Gemsibin 1000 Mg Iv İnfüzyon İçin Liyofilize Toz İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

GEMSİBİN 1000 mg I.V. infüzyon için liyofilize toz içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir flakon 1000 mg gemsitabin'e eşdeğer miktarda 1140 mg gemsitabin hidroklorür içerir.

Sulandırılarak hazırlanan çözelti ml'de 38 mg gemsitabin içerir.

Yardımcı maddeler:

Her 1000 mg'lık flakon;

17,5 mg sodyum (< 1mmol) içerir.

1 g mannitol (E421) içerir.

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti için toz

GEMSİBİN beyazla kırık beyaz arası renkte kütle veya toz halinde bulunur. Sulandırılarak hazırlanan çözelti berrak renksizle açık saman rengi arasındadır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlar

Mesane Kanseri:

Gemsitabin, tek başına veya platin türevi ilaçlarla birlikte ileri evre (lokal ileri veya metastatik) mesane kanserinin tedavisinde endikedir.

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri:

Gemsitabin, lokal ileri evre veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri tedavisinde sisplatin ile birlikte ilk basamakta endikedir.Sisplatinin kontrendike olduğu hastalarda tek başına ya da sitostatik ilaçlarla birliktekullanılabilir.

Meme kanseri:

Gemsitabin, lokal ileri evre veya metastatik meme kanserinde kombinasyon tedavisi bünyesinde endikedir. Klinik olarak kontrendike olmadığı takdirde, önceki tedavideantrasiklin uygulanmış olmalıdır.

Pankreas kanseri:

Gemsitabin, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik pankreas

adenokarsinomlu yeterli kemik iliği rezervi olan iyi durumdaki hastaların tedavisi için endikedir

Over kanseri:

Gemsitabin, platin ya da taksana dirençli nüks over kanseri tedavisinde

endikedir.

Belge Do ¹4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Sitotoksik ilaçlar konusunda deneyimli bir hekim tarafından veya onunla konsülte edilerek kullanılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Mesane kanseri:

Tek başına kullanım: Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon ile uygulanmak üzere, 1250 mg/m 'dir. Doz her bir 28 günlük kürün 1, 8 ve 15. günlerindeverilmelidir. Ardından bu dört haftalık kür tekrarlanır. Hasta tarafından yaşanan toksisiteyebağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Kombine kullanım: Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık infüzyon ile uygulanmak üzere, 1000 mg/m²'dir. Doz her bir 28 günlük kürün 1, 8 ve 15. günlerinde sisplatin ile birlikteverilmelidir. Sisplatin, 70 mg/m gemsitabinin ardından 1. günde veya 28 günlük kürün 2.gününde verilmesi önerilmektedir. Ardından bu dört haftalık kür tekrarlanır. Hastadagözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasınagidilebilir. Bir klinik çalışma sisplatin 100 mg/m² dozunda kullanıldığında daha fazla kemikiliği baskılanması olduğunu göstermiştir.

Over kanseri:

Tek başına kullanım: Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon ile uygulanmak üzere, 800-1250 mg/m³'dir. Doz her bir 28 günlük kürün 1, 8 ve 15. günlerindeverilmelidir. Ardından bu dört haftalık kür tekrarlanır. Hastada gözlenen toksisiteye bağlıolarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Kombine kullanım: Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon ile uygulanmak üzere, 1000 mg/m⁴'dir. Doz karboplatin ile kombine olarak her bir 21 günlükkürün 1 ve 8. günlerinde verilmelidir. Gemstabinin ardından karboplatin 1. günde dakikada 4,0mg/ml'lik EAA hedeflenerek verilir. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kürsırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Meme kanseri:

Kombine kullanım: Gemsitabin, paklitaksel ile kombine olarak: 1. günde intravenöz infüzyon olarak yaklaşık 3 saatlik sürede paklitaksel (175 mg/m²) uygulamasını takiben, her bir 21günlük kürün 1 ve 8. günlerinde 30 dakikalık intravenöz infüzyon şeklinde gemsitabin (1250mg/m ) dozunda verilir. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veyakürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir. Gemsitabin + paklitaksel kombinasyonunabaşlanmadan önce hastaların mutlak granülosit sayısı en az 1.500 (x 10⁶/l) olmalıdır.

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri:

Tek başına kullanım: Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon ile uygulanmak üzere, 1000 mg/m²'dir. Bu rejim üç hafta süreyle haftada bir kez tekrarlanmalı vearkasından bir hafta dinlenme dönemine geçilmelidir. Bu dört haftalık siklus daha sonratekrarlanır. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasındadoz azaltılmasına gidilebilir.

Kombine kullanım: Sisplatin ile birlikte gemsitabin iki doz rejimi kullanılarak araştırılmıştır. Bir rejimde üç haftalık takvim, diğerinde dört haftalık takvim kullanılmıştır. Üç haftalıktakvimde kullanılan gemsitabinin dozu 1250 mg/m2'dir ve 30 dakikalık intravenöz infüzyonla21 günlük kürün 1 ve 8. günlerinde verilmiştir. Sisplatin her 3 haftada bir kez 75-100 mg/m²dozlarında kullanılmıştır. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veyakürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Dört haftalık sürede kullanılan gemsitabinin dozu 1000 mg/m²'dir ve 30 dakikalık intravenöz infüzyonla 28 günlük kürün 1, 8 ve 15. günlerinde verilmiştir. Hastada gözlenen toksisiteyebağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Pankreas kanseri:

₂

Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon olarak uygulanan 1000 mg/m vücut yüzey alanıdır. Bu uygulama 7 haftaya dek varan bir süre ile haftada bir olaraktekrarlanmalı ve ardından bir hafta ara verilmelidir. Bunu izleyen kürlerde gemsitabin üçhaftalık dönemlerle haftada bir kez uygulanmalı ve ardından bir hafta ara verilmelidir. Hastadagözlenen toksisiteye bağlı olarak, devam etmekte olan bir kür sırasında veya bir sonraki kürdedoz azaltılmasına gidilebilir.

Toksisite izlenmesi ve toksisiteye bağlı olarak doz değişikliği Hematolojik olmayan toksisiteye bağlı olarak doz değişikliği

Hematolojik olmayan toksisiteyi belirlemek için renal ve hepatik fonksiyonların periyodik olarak fiziksel muayene ve kontrolü yapılmalıdır. Hastada gözlenen toksisite derecesine bağlıolarak her kürle birlikte ya da kür süresince doz azaltılması yapılabilir. Genelde, ciddi(Sınıf 3 veya 4) hematolojik olmayan toksisitede, bulantı/kusma haricinde gemsitabinle tedavihekimin kararına bağlı olarak kesilir ya da azaltılır. Doz hekimin görüşüne göre toksisitekonusu çözümleninceye kadar kesilmelidir.

Kombinasyon tedavisinde sisplatin, karboplatin ve paklitakselin doz ayarlaması için ilgili Kısa Ürün Bilgisine başvurunuz.

Hematolojik toksisiteye bağlı olarak doz değişikliği

Kürün başlanması

Tüm endikasyonlarda, her dozdan önce hastanın trombosit ve granülosit sayılarının izlenmesi gerekir. Kürün başlanmasından önce hastaların mutlak granülosit sayısının en az 1.500 (x10⁶/l) ve trombosit sayısı da 100.000(x 10⁶/l) olmalıdır.

Kür boyunca

Gemsitabinin kür boyunca doz değişikliği aşağıdaki tablolara göre yapılmalıdır:

3 / 19

Mutlak granülosit sayısı (x 106/l) Trombosit sayısı (x 106/l) Standart GEMSİBİN dozu yüzdesi (%) > 1.000 ve > 100.000 100 500 - 1.000 veya 50.000 - 100.000 75 < 500 veya < 50.000 Dozu atla5

*Atlanan tedavi mutlak granülosit sayısı en az 500 (x 106/l) ve trombosit sayısı 50.000 (x 106/l) e ulaşmadan önce küre dahil edilmemelidir.

Paklitakselle kombinasyon halinde verilen gemsitabinin meme kanseri kürü boyunca doz değişikliği
Mutlak granülosit sayısı		Trombosit sayısı	Standart GEMSİBİN dozu
(x 106/l)		(x 106/l)	yüzdesi (%)
> 1.200	ve	> 75.000	100
1000 - < 1.200	veya	50.000 - 75.000	75
700 - < 1.000	ve	> 50.000	50
< 700	veya	< 50.000	Dozu atla5

* Atlanan tedavi küre dahil edilmemelidir. Tedaviye bir sonraki kürün 1. gününde mutlak granülosit sayısı en az 1.500 (x 10⁶/l) ve trombosit sayısı 100.000 (x 10⁶/l) e ulaşınca yenidenbaşlanır.

Karboplatinle kombinasyon halinde verilen gemsitabinin over kanseri kürü boyunca doz değişikliği
Mutlak granülosit sayısı (x 106/l)	Trombosit sayısı (x 106/l)	Standart GEMSİBİN dozu yüzdesi (%)
1.500 ve	> 100.000	100
1000 - 1.500 veya	75.000 - 100.000	50
< 1000 veya	< 75.000	Dozu atla5

• 5 günden daha uzun bir süre mutlak granülosit sayısı < 500 x 10⁶/l

• 3 günden daha uzun bir süre mutlak granülosit sayısı < 100 x 10⁶/l

• Febril nötropeni

• Trombosit < 25.000 x 10⁶/l

• Toksisiteden dolayı kürün 1 haftadan daha fazla gecikmesi

Uygulama şekli

Gemsitabin infüzyon sırasında iyi tolere edilmekte olup, ayaktan uygulanabilir. Eğer ekstravazasyon ortaya çıkacak olursa, genel olarak infüzyon derhal durdurulmalı ve başka birdamardan tekrar başlatılmalıdır. Uygulama sonrasında hasta dikkatle izlenmelidir.

Kullanıma hazırlama talimatı (ve ilave seyreltmeler, eğer gerçekleştirilmişse)

Gemsitabinin sadece kullanıma hazırlanması amacıyla onaylanan tek seyreltici, herhangi bir koruyucu içermeyen

%

0,9'luk sodyum klorür çözeltisidir (25 ml). Çözünürlük görüşlerinegöre, kullanım için hazırlanan gemsitabinin maksimum konsantrasyonu 40 mg/ml'dir. 40mg/ml'den büyük sulandırılan konsantrasyonlar tamamlanmamış dissolüsyona yolaçabileceğinden, sakınılmalıdır.

1. Sulandırma sırasında ve gemsitabinin intravenöz uygulaması için ileri seyreltmeleriaseptik teknik kullanılarak yapınız.

2. Sulandırmak için 1 g'lık flakona koruyucusuz 9 mg/ml'lik (% 0.9) 25 ml enjeksiyonluksteril sodyum klorür çözeltisinden ilave edilir. Sulandırdıktan sonra toplam hacim 26,3ml'dir. Bu 38 mg/ml'lik gemsitabin konsantrasyonuna karşı gelir ki liyofilize tozun yerinekoyulan hacme tekabül eder. Çözünmesi için çalkalayınız. Koruyucusuz 9 mg/ml'lik (% 0,9)25 ml enjeksiyonluk steril sodyum klorür çözeltisi ile ilave seyreltmeler de yapılabilir.Sulandırılan çözelti berrak, renksizle açık saman rengi arası renktedir.

3. Parenteral tıbbi ürünler uygulamadan önce renk değişikliği ve partikül madde açısındangözle kontrol edilmelidir. Eğer partikül madde gözlenirse, uygulanmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Yapılan klinik çalışmalarda bu hasta popülasyonunda net doz tavsiyesine olanak verecek yeterli bilgi olmadığından gemsitabin böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalardadikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililikle ilgili yetersiz veri olduğundan gemsitabinin pediyatrik yaş grubunda (18 yaş altındaki çocuklar) kullanılması tavsiye edilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Gemsitabin 65 yaş üzeri hastalarda iyi tolere edilmektedir. Diğer tüm hastalara yapılan tavsiyelerden ayrı olarak yaşlılarda doz değişikliği ile ilgili bir öneri yapacak bir kanıtbulunmaktadır (bkz. bölüm 5.2).

5 / 19

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

Laktasyon (bkz bölüm 4.6)

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İnfüzyon süresinin 60 dakikadan fazla uzaması ve dozlama sıklığının artması toksisiteyi artırmaktadır.

Hematolojik toksisite

Gemsitabin lökopeni, trombositopeni ve anemi şeklinde görülen kemik iliği fonksiyonunu baskılayıcı etki gösterebilir.

Her doz öncesinde gemsitabin alan hastalarda trombosit, lökosit ve granülosit sayıları kontrol edilmelidir. İlacın neden olduğu kemik iliği depresyonu tespit edildiğinde tedavinindurdurulması ya da değiştirilmesi düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.2). Ancak, miyolosupresyonkısa süreli olup doz azaltmasına neden olmaz ve nadiren ilacın kesilmesine neden olur.

Periferik kan sayımları gemsitabin tedavisi kesildikten sonra da düşmeye devam edebilir. Kemik iliği fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, tedaviye dikkatle başlanmalıdır. Diğersitotoksik tedavilerle olduğu gibi, gemsitabin tedavisi diğer kemoterapötiklerle birlikteuygulandığında kümülatif kemik iliği supresyonu riski göz önünde bulundurulmalıdır.

Karaciğer ve böbrek yetmezliği

Yapılan klinik çalışmalarda bu hasta popülasyonunda net doz tavsiyesine olanak verecek yeterli bilgi olmadığından gemsitabin karaciğer veya böbrek fonksiyon yetmezliği olanhastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2)

Birlikte karaciğer metastazları veya hepatit, alkolizm veya karaciğer sirozu olan hastalarda gemsitabin uygulaması altta yatan hepatik yetmezliği alevlendirebilir.

Karaciğer ve böbrek fonksiyonlarının (virolojik testler dahil) laboratuvar değerlendirmeleri perioyodik olarak yapılmalıdır.

Eşlik eden radyoterapi

Eşlik eden radyoterapi (birlikte veya < 7 gün arayla): Toksisite rapor edilmiştir (ayrıntı ve kullanım önerileri için bkz. bölüm 4.5).

Canlı aşı

Sarıhumma aşısı ve diğer atenüe aşılar gemsitabinle tedavi olan hastalara önerilmez (bkz. bölüm 4.5)

Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu

Gemsitabini tek ajan veya diğer kemoterapötik ajanlarla kombine kullanan hastalarda potansiyel ciddi sonuçlarla birlikte posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES)rapor edilmiştir. PRES görülen gemsitabin hastalarında en çok akut hipertansiyon ve nöbetgörülmekle birlikte; baş ağrısı, letarji, konfüzyon ve körlük gibi diğer semptomlar dagörülebilir. Tanılar en uygun şekilde manyetik rezonans görüntüleme (MRI) iledoğrulanmaktadır. Uygun destekleyiciölçümlerle birlikte PRES genellikle geri

6 / 19

dönüşümlüdür. Eğer tedavi sırasında PRES gelişirse, gemsitabin kalıcı olarak kesilmelidir, kan basıncı kontrolü ve anti-nöbet tedavisini içeren destekleyici ölçümler uygulanmalıdır.

Kardiyovasküler

Gemsitabinle birlikte kardiyak ve/veya vasküler bozukluk riski olduğundan, kardiyovasküler olay geçmişi olan hastalarda özel dikkat gerekir.

Kapiller kaçış sendromu

Gemsitabini tek ajan veya diğer kematerapötik ajanlarla kombine kullanan hastalarda kapiller kaçış sendromu rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bu durum eğer erken fark edilip uygunşekilde yönetilirse genellikle tedavi edilebilir ancak ölüm vakaları bildirilmiştir. Bu durumsıvı ve proteinlerin intravasküler alandan interstisyuma geçişi sırasında artmış sistemikkapiller geçirgenliği kapsar.

Klinik özellikler yaygın ödem, kilo alımı, hipoalbuminemi, ciddi hipotansiyon, akut renal yetmezlik ve pulmoner ödemi içerir. Tedavi sırasında kapiller kaçış sendromu gelişirsegemsitabin sonlandırılarak destekleyici önlemler uygulanır. Kapiller kaçış sendromu geçsikluslarda oluşabilir ve literatürde yetişkin sıkıntılı solunum sendromu ileilişkilendirilmiştir.

Pulmoner

Gemsitabin tedavisiyle ilişkili olarak bazen ağır pulmoner etkiler (pulmoner ödem, interstisyel pnömoni ya da yetişkin akut respiratuar distres sendromu (ARDS)) raporedilmiştir. Eğer bu gibi etkiler oluşursa, gemsitabin tedavisinin bırakılması düşünülmelidir.Erken destekleyici bakım, durumun düzeltilmesinde yardımcı olur.

Böbrek

Hemolitik üremik sendromla (HÜS) uyumlu klinik bulgular gemsitabin tedavisi gören hastalarda nadiren bildirilmiştir (pazarlama sonrası verileri) (bkz. Bölüm 4.8). HÜS hayatıpotansiyel tehdit eden bir bozukluktur. Hemoglobin düzeylerinin sürekli trombositopeni ilebirlikte hızla düşmesi, serum bilirubin, serum kreatinin, kan üre azotu veya LDH'ninyükselmesi gibi mikro-anjiyopatik hemolitik anemi belirtisi varsa gemsitabin tedavisi hemenkesilmelidir. Tedavinin kesilmesine rağmen renal yetmezlik geri dönüşümlü olmayabilir vediyaliz gerekebilir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Fertilite çalışmalarında gemsitabin, erkek farelerde hipospermatogeneze neden olmuştur (bkz. bölüm 5.3). Bu nedenle, gemsitabin ile tedavi edilen erkeklerin tedavi sırasında vesonrasında 6 aya varan bir süre ile çocuk sahibi olmaması önerilmekte ve gemsitabin iletedaviye bağlı infertilite olasılığı nedeniyle gerekirse tedavi öncesinde spermlerinindondurularak muhafazası konusunda daha geniş bilgi edinmelidirler (bkz. bölüm 4.6).

Sodyum:

GEMSİBİN 1 g flakon 17,5 mg (< 1 mmol) sodyum içerir yani esasen sodyum içermez.

7 / 19

Mannitol:

Mannitol içerir, ancak dozu nedeniyle herhangi bir uyarı gerekmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Özel hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır (bkz. bölüm 5.2).

Radyoterapi

Eş zamanlı (birlikte verilen veya < 7 gün arayla)

Çoklu model tedavisinde toksisite gemsitabin dozu, gemsitabin uygulama sıklığı, radyasyon dozu, radyoterapi planlama tekniği, hedef doku ve hedef hacim gibi birçok değişik faktörebağlıdır. Yapılan klinik öncesi ve klinik çalışmalar gemsitabinin radyosensitizan özelliğinigöstermiştir. Tek bir çalışmada, gemsitabin 1.000 mg/m² dozda birbirini izleyen 6 haftayakadar küçük hücreli dışı akciğer kanserli torasik radyoterapi gören hastalara uygulandığındaciddi, potansiyel olarak hayatı tehdit eden mukozit, özellikle özofajit ve pnömoni bilhassabüyük hacimde radyoterapi gören hastalarda gözlenmiştir (medyan tedavi hacmi 4.795 cm³).Sonradan yapılan çalışmalar düşük dozlardaki gemsitabinin öngörülebilen bir toksisiteyesahip radyoterapi ile eşzamanlı uygulanmasının mümkün olduğunu önermektedir. Örneğinküçük hücreli dışı akciğer kanserinin faz II çalışmasında 66 Gy torasik radyasyon dozugemsitabin (600 mg/m², dört kez) ve sisplatin (80 mg/m² iki kez) ile eşzamanlı olarak 6 haftaboyunca uygulanmıştır. Tüm tümör tiplerinde gemsitabinin terapötik dozlarda radyoterapi ilebirlikte güvenli uygulaması için ideal doz rejimi henüz belirlenmemiştir.

Eş zamanlı olmayan (7 günden fazla)

Radyoterapiden 7 gün önce ve sonra gemsitabin uygulanmasıyla elde edilen verilerin analizi sonucu radyasyon çağrışım reaksiyonundan başka toksisitenin eşzamanlı verilişe göre dahafazla artmadığını göstermektedir. Verilere göre, radyoterapinin akut etkileri geçtikten veyaradyoterapiden 1 hafta sonra gemsitabinin başlanması önerilmektedir.

Hedef dokularda (örn. özofajit, kolit ve pnömoni) radyasyon hasarının hem gemsitabinin eş zamanlı olan hem de eş zamanlı olmayan kullanımı durumunda meydana geldiğibildirilmiştir.

Diğerleri

Sarıhumma ve diğer canlı atenüe aşılar özellikle immünosuprese hastalarda sistemik, muhtemelen ölümcül hastalık riskinden dolayı önerilmemektedir.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gemsitabinle tedavi sırasında kadınlara hamile kalmamaları, kontrol altında olduğu hekimin uyarılması ve tedavi sonrası gebe kalınması tavsiye edilmelidir.

8 / 19

Gebelik dönemi

Gemsitabinin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. GEMSİBİN açık bir şekilde gerekli olmadıkça gebelik dönemindekullanılmamalıdır. Gebe kadınlarda gemsitabin kullanımına yönelik yeterince veri yoktur.Hayvan çalışmalarında reprodüktif toksisite gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

Gemsitabinin insan ya da hayvan sütü ile atılmasına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. Memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. Emzirme sırasında gemsitabinile tedavinin mutlak gerekli olduğu durumlarda, çocuğun memeden kesilmesi gerekmektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Fertilite çalışmalarında gemsitabin, erkek farelerde hipospermatogeneze neden olmuştur (bkz. bölüm 5.3). Bu nedenle, gemsitabin ile tedavi edilen erkeklerin tedavi sırasında ve sonrasında6 aya varan bir süre ile çocuk sahibi olmaması önerilmekte ve gemsitabin ile tedaviye bağlıinfertilite olasılığı nedeniyle gerekirse tedavi öncesinde spermlerinin dondurularakmuhafazası konusunda daha geniş bilgi edinmelidirler.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerle ilgili bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Ancak, gemsitabin özellikle alkol kullanımı ile birlikte hafif-orta derecede uyuklamaya neden olduğubildirilmiştir. Hastalar uyuklama hali geçtikten sonra araç ve makine kullanmaları konusundauyarılmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

GEMSİBİN tedavisiyle ilgili olarak görülen en yaygın rapor edilen advers ilaç reaksiyonları: Hastaların

%%

50'sinde proteinüri ve hematüri; % 10 - 40'ında dispne (akciğer hastalarında enyüksek görülme sıklığı olan), yaklaşık % 25'inde alerjik deri döküntüleri ve % 10'unda dakaşıntı görülmüştür.

Advers reaksiyonların yaygınlık ve şiddeti doz, infüzyon hızı ve dozlar arası süreden etkilenmektedir (bkz. bölüm 4.4). Doz kısıtlayıcı advers reaksiyonlar trombosit, lökosit vegranülosit sayılarındaki düşüşlerdir (bkz. bölüm 4.2).

İstenmeyen etkiler, aşağıda MedDRA sistem-organ sınıfına göre ve mutlak sıklık olarak verilmiştir.

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000) olarak sınıflandırılır.

9 / 19

Sistem Organ Sınıfı Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın: • Lökopeni (Nötropeni Sınıf 3 = % 19.3 Sınıf 4 = % 6)Kemik iliği supresyonu hafif ile orta derecede olupçoğunlukla granülosit sayımını etkiler (bkz. bölüm 4.2) • Trombositopeni • AnemiYaygın: • Febril nötropeniÇok seyrek: • Trombositoz Bağışıklık sistemi hastalıkları Çok seyrek: • Anaflaktoid reaksiyon Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın: • Anoreksi Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: • Baş ağrısı • Uykusuzluk • Uyuklama Yaygın olmayan: • Serebrovasküler olayÇok seyrek: • Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (bkz.bölüm 4.4) Kardiyak hastalıklar Yaygın olmayan: • Aritmiler, çoğunlukla supraventriküler yapıda • Kalp yetmezliğiSeyrek: • Miyokard enfarktüsü Vasküler hastalıklar Seyrek: • Periferal vaskülit ve kangrenin klinik belirtileri • HipotansiyonÇok seyrek: • Kapiller kaçış sendromu hastalığı (bkz. bölüm 4.4) Solunum, göğüs bozuklukları vemediyastinal hastalıklar Çok yaygın: • Dispne - genellikle hafif olup tedavi gerektirmedenhızla geçer. Yaygın: • Öksürük • RinitYaygın olmayan: • İnterstisyel pnömoni (bkz. bölüm 4.4) • Bronkospazm - genellikle hafif ve geçicidir ancakparenteral tedavi gerektirebilir.

10 / 19

Seyrek: • Pulmoner ödem • Yetişkin respiratuvar distres sendromu (bkz. bölüm4.4.) Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: • Bulantı • KusmaYaygın: • Diyare • Stomatit ve ağızda ülserasyon • KonstipasyonÇok seyrek: • İskemik kolit Hepatobilier hastalıklar Çok yaygın: • Karaciğer transaminazları (AST/ALT) ve alkalenfosfatazda yükselme Yaygın: • Bilirubin artışıYaygın olmayan: • Karaciğer yetmezliği ve ölümü de içeren ciddihepatotoksisite Seyrek: • Gama glutamil transferazda (GGT) artış Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın: • Alerjik deri döküntüleri çoğu kez kaşıntıyla ilişkili • AlopesiYaygın: • Kaşınma • TerlemeSeyrek: • Ağır deri reaksiyonları, deri soyulması ve büllöz deridöküntüsü • Ülserasyon • Vezikül ve iltihap oluşumu • KepeklenmeÇok seyrek: • Toksik epidermal nekroliz • Stevens-Johnson sendromu Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemikhastalıkları Yaygın: • Sırt ağrısı • Miyalji Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Çok yaygın: • Hematüri • Hafif proteinüri

11 / 19

	Yaygın olmayan: • Böbrek yetmezliği (bkz. bölüm 4.4) • Hemolitik üremik sendrom (bkz. bölüm 4.4)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar	Çok yaygın: • Grip benzeri semptomlar - en yaygın semptomlar ateş,baş ağrısı, üşütme, kas ağrısı, asteni, ve anoreksi.Öksürük, rinit, keyifsizlik, terleme ve uyumadazorluklar da rapor edilmiştir. • Ödem/periferik ödem - yüz ödemi dahil. Tedavisonlandırıldıktan sonra ödem geri dönüşümlüdür. Yaygın: • Ateş • Asteni • ÜşümeSeyrek: • Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları - genellikle hafif yapıda
Yaralanma, zehirlenme, prosedürel komplikasyonlar	Seyrek: • Radyasyon toksisitesi (bkz. Bölüm 4.5) • Radyasyon recall (radyasyon çağrışımı)

Meme kanserinde kombine kullanım:

Gemsitabinin paklitaksel ile kombine kullanımında, sınıf 3 ve 4 hematolojik toksisitelerin sıklığı, özellikle nötropeni artar. Ancak, bu advers reaksiyonlardaki artış enfeksiyoninsidansındaki artışla veya hemorajik olaylarla ilişkili değildir. Gemsitabinin paklitaksellekombine kullanımında yorgunluk ve febril nötropeni daha sık oluşur. Anemi ile ilişkiliolmayan yorgunluk, ilk kürden sonra düzelir.

Sınıf 3 ve 4 Advers Olaylar Paklitaksele karşı gemsitabin artı paklitaksel

Hasta sayısı (%) Paklitaksel kolu (N = 259) Gemsitabin artı paklitaksel kolu (N = 262) Sınıf 3 Sınıf 4 Sınıf 3 Sınıf 4 Laboratuvar Anemi 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1) Trombositopeni 0 0 14 (5,3) 1 (0,4) Nötropeni 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)* Laboratuvar dışı Febril nötropeni 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4) Yorgunluk 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8) Diyare 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0 Motor nöropati 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4)

12 / 19

Duyusal nöropati

9 (3,5)

0

14 (5,3)

1 (0,4)

* 7 günden daha fazla süren Sınıf 4 nötropeni kombinasyon kolunda olan hastaların

%Mesane kanserinde kombine kullanım:

Sınıf 3 ve 4 Advers Olaylar MVAC'a karşı gemsitabin artı sisplatin

Hasta sayısı (%) MVAC (metotreksat, vinblastin, doksoubisin vesisplatin) kolu(N = 196) Gemsitabin artı sisplatin kolu(N = 200) Sınıf 3 Sınıf 4 Sınıf 3 Sınıf 4 Laboratuvar Anemi 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4) Trombositopeni 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29) Laboratuvar dışı Bulantı ve kusma 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0) Diyare 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0) Enfeksiyon 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1) Stomatit 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0)

Over kanserinde kombine kullanım:

Sınıf 3 ve 4 Advers Olaylar Karboplatine karşı gemsitabin artı karboplatin

Hasta sayısı (%) Karboplatin kolu (N = 174) Gemsitabin artı karboplatin kolu (N = 175) Sınıf 3 Sınıf 4 Sınıf 3 Sınıf 4 Laboratuvar Anemi 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1) Nötropeni 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6) Trombositopeni 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6) Lökopeni 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1) Laboratuvar dışı Hemoraji 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) (0.0) Febril nötropeni 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) (0,0) Nötropeni olmadan enfeksiyon 0 (0,0) 0 (0,0) (0,0) 1 (0,6)

Duyusal nöropati kombinasyon kolunda tek başına karboplatin i: e olandan daha sıktı. 13 / 19

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected] Doz aşımı ve tedavisi

Gemsitabinin doz aşımında kullanılabilecek bir antidot yoktur. Tek doz uygulamaları iki haftada bir 30 dakikalık intravenöz infüzyon şeklinde 5700 mg/m dozuna varan dozlarla klinik olarakkabul edilebilir toksisite düzeyleri elde edilmiştir. Eğer doz aşımı şüphesi varsa, hastanın kansayımları izlenmeli ve gereğinde destekleyici tedavi yapılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Pirimidin analogu ATC Kodu: L01BC05

Hücre kültürlerindeki sitotoksik aktivite

Gemsitabin çok sayıda murin ve insan tümör hücrelerini içeren çeşitli kültürlerde anlamlı sitotoksik etki gösterir. Etkisi faz-spesifik olup, gemsitabin esas olarak DNA sentez döneminde(S-fazı) olan hücreleri öldürmekte ve belirli koşullarda hücre siklusunu Gı/S fazı geçişindebloke etmektedir. Gemsitabinin

in vitro

sitotoksik etkisi hem konsantrasyona hem de zamanabağımlıdır.

Preklinik modellerde antitümor aktivite

Hayvanlardaki tümör modellerinde, antitümoral aktivite gemsitabinin uygulama sıklığına bağlıdır. Gemsitabin günlük olarak uygulandığında, hayvanlarda yüksek mortalite görülmüşancak minimal antitümoral aktivite gözlenmiştir. Fakat eğer, gemsitabin üç veya dört günde birverilirse, fare tümörlerinin geniş bir spektrumuna karşı ölümcül olmayan dozlarda anti-tümoraktivitesi görülebilir.

Etki mekanizması

Hücresel metabolizma ve etki mekanizması: Bir pirimidin antimetaboliti olan gemsitabin (dFdC), hücre içinde nükleozid kinazlar yoluyla aktif difosfat (dFdCDP) ve trifosfat (dFdCTP)nükleozidlere metabolize olur. Gemsitabin sitotoksik etkisi dFdCDP ve dFdCTP'ye bağlı ikiayrı mekanizma ile DNA sentezinin inhibisyonuna bağlıdır. İlk olarak, dFdCDP DNA senteziiçin deoksinükleosid trifosfat (dCTP) oluşturan reaksiyonları katalize eden ribonükleotidredüktazı inhibe eder. Bu enzimin dFdCDP ile inhibisyonu genel olarak deoksinükleozidkonsantrasyonlarında, özellikle de dCTP'de azalmaya yol açar. İkinci olarak da, dFdCTPDNA'da yer almak için dCTP ile yarışmaya girer (bireysel-güçlenme).

Aynı yolla, az miktarda gemsitabin RNA içinde de yer alabilir. Böylece, dCTP'nin hücre içi konsantrayonundaki azalma dFdCTP'nin DNA yapısına girmesini kolaylaştırır. DNA polimerazepsilon gemsitabini uzaklaştıramaz ve oluşan DNA zincirini onaramaz. Gemsitabin DNA

14 / 19

yapısına girdikten sonra, büyüyen DNA zincirinde bir nükleotidlik artış olur. Bu ilaveden sonra, esasen DNA sentezinde tam inhibisyon olur (maskelenmiş zincir sonlandırması)DNA'nın yapısına girdikten sonra, gemsitabin apoptozis olarak bilinen programlı hücreölümünü başlatmak için ortaya çıkar.

Klinik veri Mesane kanseri

İlerlemiş veya metastatik ürotelyal transisyonel hücre karsinomalı 405 hastada yapılan randomize faz III çalışmasında her iki tedavi kolu (gemsitabin/sisplatin'e karşımetotreksat/vinblastin/adriamisin/sisplatin (MVAC)) arasında medyan sağkalım (sırasıyla 12,8ve 14,8 ay, p = 0,547), progresyona kadar geçen süre (sırasıyla 7,4 ve 7,6 ay, p = 0,842) vecevap oranı (sırasıyla

%%

45,7, p = 0,512) arasında bir farklılık bulunmamıştır. Ancak,gemsitabin ve sisplatin kombinasyonunun MVAC'a göre daha iyi toksisite profilibulunmaktadır.

Pankreas kanseri

İlerlemiş veya metastatik pankreas kanseri olan 126 hastada yapılan randomize faz III çalışmasında gemsitabin 5-florourasilden istatistiksel olarak anlamlı yüksek klinik yararcevap oranı göstermiştir (sırasıyla % 23,8 ve % 4,8, p=0,0022). Ayrıca, gemsitabinle tedaviedilen hastalar 5-florourasil ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında istatistiksel olarakanlamlı sağkalım süresinin 0,9 dan 2,3 aya kadar (log-rank p < 0,0002) ve istatistiksel olarakanlamlı medyan yaşam süresinin 4,4 den 5,7 aya kadar (log-rank p < 0,0024) uzadığıgözlenmiştir.

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri

Opere edilemeyen lokal ileri veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri olan 522 hastada yapılan randomize faz III çalışmasında, gemsitabin sisplatinle kombine halde tekbaşına sisplatine göre istatistiksel olarak anlamlı daha yüksek cevap oranı (sırasıyla % 31,0ve % 12,0, p = <0,0001) göstermiştir. Gemsitabin/sisplatinle tedavi edilen hastalar sisplatinletedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında progresyon süresinde 3,7 aydan 5,6 aya (log-rankp < 0,0012) değişen istatistiksel olarak anlamlı bir uzama ve medyan yaşam süresinde de 7,6dan 9,1 aya (log-rank p < 0,004) değişen istatistiksel olarak anlamlı bir uzama gözlenmiştir.

Evre IIIB veya IV küçük hücreli dışı akciğer kanserli 135 hastada yapılan bir başka randomize faz III çalışmasında gemsitabin ve sisplatin kombinasyonu sisplatin ve etoposidkombinasyonuna göre istatistiksel olarak anlamlı bir cevap oranı (sırasıyla % 40,6 ve% 21,2,p = 0,025) göstermiştir. Gemsitabin/sisplatin ile tedavi edilen hastalar etoposid/sisplatin iletedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında progresyon süresinde 4,3 aydan 6,9 aya (p =0,014) değişen istatistiksel olarak anlamlı bir artış gözlenmiştir.

Her iki çalışmada tolerans her iki tedavi kolunda benzerdir.

Over kanseri

Randomize faz III çalışmasında, ileri epitel over kanseri olan ve platin esaslı tedaviyi tamamladıktan sonra en az 6 ay sonra nüks olan 365 hastada gemsitabin ve karboplatin(GCb) veya karboplatin (Cb) ile tedavi randomize edilmiştir. GCb ile tedavi edilen hastalarCb ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında hastalık progresyon süresinde 5,8 aydan8,6 aya (log-rank p = 0,0038) değişen istatistiksel olarak anlamlı bir artış gözlenmiştir.

15 / 19

Cevap oranlarındaki farklılık GCb kolunda

%

47,2 iken Cb kolunda % 30,9 (p = 0,0016), medyan sağkalımdaki farklılık da GCb'de 18 ayken Cb kolunda 17,3 (p = 0,73) olup GCbkolu tercih edilmiştir.

Meme kanseri

Opere edilemeyen lokal reküran veya metastatik meme kanseri olan ve adjuvan/neoadjuvan kemoterapi sonrası nüks olan 529 hastada yapılan bir randomize faz IHçalışmasında gemsitabin paklitaksel ile kombine halde tek başına paklitaksellekarşılaştırıldığında dokümante edilen hastalık progresyonu süresinde 3,98 aydan 6,14 aya(log-rank p = 0,0002) değişen istatistiksel olarak anlamlı bir artış olmuştur. 377 ölümsonrası, genel sağkalım gemsitabin/paklitakselle tedavi edilen hastalarda 18.6 ay ikenpaklitakselle tedavi edilen hastalarda 15.8 ay (log-rank p = 0,0489, HR 0,82), genel cevaporanı da sırasıyla % 41,4 ve % 26,2 (p = 0,0002) bulunmuştur.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Gemsitabinin farmakokinetiği 7 çalışmada, 353 hastada incelenmiştir. Bu çalışmalara, 29 ile 79 yaşlar arasındaki, 121 kadın ve 232 erkek katılmıştır. Bu hastalardan yaklaşık % 45'indeküçük hücreli dışı akciğer kanseri ve % 35'inde pankreas kanseri tanısı vardı.

Aşağıdaki farmakokinetik parametreler 0,4-1.2 saat süreyle infüzyonla verilen 500-2.592 mg/m² arasındaki dozlarda elde edildi.

Doruk plazma konsantrasyonu infüzyon sonlandırıldıktan sonra 5 dakika içinde ölçüldü: 3,2 ve 45,5 mikrogram/mililitre. 1.000 mg/m²/30 dakika dozundan sonra ana bileşenin plazmakonsantrasyonu infüzyon sonlandırıldıktan yaklaşık 30 dakika sonra 5mikrogram/mililitre'den daha büyük ve ilave saat için 0,4 mikrogram/mililitre'den dahabüyük bulunmuştur.

Dağılım:

Merkezi kompartmanın dağılım hacmi: Kadınlarda 12,4 l/m ve erkeklerde 17,5 l/m . Bireyler arası farklılık % 91,9 olmuştur.

Periferik kompartman dağılım hacmi: 47,4 l/m² olup, erkek ve kadın arasında bir farklılık bulunmamıştır.

İlacın plazma proteinlerine bağlanması ihmal edilebilir düzeyde bulunmuştur.

Yarılanma ömrü: Yaş ve cinsiyete bağlı olarak 42 ila 94 dakika arasında değişmektedir. Önerilen doz takviminde gemsitabin eliminasyonu infüzyona başlandıktan sonra 5 ile 11 saatiçinde tamamlanması gerekir. Gemsitabin haftada bir kez uygulandığında birikmemektedir.

Biyotransformasyon:

Gemsitabin karaciğer, böbrekler, kan ve diğer dokularda sitidin aminaz tarafından hızla metabolize edilmektedir. Hücre içinde gemsitabin tarafından monofosfatlar, difosfatlar vetrifosfatlar (dFdCMP, dFdCDP ve dFdCTP) oluşturulmaktadır. Gemsitabinin difosfat vetrifosfatlarının aktif olduğu kabul edilmektedir. Hücre içi olarak oluşan bu metabolitler

16 / 19

plazma veya idrarda tespit edilememektedir. Ana metaboliti olan 2'-deoksi-2', 2'- diflorüridin (dFdU) aktif olmayıp, plazma ve idrarda saptanır.

Eliminasyon:

Sistemik klirens cinsiyet ve yaşa bağlı olarak 29,2 l/saat/m ile 92,2 l/saat/m arasında değişmiştir. Bireyler arası farklılık

%

52,2 bulunmuştur. Kadınlardaki klirens erkeklerdekideğerlerden yaklaşık olarak % 25 daha düşüktür. Hızlı olmasına rağmen klirens hemerkeklerde hem de kadınlarda yaşla birlikte azalır. Tavsiye edilen 1.000 mg/m gemsitabindozu 30 dakikalık infüzyon olarak uygulandığında, kadınlarda ve erkeklerde görülendüşük klirens değerleri gemsitabin dozunda azaltmayı gerektirmemektedir.

İdrar ile değişmeden atılan gemsitabin oranı % 10'dan daha azdır.

Renal klirens: 2-7 l/saat/m².

Uygulamadan sonraki hafta boyunca, uygulanan gemsitabin dozunun % 92 ile

%

98'i geri kazanılmakta, bunun % 99'u idrarda başlıca dFdU formunda ve dozun % 1'i de feçesle atılır.

dFdCTP'nin kinetiği:

Bu metabolit periferal kan mononükleer hücrelerinde bulunmuş olup, kinetikleri bu hücrelere aittir. Hücre içi konsantrasyonları, 0,4-5 mikrogram/mililitre düzeyinde kararlılık durumukonsantrasyonları oluşturan, 35-350 mg/m /30 dakikalık gemsitabin dozlarıyla orantılı olarakartmaktadır. Gemsitabin plazma konsantrasyonları 5 mikrogram/mililitre düzeyini aştığında,dFdCTP düzeylerinin artmaması, hücrelerde oluşumun doygun olduğunu düşündürür.Terminal eliminasyon yarı ömrü: 0,7-12 saat.

dFdU'nun kinetiği:

Doruk plazma konsantrasyonu, 1000 mg/m²'lik dozun 30 dakika süreyle infüzyonu sona erdikten 3-15 dakika sonra ortaya çıkar ve 28-52 mikrogram/mililitre düzeyine ulaşır.Haftada bir doz uygulamasından sonraki en düşük konsantrasyon, birikme olmaksızın 0.071,12 mikrogram/mililitre arasındadır. Trifazik plazma konsantrasyon-zaman eğrisi terminalyarılanma ömrü 65 saattir (33-84 saat aralığında).

Ana bileşikten dFdU oluşumu: % 91 - % 98

Merkezi kompartman dağılım hacmi 18 l/m²'dir (11 - 22 l/m² aralığı).

Dağılım hacmi (kararlı durum, Vss) 150 l/m2'dir (96 - 228 l/m² aralığı).

Doku dağılımı: kapsamlı

22

Ortalama görünür klirens: 2,5 l/saat/m (1-4 l/saat/m aralığı)

Üriner atılım: Tümü

Gemsitabin ve paklitaksel kombinasyon tedavisi

Kombinasyon tedavisi hem gemsitabinin hem de paklitakselin farmakokinetiğini değiştirmez. Gemsitabin ve karboplatin kombinasyon tedavisi

Karboplatinle kombine olarak verildiğinde gemsitabinin farmakokinetiği değişmez.

17 / 19

Hastalardaki karakteristik özellikler

Renal yetmezlik:

Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliğinin (GFR 30 ml/dak dan 80 ml/dak a kadar) gemsitabin farmakokinetiği üzerinde sürekli ve anlamlı bir etkisi bulunmamaktadır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Farelerde ve köpeklerde altı ay kadar süren tekrarlanan doz çalışmalarında esas bulgu uygulama şeması ve doza bağlı hematopoetik baskılanma olup bu geri dönüşlüdür.

Gemsitabin,

in vitroin vivo

kemik iliği mikronukleus testinde mutajeniktir. Karsinojenik potansiyelini değerlendirmek için uzun süreli hayvan çalışmalarıyapılmamıştır.

Fertilite çalışmalarında, gemsitabin erkek farelerde geri dönüşlü, hipospermatojenez oluşturmuştur. Dişi fertilitesi üzerine etki göstermemiştir.

Deneysel hayvan çalışmalarının değerlendirmesinde üreme toksisitesi olduğu gösterilmiştir. Örn. doğum kusuru ve embriyo veya fetüsün gelişimi üzerine diğer etkiler, gebelik süresi veyaperive postnatal gelişim değişikliği.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol (E421)

Sodyum asetat (E262)

Hidroklorik asit (E507) (pH ayarlaması için)

Sodyum hidroksit (E524) (pH ayarlaması için)

6.2 Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün bölüm 4.2 deki sulandırma talimatında belirtilenler haricindeki diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

Açılmamış flakonlar:

36 ay.

Sulandırılarak hazırlanan çözelti:

Kimyasal ve fiziksel açıdan 24 saat boyunca 25° C altındaki oda sıcaklığında stabildir. Mikrobiyolojik açıdan, hazırlanan çözelti hemen kullanılmalıdır.Hemen kullanılmazsa, hazırlanan çözeltinin kullanım öncesi saklama süresi ve koşullarıkullanıcının sorumluluğundadır. Sulandırarak hazırlama/seyreltme kontrollü ve aseptik koşullaraltında gerçekleşmiyorsa normalde oda sıcaklığında en fazla 24 saat saklanabilir.

Sulandırılarak hazırlanan gemsitabin çözeltisi kristalizasyona yol açacağından buzdolabında saklanmamalıdır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Açılmamış flakonlar: 25° C altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Sulandırılarak hazırlanan tıbbi ürünün saklama koşulları için bölüm 6.3'e bakınız.

18 / 19

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Sarı renkli flip-off kapak ile kapatılmış, alüminyum kapüşonlu, 50 ml'lik kullanılabilir hacimde, şeffaf tip I cam flakon.

GEMSİBİN; 1000 mg 1 flakon içeren karton kutuda sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve ambalaj atıklarının kontrolü yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

Taşınması:

İnfüzyon solüsyonunun hazırlanması ve atılmasında sitotoksik ürünlerin normal güvenlik önlemleri alınmalıdır. İnfüzyon solüsyonu özel bir kapta taşınmalı ve koruyucu eldiven ve giysikullanılmalıdır. Eğer özel bir kap yoksa maske ve gözlük kullanımı sağlanmalıdır.

Hazırlanan çözelti gözlerle temas ederse ciddi iritasyona yol açabilir. Gözler hemen bol su ile yıkanmalıdır. Eğer iritasyon devam ederse doktora danışılmalıdır. Solüsyon eğer ciltle temasederse bol su ile yıkanmalıdır.

7. RUHSAT SAHİBİ

Dem İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Dem Plaza İnönü Mah. Kayışdağı Cad. No:172 34755 Ataşehir-İstanbulTelefon: 0216 4284029Faks: 0216 4284086

8. RUHSAT NUMARASI

137/40

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 31.12.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

31.05.2017

19 / 19

1

/ 19
²

/ 19
³

⁴

⁵

Atlanan tedavi küre dahil edilmemelidir. Tedaviye bir sonraki kürün 1. gününde mutlak granülosit sayısı en az 1.500 (ve trombosit sayısı 100.000 (x 10⁶/l) e ulaşınca yenidenbaşlanır.

Tüm endikasyonlar için, sonraki kürlerde hematolojik toksisiteye bağlı olarak doz değişikliği

Aşağıdaki hematolojik toksisiteler görüldüğünde gemsitabin dozu orijinal kür başlangıç dozunun % 75 ine azaltılmalıdır:

4 / 19