Granocyte 34 Mu Enjeksiyonluk/infüzyonluk Liyofilize Toz İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

GRANOCYTE 34 MU enjeksiyonluk/infüzyonluk liyofilize toz içeren flakon Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her liyofilize toz içeren flakonda, 33,6 milyon Uluslararası Ünite (263 mikrogram) lenograstim* (rekombinant insan koloni stimulan faktör, rHuG-CSF) mevcuttur.

Sulandırıldıktan sonra, her ml'de 33,6 milyon Uluslararası Ünite (263 mikrograma eşdeğer) lenograstim içerir.

• Memeli hücre kültüründe (Çin hamster over [CHO] hücrelerinde), rekombinant DNAteknolojisi ile üretilmiştir.

Yardımcı madde(ler):

Fenilalanin 10 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyon/infüzyonluk solüsyon için toz ve çözücü Toz beyaz renklidir.

Çözücü berrak, renksizdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

GRANOCYTE, yetişkinler, adölesanlar ve 2 yaşından büyük çocuklarda, aşağıdaki durumlarda endikedir:

• Miyeloablatif tedavi sonrası kemik iliği nakli uygulanan, uzun süreli ağır nötropeniyönünden yüksek riskte kabul edilen hastalarda (non-miyeloid maligniteli) nötropenisüresinin kısaltılması

• Febril nötropeni riskinde belirgin artışa neden olduğu bilinen sitotoksik kemoterapi görenhastalarda ağır nötropeni süresinin ve bu durumun neden olabileceği komplikasyonlarınazaltılması

• Hem hastalar hem de sağlıklı donörler için, Periferik Kan Progenitör Hücrelerinin (PBPC)mobilize edilmesi

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi, yalnızca deneyimli onkoloji ve/veya hematoloji uzmanlarının denetiminde uygulanmalıdır. ¹

Aşağıdaki durumlar için önerilen dozu, günde 150 mikrogram/m²'dir (19,2 milyon Uluslararası Ünite/m²), terapötik olarak günde 5 mikrogram/kg'a (0,64 milyon UluslararasıÜnite/kg) eştir:

• Periferik kök hücre veya kemik iliği transplantasyonu,

• Sitotoksik kemoterapi sonrası,

• Kemoterapiden sonra Periferik Kan Progenitör Hücrelerinin (PBPC) mobilizasyonu.

1 flakon GRANOCYTE, vücut alanı 1,8 m²'ye kadar olan hastalara uygulanabilir. Vücut yüzey alanının her bir 1,8 m²'si için 1 flakon GRANOCYTE kullanılabilir.

Tek başına GRANOCYTE ile PBPC mobilizasyonu için önerilen doz günde 10 mikrogram/kg'dır (1,28 milyon Uluslararası Ünite/kg).

Erişkinler

• Periferik kök hücre veya kemik iliği transplantasyonu

GRANOCYTE, transplantasyondan sonraki gün başlanmak üzere, izotonik sodyum klorür çözeltisinde seyreltilerek 30 dakikalık infüzyon ya da subkutan enjeksiyon şeklinde, günde150 mikrogram/m² (19,2 milyon Uluslararası Ünite/m²) dozunda uygulanmalıdır. İlk dozkemik iliği infüzyonundan sonraki 24 saat içinde verilmemelidir. Tedavi, nötrofil sayısındabeklenen düşme geçene ve nötrofil sayısı tedavinin kesilmesine izin verebilecek düzeyegelinceye kadar sürdürülmelidir. Maksimum tedavi süresi ardışık olarak 28 gündür.

Kemik iliği transplantasyonundan sonraki 14. günde, hastaların %50'sinde nötrofil sayısında düzelme görüleceği tahmin edilmektedir.

• Sitotoksik kemoterapi sonrası

GRANOCYTE, kemoterapinin tamamlanmasından sonraki gün başlanarak, subkutan enjeksiyon şeklinde günde 150 mikrogram/m² (19,2 milyon Uluslararası Ünite/m²) dozundauygulanmalıdır. İlk doz, sitotoksik kemoterapi uygulanmasından sonraki 24 saat içindeverilmemelidir (Bölüm 4.4 “Özel kullanım uyarıları ve önlemleri” ile Bölüm 4.5 “Diğer tıbbiürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri”ne bakınız). Günlük GRANOCYTEuygulamalarına, nötrofillerde beklenen düşme geçene ve nötrofil sayısı tedavinin kesilmesineizin verecek düzeye gelinceye kadar devam edilmelidir. Gereken durumlarda,uygulanabilecek maksimum tedavi süresi ardışık olarak 28 gündür.

Tedavinin ilk iki gününde nötrofil sayısında geçici bir yükselme görülebilir. Tedaviye devam edilmesi halinde, nötrofil sayısında beklenen azalmanın daha erken görülmesi ve daha hızlıdüzelmesi nedeniyle GRANOCYTE tedavisi kesilmemelidir.

• Periferik Kan Progenitör Hücrelerinin (PBPC) mobilizasyonu

GRANOCYTE, mobilizasyon için uygulanan kemoterapi rejimine bağlı olarak,

kemoterapinin tamamlanmasından sonraki 1 ila 5 gün içinde başlanarak, subkutan enjeksiyon şeklinde günde 150 mikrogram/m² (19,2 milyon Uluslararası Ünite/m²) dozundauygulanmalıdır.

GRANOCYTE tedavisi son lökoferez işlemine kadar devam edilmelidir.

Beklenen düşmeden sonra nötrofil sayısı yükselmeye başladığında ya da geçerliliği kanıtlanmış bir yöntemle kandaki CD34+ hücreler değerlendirildikten sonra lökoferezyapılmalıdır. Yoğun kemoterapi uygulanmamış olan hastalarda, kabul edilebilir minimumhücre sayısına (>2,0 x 10⁶ CD34+ hücre/kg) ulaşmak için bir lökoferez genellikle yeterlidir.

GRANOCYTE tek başına periferik kan progenitör hücre mobilizasyonu amacıyla kullanılıyorsa, 4 ila 6 gün süreyle subkutan enjeksiyon şeklinde günde 10 mikrogram/kg (1,28milyon Uluslararası Ünite/kg) dozunda uygulanmalıdır. Lökoferez, 5 ve 7.inci günler arasındayapılmalıdır.

Yoğun kemoterapi uygulanmamış olan hastalarda, kabul edilebilir minimum hücre sayısına (>2,0 x 10⁶ CD34+ hücre/kg) ulaşmak için bir lökoferez genellikle yeterlidir.

Sağlıklı donörlerde, 5-6 gün süreyle subkutan yoldan günde 10 mikrogram/kg dozunda uygulandığında, tek lökoferez ile donörlerin %83'ünde, iki lökoferez ile %97'sinde vücutağırlığının her kilogramı için >3 x 10⁶ CD34+ hücre elde etmek mümkün olmaktadır.

Uygulama şekli:

GRANOCYTE subkutan enjeksiyon veya intravenöz infüzyon yoluyla uygulanabilir.

Ürünün kullanımı veya hazırlanmasına ilişkin ayrıntılı bilgi için Bölüm 6.6 “Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler”e bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerBöbrek/Karaciğer yetmezliği:

Ağır karaciğer ya da böbrek fonksiyon bozukluğu olanlarda, GRANOCYTE'ın etkililiği ve güvenliliği araştırılmamıştır. Bu nedenle özel bir uyarı bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

2 yaşın üzerindeki çocuklarda ve adölesanlarda kullanılan doz, sitotoksik kemoterapi veya kemik iliği transplantasyonunu takiben yapılan miyeloablatif tedaviye bağlı olarak oluşabilennötropeni süresini azaltmak için, yetişkinlerdeki kullanım dozuyla aynıdır.

Erişkin dozlarında periferik kök hücre mobilizasyonuyla ilgili çok sınırlı bilgi bulunmaktadır. 2 yaşın altındaki çocuklarda GRANOCYTE'ın etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.GRANOCYTE vücut yüzey alanı 1,8 m² 'ye kadar olan hastalarda kullanılabilir.

Geriyatrik popülasyon:

GRANOCYTE ile yapılan klinik çalışmalara 70 yaşına kadar olan az sayıda hasta dahil edilmiş, ancak yaşlı hastalara özel çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle, yaşlı hastalara özel birdoz önerisi yapılamamaktadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

GRANOCYTE, lenograstim veya içindeki yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kullanılmamalıdır. (Bkz. Bölüm 6.1)

GRANOCYTE, sitotoksik ilaçların miyelotoksik etkilerini azaltabilir ancak genel toksisitelerini azaltmaz. Bu nedenle, sitotoksik kemoterapiden daha fazla etki elde etmek için,sitotoksik kemoterapinin belirlenen dozlarının üstündeki dozlarda ya da dozaj protokollerindeuygulanabilmesini sağlayabilmek amacıyla GRANOCYTE kullanılmamalıdır.

GRANOCYTE, sitotoksik kemoterapi ile eş zamanlı olarak uygulanmamalıdır. ³

GRANOCYTE aşağıda belirtilen durumlarda kullanılmamalıdır:

•

De novo

akut miyeloid lösemi dışında miyeloid malign hastalıklar

• 55 yaşın altında hastalardaki

de novo

akut miyeloid lösemi

• Ve/veya iyi sitogenetiğe sahip, t(8;21), t(15;17) ve inv(16) gibi

de novo4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Malign hücre çoğalması

Granülosit koloni stimulan faktör,

in vitroin vitro

koşullarda bazı non-miyeloid hücrelerde de benzer etkiler görülebilir.

GRANOCYTE'ın miyelodisplazi, sekonder akut miyeloid lösemi veya kronik miyelojen lösemili hastalardaki etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Bu nedenle, GRANOCYTE buendikasyonlarda kullanılmamalıdır. Kronik miyeloid löseminin blast transformasyonu ile akutmiyeloid lösemi tanısının ayırt edilmesine özellikle dikkat edilmelidir.

Klinik çalışmalarda, GRANOCYTE'ın miyelodisplastik sendromun akut miyeloid lösemiye dönüşümünü etkileyip etkilemediği gösterilmemiştir. GRANOCYTE, herhangi bir pre-malignmiyeloid hastalıkta kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Non-spesifik özellikteki bazıtümörlerde nadiren G-CSF reseptörü bulunabildiğinden, rHuG-CSF tedavisinde sırasında,beklenmeyen şekilde tümörün tekrar büyümesine dikkat edilmelidir.

Akut lenfoblastik lösemi (ALL) hastası çocuklarda

ALL hastası çocuklarda koloni stimulan faktörler (CSF) ile ilişkili artmış sekonder miyeloid lösemi veya miyelodisplastik sendrom riski raporlanmıştır. Solid tümörlü veya lenfomalı12804 yetişkin hastada yürütülen 25 randomize kontrollü çalışmanın sistematikdeğerlendirmesinde; incelenen yetişkinlerin uzun dönemli değerlendirmelerine olumsuz etkisiolmayan, benzer bir risk belirlenmiştir. Bu sebeple, GRANOCYTE 34 milyon IU/mlçocuklarda sadece kısa süreli faydalarının uzun süreli riskleri ile dikkatlice karşılaştırıldıktansonra, özellikle uzun süreli olumlu prognoz durumunda kullanılmalıdır.

Lökositoz

Kemik iliği transplantasyonu sonrası günde 5 mikrogram/kg (0,64 milyon Uluslararası Ünite/kg) uygulanan 174 klinik çalışma hastasının hiçbirinde 50 x 10⁹/L'den yüksek lökositsayısı gözlenmemiştir. Sitotoksik kemoterapiden sonra günde 5 mikrogram/kg (0,64 milyonUluslararası Ünite/kg) dozunda GRANOCYTE ile tedavi edilen hastaların %5'inden azındalökosit sayısının 70 x 10⁹/L ya da daha yüksek değerlere ulaştığı gözlenmiştir. Bu düzeydekilökositozla doğrudan bağlantılı hiçbir advers etki bildirilmemiştir. Bununla birlikte, ciddilökositoza bağlı olası riskler nedeniyle, GRANOCYTE tedavisi sırasında düzenli aralıklarlalökosit sayımı yapılmalıdır.

Beklenen düşmeden sonra lökosit sayısı 50 x 10⁹/L'nin üstüne çıkarsa, GRANOCYTE tedavisi derhal kesilmelidir.

Periferik kan progenitör hücrelerinin mobilizasyonu sırasında lökosit sayısı 70 x 10⁹/L'nin üstüne çıkarsa GRANOCYTE tedavisi kesilmelidir.

Pulmoner advers etkiler ⁴

G-CSF uygulamasının ardından başta interstisiyel pnömoni olmak üzere seyrek (>%0,01 ve < %0,1) pulmoner yan etkiler bildirilmiştir.

Yakın zamana kadar pnömoni veya pulmoner infiltrasyon hikayesi mevcut olan hastalar daha yüksek risk altında olabilir.

Akciğer fonksiyonlarının kötüleşmesi ve pulmoner infiltrasyonun radyolojik bulgularıyla birlikte öksürük, ateş ve dispne gibi akciğer belirtilerinin ortaya çıkması, akut respiratuvardistres sendromunun (ARDS) ön belirtileri olabilir.

Bu durumda, GRANOCYTE tedavisi derhal kesilerek uygun tedaviye geçilmelidir.

Pazarlama sonrası deneyimde donörlerde ve hastalarda, pulmoner advers etkiler (hemoptizi, pulmoner hemoraji, akciğer infiltratları, dispne, ve hipoksi) bildirilmiştir. Şüphe edilen ya dateyit edilmiş pulmoner advers olaylar durumunda GRANOCYTE tedavisinin kesilmesideğerlendirilmeli ve uygun tıbbi bakım uygulanmalıdır.

Venöz ve arteriyal tromboembolik olaylar

Lenograstim ile tedavi edilen donörlerde, venöz tromboemboli (derin ven trombozu ve pulmoner emboli gibi) ve arteriyal tromboemboli (miyokard enfarktüsü ve serebrovasküler olay gibi)vakaları bildirilmiştir. Donörlerde ve tromboz riski olduğu bilinen hastalarda yakın takip tavsiyeedilmektedir. (Bkz. Bölüm 4.8).

Periferik Kök Hücre veya Kemik İliği Transplantasyonunda

Çift-kör plasebo kontrollü çalışmalarda GRANOCYTE tedavisi gören hastaların trombosit sayılarının, plasebo grubuna kıyasla daha düşük bulunması sebebiyle trombosit sayımlarınadikkat edilmesi gerekmektedir.

GRANOCYTE'ın, akut ve kronik greft-versus-host hastalığının insidansını ve şiddetini nasıl etkilediği tam olarak bilinmemektedir.

Sitotoksik kemoterapi sonrasında

Kemoterapiden önceki 24 saat ve kemoterapinin tamamlanmasından sonraki 24 saat içinde GRANOCYTE kullanımı önerilmemektedir (Bölüm 4.5 “Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimlerve diğer etkileşim şekilleri”ne bakınız).

GRANOCYTE'ın, özellikle trombositer seri üzerinde kümülatif veya baskın olarak miyelotoksik etkileri bulunan antineoplastik ilaçlarla (nitrozüre, mitomisin) birliktekullanılmasının güvenliliği bilinmemektedir. GRANOCYTE'ın uygulanması, bu ilaçlarınözellikle trombositler üzerindeki toksisitesini artırabilir.

Artırılmış Kemoterapi Dozlarına Bağlı Riskler

Yoğun kemoterapi alanında GRANOCYTE'ın güvenliliği ve etkililiği henüz gösterilmemiştir. GRANOCYTE, kemoterapi kürleri arasındaki sürenin belirlenen limitlerin altına indirilmesive/veya kemoterapi dozlarının yükseltilmesi amacıyla kullanılmamalıdır. GRANOCYTE ileyapılan bir faz II kemoterapi yoğunlaştırma çalışmasında, non-miyeloid toksisiteler sınırlayıcıfaktör olmuştur.

Periferik Kan Progenitör Hücre Mobilizasyonunda Özel Önlemler ⁵

Mobilizasyon yönteminin seçimi

Aynı hasta popülasyonunda yapılan klinik çalışmalarda, GRANOCYTE'ın kemoterapi sonrasında kullanılmasının, tek başına kullanılmasına oranla, yine aynı laboratuvardadeğerlendirilen periferik kan progenitör hücre (PBPC) mobilizasyonunu daha fazla artırdığıgörülmüştür. Bununla birlikte, iki mobilizasyon yöntemi arasında seçim yapılırken, her hastaiçin tedavinin genel hedefleri ile ilişkili olarak değerlendirme yapılmalıdır.

Daha önce radyoterapi ve/veya sitotoksik tedavinin uygulanmış olması Daha önce yoğun miyelosupresif tedavi ve/veya radyoterapi uygulanmış olan hastalarda,periferik kan progenitör hücre mobilizasyonu kabul edilebilir minimum düzeye (>2 x 10⁶CD34+/kg) ulaşmayabilir ve bu nedenle kan hücreleri istenilen düzeye çıkamayabilir.

Periferik kan progenitör hücre transplantasyon programı, hastanın tedavisinin erken dönemlerinde planlanmalı ve yüksek doz kemoterapi uygulanmadan önce mobilize olmuşperiferik kan progenitör hücre sayısına özellikle dikkat edilmelidir. Hücre sayısı düşükse,periferik kan progenitör hücre transplantasyon programı, diğer tedavi şekilleriyledeğiştirilmelidir.

Progenitör hücre sayılarının değerlendirilmesi

Laboratuvarlar arasında CD34+ hücre sayısının sitometrik analiz sonuçları değişkenlik gösterebildiğinden, progenitör hücre miktarının saptanma yöntemine dikkat edilmelidir.

Elde edilecek minimum CD34+ hücre sayısı çok iyi tanımlanmamıştır. Yeterli hematolojik rekonstitüsyon elde edebilmek için minimum değer olarak önerilen >2,0 x 10⁶ CD34+hücre/kg, yayımlanmış deneyimlere dayanmaktadır. Elde edilen daha yüksek değerler (>2,0 x10⁶ CD34+ hücre/kg) trombositler dahil, daha hızlı bir düzelme sağlarken, daha düşükdeğerlerdeki düzelme daha yavaş olmaktadır.

Sağlıklı donörlerde

Sağlıklı insanlar için doğrudan yararı bulunmayan bir prosedür olan periferik kan progenitör hücre mobilizasyonu, sadece kemik iliği bağışı gibi yasal sınırlar içinde uygulanmalıdır.

GRANOCYTE'ın 60 yaşın üstündeki donörlerdeki etkililiği ve güvenliliği araştırılmadığından, bu kişilerde bu amaçla kullanılması önerilmemektedir. Bazı lokaldüzenlemeler olması ve çalışma olmaması nedeniyle minör donörler değerlendirilmemelidir.

Periferik kan progenitör hücre mobilizasyonu prosedürü, kemik iliği bağışı için bilinen klinik ve laboratuvar uygunluk kriterlerine, özellikle normal hematolojik değerlere sahip olandonörlerde uygulanmalıdır.

Çalışılan deneklerin %24'ünde belirgin lökositoz (lökosit sayısı > 50 x 10⁹/L) gözlenmiştir. Çalışılan deneklerin %42'sinde afereze bağlı trombositopeni (trombosit sayısı < 100 x 10⁹/L)gözlenmiştir. Lökoferezi takiben nadiren 50 x 10⁹/L'nin altına düşen değerler gözlenmiş olsada, istenmeyen klinik etki meydana gelmemiş ve tüm vakalarda düzelme görülmüştür.

Lökoferez, bu nedenle, antikoagülan kullanan ya da hemostaz bozukluğu olduğu bilinen kişilerde uygulanmamalıdır. Birden fazla lökoferez yapılması gerekiyorsa, trombosit sayısıaferezden önce 100 x 10⁹/L'nin altında olan donörlere özel dikkat gösterilmelidir. Genel birkural olarak, trombosit sayısı 75 x 10⁹/L'nin altında olanlara aferez uygulanmamalıdır.

Donörlerin seçiminde, venöz damar yolu gerekebileceği düşünülerek, mümkünse santral venöz kateter takılmasından kaçınılmalıdır.

Normal donörlere G-CSF uygulanması sonrasında, geçici sitogenetik modifikasyonlar gözlenmiştir. Bu değişikliklerin önemi bilinmemektedir.

Donörlerin uzun süreli güvenlilik takibi devam etmektedir. Ancak malign miyeloid bir klona dönüşme riski göz ardı edilemez ve aferez merkezlerinin, uzun dönemgüvenliliğinin izlenmesini sağlamak amacıyla en az 10 yıl boyunca kök hücredonörlerinin sistematik bir kaydını tutması ve takip etmesi tavsiye edilmektedir.

GRANOCYTE ile mobilize edilmiş allojenik periferik kök hücre alıcısı hastalarda GRANOCYTE ile mobilize edilmiş allojenik periferik kök hücre alıcısı hastalarda allojenikkök hücre grefti artmış kronik GVH (Greft Versus Host) hastalığı riski ile ilişkili olabilir vegreftin fonksiyonelliğine dair uzun süreli veriler sınırlıdır.

Diğer özel önlemler

Ağır karaciğer ya da böbrek fonksiyon bozukluğu olanlarda, GRANOCYTE'ın etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Daha önce uygulanmış bulunan yoğun radyoterapi veya kemoterapi gibi nedenlere bağlı olarak miyeloid progenitör hücreleri ileri derecede azalmış bulunan hastalarda, nötrofil yanıtıbazen azalır. GRANOCYTE'ün bu durumlardaki güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Granülosit kolonisi stimüle edici faktörlerin (G-CSF) uygulamasının ardından sağlıklı donörlerde veya hastalarda yaygın olarak ancak genellikle asemptomatik splenomegalivakaları ve çok seyrek olarak dalak ruptürü vakaları bildirilmiştir. Bu nedenle, fizikselmuayene ve ultrason gibi yöntemlerle dalak boyutları dikkatle izlenmelidir. Batın sol üstkadran veya omuz ucu ağrısı bildirildiğinde, dalak ruptürü olasılığı değerlendirilmelidir.

Granülosit koloni-stimüle edici faktör kullanımı sonrası Kapiler Kaçış Sendromu

(Capillary Leak Syndrome)

rapor edilmiştir. Kapiler Kaçış Sendromu; hipotansiyon, hipoalbüminemi,ödem ve hemokonsantrasyon ile karakterize bir sendromdur. Hastada, kapiler kaçışsendromunun semptomları görülürse lenograstim tedavisi bırakılmalıdır ve aralarında yoğunbakım ihtiyacının da bulunabileceği standart semptomatik tedavi uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm

4.8) .

Orak hücre hastalığı veya orak hücre taşıyıcısı olan hastalarda, orak hücre krizi, potansiyel olarak lenograstim kullanımıyla ilgili olabilir. Bu nedenle, doktorlar orak hücre taşıyıcısı veyaorak hücre hastalığı olanlarda GRANOCYTE'ı reçete ederken dikkatli olmalıdır.

Lenograstim alan hastalarda ve donörlerde glomerulonefrit vakaları bildirilmiştir. Glomerulonefrit olayının doz azaltılmasıyla veya ilacın durdurulmasıyla çoğunlukla ortadankalkmıştır. İdrar tahlili yapılarak izlenmesi önerilir.

Sağlıklı donörler ve kanser hastalarında G-CSF uygulanmasından sonra aortit bildirilmiştir. Yaşanan semptomlar ateş, karın ağrısı, halsizlik, sırt ağrısı ve artmış enflamatuvar belirteçleri(örneğin: C-reaktif protein ve lökosit sayısı) içerir. Çoğu vakada aortit, BilgisayarlıTomografi ile teşhis edilmiş ve genellikle G-CSF'in kesilmesi ile düzelmiştir (Bkz. Bölüm

4.8) . ⁷

GRANOCYTE 34 fenilalanin içermektedir. Fenilketonürisi olan hastalarda zararlı olabilir.

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Hızlı bölünen miyeloid hücrelerin sitotoksik kemoterapiye duyarlılıkları nedeniyle, kemoterapi öncesi 24 saat ile kemoterapi bitiminden sonra da 24 saat içerisindeGRANOCYTE uygulanmamalıdır (Bölüm 4.4 “Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”nebakınız).

Diğer hematopoetik büyüme faktörleri ve sitokinler ile olası etkileşimleri klinik çalışmalarda henüz araştırılmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek ve karaciğer yetmezlikli hastalarda etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Bilgi bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Lenograstimin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılmış araştırmalar üreme toksistesinin bulunduğunu göstermiştir (Bölüm 5.3 “Klinik öncesi güvenlilik verileri”ne bakınız). İnsanlara yönelik potansiyel riskbilinmemektedir.

GRANOCYTE kesin olarak gerekli olmadıkça gebelikte kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Lenograstimin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlarda lenograstimin süte geçip geçmediğini gösteren çalışma yapılmamıştır. GRANOCYTE tedavisi sırasındaemzirme kesilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Üreme yeteneği ve fertilite üzerine etkisi bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilere ilişkin bir çalışma yapılmamıştır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili çocuklarda, adölesanlarda ve yetişkinlerde benzerdir. ⁸

Periferik Kök Hücre veya Kemik İliği Transplantasyonunda

Çift-kör, plasebo kontrollü çalışmalarda, plasebo uygulananlara kıyasla GRANOCYTE uygulananlarda ortalama trombosit sayısı daha düşük bulunmuş, ancak bu durum kan kaybınabağlı istenmeyen etki insidansında artışa yol açmamış ve kemik iliği transplantasyonundansonra son trombosit infüzyonunun yapıldığı güne kadar geçen gün sayısı, medyan değeraçısından her iki grupta da benzer olmuştur (Bölüm 4.4 “Özel kullanım uyarıları veönlemleri”ne bakınız).

Periferik Kök Hücre veya Kemik İliği Transplantasyonunda ve kemoterapinin neden olduğu nötropenilerde

Klinik çalışmalarda, GRANOCYTE veya plasebo kullanan hastalarda en sık rapor edilen (%15) advers olayların benzer olduğu gözlenmiştir. Bu advers olaylar genelde, hazırlıkrejiminde ve kemoterapi alan kanser hastalarında görülenlerdi. En sık bildirilen advers olaylarsepsis, enfeksiyon, alopesi, karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma, ateş, başağrısı, ürtiker ve ağızboşluğunun enfeksiyöz/enflamatuvar hastalıklarıdır.

Sağlıklı donörlerde periferik kan progenitör hücre mobilizasyonunda

Hafif ve orta şiddette geçici nitelikte en yaygın istenmeyen etkiler: ağrı, kemik ağrısı, sırt ağrısı, asteni, ateş, başağrısı ve bulantı, artmış AST, ALT, kan alkalen fosfataz ve LDH.

Aferesiz ilişkili trombositopeni ve lökositoz çalışmaya dahil edilenlerin sırasıyla % 42 ve % 24'ünde görülmüştür.

Yaygın ama genel olarak asemptomatik splenomegali ve çok nadir olarak splenik ruptür bildirilmiştir.

Lenograstim ilk subkütanöz uygulaması sonrasında çok nadiren anafilaksi de dahil olmak üzere alerjik reaksiyonlar bildirilmiştir.

* Pazarlama sonrası yaşamı tehdit eden advers ilaç reaksiyonları:

Tedavi gecikirse hayati tehlikesi olan Kapiler Kaçış Sendromu, granülosit koloni-stimüle edici faktörlerin uygulanmasından sonra; en çok kemoterapi alan kanser hastalarında olmaküzere yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100) sıklıkta bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4)

Klinik araştırmalar ve pazarlama sonrası izlem verilerinden elde edilmiş advers etki sıklıkları: Çok yaygın (>1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100);seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Advers reaksiyonların özetiKan ve lenfatik sistem hastalıkları

Çok yaygın: Lökositoz, trombositopeni Yaygın: Dalak büyümesiÇok seyrek: Dalak rüptürü*

*G-CSF uygulanan sağlıklı donörler ve hastalarda dalak rüptürü bildirilmiştir (Bölüm 4.4 “Özel kullanım uyarıları önlemleri”ne bakınız).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Alerjik reaksiyon, anafilaktik şok ⁹

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı, asteni

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Kapiler kaçış sendromu*

Seyrek: Aortit

Bilinmiyor:

Venöz tromboembolizm, Arteriyal tromboembolizm

* Yaşamı tehdit edici kapiler kaçış sendromu pazarlama sonrası raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

Solunum göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Hemoptizi**

Seyrek: Pulmoner ödem, interstisyel pnömoni*, pulmoner infiltratlar, pulmoner fibroz, pulmoner hemoraji**

* Solunum sistemiyle ilgili bazı vakalarda fatal olabilen solunum yetmezliği veya akut respiratuvar distres sendromu (ARDS) gelişmiştir.

** Çok nadir görülen akut respiratuvar distres sendromu (ARDS) dahil olmak üzere dispne, hipoksi veya hemoptizi gibi pulmoner advers reaksiyonlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Karın ağrısı

Hepatobiliyer hastalıklar

Çok yaygın: AST/ALT yükselmesi*, Alkalen fosfataz yükselmesi

* AST ve/veya ALT düzeyinde geçici yükselmeler bildirilmiştir. Vakaların çoğunda,lenograstim tedavisi kesildikten sonra karaciğer fonksiyon bozukluklarında düzelmegörülmüştür.

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Çok seyrek: Kutanöz vaskülit, Sweet sendromu*, eritema nodosum, piyoderma gangrenosum, Lyell sendromu

* Sweet sendromu, eritema nodosum ve piyoderma gangrenosum genellikle nötrofilikdermatozlara yol açtığı bilinen hematolojik maligniteli hastalarda bildirilmiş olmakla birlikte,maligniteye bağlı olmayan nötropenili hastalarda da görülmüştür.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Kas iskelet ağrısı*

Yaygın: Ağrı**

* Kemik ağrısı, sırt ağrısı, artralji, miyalji ve ekstramitelerde ağrı dahil.

** Ağrının ortaya çıkma riski lökosit sayısı yüksek olanlarda, özellikle lökosit sayısı > 50 x 10⁹/L olanlarda artmaktadır.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

10

Bilinmiyor: Glomerulonefrit

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Enjeksiyon alanı reaksiyonları

Araştırmalar

Çok yaygın: LDH yükselmesi Bilinmiyor: C-reaktif protein artışı

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

([email protected]:4.9. Doz aşımı ve tedavisi

GRANOCYTE doz aşımının etkileri tam olarak bilinmemektedir (Bkz. Bölüm 5.3). GRANOCYTE tedavisinin kesilmesi, genellikle kan dolaşımındaki nötrofillerin 1-2 güniçinde

%5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: İmmünostimülan ilaçlar/Koloni stimüle edici faktörler ATC kodu: L03AA10

Lenograstim (rHuG-CSF) hücre farklılaşması ve büyümesini düzenleyen sitokinlerin biyolojik olarak aktif proteinler alt grubuna aittir.

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler

rHuG-CSF'nin nötrofil öncül hücrelerini stimüle ettiği, periferik kanda CFU-S ve CFU-GM hücre sayısının artışıyla gösterilmiştir.

GRANOCYTE, uygulandıktan sonra 24 saat içinde periferik kandaki nötrofil sayısında belirgin bir artışa neden olur.

Nötrofil sayısındaki artış, 1-10 mikrogram/kg/gün doz aralığında kullanılan doza bağlıdır. Önerilen dozlarda, tekrarlanan uygulamalar nötrofil yanıtının artmasına yol açar.GRANOCYTE 'ün etkisiyle üretilen nötrofiller, normal kemotaktik ve fagositik fonksiyonasahiptirler.

Diğer hematopoetik büyüme faktörleri gibi,

in vitro

koşullarda G-CSF de insan endotel hücrelerini uyarıcı etki gösterir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

11

Kemik iliği transplantasyonu yapılan ya da sitotoksik kemoterapi gören hastalarda lenograstim kullanılması, nötropeninin ve buna bağlı komplikasyonların süresini önemliölçüde kısaltır.

GRANOCYTE'ın tek başına ya da kemoterapiden sonra kullanılması, hematopoetik öncü hücrelerin periferik kan dolaşımına geçmelerini sağlar. Bu otolog periferik kan progenitörhücreleri (PBPC) toplanarak, yüksek doz sitotoksik kemoterapi sonrasında kemik iliğitransplantasyonuna ek olarak ya da onun yerine, infüzyon şeklinde hastaya uygulanabilir.GRANOCYTE ile sağlanan mobilizasyonla elde edilerek hastaya infüzyonla verilen periferikkan progenitör hücrelerinin hematopoezi tekrar başlattığı, otolog kemik iliğitransplantasyonuna kıyasla, greftleme zamanını kısaltarak trombositlerin serbestleşmesisüresinde belirgin bir azalmaya yol açtığı gösterilmiştir.

861 hasta (n=411 > 55 yaş) ile yapılan çift kör, plasebo kontrollü 3 çalışmadan elde edilen verilerin birleştirilmiş analizi; iyi sitogenetik sergileyen, yani t (8 ;21), t (15 ;17) ve inv (16)olan AML (akut miyeloid lösemi) haricinde, 55 yaş üstü ve

de novo

AML tanısı ilekonvansiyonel kemoterapi alan hastalarda lenograstim uygulamasının yarar/risk profilininolumlu olduğunu göstermiştir. Lenograstim uygulaması ile 55 yaş üstü hastalarda görülenyararlar, nötrofil sayısındaki düzelmenin hızlanması, enfeksiyon geçirmeyen hasta oranınınartması, enfeksiyon süresinin kısalması, hastanede yatış süresinin kısalması ve intravenözantibiyotik tedavi süresinin kısalmasıdır. Bununla birlikte, bu yararlı etkiler ağır ya da hayatıtehdit eden enfeksiyonların insidansında azalma ya da enfeksiyona bağlı mortalitede azalmasağlamamıştır.

De novo5.2 Farmakokinetik özellikler

GRANOCYTE'ın farmakokinetiği doz ve zaman bağımlıdır.

Genel özellikler

Emilim:

İlaç intravenöz infüzyon veya subkutan enjeksiyon yoluyla uygulanmaktadır. GRANOCYTE'ın önerilen dozlarda mutlak biyoyararlanımı %30'dur.

Dağılım:

İntravenöz veya subkutan yoldan tekrarlanan doz uygulamalarında zirve serum konsantrasyonu dozla orantılıdır. Tekrarlanan uygulamalarda, her iki uygulama yolunda dailaç birikimi olduğuna dair hiçbir bulgu elde edilememiştir. Önerilen dozlardaki çoklusubkutan uygulamalarda, zirve serum konsantrasyonu yaklaşık 100 pikogram/mL/kg'dır.Subkutan yoldan uygulandığında, dağılım hacmi yaklaşık 1 L/kg ve serumdaki ortalama kalışsüresi yaklaşık 7 saattir.

Biyotransformasyon:

Kararlı denge durumunda, tekrarlanan subkutan uygulamalarda serum yarılanma süresi yaklaşık 3-4 saat, tekrarlanan intravenöz uygulamalarda ise 1-1,5 saattir.

12

Eliminasyon:

rHuG-CSF'in plazma klirensi, tekrarlanan subkutan uygulamalarda 3 kat (50'den 150 ml/dakikaya) artar. %1'den azı idrarla değişmeden atılır. Metabolizasyon sonucundapeptidlere dönüştüğü düşünülmektedir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

GRANOCYTE'ın farmakokinetiği doza ve zamana bağlıdır. Uygulanan doz ile serum konsantrasyonu ve nötrofil yanıtı ile serumda saptanan toplam lenograstim miktarı arasındadoğrusal bir orantı vardır.

5.3 Klinik öncesi güvenlik verileri

Deney hayvanları üzerinde yapılan akut toksisite çalışmalarında (farelerde günde 1000 |ig/kg'a varan dozlarda) ve subakut toksisite çalışmalarında (maymunlarda günde 100 |ig/kg'avaran dozlarda), doz aşımı belirtilerinin şiddetli farmakolojik etkiler ile sınırlı olduğu vegeçici oldukları görülmüştür.

Tavşanlar ve fareler üzerinde yapılan çalışmalarda GRANOCYTE'ın teratojenik etkisine dair bir kanıta rastlanmamıştır. Tavşanlarda embriyo kaybı insidansında artış gözlenmiş, ancakmalformasyon görülmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Toz:

Arjinin FenilalaninMetiyoninMannitol (E421)

Polisorbat 20

Seyreltilmiş hidroklorik asit (pH ayarlaması için)

Çözücü:

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün Bölüm 6.6'da belirtilenler dışında diğer tıbbi ürünlerde karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

30 ay

Sulandırılmış/seyreltilmiş tıbbi ürün 24 saat süreyle 2°C - 8°C'de (buzdolabında) saklanabilir. Ancak sulandırma veya seyreltmenin ardından hemen kullanılması önerilmektedir.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin üstündeki sıcaklıklarda saklamayınız.

Dondurmayınız.

Sulandırılmış/seyreltilmiş tıbbi ürünün saklama koşulları için Bölüm 6.3'e bakınız. Kullanılmayan solüsyon atılmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

13

Kauçuk (tip I butil kauçuk) tıpalı 263 mikrogram toz içeren flakon (tip I cam) + kullanıma hazır dolu enjektörde 1 mL çözücü (tip I cam) + 2 iğne ucu (19 G ve 26 G); tekliambalajlarda.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

Muhtemel bir mikrobiyal kontaminasyonu riskine karşı, çözücü suyla önceden doldurulmuş enjektör tek kullanımlıktır.

Hazırlama talimatları

GRANOCYTE flakonları tek kullanımlıktır.

GRANOCYTE subkutan veya intravenöz uygulamadan hemen önce sulandırılmalıdır.

Sulandırılmış GRANOCYTE çözeltisinin hazırlanması

Ambalajın içindeki 19G iğneyi ve kullanıma hazır GRANOCYTE çözücüsünü içeren önceden doldurulmuş tek kullanımlık enjektörü kullanarak, kullanıma hazır dolu GRANOCYTEçözücü enjektörünün içeriğini GRANOCYTE flakonuna aseptik koşullarda aktarınız.

Toz tamamen çözünene kadar hafifçe sallayınız. Sert şekilde çalkalamayınız.
Sulandırılmış parenteral çözelti şeffaf ve partikül içermeyen bir görünüme sahiptir. Sulandırılmış çözelti tercihen hazırlandıktan hemen sonrakullanılmalıdır.

Sulandırılmış/seyreltilmiş tıbbi ürünün saklama koşulları için Bölüm 6.3. “Raf ömrü”ne bakınız.

Subkutan enjeksiyon için hazırlanması

Yukarıda açıklandığı şekilde sulandırılmış GRANOCYTE çözeltisini hazırlayınız.

19G iğneyi ve enjektörü flakona saplanmış halde bırakarak flakonun içinden gerekli miktarda sulandırılmış çözeltiyi enjektöre çekiniz.

Sulandırma için kullandığınız iğneyi değiştiriniz ve yerine subkutan enjeksiyon için verilmiş olan 26G iğneyi takınız.

İlacı subkutan enjeksiyon ile derhal uygulayınız (Bölüm 4.2. “Pozoloji ve uygulama şekli”ne bakınız).

İntravenöz infüzyon için infüzyon çözeltisinin hazırlanması

İntravenöz kullanım için GRANOCYTE'ın sulandırıldıktan sonra seyreltilmesi gerekmektedir.

Yukarıda açıklandığı şekilde sulandırılmış GRANOCYTE çözeltisini hazırlayınız.

İğneyi ve enjektörü flakona saplanmış halde bırakarak flakonun içinden gerekli miktarda sulandırılmış çözeltiyi enjektöre çekiniz.

Sulandırılmış GRANOCYTE çözeltisini gerekli hacmi

%%

5 dekstroz içine enjekte ederek istenen konsantrasyona gelecek şekilde seyreltiniz.

IV yoldan uygulayınız (Bölüm 4.2. “Pozoloji ve uygulama şekli”ne bakınız).

GRANOCYTE % 0,9 serum fizyolojik çözeltisi (polivinil klorür poşet veya cam şişe içinde) veya % 0,5 dekstroz çözeltisi (cam şişe içinde) içinde seyreltildiğinde sıklıkla kullanılanenjeksiyon uygulama setleri ile uyumludur.

GRANOCYTE 34 milyon Uluslararası Ünite/mL'nin 0,32 milyon Uluslararası Ünite/mL'den (2,5 mikrogram/mL) daha düşük konsantrasyon değerlerine ulaşacak şekilde seyreltilmesiönerilmemektedir. 1 flakon sulandırılmış GRANOCYTE 34 milyon Uluslararası Ünite/mL,100 mL'den fazla hacimde seyreltilmemelidir.

14

7. RUHSAT SAHİBİ

EİP Eczacıbaşı İlaç Pazarlama A.Ş.

Büyükdere Caddesi Ali Kaya Sokak, No: 5 34394 Levent - İstanbulTel: (0 212) 350 80 00Faks: (0 212) 350 83 21

8. RUHSAT NUMARASI

Ruhsat no: 129/93

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 02.04.2010 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ:

15
1

²

³

⁴

⁵

⁶

⁷

⁸

⁹