi ile orantılıdır; böbrek yetmezliği ne kadar şiddetli ise, fark o derecede anlamlıdır (bkz. bölüm 4.2. Pozoloji ve Uygulama sekli).

Yaslılarda:

Yaşlılarda, hem ana ilaç hem de 14-OH metaboliti için dolaşımdaki plazma düzeyleri daha yüksek, eliminasyon ise daha yavaştır. Ancak, klaritromisinin renal klerensi kreatinin klerensiyle korele edildiğinde iki grup arasmda fark bulunmaz. Bu sonuçlara dayanarak klaritromisinle ilgili etkilerin, bireyin yası değil böbrek fonksiyonuyla ilişkili olduğuna karar verilmiştir.

Mycobacterium Aviutn Enfeksiyonları

HIV enfeksiyonlu yetişkin hastalara her 12 saatte bir uygulanan 500 mg klaritromisin dozunu takiben gözlenen klaritromisin ve 14-OH klaritromisin kararlı durum konsantrasyonları, sağlıklı gönüllülerden elde edilene benzerdir. Ancak

Mycobacterium avium

enfeksiyonlarını tedavi etmek için gerekli olabilen daha yüksek dozlarda klaritromisin konsantrasyonları çok daha yüksek olabilir. Günde iki doza bölünmüş olarak 1000 ve 2000 mg/gün alan erişkin HIV enfeksiyonlu hastalarda kararlı durum klaritromisin Cmaks değerleri sırasıyla 2 ile 4 mcg/mL ve 5 ile 10 mcg/mL arasındadır. Bu yüksek dozlarda eliminasyon yarı ömürleri, normal bireylerde olağan dozlarda görülenlere kıyasla uzamış gibi görünmektedir. Bu dozlarda gözlenen daha yüksek plazma konsantrasyonları ve daha uzun eliminasyon yan ömürleri klaritromisinin doğrusal olmadığı bilinen farmakokinetiği ile uyumludur.

Birlikte Omeprazol Uygulaması

Omeprazol ile klaritromisin birlikte kullanıldığında, tek başına omeprazol kullanımına kıyasla ortalama omeprazol EAAo-24 % 89 daha yüksek ve omeprazol T1/2 için harmonik ortalama % 34 daha yüksektir. Klaritromisin ile omeprazol birlikte uygulandığında klaritromisinin kararlı durum Cmaks? Cmin ve EAAo-8 değerleri, klaritromisinin plaseboyla verilmesiyle elde edilen değerlere göre sırasıyla % 10, % 27 ve % 15 artış gösterir.
Kararlı durumda, gastrik mukoza klaritromisin konsantrasyonları tek başına klaritromisin grubuyla karşılaştırıldığında klaritromisin/omeprazol grubunda dozdan altı saat sonra yaklaşık 25 kat daha yüksektir.
Dozdan 6 saat sonra, klarilromisin omeprazol ile birlikle verildiğinde, klaritromisinin onalama gastrik doku konsantrasyonları, klaritromisin + plaseboya göre ortalama 2 kat daha yüksektir.

5.3. Klinik öncesi güveniilik verileri

Akut. Subkronik ve Kronik Toksisite:

Oral olarak klaritromisin uygulanan fare, sıçan, köpek ve/veya maymunlarda çalışmalar yapılmıştır. Uygulama süresi, 6 birbirine takip eden ay süresince tek bir oral dozdan tekrarlanan günlük dozlara kadar uzanmıştır. Akut fare ve sıçan çalışmalannda, 5 g/kg. vücut ağırlığındaki tek bir gavajı takiben, 1 sıçan ölmüş, ölen fare olmamıştır. Dolayısıyla, medyan letal doz 5 g/kg'dan (uygulama için en yüksek fızibl doz) daha büyüktür.
14 gün süreyle 100 mg/kg/gün dozunda veya 1 ay süreyle 35 mg/kg/gün dozunda klaritromisine maruz kalan primatlarda klaritromisine atfolunacak hiç bir advers etki görülmedi. Benzer şekilde 1 ay süreyle 75 mg/kg/gün dozuna; 3 ay süreyle 35 mg/kg/gün dozuna veya 6 ay süreyle 8 mg/kg/gün dozuna maruz kalan sıçanlarda da hiç bir advers etki görülmedi. 50 mg/kg/gün dozunu 14 gün, 10 mg/kg/gün dozunu 1 ve 3 ay ve 4 mg/kg/gün dozunu 6 ay, advers etki görülmeksizin tolere eden köpekler, klaritromisine daha hassastılar.
Yukarıda bahsedilen bu klinik çalışmalarda, toksik dozlarda beliren önemli klinik belirtiler; kusma, zayıflık, gıda tüketiminde düşüş ile kilo almada düşüş, salivasyon, dehidrasyon ve hiperaktiviteyi içerir. 400 mg/kg/gün dozu uygulanan 10 maymundan ikisi 8'inci tedavi günü ölmüştür; 28 gün boyunca 400 mg/kg/gün klaritromisin uygulanan bazı yaşayan maymunlarda, bazı izole durumlarda sarı renkli feçes görülmüştür.
Bütün türlerdeki toksik dozlarda, primer hedef organı karaciğerdi. Bütün türlerde hepatotoksisite gelişimi, alkalin fosfataz, alanin ve aspartat amino transferaz, gammaglutamil transferaz ve/veya laktik dehidrogenazm serum konsantrasyonlarındaki erken artışlarıyla, tespit edilebilirdi. İlacın kesilmesi, bu spesifik parametrelerin konsantrasyonlarının normale dönüşü ile sonuçlandı.
Çeşitli çalışmalarda daha az etkilenen organlar, mide, timus ile diğer lenf dokuları ve böbreklerdi. Terapötik dozlara yakın dozları takiben, konjonktival enfeksiyon ve göz yaşı akması sadece köpeklerde görüldü. 400 mg/kg/gün'lük yoğun dozda, bazı köpekler ve maymunlarda, komeal donukluk ve/veya ödem görüldü.

Fertilite. Üreme ve Teratoienite:

Fertilite ve üreme çalışmalarında, 150-160 mg/kg/günlük dozlar erkek ve dişi sıçanların, estrus siklusunda, fertilitede, doğumda ve yavruların sayı ve yaşamasında hiç bir advers etkiye sebep olmamıştır.
Wistar (po) ve Spraque-Dawley (po ve IV) sıçanlannda iki teratojenite çalışması. Yeni Zelanda tavşanlarında bir çalışma ve sinomolog maymunlarda bir çalışma, klaritromisinden kaynaklanan bir teratojenite göstermemiştir. Sadece, benzer dozlarda ve benzer koşullarda Sprague-Dawley sıçanlarda yapılan ilave bir çalışmada, istatiksel olarak önemsiz ensidansta (yaklaşık % 6) kardiyovasküler anomaliler oluşmuştur. Bu anomaliler, koloni içindeki genetik değişimlerin spontan ifadesine bağlı görünmektedir. Sıçanlarda yapılan iki çalışmada, insanlarda kullanılan günlük klinik dozun üst limitinin (500 mg BID) 70 katı doz uygulanmasını takiben değişken insidansta (% 3'den % 30'a) konjenital damak yarığı görülmüştür; günlük klinik dozun 35 katı uygulandığında bu anomalinin görülmemesi, matemal ve fetal toksisite olduğunu, ama teratojenite olmadığını ifade eder.
Klaritromisin günlük insan dozunun (500 mg BID) üst limitinin yaklaşık 10 katı uygulandığında, gebeliğin 20'inci gününden itibaren maymunlarda embriyonik kayıba (düşüğe) sebep olmuştur.
Bu etki, ilacın çok çok yüksek dozlardaki matemal toksisitesinc bağlanmıştır. Maksimum günlük dozun yaklaşık 2.5 - 5 katı uygulanan gebe maymunlardaki ek bir çalışmada, fetusa herhangi bir zarar gelmemiştir.
1000 mg/kg/gün (maksimum insan günlük klinik dozunun yaklaşık 70 katı) dozunun uygulandığı farelerdeki dominant letal test, mutajenik aktivite açısından açıkça negatiftir ve 80 gün boyunca günde kg başına 500 mg'a kadar doz (maksimum günlük insan klinik dozunun yaklaşık 35 katı) uygulanan sıçanlardaki segment 1 çalışmasında, klaritromisinin bu çok yüksek dozlarına böylesine uzun süre maruz kalmaktan dolayı erkek fertilitesinde fonksiyonel bir bozukluğa rastlanmadı.

Mutaienite:

Klaritromisinin mutajenik potansiyelini değerlendirmek için hem aktivite edilmemiş hem de sıçan-karaciğer-mikrozom aktivite edilmiş test sistemleri (Ames Testi) kullanılarak çalışmalar yapılmıştır. Bu çalışmaların sonucunda, 25 mcg/petri'lik veya daha az ilaç konsantasyonlannda hiç bir mutajenik potansiyel deliline rastlanmadı. 50 mcg'lık konsantrasyonda ilaç test edilen bütün suşlar için toksiktir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.L Yardımcı maddelerin listesi

Kroskarmelloz sodyum (E468)
Prejelatinize nişasta Mikrokristalize selüloz Kinolin sansı lake (E 104)
Kolloidal anhidrus si lika Povidone K-30 Stearik asit Magnezyum stearat Talk
Film Kaplama;
Hidroksipropil metil selüloz Propilen glikol (El 520)
Sorbitan oleat Hidroksipropil selüloz Titanyum dioksit (E171)
Kinolin sarısı lake (El04)
Vanilin Sorbik asit

6.2. Geçimsizlikler

Mevcut değil.

6.3. Raf ömrü

60 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 "C' nin altındaki oda sıcaklığında, ışıktan koruyarak saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

14 film tablet içeren blisier ambalajda kullanma talimatı ile birlikte karton kutu içinde sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

BİLİM İLAÇ SAN. VE TİC. A Ş.
34398 Şişli-İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

186/19

9. RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 21.01.1998
Ruhsat yenileme tarihi: 21.01.2008

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ