Temozolid 100 Mg Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TEMOZOLİD 100 mg kapsül Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Temozolomid.........................100 mg

Yardımcı maddeler:

Anhidr laktoz (sığır sütünden elde edilir)... 83,80 mg Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Sert kapsül

Sert kapsüller opak beyaz gövdeli ve opak pembe kapaklı olup, siyah mürekkep ile yazılmıştır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlar

TEMOZOLİD, birinci basamakta yeni tanı konmuş glioblastoma multiforme tedavisinde radyoterapi ile birlikte ve sonrasında endikedir.

TEMOZOLİD, standart tedaviden sonra nükseden veya progresyon gösteren glioblastoma multiforme veya anaplastik astrositoma gibi malign glioma hastalarında endikedir.

TEMOZOLİD, metastatik malign melanomlu hastaların tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

TEMOZOLİD sadece beyin tümörleri konusunda uzman doktorlar tarafından reçetelendirildiği zaman kullanılmalıdır.

TEMOZOLİD yemekten en az bir saat önce, aç karnına verilmelidir. Uygulamadan önce veya sonra antiemetik tedavisi uygulanabilir.

TEMOZOLİD tedavisi hastalığın ilerlemesine kadar maksimum 2 yıl sürdürülebilir.

Yeni teşhis edilen glioblastoma multiformeli erişkin hastalar:

Eş zamanlı faz:

TEMOZOLİD, radyoterapi (30 fraksiyonda verilen 60 Gy) ile eş zamanlı olarak, 42 gün süreyle günde 75 mg/m² dozunda ve takibinde 6 kür adjuvan tedavi olarak oral yoldan verilir.Doz azaltılması önerilmez; ama hastanın toleransına göre doza ara verilebilir. Aşağıdakikoşulların tümü sağlanır ise, TEMOZOLİD ile eş zamanlı dönem 42 günden 49 güne kadarsürdürülebilir:

- mutlak nötrofil sayısı >1,5x10⁹/L;

- trombosit sayısı >100x10⁹/L; ¹- genel toksisite kriterleri (CTC) hematolojik olmayan toksisite < evre 1 (alopesi, bulantı vekusma dışında).

Tedavi sırasında her hafta tam kan sayımı yapılmalıdır. Eş zamanlı fazdaki TEMOZOLİD dozuna, Tablo 1'de belirtilen hematolojik ve hematolojik olmayan toksisite kriterlerine göreara verilmeli veya doz kesilmelidir.

Tablo 1Verilmesi veya Dozun Kesilmesi _

Toksisite TMZ Dozuna Ara Verilira TMZ Dozu Kesilir Mutlak Nötrofil Sayısı >0,5 ve <1,5x109/L <0,5x109/L Trombosit Sayısı >10 ve <100x109/L <10x109/L CTC Hematolojik-Olmayan Toksisite (alopesi, bulantı ve kusma dışında) CTC Evre 2 CTC Evre 3 veya 4

a: Eş zamanlı TMZ tedavisi aşağıdaki durumların tümü sağlandığı takdirde sürdürülebilir: mutlak nötrofil sayısı >1,5 x 10⁹/L; trombosit sayısı >100 x 10⁹/L; CTC hematolojikolmayan toksisite < evre 1 (alopesi, bulantı ve kusma dışında).

TMZ= TEMOZOLİD; CTC= Ortak Toksisite Kriterleri.

Adjuvan Faz (monoterapi)

TEMOZOLİD + Radyoterapi fazı tamamlandıktan 4 hafta sonra, TEMOZOLİD adjuvan tedavi olarak 6 kür daha uygulanır. 1. kürdeki doz (adjuvan) 5 gün süreyle günde bir defa 150mg/m² verilmesini takiben 23 gün tedavi uygulanmamasıdır. 2. kürün başlangıcında, eğer 1.kür için CTC hematolojik-olmayan toksisite evre < 2 (alopesi, bulantı ve kusma dışında),mutlak nötrofil sayısı (ANC) > 1,5x10⁹/L ve trombosit sayısı > 100x10⁹/L ise doz 200mg/m²'ye yükseltilir. 2. kürde doz yükseltilmemişse sonraki kürlerde doz yükseltilmemelidir.Toksisite oluşmazsa, sonraki her kürün ilk 5 günü için günlük doz 200 mg/m² olarak kalır.Adjuvan faz sırasındaki doz azaltmaları

Tablo 2 ve 3

'e göre uygulanmalıdır.

Tedavi sırasında 22. günde tam kan sayımı yapılmalıdır (ilk TEMOZOLİD dozundan 21 gün sonra). TEMOZOLİD dozu

Tablo 3

'e göre azaltılmalı veya kesilmelidir.

Tablo 2 Adjuvan Tedavi için TEMOZOLİD Dozu Düzeyleri

Doz Düzeyi 2 Doz (mg/m /gün) Notlar -1 100 Önceki toksisite için doz azaltılır 0 150 1. kürdeki doz 1 200 Toksisite yoksa 2-6. kürlerdeki doz

Tablo 3 Adjuvan Tedavi Sırasında TEMOZOLİD Dozunun Azaltılması ve Kesilmesi

Toksisite TMZ 1 Doz Düzeyi Azaltılıra TMZ Kesilir Mutlak Nötrofil Sayısı <1,0 x 109/L b Trombosit Sayısı <50 x 109/L b CTC Hematolojik-Olmayan Toksisite (alopesi, bulantı ve kusma dışında) CTC Evre 3 CTC Evre 4b

a: TMZ doz düzeyleri Tablo 2'de sıralanmıştır.

b: Doz 100 mg/m 'ye düşürüldüğünde halen kabul edilemeyen toksisite gerçekleşiyorsa veya dozun azaltılmasından sonra aynı evre 3 hematolojik olmayan toksisite (alopesi, bulantı, kusmadışında) oluşursa TMZ kesilmelidir.

TMZ = TEMOZOLİD; CTC = Ortak Toksisite Kriterleri.

Rekürran veya progresif glioması veya malign melanomu olan erişkin hastalar:

TEMOZOLİD oral yoldan 28 günde bir tekrarlanan kürler halinde uygulanır. Önceden kemoterapi uygulanmamış hastalarda 5 gün süreyle günde bir defa 200 mg/m² dozunda verilir.Önceden kemoterapi uygulanmış hastalarda başlangıç dozu günde bir defa 150 mg/m olupikinci kürde eğer hematolojik toksisite yoksa bu doz günde 200 mg/m²'ye yükseltilir. Sonrakikürün birinci gününde mutlak nötrofil sayısının (MNS) 1,5x10⁹/L'ye eşit veya bundan büyükolması ve trombosit sayısının 100x10⁹/L'ye eşit veya bundan büyük olması gerekir.TEMOZOLİD için toksisitiye bağlı doz değişikliklerinin, en düşük mutlak nötrofil ve plateletsayılarına göre yapılması gerekmektedir.

Rekürran veya progresif glioması olan pediyatrik hastalar:

Üç yaş ve daha büyük hastalarda TEMOZOLİD oral yoldan 28 günde bir tekrarlanan kürlerde, 5 gün süreyle 200 mg/m² dozunda verilir. Önceden kemoterapi uygulanmışpediyatrik hastalarda başlangıç dozu 5 gün süreyle günde bir defa 150 mg/m² olmalı vehematolojik toksisite yoksa doz bir sonraki kürde 5 gün süreyle günde bir defa 200 mg/m²'yeyükseltilmelidir.

Rekürran veya progresif malign glioma veya malign melanomda doz değişiklikleri için laboratuar parametreleri:

İlacın dozunu ayarlamadan önce, aşağıdaki laboratuar parametrelerinin mevcut olması gerekir: Mutlak nötrofil sayısı (MNS) >1,5x10⁹/L ve trombosit >100x10⁹/L. 22. günde (ilkdozdan 21 gün sonra) veya bu günü takiben 48 saat içinde tam kan sayımı yapılmalıdır vemutlak nötrofil sayısı 1,5x10⁹/L ve trombosit sayısı 100 x10⁹/L'nin üzerine çıkana dekhaftada bir tekrarlanmalıdır. Eğer herhangi bir tedavi kürü sırasında mutlak nötrofil sayısı<1,0x10⁹/L veya trombosit sayısı <50x10⁹/L altına düşerse, takip eden kürde doz düzeyi birbasamak (50 mg/m²) azaltılmalıdır. Doz düzey basamakları, 100 mg/m², 150 mg/m² ve 200mg/m 'dir. Önerilen en düşük doz 100 mg/m 'dir.

Uygulama şekli:

Kapsüller oral yolla alınmalıdır. TEMOZOLİD verilmesini takiben kusma olursa, aynı gün içinde ikinci bir doz verilmemelidir.

• TEMOZOLİD aç karnına alınmalıdır (Yemekten en az bir saat önce).

• Kapsüller bir bardak su ile yutulmalıdır.

• Kapsüller açılmamalı veya çiğnenmemelidir.

• Doz mümkün olan minimum sayıda kapsül ile sağlanmalıdır. ³

• Kapsülün tahrip olması halinde, cilt ya da mukoz membranların kapsülün toz içeriği ile temasından kaçınılmalıdır. Temas olduğu takdirde bölge iyice yıkanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Normal hepatik fonksiyonu olan hastalar ve hafif ya da orta dereceli hepatik disfonksiyonu olan hastalarda temozolomidin farmakokinetiği karşılaştırılabilir düzeydedir.

Ağır karaciğer fonksiyon bozukluğu olan (Child-Pugh Sınıflaması: Kategori C) veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda TEMOZOLİD uygulanmasına ilişkin veriler mevcutdeğildir. Temozolomidin farmakokinetik özelliklerine dayanarak ağır karaciğer bozukluğuveya herhangi derece böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz azaltımına gerekduyulmamaktadır. Ancak, TEMOZOLİD bu hastalara verilirken dikkatli olunmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

3 yaşın altındaki çocuklarda TEMOZOLİD kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur. 3 yaş üzerindeki çocuklarda deneyim sınırlıdır. 18 yaşın altındaki malign melanom hastalarındakullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

3 yaş altındaki çocuklarda etkililik ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

19-78 yaş arasındaki popülasyondaki farmakokinetik analizlere göre temozolomid klerensi yaştan etkilenmez. Bununla birlikte, 70 yaş üstündeki yaşlı hastalarda genç hastalara görenötropeni ve trombositopeni riski daha fazladır (bkz. Bölüm 4.4). Bu yüzden, yaşlı hastalardaTEMOZOLİD kullanımında dikkatli olunmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

TEMOZOLİD,

- Etkin maddeye veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırıduyarlılığı,

- Dakarbazine (DTIC) karşı aşırı duyarlılığı,

- Ağır miyelosupresyonu olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Fırsatçı enfeksiyonlar ve enfeksiyonların reaktivasyonu

TEMOZOLİD ile tedavi sırasında fırsatçı enfeksiyonlar (Pneumocystis jirovecii pnömonisi gibi) ve enfeksiyonların reaktivasyonu (hepatit B virüsü (HBV), sitomegalovirüs (CMV) gibi)gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Pneumocystis jiroveciipnömonisi

Bir pilot çalışmada uzatılmış 42 günlük şemayla eş zamanlı temozolomid ve radyoterapi alan hastaların

Pneumocystis jirovecii

pnömonisi (PCP) gelişimi yönünden özel bir riske sahipoldukları gösterilmiştir. Bu nedenle, 42 günlük (maksimum 49 günlük) rejimde eş zamanlıtemozolomid ve radyoterapi alan bütün hastalara lenfosit sayısı ne olursa olsun PCP içinprofilaksi uygulanması gerekir. Lenfopeni ortaya çıkarsa, hastalar lenfopeni Evre <1'egerileyinceye kadar profilaksiye devam etmelidir.

4 / 16

Temozolomidin, daha uzun süreli bir dozaj rejiminde kullanılması durumunda PCP görülme sıklığı artabilir. Ancak, temozolomid alan tüm hastalar, özellikle de steroid kullanan hastalar,doz rejimine bakılmaksızın PCP açısından yakından izlenmelidir. Özellikle deksametazonveya diğer steroidlerle birlikte temozolomid kullanan hastalarda ölümcül solunum yetmezliğivakaları rapor edilmiştir.

HBV

Ölümle sonuçlanan bazı vakalarda, hepatit B virüsü (HBV) reaktivasyonuna bağlı hepatit rapor edilmiştir. Pozitif hepatit B serolojisi olan hastalarda (aktif hastalığı olanlar da dahil)tedaviye başlanmadan önce karaciğer hastalığında uzmanlara danışılmalıdır. Tedavi sırasındahastalar izlenmeli ve uygun şekilde tedavi edilmelidir.

Herpetik meningoensefalit

Pazarlama sonrası vakalarda, eş zamanlı steroid kullanan vakalar dahil, radyoterapi ile birlikte temozolomid alan hastalarda herpetik meningoensefalit (ölümle sonuçlanan vakalar dahil)görülmüştür.

Hepatotoksisite

Temozolomid ile tedavi edilen hastalarda ölümcül karaciğer yetmezliği dahil olmak üzere karaciğer hasarı bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Tedaviye başlamadan önce karaciğerfonksiyon testleri yapılmalıdır. Bu testler anormal ise, hekimler temozolomide başlamadanönce ölümcül karaciğer yetmezliği potansiyeli dahil risk/yarar oranını değerlendirmelidir. 42günlük tedavi kürü alan hastalarda, karaciğer fonksiyon testleri bu kürün ortalarındatekrarlanmalıdır. Tüm hastalarda, her bir tedavi küründen sonra karaciğer fonksiyon testleriyapılmalıdır. Anlamlı karaciğer fonksiyon anormallikleri saptanan hastalarda hekimlertedaviye devam edilmesinin risk/yarar oranını değerlendirmelidir. En son temozolomidtedavisinden birkaç hafta sonra veya daha sonra karaciğer toksisitesi meydana gelebilir.

Maligniteler

Çok nadir olarak miyeloid lösemi dahil olmak üzere miyelodisplastik sendrom ve sekonder malignite vakaları bildirilmiştir. (bkz. Bölüm 4.8)

Antiemetik tedavi

Bulantı ve kusma TEMOZOLİD tedavisiyle çok yaygın şekilde görülür. TEMOZOLİD uygulanmadan önce veya uygulandıktan sonra antiemetik tedavi uygulanabilir.

Yeni teşhis edilen glioblastoma multiformeli erişkin hastalar için:

Eş zamanlı fazın başlangıç dozundan önce anti-emetik profilaksisi önerilir ve monoterapi fazında anti-emetik profilaksisi kuvvetle önerilir.

Rekürran veya _progresif malign glioması olan hastalar:

Önceki tedavi kürlerinde şiddetli (evre 3 veya 4) kusma yaşayan hastalarda antiemetik tedavi gerekebilir.

Laboratuvar parametreleri:

TEMOZOLİD ile tedavi edilen hastalar uzun süren pansitopeni dahil miyelosupresyon yaşayabilir; bu durum bazı vakalarda ölümle sonuçlanan aplastik anemiye neden olabilir. Bazıvakalarda karbamazepin, fenitoin ve sülfametoksazol/trimetoprim gibi aplastik anemiyleilişkili tıbbi ürünlere eş zamanlı maruz kalım değerlendirmeyi karmaşıklaştırır. Tedavidenönce aşağıdaki laboratuvar parametreleri karşılanmalıdır: MNS > 1,5 x 10⁹/L ve trombosit

5 / 16

sayısı > 100 x 10⁹/L. İlk dozdan 21 gün sonra (22. günde) veya o günden sonraki 48 saat içinde tam kan sayımı yapılmalı ve MNS 1,5 x 10⁹/L'nin üzerine ve trombosit sayısı 100 x10⁹/L'nin üzerine çıkıncaya kadar haftada bir tam kan sayımı yapılmalıdır. Herhangi bir kürdeMNS 1,0 x 10⁹/L'nin altına veya trombosit sayısı 50 x 10⁹/L'nin altına düşerse bir sonrakikürde 1 doz düzeyi azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Doz düzeyleri 100 mg/m², 150 mg/m² ve200 mg/m²'dir. Önerilen en düşük doz 100 mg/m²'dir.

Pediyatrik kullanım:

3 yaşın altındaki çocuklarda TEMOZOLİD kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur. Daha büyük yaştaki çocuklarda ve ergenlerde deneyim çok sınırlıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1).

Yaşlı hastalarda kullanım (70 yaş ve üzeri):

Yaşlı hastalarda genç hastalara göre nötropeni ve trombositopeni riski daha fazladır. Bu nedenle, yaşlı hastalarda TEMOZOLİD kullanımında dikkatli olunmalıdır.

Erkek hastalar:

TEMOZOLİD ile tedavi edilen erkeklerin son dozu aldıktan sonraki 6. aya kadar çocuk sahibi olmamaları ve tedaviden önce spermlerin dondurularak korunması konusunda tavsiye almasıönerilir (bkz. Bölüm 4.6).

Diğer:

TEMOZOLİD her dozunda 83.80 mg laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Ayrı bir faz I çalışmada, ranitidinle birlikte temozolomid uygulaması temozolomidin emilim derecesinde ya da onun aktif metaboliti monometil triazenoimidazol karboksamid (MTIC)maruz kalımda değişikliklere yol açmamıştır.

Temozolomid yemekle birlikte uygulandığında C_mak_s'da

%%

9'luk azalmagörülmüştür.C_mak_s'daki değişimin klinik anlamlılığıbertaraf

edilemeyeceğinden, TEMOZOLİD yemekle birlikte uygulanmamalıdır.

Faz II çalışmalardaki popülasyon farmakokinetiği üzerinde yapılan bir analize dayalı olarak deksametazon,proklorperazin, fenitoin, karbamazepin, ondansetron, H₂ reseptör

antagonistleri veya fenobarbital ile birlikte uygulanması, temozolomidin klerensini değiştirmemektedir. Valproik asit ile birlikte uygulanması durumunda temozolomidklerensinde küçük ama istatistiksel olarak anlamlı bir azalma meydana gelmektedir.

Temozolomidin diğer tıbbi ürünlerin metabolizması ya da eliminasyonu üzerindeki etkilerini belirlemek amacıyla hiçbir çalışma yapılmamıştır. Bununla beraber temozolomid karaciğerdemetabolize edilmediği ve proteinlere düşük oranda bağlandığı için diğer tıbbi ürünlerinfarmakokinetiğini etkilemesi muhtemel değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Temozolomid ile diğer miyelosupresif ajanların kombine kullanımı, miyelosupresyon olasılığını artırabilir.

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde yapılmıştır.

6 / 16

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara TEMOZOLİD kullanımı sırasında gebeliği önlemek için etkili kontrasepsiyon kullanmaları tavsiye edilmelidir.

Gebelik dönemi

TEMOZOLİD'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri mevcut değildir. 150 mg/m² temozolomid alan fare ve tavşanlarda yapılan klinik öncesi çalışmalarda teratojenite ve/veyafetal toksisite gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). TEMOZOLİD, gebe kadınlara verilmemelidir.Gebelikte kullanılması düşünülüyorsa, hasta fetusa yönelik potansiyel riskler konusundabilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

TEMOZOLİD'in anne sütüne geçip geçmediği bilinmediğinden TEMOZOLİD emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Sıçan ve köpeklerde erkek üreme sisteminde toksisite gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Erkek fertilitesi

Temozolomidin genotoksik etkileri olabilir. Bu nedenle temozolomid ile tedavi edilen erkeklere son dozu aldıktan sonra 6 aya kadar çocuk sahibi olmamaları ve temozolomidtedavisine bağlı geri dönüşsüz infertilite olasılığı nedeniyle tedaviden önce spermlerinidondurarak saklamaları (kriyokonservasyon) önerilmelidir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TEMOZOLİD bitkinlik ve uyku hali nedeniyle araç ve makine kullanma becerisi üzerinde hafif bir etki gösterebilir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlik profilinin özeti

Klinik çalışma deneyimi

Klinik çalışmalarda temozolomid ile tedavi edilen hastalarda bildirilen en yaygın advers reaksiyonlar bulantı, kusma, konstipasyon, anoreksi, baş ağrısı, yorgunluk, konvülsiy onlar vedöküntüdür. Hematolojik advers reaksiyonların çoğu yaygın şekilde raporlanmıştır; derece 34 laboratuvar bulgularının sıklığı Tablo 4'den sonra sunulmaktadır.

Rekürren ve progresif gliomalı hastalarda bulantı (%43) ve kusma (%36) genellikle derece 1 veya 2'dir (24 saatte 0 - 5 kusma episodu) ve kendini sınırlayan tarzdadır veya standartantiemetik tedaviyle kolayca kontrol altına alınabilmiştir. Şiddetli bulantı ve kusma insidansı%4'dür.

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Klinik çalışmalarda gözlenen ve temozolomidin pazarlama sonrası kullanımı sırasında

7 / 16

bildirilen advers reaksiyonlar Tablo 4'de listelenmektedir.

Bu reaksiyonlar Sistem Organ Sınıfı ve sıklığa göre sınıflanmaktadır. Sıklık gruplamaları aşağıdaki standart oranlara göre tanımlanmaktadır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek > 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor: eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor. Her bir sıklıkgruplamasında istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasıyla sunulmaktadır.

Tablo 4. Temozolomid ile tedavi edilen hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın: Enfeksiyonlar, herpes zoster, farenjita, oral kandidiyazis Yaygın olmayan: Fırsatçı enfeksiyon (PCP dahil), sepsisT, herpetik meningoensefalitT ,CMVenfeksiyonu, CMV reaktivasyonu, hepatit BvirüsüT, herpes simpleks, enfeksiyonreaktivasyonu, yara enfeksiyonu,gastroenteritb (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar Yaygın olmayan: Miyelodisplastik sendrom (MDS), sekonder maligniteler (miyeloid lösemi dahil) Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın: Febril nötropeni, nötropeni, trombositopeni, lenfopeni, lökopeni, anemi Yaygın olmayan: Uzamış pansitopeni, aplastik anemi|, pansitopeni, peteşi Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın: Alerjik reaksiyon Yaygın olmayan: Anaflaksi Endokrin hastalıklar Yaygın: Cushingoidc Yaygın olmayan: Diabetes insipidus Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok Yaygın: Anoreksi Yaygın: Hiperglisemi Yaygın olmayan: Hipokalemi, alkali fosfataz artışı Psikiyatrik hastalıklar Yaygın: Ajitasyon, amnezi, depresyon, anksiyete, konfüzyon, insomni Yaygın olmayan: Davranış bozukluğu, emosyonel labilite, halüsinasyonlar, apati Sinir sistemi hastalıkları Çok Yaygın: Konvülsiyonlar, hemiparezi, afazi/disfazi, baş ağrısı Yaygın: Ataksi, denge bozukluğu, bilişsel bozukluk, konsantrasyon bozukluğu, bilinç azalması,baş dönmesi, hipoestezi, hafıza bozukluğu,nörolojik bozukluk, nöropatid , parestezi,

8 / 16

somnolans, konuşma bozukluğu, tat duyumunda değişiklik, tremor Yaygın olmayan: Status epileptikus, hemipleji, ekstrapiramidal bozukluk, parosmi, yürümede anormallik,hiperestezi, duyusal bozukluk, anormalkoordinasyon Göz hastalıkları Yaygın: Hemianopi, bulanık görme, görme bozukluğue , görme alanı defekti, diplopi,göz ağrısı Yaygın olmayan: Görme keskinliğinde azalma, gözlerde kuruluk Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın: Sağırlıkf , vertigo, tinnitus, kulak ağrısıg Yaygın olmayan: İşitme bozukluğu, hiperakuzi, otitis media Kardiyak hastalıklar Yaygın olmayan: Palpitasyon Vasküler hastalıklar Yaygın: Hemoraji, pulmoner emboli, derin ven trombozu, hipertansiyon Yaygın olmayan: Serebral hemoraji, yüzde ve boyunda kızarıklık, sıcak basması Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastina hastalıklar Yaygın: Pnömoni, dispne, sinüzit, bronşit, öksürük, üst solunum yolu enfeksiyonu Yaygın olmayan: Solunum yetmezliği! , interstisyel pnömonit/pnömonit, pulmoner fibroz, nazalkonjesyon Gastrointestinal hastalıklar Çok Yaygın: Diyare, konstipasyon, bulantı, kusma Yaygın: Stomatit, abdominal ağrıh , dispepsi, disfaji Yaygın olmayan: Abdominal distansiyon, fekal inkontinans, gastrointestinal bozukluk, hemoroidler, ağızkuruluğu Hepato-bilier hastalıklar Yaygın olmayan: Karaciğer yetmezliği! , karaciğer hasarı, hepatit, kolestaz, hiperbilirübinemi Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok Yaygın: Döküntü, alopesi Yaygın: Eritem, cilt kuruluğu, prurit Yaygın olmayan: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, anjiyoödem, eritema multiforme,eritroderma, deri soyulması, fotosensitivitereaksiyonu, ürtiker, ekzantem, dermatit,terleme artışı, anormal pigmentasyon Bilinmiyor: Eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS) Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemi k hastalıkları Yaygın: Miyopati, kas güçsüzlüğü, artralji, sırt ağrısı,

9 / 16

	kasiskelet ağrısı, miyalji
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın:	Sık idrara çıkma, üriner inkontinans
Yaygın olmayan:	Dizüri
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Yaygın olmayan:	Vajinal hemoraji, menoraji, amenore, vajinit, meme ağrısı, impotans
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok Yaygın:	Yorgunluk
Yaygın:	Ateş, grip benzeri semptomlar, asteni, kırıklık, ağrı, ödem, periferik ödemi
Yaygın olmayan:	Durumda ağırlaşma, rigor, yüzde ödem, dil renginde değişiklik, susama, diş hastalığı
Araştırmalar
Yaygın:	Karaciğer enzimlerinde yükselmej , vücut ağırlığında azalma, vücut ağırlığında artma
Yaygın olmayan:	Gama-glutamiltransferaz artışı
Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre bağlı komplikasyonlar
Yaygın:	Radyasyona bağlı hasark

^a Farenjit, nazofaringeal farenjit ve Streptokokal farenjiti içerir ^b Gastroenterit ve viral gastroenteriti içerir^c Cushingoid ve Cushing sendromunu içerir
^d Nöropati, periferik nöropati, polinöropati, periferik duyusal nöropati ve periferik motor nöropatiyi içerir
^e Görme bozukluğu ve göz hastalığını içerir
^f Sağırlık, çift taraflı sağırlık, sensorinöral sağırlık ve tek taraflı sağırlığı içerir ^g Kulak ağrısı ve kulak rahatsızlığını içerir
^h Abdominal ağrı, alt abdominal ağrı, üst abdominal ağrı ve abdominal rahatsızlığı içerir ⁱ Periferik ödem ve periferik şişliği içerir

^J

Karaciğer fonksiyon testinde artış, alanin aminotransferaz artışı, aspartat aminotransferaz artışı ve karaciğer enzimlerinde artışı içerir^k Radyasyon hasarını ve radyasyona bağlı cilt hasarını içerir^ Ölümle sonuçlanan vakaları içerir

Yeni teşhis edilen glioblastoma multiformeli hastalar:

Laboratuvar sonuçları:

Temozolomid dahil çoğu sitotoksik ajan için doz kısıtlayıcı olduğu bilinen miyelosupresyon (nötropeni ve trombositopeni) gözlemlenmiştir. Eş zamanlı ve monoterapi tedavi fazları içinlaboratuvar anormallikleri ve advers olaylar kombine edildiğinde, nötropenik olaylar dahilevre 3 veya evre 4 nötrofil anormallikleri hastaların % 8'inde gözlenmiştir. Trombositopenikolaylar dahil evre 3 veya evre 4 trombosit anormallikleri temozolomid alan hastaların

%

14'ünde gözlenmiştir.

Rekürran veya progresif malign gliomalı hastalar:

Laboratuvar sonuçları:

Evre 3 veya 4 trombositopeni ve nötropeni malign glioma için tedavi edilen hastaların sırasıyla % 19 ve % 17'sinde görülmüştür. Bu durum hastaların sırasıyla % 8 ve % 4'ündetemozolomid tedavisinin kesilmesini ve/veya hospitalizasyonu gerektirmiştir.Miyelosupresyon tahmin edilebilir olup (genellikle ilk birkaç kürde, en düşük noktası 21 ve

10 / 16

28. günler arasında görülmüş), düzelme hızlı ve genellikle 1-2 hafta içinde olmuştur. Kümülatif miyelosupresyona ilişkin kanıtlar gözlenmemiştir. Trombositopeni varlığı kanamariskini arttırabilir ve nötropeni veya lökopeni varlığı enfeksiyon riskini arttırabilir.

Cinsiyet:

Klinik çalışma deneyiminin popülasyon farmakokinetik analizinde 101 kadın ve 169 erkek hastadaki en düşük mutlak nötrofil sayısı ve 110 kadın ve 174 erkek hastadaki en düşükmutlak trombosit sayısı kaydedilmiştir. Evre 4 nötropeni, (MNS < 500 hücre/mikrolitre),tedavinin 1. küründe kadınlarda

%%

5, trombositopeni (< 20,000hücre/mikrolitre) ise kadınlarda % 9 erkeklerde % 3 olarak saptanmıştır. 400 rekürrangliomalı hastayı içeren veri setinde, tedavinin ilk küründe Evre 4 nötropeni kadınların % 8,erkeklerin % 4'ünde gelişirken, Evre 4 trombositopeni kadınların % 8, erkeklerin ise %3'ünde gelişmiştir. Yeni glioblastoma multiforme tanısı konmuş 288 hastayı içeren birçalışmada, tedavinin ilk küründe Evre 4 nötropeni, kadınların % 3'ünde görülürkenerkeklerde bu oran % 0'dır. Evre 4 trombositopeni ise kadınların % 1'inde görülürkenerkeklerde bu oran % 0'dır.

Pediyatrik popülasyon

Oral temozolomid nüks eden beyin sapı glioması veya nüks eden yüksek dereceli astrositoması olan pediyatrik hastalarda (3-18 yaş arası) 28 günde bir 5 gün boyuncauygulanan bir rejimde çalışılmıştır. Veriler sınırlı olmakla birlikte, çocuklardaki toleransınerişkinlerdekiler ile aynı olması beklenir. 3 yaşın altındaki çocuklarda temozolomidingüvenliliği belirlenmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlanma yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Hastalarda 500, 750, 1000 ve 1250 mg/m 'lik (5 gün boyunca kür başına toplam doz) dozlar klinik olarak incelenmiştir. Doz kısıtlayıcı toksisite hematolojik toksisitedir ve birçok dozdabildirilmiştir, fakat yüksek dozlarda daha şiddetli olması beklenir. Bir hastada 10,000 mg'lık(5 gün boyunca tek bir kürde toplam doz) doz aşımı yaşanmıştır. Bildirilen yan etkilerpansitopeni, pireksi, çoklu organ yetmezliği ve ölümdür. 5 günden fazla (64 güne kadar)tedavide önerilen dozu almış hastalarda enfeksiyon ile birlikte ya da enfeksiyonsuz kemikiliği supresyonu bildirilmiş ve bazı vakalarda şiddetli ve uzun süreli olmuş ve ölüm ilesonuçlanmıştır. Doz aşımı durumunda hematolojik inceleme gerekmektedir. Gerektiğitakdirde destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar - Diğer alkilleyici ajanlar ATC kodu: L01AX03

Etki mekanizması

11 / 16

Temozolomid fizyolojik pH'da hızlı bir kimyasal dönüşüm göstererek aktif bileşen olan monometil triazenoimidazol karboksamide (MTIK) dönüşen bir triazendir. MTİK'ninsitotoksisitesinin, primer olarak guaninin O⁶ pozisyonunun alkilasyonundan ve ilaveten N⁷pozisyonunda alkilasyonundan ileri geldiği düşünülmektedir. Bunu takiben gelişen sitotoksiklezyonların, metil katılımının anormal onarımı ile ilgili olduğu düşünülmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Yeni teşhis edilen glioblastoma multiforme

Toplam 573 hasta temozolomid + RT (n=287) veya tek başına RT (n=286) almak üzere randomize edilmiştir. Temozolomid + RT kolundaki hastalar RT'nin ilk gününden itibarenRT'nin son gününe kadar 42 gün süreyle (maksimum 49 gün) günde bir kez eş zamanlıtemozolomid (75 mg/m²) almıştır. Bunu RT'nin bitiminden sonraki 4 haftadan başlayarak 6küre kadar, 28 günlük her bir kürün 1-5. günlerinde verilen temozolomid monoterapisi (150200 mg/m²) izlemiştir. Kontrol kolundaki hastalar yalnızca RT almıştır. RT ve kombineTEMOZOLİD tedavisi süresince

Pnemocytis jirovecii

pnömonisine (PCP) yönelik profilaksigerekmiştir.

Tek başına RT kolundaki 282 hastadan 161'i (% 57) ve temozolomid + RT kolundaki 277 hastadan 62'sine (% 22) takip döneminde kurtarıcı tedavi olarak temozolomid uygulanmıştır.

Genel sağkalım için tehlike oranı (HR) 1,59'dur (HR için % 95 güven aralığı (GA) =1,33 -1,91) ve log-rank p değeri temozolomid kolunun lehine < 0,0001'dir. Hesaplanan 2 yıl veya daha uzun süre hayatta kalma olasılığı (% 26'ya karşı % 10) RT + temozolomid kolundadaha yüksektir. Yeni teşhis edilmiş glioblastoma multiformeli hastaların tedavisinde RT'yeeş zamanlı temozolomid eklenmesi ve ardından temozolomid monoterapisi tek başına RT'yekıyasla genel sağkalımda (OS) istatistiksel olarak anlamlı iyileşme göstermiştir (Şekil 1).

12 / 16

Şekil 1. Genel sağkalım için Kaplan-Meier eğrileri (ITT (tedavi amaçlı) popülasyon)

Çalışmanın sonuçları performans durumu kötü olan bir hasta alt grubunda (WHO PS=2, n=70) tutarlı değildir ve bu alt grupta genel sağkalım ve progresyona kadar geçen süre her ikikolda benzerdir. Ancak bu hasta grubunda kabul edilemez risklerin mevcut olmadığıanlaşılmaktadır.

Nüks eden veya ilerleyen malign glioma

Cerrahiden ve RT'den sonra ilerleyen veya nüks eden glioblastoma multiformeli hastalarda (Karnofski performans durumu [KPS] > 70) klinik etkinlik verileri oral temozolomid ileyürütülen iki klinik çalışmaya dayanmaktadır. Bunlardan biri 138 hastada (% 29'u daha öncekemoterapi almıştı) yürütülen karşılaştırmasız bir çalışma, diğeri ise toplam 225 hastada (%67'si daha önce nitrozoüreye dayalı kemoterapi almıştı) yürütülen, temozolomidinprokarbazin ile karşılaştırıldığı randomize, aktif-kontrollü bir çalışmadır. Her iki çalışmada,birincil son nokta manyetik rezonans görüntülemesi veya nörolojik kötüleşme ile tanımlananprogresyonsuz sağkalımdır (PFS). Karşılaştırmasız çalışmada 6 ayda PFS

%

19,progresyonsuz medyan sağkalım süresi 2,1 ay ve medyan genel sağkalım 5,4 aydır. MRgörüntülemelerine dayanan objektif yanıt oranı (ORR) % 8'dir.

Randomize, aktif-kontrollü çalışmada temozolomid ile 6 ayda PFS prokarbazine göre anlamlı olarak daha fazladır (% 21'e karşı % 8 - ki-kare p = 0,008) ve medyan PFS sırasıyla2,89 ay ve 1,88 aydır (log sıra p = 0,0063). Temozolomid ve prokarbazin için medyansağkalım süresi sırasıyla 7,34 ay ve 5,66 aydır (log sıra p = 0,33). Altı ayda, temozolomidkolunda hayatta kalan hastaların oranı (% 60) prokarbazin koluna kıyasla(% 44) anlamlıolarak daha yüksektir (ki-kare p = 0,019). Daha önce kemoterapi almış hastalarda yarar KPS> 80 olan hastalarda gösterilmiştir.

Nörolojik durumda kötüleşmeye kadar geçen süreye ilişkin veriler ve performans durumunda kötüleşmeye kadar geçen süreye ilişkin veriler prokarbazine göre temozolomid lehinedir(KPS'nin < 70'e gerilemesi veya en az 30 puan azalma). Bu son noktalarda progresyonakadar geçen medyan süreler prokarbazine kıyasla temozolomid ile 0,7 - 2,1 ay daha uzundur(log sıra p = < 0,01 - 0,03).

Nüks eden anaplastik astrositoma

Anaplastik astrositomalı hastaların ilk relapstaki tedavisinde oral temozolomidin güvenliliğini ve etkililiğini değerlendiren çok-merkezli, ileriye dönük bir faz II çalışmada, 6ayda PFS % 46 ve medyan PFS 5,4 aydır. Medyan genel sağkalım süresi 14,6 aydır. Merkezigözden geçirmeyi yapan araştırmacının değerlendirmesine dayanan yanıt oranı tedavi amaçlıpopülasyonda (ITT) (n=162) % 35'dir (13 tam yanıt ve 43 kısmi yanıt). 43 hastada stabilhastalık bildirilmiştir. ITT popülasyonunda 6 aylık olaysız sağkalım oranı % 44 ve medyanolaysız sağkalım süresi 4,6 aydır; bu rakamlar progresyonsuz sağkalım sonuçlarıylabenzerdir. Uygun nitelikteki histoloji popülasyonunda etkinlik sonuçları benzerdir.Radyolojik objektif yanıta ulaşılması veya progresyonsuz durumun korunması yaşamkalitesinin korunması veya iyileşmesiyle güçlü biçimde ilişkili bulunmuştur.

Pediyatrik hastalar:

Oral temozolomid, 28 günde bir 5 gün boyunca günlük olarak uygulanmış bir rejimde nüks eden beyin sapı glioması ya da nüks eden yüksek evreli astrositomu olan pediyatrik hastalarda(3-18 yaş) incelenmiştir. Temozolomide tolerans erişkinlerdekine benzerdir. 4

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Temozolomid fizyolojik pH'de esas olarak aktif tür olan 3-metil-(triazen-1-il)imidazol-4-karboksamide (MTİK) kendiliğinden hidrolize olur. MTİK, pürin ve nükleik asit biyosentezinde bilinen bir ara bileşik olan 5-amino-imidazol-4-karboksamide (AİK) ve aktifalkilleyici tür olduğuna inanılan metilhidrazine kendiliğinden hidrolize olur. MTİKsitotoksisitesinin, esas olarak guaninin O⁶ ve N⁷ pozisyonlarında olmak üzere DNAalkillenmesinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Temozolomid EAA'sına kıyasla MTİKve AİK'ye maruziyet sırasıyla ~% 2,4 ve

%İn vivo

MTİK'nin t_1/2'sitemozolomidinkine (1,8 saat) benzerdir.

Emilim:

Erişkin hastalarda oral yoldan uygulandıktan sonra temozolomid hızla emilmekte ve dozdan sonra 20 dakika gibi kısa bir sürede doruk konsantrasyona ulaşmaktadır (ortalama süre 0,5ile 1,5 saat). ⁵C ile işaretlenmiş temozolomid oral yolla uygulandıktan sonra ⁵C'nindozdan sonra 7 gün boyunca feçes ile ortalama atılım oranı % 0,8 bulunmuştur; bu oran tamemilimi gösterir.

Dağılım:

Temozolomid proteinlere düşük oranda bağlanır (% 10-% 20) ve proteine yüksek oranda bağlanan ajanlarla etkileşmesi beklenmez.

Klinik öncesi veriler ve insanlarda yapılan PET çalışmaları, temozolomidin kan beyin bariyerini hızla geçtiğini ve beyin-omurilik sıvısında (BOS) bulunduğunudüşündürmektedir. Beyin omurilik sıvısına penetrasyonu 1 hastada doğrulanmıştır vetemozolomidin eğri altında kalan alanına göre BOS maruz kalımı plazmadakinin yaklaşık %30'u kadardır; bu bulgu hayvan verileriyle paraleldir.

Biyotransformasyon:

Oral uygulamayı takiben dozun ortalama % 5-% 10'u 24 saat içinde idrarla değişmeden ve geriye kalanı ise temozolomid asidi, 5-aminoimidazol-4-karboksamid (AİK) veyatanımlanmamış polar metabolitler şeklinde atılmaktadır. Plazma konsantrasyonlarıdozabağımlı bir tarzda artmaktadır

Eliminasyon:

Plazma yarılanma ömrü (t _1/2) yaklaşık 1,8 saattir. ⁵C'nin eliminasyonu esas olarak böbreklerde gerçekleşir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Temozolomidin popülasyon bazlı farmakokinetik analizi sonucunda plazma temozolomid klerensinin yaş, böbrek fonksiyonu veya tütün kullanımından bağımsız olduğu bulunmuştur.Diğer bir farmakokinetik çalışmada hafif ilâ orta dereceli hepatik disfonksiyonu bulunanhastaların, normal hepatik fonksiyonu olan hastalar ile benzer plazma farmakokinetikprofilleri olduğu gözlenmiştir.

Pediyatrik hastalarda eğri altında kalan alan (EAA) daha büyüktür; ancak, maksimum tolere edilebilen doz (MTD) hem çocuklar hem de erişkinlerde kür başına 1000 mg/m² dir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda ve köpeklerde tek kürlük (5-günlük doz, 23 günlük tedavisiz dönem), üç ve altı kürlük toksisite çalışmaları yürütülmüştür. Toksisitenin primer hedefleri kemik iliği,lenforetiküler sistem, testisler ve gastrointestinal kanaldı ve daha yüksek dozlarda (test edilensıçanların ve köpeklerin

%

60-100'ünde ölümcül olmuştur) retina dejenerasyonu gözlenmiştir.Erkek üreme sistemi ve retina dejenerasyonunu içeren istenmeyen olaylar hariç, toksisiteninbüyük kısmı geri dönüşlü olma bulguları sergilemiştir. Ancak retina dejenerasyonundansorumlu tutulan dozlar ölümcül doz aralığında olduğundan ve klinik çalışmalarda benzer biretki gözlenmediğinden, bu bulgunun klinik yönden önemli olduğu düşünülmemiştir.

Temozolomid embriyotoksik, teratojenik ve genotoksik alkilleyici ajandır. Temozolomid sıçan ve köpeklerde insanlara göre daha toksiktir ve klinik doz sıçan ve köpeklerde minimumölümcül doza yakındır. Lökosit ve trombositlerin doza bağlı olarak azalmaları, toksisiteninduyarlı birer göstergesidir. Altı kürlük sıçan çalışmasında gözlemlenen meme karsinomları,deride keratoakantoma ve bazal hücreli adenomu içeren çeşitli neoplazmlar gözlenmiş ancakköpek çalışmalarında tümörler veya preneoplastik değişiklikler gözlenmemiştir. Sıçanlarıntemozolomidin onkojenik etkilerine özellikle duyarlı olduğu anlaşılmaktadır ve ilk tümörlerdozaja başlandıktan sonra 3 ay içinde görülmüştür. Bu latent dönem bir alkilleyici ajan içinbile çok kısadır.

Ames/Salmonella ve İnsan Periferik Kan Lenfositi (HPBL) kromozom aberasyonu testlerinin sonuçlarında pozitif bir mutajenik yanıt görülmüştür.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Anhidr laktoz (sığır sütünden elde edilir)

Anhidr silika koloidal

Tip A sodyum nişasta glikolat

Tartarik asit granülü

Stearik asit

Jelatin (sığır jelatini)

Titanyum dioksit Sodyum lauril sülfatKırmızı demir oksitGomalakPropilen glikolSaf su

Amonyum hidroksit Potasyum hidroksitSiyah demir oksit

6.2. Geçimsizlikler

Uygulanamaz.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

15 / 16

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda 5 adet kapsül içeren, çocuk emniyet kapaklı amber renkli (USP Tip III) cam şişede sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kapsüller açılmamalıdır. Kapsülün tahrip olması halinde, cilt ya da mukoz membranların kapsülün toz içeriği ile temasından kaçınılmalıdır. Temas olduğu takdirde bölge su ve sabunlahemen ve iyice yıkanmalıdır.

Herhangi bir kullanılmamış ürün ya da atık materyal, yerel düzenlemelere uygun olarak atılmalıdır.

Hastalara kapsülleri çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği bir yerde, tercihen kilitli bir dolapta saklamaları söylenmelidir. Kazara yutulmaları özellikle çocuklarda ölüme sebebiyetverebilir.

Kullanılmamış olan ürünler yada atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

Sitotoksik ve sitostatik beşeri tıbbi ürünlerin kullanımları sonucu boşalan iç ambalajlarının atıkları TEHLİKELİ ATIKTIR ve bu atıkların yönetimi 2/4/2015 tarihli ve 29314 sayılıResmi Gazetede yayımlanan Atık Yönetimi Yönetmeliğine göre yapılır.

7. RUHSAT SAHİBİ

DEM İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Dem Plaza, İnönü Mah. Kayışdağı Cad. No:172 34755 Ataşehir / İstanbulTel: 0 216 4284029Faks: 0 216 4284086

8. RUHSAT NUMARASI

2015/913

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk Ruhsat Tarihi: 02.12.2015 Ruhsat Yenileme Tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLEME TARİHİ

16 / 16
¹

/ 16
²

/ 16
³

/ 16
⁴

/ 16
⁵

/ 16