Fludara 50 Mg I.v. Enjeksiyonluk Veya İnfuzyonluk Çözelti Tozu Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FLUDARA 50 mg I.V. Enjeksiyonluk veya İnfuzyonluk çözelti tozu

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ

Etkin Madde:

Her bir flakon 50 mg fludarabin fosfat içerir. Enjeksiyon ve infüzyon için sulandırılmış 1 ml çözelti 25 mg fludarabin fosfat içermektedir.

Yardımcı Madde(ler):

Enjeksiyonluk veya infüzyonluk çözelti tozu içeren her bir FLUDARA 50 mg'lık flakon 6.53 mg (0.284 mmol'e ekivalant) sodyum içermektedir.

Yardımcı maddelerin tümü için bkz bölüm 6.1

3. FARMASÖTİK FORMU

Enjeksiyonluk veya infüzyonluk çözelti tozu.

Sulandırmaya hazır beyaz toz.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

FLUDARA B-hücreli kronik lenfositik lösemili (KLL) hastaların başlangıç tedavisi için ve daha önce en azından bir standart alkilleyici ajan içeren tedaviye cevap vermemiş yada hastalığı böyle bir tedaviye rağmen ilerleme göstermiş B-hücreli kronik lenfositiklösemili (KLL) hastaların tedavisinde endikedir.

FLUDARA daha önce en azından bir standart alkilleyici ajan içeren tedaviye cevap vermemiş ya da hastalığı böyle bir tedaviye rağmen ilerleme göstermiş düşük derecelinon-Hodgkin lenfomalı hastaların (Lg-NHL) tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

FLUDARA sadece intravenöz olarak uygulanmalıdır. FLUDARA'nın paravenöz (damar dışı çevre dokuya) uygulanmasıyla ilgili ciddi lokal advers reaksiyonların görüldüğüvakalar bildirilmemiştir. Ancak, maksatsız paravenöz uygulamadan kaçınılmalıdır.

FLUDARA, antineoplastik tedavide deneyimli yetkili bir hekimin gözetimi altında tatbik uygulanmalıdır.Önerilen doz, intravenöz uygulama şeklinde 5 müteakip gün için, her gün25 mg fludarabin fosfat / m² vücut yüzeyidir. Kürler 28 günlük aralarla tekrarlanır. Herflakon, 2 ml enjeksiyonluk su ilavesi ile kullanıma hazırlanır. Elde edilen çözeltinin herml'si 25 mg fludarabin fosfat içerecektir.

1

İhtiyaç duyulan doz (temelde hastanın vücut yüzeyine göre hesaplanmış) bir enjektöre çekilmelidir. İntravenöz bolus enjeksiyon için gerekli doz, 10 ml %0.9'luk sodyum klorürile sulandırılmalıdır. Alternatif olarak, infüzyon için gerekli olan doz, 100 ml %0.9'luksodyum klorür ile sulandırıldıktan sonra enjektöre çekilmeli ve yaklaşık 30 dk üstündeinfüze edilmelidir.

Tedavi süresi, tedavinin başarısına ve ilaca olan tolerabiliteye bağlıdır.

KLL'li hastalarda FLUDARA, en iyi tedavi yanıtı (tam ya da parsiyel remisyon, genelde 6 kür) elde edilinceye kadar uygulanmalı ve sonra kesilmelidir.

Lg-NHL'lı hastalarda FLUDARA tedavisinin, en iyi yanıt (tam ya da parsiyel remisyon) alınıncaya kadar sürdürülmesi önerilir. En iyi tedavi yanıtı alındıktan sonra 2 tedavi kürüdaha düşünülmelidir. Klinik çalışmalarda, Lg-NHL'lı hastaların çoğuna 8 kürden fazlatedavi uygulanmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda doz ayarlaması yapılmalıdır. Kreatinin klirensi 30-70 ml/dak. arasındaysa doz %50 oranına kadar azaltılmalı ve toksisiteninbelirlenebilmesi için dikkatli hematolojik izlem yapılmalıdır (Bkz. bölüm 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri).

Kreatinin klirensi < 30 ml/dak. altında ise FLUDARA tedavisi kontrendikedir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda, güvenliliği ve etkililiği hakkında çalışma yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

FLUDARA, 18 yaş altındaki çocuklarda ilgili etkililik ve güvenlilik verileri yeterli olmadığından kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı (>75 yaş) kişilerdeki kullanımı ile ilgili verilerin sınırları olmasından dolayı bu hastalardaki kullanımında dikkat edilmelidir.

65 yaşın üzerindeki hastalarda kreatinin klirensi ölçülmelidir (bkz. 'Böbrek yetmezliği' ve bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

4.3. Kontrendikasyonlar

• İlaca ya da bileşenlerine karşı aşırı duyarlılık

• Kreatinin klirensi < 30 ml/dak olan, renal yetmezlik bulunan hastalar

• Dekompanse hemolitik anemi

• Laktasyon ¹

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

• Nörotoksisite

FLUDARA, doz ayarlama çalışmaları esnasında akut lösemili hastalarda yüksek dozlarda uygulandığında, körlük, koma ve ölüm dahil olmak üzere ağır nörolojik etkilere nedenolmuştur. Belirtiler son dozdan sonra 21 ile 60 gün arasında ortaya çıkmaktadır. Bu ağırnörolojik sistem toksisitesi, KLL ve Lg-NHL için tavsiye edilen dozdan yaklaşık 4 mislidaha yüksek dozda (96 mg/m¹/gün; 5-7 gün boyunca) intravenöz tedavi görmüşhastaların

%

36'sında ortaya çıkmıştır. KLL ve Lg-NHL için önerilen dozlarda tedaviedilen hastalarda seyrek (koma, nöbet ve ajitasyon) veya çok nadiren (konfüzyon) ciddimerkezi sinir sistemi toksisiteleri meydana gelir. Hastalar nörolojik yan etki belirtileriaçısından dikkatle izlenmelidir.

Pazarlama sonrası deneyimde, nörotoksitenin klinik çalışmalara göre daha önce ya da sonra ortaya çıkabileceği görülmüştür.

FLUDARA'nın kronik uygulama koşulları altında merkezi sinir sistemi üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Ancak, hastalar önerilen dozu uzun tedavi süreli (26 küre varantedaviler) çalışmalarda tolere etmişlerdir. Hastalar nörolojik etkiler yönünden sıkı takipedilmelidir.

FLUDARA uygulaması lökoensefalopati (LE), akut toksik lökoensefalopati (ATL) veya geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati sendromu (RPLS) ile ilişkili olabilir.

Aşağıdaki durumlarda oluşabilir:

• Tavsiye edilen dozda,

o FLUDARA LE, ATL veya RPLS ile ilişkili olduğu bilinen ilaçları takiben veya bu ilaçlarla kombinasyon halinde verildiğinde,o veya FLUDARA kafatası veya tüm vücut radyoterapisi, HematopoetikHücre Transplantasyonu, Graft versus Host hastalığı, renal yetmezlik veyahepatik ensefalopati gibi diğer risk faktörleri bulunan hastalaraverildiğinde.

• Tavsiye edilenden yüksek dozlarda.

LE, ATL veya RPLS semptomları baş ağrısı, bulantı ve kusma, nöbet, görme kaybı gibi görme bozuklukları, sensoryumda değişiklik ve fokal nörolojik eksiklikleri içerebilir.

İlave etkiler olarak optik nörit ve papillit, konfüzyon, somnolans, ajitasyon, paraparezi/kuadriparezi, kas tonusunda artma ve inkontinansı içerebilir.

LE/ATL/RPLS geri dönüşsüz/hayatı tehdit edici veya ölümcül olabilir.

LE/ATL veya RPLS'den şüphelenildiğinde, fludarabin tedavisi durdurulmalıdır. Hastalar takip edilmeli ve tercihen MRI (manyetik rezonans görüntüleme) kullanılarak beyingörüntüleme işleminden geçirilmelidir. Eğer teşhis doğrulanırsa, fludarabin tedavisisürekli olarak bırakılmalıdır.

• Genel durum bozukluğu ²

FLUDARA genel sağlık durumu bozuk hastalara özenli bir risk/yarar değerlendirmesinden sonra dikkatlice verilmelidir. Özellikle ileri derecede kemik iliğifonksiyonu bozukluğu (trombositopeni, anemi ve/veya granülositopeni), immünyetmezliği ve fırsatçı enfeksiyon anamnezi olan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır.Fırsatçı enfeksiyon (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler) gelişme riski artmış hastalardaprofilaktik tedavi düşünülmelidir.

• Miyelosupresyon

FLUDARA ile tedavi edilen hastalarda ağır kemik iliği supresyonu, belirgin anemi, trombositopeni ve nötropeni bildirilmiştir. Solid tümör hastalarında yapılan bir faz Içalışmada, granülosit sayılarında ortalama 13 gün'de (dağılım: 3 - 25 gün) ve trombositsayılarında 16 gün'den (dağılım: 2 - 32 gün) sonra önemli azalmalar meydana gelmiştir.Temel hastalıklarının ya da daha önceden gördükleri miyelosupressif tedavinin birneticesi olarak hastaların çoğu, FLUDARA tedavisinin başında hematolojik yetersizlikarz etmektedir. Kümülatif miyelosupresyonun oluşması mümkündür. Kemoterapi sonucuoluşan miyelosupresyon çoğu zaman geri dönüşümlü olsa dahi, FLUDARA uygulamasıözenli bir hematolojik takip gerektirmektedir.

FLUDARA belirgin potansiyel toksik yan etkileri olan potent bir antineoplastik ajandır. Tedavi alan hastalar hematolojik ve non-hematolojik belirtiler yönünden sıkı bir şekildegözlemlenmelidir. Gelişebilecek anemi, nötropeni ve trombositopeniyi belirlemek içinperiyodik olarak periferik kan sayımı önerilmektedir. Yetişkin hastalarda, pansitopeni ilesonuçlanan trilineaj kemik iliği hipoplazisi veya aplazisinin ölümle sonuçlandığıbildirilmiştir. Bildirilen vakalardaki klinik olarak anlamlı sitopeninin süresi yaklaşık 2aydan 1 yıla kadardır. Bu durum daha önceden tedavi edilmiş veya tedavi edilmemişlerdede meydana gelmiştir.

Daha ileri hematopoetik kök hücre numunesi alımı düşünülüyorsa, diğer sitotoksiklerle olduğu gibi, fludarabin fosfat ile dikkatli olunmalıdır.

• Hastalığın ilerlemesi

Hastalığın ilerlemesi ve transformasyonu (Richter sendromu gibi) KLL hastalarında sık bildirilmiştir.

• Transfüzyon ile ilişkili Graft-versus-host hastalığı

FLUDARA kullanan bazı hastalarda ışınlanmamış kan transfüzyonunu takiben, Graft versus host reaksiyonu (transfüzyon yolu ile verilen immunokompetan lenfositlerin alıcıorganizmaya reaksiyonu) gözlemlenmiştir. Bu tür olguların sıklıkla ölümle sonuçlandığıbildirilmiştir. Bu açıdan FLUDARA kullanan veya kullanmış hastalarda transfüzyongerekliliğinde sadece, ışınlanmış kan rezervleri kullanılmalıdır.

• Cilt kanseri lezyonu

FLUDARA tedavisi sırasında ya da sonrasında önceden varolan cilt kanseri lezyonlarında kötüleşme ya da alevlenme bildirilmiştir. ³

Tümör lizis sendromu

Büyük tümör kitlelerine sahip hastalarda FLUDARA tedavisi altında tümör lizis sendromu bildirilmiştir. FLUDARA tedavisine daha 1. haftada cevap alınması mümkünolduğundan, bu komplikasyonu oluşturma riski taşıyan hastalarda önlemlerin alınmasıgerekir.

• Otoimmün olaylar

Hastanın geçmişindeki otoimmün süreçler veya pozitif Coombs testi hikayesine bağlı olmaksızın, FLUDARA tedavisi esnasında veya sonrasında hayati tehlike arz eden vesıklıkla ölümle sonuçlanabilen oto immün olaylar (örn. otoimmün hemolitik anemi,otoimmün trombositopeni, trombositopenik purpura, pemfigus, Evans sendromu) (bkz.4.8 İstenmeyen etkiler bölümüne) bildirilmiştir. Hemolitik anemi geliştirmiş hastalarınbüyük kısmı, FLUDARA ile tekrar tedavi edildiklerinde, hemolitik olay da tekrarlanır.

Bu yüzden, FLUDARA tedavisi alan hastalar, hemoliz bulguları bakımından yakından takip edilmelidir.

Hemoliz durumunda FLUDARA tedavisinin kesilmesi önerilir. Kan transfüzyonu (ışınlanmış) ve adrenokortikoid preparatları, otoimmün hemolitik anemi için yaygıntedavi yöntemlerdir.

• Bozulmuş böbrek fonksiyonu

Total vücut klirensinin en önemli plazma metaboliti olan 2F-ara-A, kreatinin klirensi ile korelasyon gösterir; bu da bileşiğin ortadan kaldırılması için renal atılım yolununönemini göstermektedir. Böbrek fonksiyonları bozuk olan hastalarda, vücudun ilacamaruziyetinde artış görülmüştür. (2F-ara-A için EAA). Böbrek fonksiyon bozukluğu olanhastalar ile ilgili klinik veriler sınırlıdır (kreatin klirensi < 70 ml/min).

FLUDARA böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır. Böbrek fonksiyonları orta derecede bozuk olan hastalarda (kreatinin klirensi 30 - 70 ml/dak.arasında), doz

%

50 düşürülmeli ve hasta yakından takip edilmelidir. Kreatinin klirensi30 ml/dak.'nın altında ise FLUDARA kontrendikedir.

• Yaşlılar

Yaşlı kişilerle (>75 yaş) ilgili veriler sınırlı olduğundan, bu hastalara FLUDARA uygulanırken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

65 yaş ve üzeri hastalarda tedavi başlangıcından önce kreatinin klirensi ölçülmelidir (bkz. 'Böbrek yetmezliği' ve Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

• Gebelik

Gerekli olmadıkça FLUDARA gebelik süresince kullanılmamalıdır (yaşamı tehdit eden bir durum halinde veya ödün vermeden terapötik yarar sağlayacak başka alternatif bir

5

tedavinin bulunmaması halinde veya tedavi kaçınılmaz ise). Kullanılması sadece fetüs üzerindeki potansiyel riskleri mazur gösterecek potansiyel fayda olması durumunda gözönünde bulundurulmalıdır.

Kadınlar, FLUDARA tedavisi sırasında hamile kalmaktan sakınmalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, fetüs için oluşacak riskten haberdar olmalıdırlar.

• Doğum kontrolü

Üreme çağındaki kadınlar veya erkekler tedavi sırasında ve tedavinin en az 6 ay sonrasına kadar gebeliği önleyici tedbirler uygulamalıdır.

• Emzirme

FLUDARA tedavisi sırasında emzirmeye başlanılmamalıdır. Kadınlar emzirmeyi sonlandırmaları için uyarılmalıdır.

• Aşılama

FLUDARA tedavisi sırasında ve sonrasında canlı aşılarla aşılamadan kaçınılmalıdır.

• Başlangıç FLUDARA tedavisinden sonra tekrar tedavi seçenekleri

Öncelikle FLUDARA'ya cevap veren hastaların, yeniden FLUDARA tedavisine cevap verme şansları yüksektir. Başlangıç FLUDARA tedavisine cevap vermeyenlerinklorambusil tedavisine geçirilmelerinden kaçınılmalıdır, çünkü FLUDARA'ya dirençliolan hastaların çoğunluğu klorambusile de direnç göstermiştir.

• Yardımcı maddeler

Enjeksiyon/infüzyon için hazır olan 50 mg toz içeren her bir flakon FLUDARA, 1mmol'den daha az sodyum (23 mg) ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermediği kabuledilebilir.”

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Yapılan klinik bir çalışmada FLUDARA ile pentostatinin (deoksikoformisin) kombine kullanıldığı, refrakter kronik lenfositik lösemide (KLL), kabul edilemez sıklıkta ölümcülpulmoner toksisite saptanmıştır. Bu bakımdan FLUDARA'nın pentostatin ile birliktekullanılmaması önerilmektedir.

FLUDARA'nın terapötik etkinliği, dipiridamol ve başka adenozin geri alınım inhibitörlerinin kullanımı sonucu azalabilir. Bir klinik araştırma, farmakokinetikparametrelerin, yemekle birlikte ağız yolu ile alındıktan sonra belirgin olarakdeğişmediğini göstermiştir.

6

Klinik çalışmalar ve in vitro deneyler, FLUDARA'nın sitarabin ile kombine olarak kullanıldığında, lösemi hücrelerinde Ara-CTP (cytarabin'in aktif molekülü)' nin hücre içikonsantrasyonunu ve hücre içi görünümünü arttırdığını göstermiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgi bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgi bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, fetüs için oluşacak riskten haberdar olmalıdırlar.

Üreme çağındaki kadınlar veya erkekler tedavi sırasında ve tedavinin en az 6 ay sonrasına kadar gebeliği önleyici tedbirler uygulamalıdır.

Gebelik dönemi

Fareler ve tavşanlar üzerindeki intravenöz embriyotoksitite çalışmaları, öngörülen tedavi dozlarının insanlarla ilgili de embriyolethal ve teratojenik potansiyeli olduğunugöstermiştir. Farelerdeki klinik öncesi veriler FLUDARA ve/veya metabolitlerininplasental bariyeri geçebildiğini göstermiştir (bkz. 5.3 Klinik Öncesi Güvenlilik Bölümü)

FLUDARA'nın 1. trimester'deki gebe kadınlardaki kullanımına dair veriler oldukça sınırlıdır.

Çift taraflı radius kemiği yokluğu ve normal baş parmaklar, trombositopeni, fossa ovalis anevrizması ve ufak bir patent duktus arteriosus ile bir yeni doğan tarif edilmiştir.FLUDARA'nın gerek monoterapisi gerek kombine tedavisi sonucunda erken düşük raporedilmiştir.

Fludarabin fosfatın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

7

FLUDARA gerekli olmadıkça (yaşamı tehdit eden bir durum halinde veya ödün vermeden terapötik yarar sağlayacak başka alternatif bir tedavinin bulunmaması halindeveya tedavi kaçınılmaz ise) gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Fetal zararpotansiyeline sahiptir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.3).

Laktasyon dönemi

İlacın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Ancak, preklinik veriler fludarabin fosfat ve/veya metabolitlerinin anne kanından, süte geçtiğini kanıtlamıştır.

Bir peri-/postnatal gelişim çalışmasında, farelere geç gestasyon ve laktasyon periyodu süresince intravenöz olarak 1, 10 ve 40 mg/kg/gün dozlarında fludarabin fosfatuygulanmıştır. Yüksek doz grubundaki sonuçlar vücut kilo alımında ve canlılıkta azalmaile postpartum 4. günde iskelet gelişiminde gecikme göstermiştir. Ancak dozperiyodunun, prenatal gelişimi örttüğü göz önünde bulundurulmalıdır. (Bkz Bölüm 4.6.Gebelik ve laktasyon)

Bundan dolayı, FLUDARA tedavisi sırasında emzirmeye başlanılmamalıdır. Kadınlar emzirmeyi sonlandırmaları için uyarılmalıdır.

(Bkz 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

FLUDARA emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

FLUDARA'nın üreme yeteneği / fertilite üzerine etkileri bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

FLUDARA, yorgunluk, halsizlik, görme bozukluğu, konfüzyon, ajitasyon ve nöbetlere yol açtığından araç ve makina kullanım kabiliyetini azaltabilir. Reaksiyonlar, düzensizuyku, bireysel duyarlılık ve dozdan dolayı bozulmuş olabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

FLUDARA ile ilgili tecrübelere dayanarak, en sık karşılaşılan advers etkiler, miyelosupresyon (nötropeni, trombositopeni ve anemi) ve pnömoni, öksürük, ateş,güçsüzlük, bulantı, kusma ve diyareyi içeren enfeksiyonlar olarak geçmektedir. Diğer sıkolarak rapor edilen olaylar titreme, ödem, keyifsizlik, periferik nöropati, görmebozukluğu, anoreksi, mukozit, stomatit ve döküntüdür. FLUDARA ile tedavi olanhastalarda ciddi fırsatçı enfeksiyonlar oluşmuştur. Ciddi advers etkiler sonucu ölümlerbildirilmiştir.

Aşağıdaki tablo MedDRA organ sistem sınıflamasına (MedDRA SOCs) göre advers etkileri göstermektedir. Frekanslar, klinik çalışmalarda FLUDARA ile ilişkili verileredayanmaktadır. Nadir advers etkiler, pazarlama sonrası deneyimlerle belirlenmiştir.

8

Tablo 1:

FLUDARA ile tedavi edilen hastalardaki advers etkiler klinik çalışmalar veya pazarlama sonrası çalışmalar sırasında belirlenmiştir.

Organ Sistem	Çok Yaygın	Yaygın	Yaygın	Nadir
Sınıflaması	>1/10	>1/100'den	olmayan	>1/10000'den
MedDRA		<1/10'a	>1/1000'den <1/100'e	<1/1000'e
Enfeksiyon ve	Enfeksiyonlar /			Lenfoproliferatif
enfestasyonlar	fırsatçı			bozukluklar
	enfeksiyonlar (latent viralreaktivasyonlargibi örn.Progresifmultifokallökoensefalopati(PML), Herpeszoster virüs,Epstein barrvirüs, pnömoni			(EBV ilişkili)
Organ Sistem	Çok Yaygın	Yaygın	Yaygın	Nadir
Sınıflaması	>1/10	>1/100'den	olmayan	>1/10000'den
MedDRA		<1/10'a	>1/1000'den <1/100'e	<1/1000'e

9

Kist ve polipler dedahil olmaküzere iyi kuyluve kötü huyluneoplazmlar		Miyelodisplastik sendrom ve AkutMiyeloid Lösemi(özelliklealkileyici ajanlar,topoizomerazinhibitörleri veyaradyoterapiöncesinde,birlikte veya dahasonraki tedavi ileilişkili)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Nötropeni, anemi, trombositopeni	Miyelosupresyon

10

Organ Sistem Sınıflaması MedDRA	Çok Yaygın >1/10	Yaygın >1/100'den <1/10'a	Yaygın olmayan >1/1000'den <1/100'e	Nadir >1/10000'den <1/1000'e
Bağışıklık sistemi hastalıkları			Otoimmun bozukluklar (otoimmun hemolitik anemi, Evans sendromu, trombositopenik purpura, edinsel hemofili, pemfigus)
Metabolizma ve beslenmehastalıkları		Anoreksi	Tümör lizis sendromu (böbrek yetmezliği, metabolik asidoz, hiperkalemi, hipokalsemi hiperürisemi, hematüri, ürat kristalleri, hiperfosfatemi)
Sinir sistemi hastalıkları		Periferik nöropati	Konfüzyon	Koma, nöbetler, ajitasyon
Göz hastalıkları		Görme bozukluğu		Körlük, optik nörit,optik nöropati
Kardiyak hastalıklar				Kalp yetmezliği, Aritmi
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinalhastalıklar	Öksürük		Pulmoner toksisite (pulmoner fibrozis, pnömoni dispne)

11

Organ Sistem Sınıflaması MedDRA	Çok Yaygın >1/10	Yaygın >1/100'den <1/10'a	Yaygın olmayan >1/1000'den <1/100'e	Nadir >1/10000'den <1/1000'e
Gastrointestin al hastalıklar	Kusma, diyare, bulantı	Stomatit	Gastrointestinal kanama, pankreatik enzim anormalliği
Hepatobiliyer hastalıklar			Anormal hepatik enzim değerleri
Deri ve derialtı dokuhastalıkları		Döküntü		Cilt kanseri, Epidermaltoksik nekroliz(Lyell tipi),Stevens-Johnsonsendromu
Genel bozukluklar ve uygulamayailişkinhastalıklar	Ateş, yorgunluk, güçsüzlük	Ödem, mukozit, titreme, keyifsizlik

Bazı adverse etkileri tarif eden en uygun MedDRA terimleri listelenmiştir. Benzer veya ilişkili durumlar listeye dahil edilmemiştir fakat toplama dahil edilmiştir. Advers etkiterminolojisi MedDRA versiyon 12.0'a dayanmaktadır.

Her bir sıklık grubu içindeki istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasında sunulmuştur.

Bilinmeyen sıklıktaki pazarlama sonrası deneyim

• Sinir sistemi hastalıkları

o Serebral kanama o Lökoensefalopati (bkz. bölüm 4.4)o Akut toksik lökoensefalopati (bkz. bölüm 4.4)o Geri dönüşümlü lökoensefalopati sendromu (RPLS) (bkz. bölüm 4.4)

• Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

o Pulmoner kanama

• Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

o Hemorajik sistit

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak

12

izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir

([email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

• Semptomlar

İntravenöz olarak uygulanan yüksek dozlardaki FLUDARA, lökoensefalopati, akut toksik lökoensefalopati veya geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati ile ilişkilendirilmiştir.Belirtiler baş ağrısı, bulantı ve kusma, nöbet, görme kaybı gibi görme bozuklukları,sensoryumda değişiklik ve fokal nörolojik eksiklikleri içerebilir.

İlave etkiler olarak optik nörit ve papillit, konfüzyon, somnolans, ajitasyon, paraparezi/kuadriparezi, kas tonusunda artma ve inkontinans, uzamış körlük, koma veölüm ile karakterize olan geri dönüşümsüz merkezi sinir sistemi toksisiteyi içerebilir.Yüksek dozlar ayrıca kemik iliği supresyonuna bağlı ağır trombositopeni ve nötropeni ilede alakalıdır.

FLUDARA'nın aşırı doz durumlarında uygulanabilecek spesifik antidotu yoktur. Tedavi ilacın kesilmesi ve yardımcı terapi şeklindedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapotik grup: Antineoplastik ajanlar, pürin analogları ATC kodu: L01B B05

FLUDARA, bir antiviral ajan olan vidarabinin (9-P-D-arabinofuranosiladenin/ara-A) adenosin deaminaz tarafından deaminasyonuna oldukça dayanıklı, suda çözünebilirflorlanmış bir nukleotid analoğudur.

Fludarabin fosfat hızla 2F-ara A'ya defosforile olur, hücrelere alınır ve intrasellüler deoksisitidin kinaz vasıtasıyla esas aktif trifosfat 2F-ara-ATP'ye fosforile olur. Bumetabolitin ribonukleotid redüktaz, DNA polimeraz a, 5 ve s, DNA primaz, DNA ligazıve dolayısıyla DNA sentezini inhibe ettiği gösterilmiştir. Bunun dışında RNA polimerazII'nin kısmi inhibisyonu ile protein sentezinde bir azalma meydana gelir.

2F-ara-ATP'nin etki mekanizması ile ilgili bazı yönlerin henüz tam bilinmemesine karşın, başta DNA sentezinin inhibisyonu olmak üzere, DNA, RNA ve protein sentezi üzerindekietkilerin hücre çoğalmasının inhibisyonunda birer ana unsur oldukları düşünülmektedir.B hücresi kronik lemfositik lösemide lenfositler, in-vitro çalışmalarda, 2F-ara-A'yamaruz kalınca yaygın DNA fragmentasyonu ve apopitoza ait hücre ölümü özelliklerigöstermişlerdir.

13

Klinik etkililik ve güvenlilik

Daha önce B-kronik lenfositik lösemi tedavisi almamış hastalarda, FLUDARA ile klorambusilin (40mg/m² her 4 haftada bir) sırasıyla 195 ve 199 hastada karşılaştırıldığıbir faz III çalışmasında şu sonuçlar elde edilmiştir: FLUDARA ile klorambusil ilekıyaslandığında istatistiksel olarak anlamlı daha yüksek genel yanıt oranları ve 1.basamak tedavi sonrasında tam yanıt oranları (sırasıyla

%%

37.6 ve %14.9'akarşı % 3.4); FLUDARA grubundaki hastalarda istatistiksel olarak anlamlı daha uzunyanıt süresi (19 aya karşı 12.2 ay) ve progresyon süresi (17 aya karşı 13.2 ay). İki hastagrubundaki medyan sağkalım FLUDARA için 56.1 ay ve klorambusil için 55.1 ayolmuştur, anlamlı olmayan bir değişiklik aynı zamanda peformans durumunda dagösterilmiştir. Toksisite oluşumu raporlanan hastaların oranı FLUDARA hastalarında(%89.7) ve klorambusil hastalarında (% 89.9) benzer olmuştur. İki tedavi grubu arasındahematolojik toksisite genel insidansı arasındaki fark anlamlı olmazken, lökosit(p=0.0054) ve lenfosit (p=0.0240) toksisitesi gelişen FLUDARA hastalarının oranıklorambusil hastalarına göre belirgin ölçüde daha yüksek olmuştur. Bulantı, kusma vediyare yaşayan hastaların oranı FLUDARA hastalarında klorambusil hastalarına görebelirgin ölçüde daha düşük olmuştur (sırasıyla p<0.0001, p<0.0001, ve p=0.0489).Karaciğer toksisitleri de FLUDARA grubunda klorambusil grubuna kıyasla belirginölçüde daha düşük oranda hasta için raporlanmıştır (p=0.0487).

Başlangıçta FLUDARA'ya yanıt veren hastaların FLUDARA monoterapisine yeniden yanıt verme şansı bulunmaktadır.

Binet B veya C evresinde olan 208 KLL'li hastada FLUDARA ile siklofosfamid, adriamisin ve prednisonun (CAP) karşılaştırıldığı bir randomize çalışmada, daha öncetedavi görmüş 103 hastadan oluşan alt grupta şu sonuçlar elde edilmiştir: genel yanıtoranı ve toplam yanıt oranı FLUDARA'da CAP'ye kıyasla daha yüksek olmuştur(sırasıyla %45'e karşı %26 ve %13'e karşı %6); yanıt süresi ve genel sağkalımFLUDARA ve CAP için benzer olmuştur. 6 aylık öngörülen tedavi süresi içerisinde,ölüm sayısı 9'a karşı (FLUDARA) 4 (CAP) olmuştur.

Tedavinin başlangıcından sonra 6 aya kadar olan verilerin kullanıldığı post-hoc analizi, FLUDARA ve CAP'nin sağkalım eğrileri arasında CAP içinde Binet C evresinde olandaha önce tedavi almış hastalar alt grubundan yana bir farklılık göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Fludarabin (2F-ara-A)'in plazma ve üriner farmakokinetiği:

Fludarabin (2F-ara-A)'in farmakokinetiği, hızlı bolus enjeksiyonu ve kısa süreli infüzyondan sonra ve ayrıca fludarabin fosfatın (FLUDARA, 2F-ara-AMP) sürekliinfüzyonundan sonra çalışıldı. 2F-ara-A, CLL ve Lg-NHL hastalarında benzerfarmakokinetik profil göstermiştir.

14

2F-ara-A farmakokinetiği ile kanser hastalarındaki tedavi etkisi arasında belirgin bir bağlantı bulunamamıştır. Ancak, nötropeni ve hematokrit değişimleri olması, fludarabinfosfat sitotoksisitesinin doza bağımlı bir şekilde hematopoezi baskıladığını gösterir.

Emilim:

Geçerli değildir.

Dağılım:

Kanser hastalarında m² başına 25 mg 2F-ara-AMP'nin 30 dakikalık infüzyonunu hemen takiben 2F-ara-A'nın ortalama plazma konsantrasyonu 3,5 - 3,7 olarak saptanmıştır.5. dozdan sonra, infüzyonun sonunda, benzer 2F-ara-A seviyeleri, 4.4-4.8 ^M ortalamamaksimum seviyeleri ile hafif akümülasyon göstermiştir. 5 günlük tedavi programısüresince, 2F-ara-A plazma seviyeleri, 2 gibi bir faktörle yükselir. Pek çok tedavisiklusundan sonra 2F-ara-A birikimi hesaba katılmayabilir. Postmaksimum plazmaseviyeleri üç dispozisyon fazı şeklinde azalmaktadır. Bunların ilki yaklaşık 5 dakikalık,bunu takip eden 1-2 saatlik ve sonuncusu yaklaşık 20 saatlik yarılanma ömürlerinesahiptir.

2F-ara-A'nın karşılaştırmalı farmakokinetik çalışmasına göre ortalama total plazma klirensi 79 ml/dak./m² (2.2 ml/dak./kg) ve ortalama dağılım hacmi (Vss) 83 l/m² (2,4l/kg) dir. Veriler interindividüel olarak farklılıklar göstermiştir. Fludarabin fosfatın i.v. veperoral uygulamasından sonra, 2F-ara-A plazma seviyeleri ve plazma seviyesi zamaneğrisi altında kalan alan dozla lineeer artış gösterir, aynı zamanda, yarı ömür, plazmaklirensi ve dağılma hacmi dozdan bağımsız, sabit kalır.

İn vitro araştırmalar 2F-ara-A'nın insan plazma proteinlerine bağlanmaya meyilli olmadığını ortaya koymuştur.

Biyotransformasyon

:

Fludarabinin suda çözünür bir ön maddesi olan fludarabin-fosfat (2F-ara-AMP), insan organizmasında hızla ve kantitatif olarak defosforlanarak 2F-ara-A nukleosidinedönüşmektedir. Başka bir metabolit, köpekte ana metabolit olan 2F-ara-hipoksantin,insanda önemsiz miktarda gözlenmiştir.

2F-ara-A, lösemik hücrelere aktif olarak taşınır, burada yeniden monofosfata ve sırasıyla difosfat ve trifosfata fosforlanır. Trifosfat 2F-ara-ATP, majör interselüler metabolittir vesitotoksik etkili olduğu bilinen tek metabolittir. KLL hastalarının lösemiklenfositlerindeki maksimum 2F-ara-ATP seviyeleri, 4 saatlik bir medyanda incelendi veyaklaşık 20 ^M medyan pik konsantrasyonu ile önemli bir değişim gösterdi. Lösemikhücrelerde, 2F-ara-ATP seviyeleri plazmadaki 2F-ara-A seviyelerinden yüksektir ki buhedef bölgelerde akümülasyonun göstergesidir. Lösemik lenfositlerin in vitroinkübasyonu, ekstraselüler 2F-ara-A etkilenimi (2F-ara-A ürün konsantrasyonu veinkübasyon süresi) ile intraselüler 2F-ara- ATP zenginleştirmesi arasında lineer bağlantıgörülmüştür. Hedef hücrelerden 2F-ara-ATP eliminasyonu 15-23 saatlik bir medyan yarıömrü göstermiştir.

15

Eliminasyon:

2F-ara-A'nın eliminasyonu büyük oranda renal yol ile gerçekleşmektedir. İntravenöz uygulanan dozun %40-60'ı idrar ile atılır. Laboratuar hayvanlarında ³H-2F-ara-AMP ileyapılan kütle denge çalışmaları, radyoaktif işaretlenmiş maddelerin idrarda tamamengörüldüğünü göstermiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Renal fonksiyon bozukluğuna sahip kişilerde total vücut klirensi azalmaktadır. Bu durum dozun azaltılması gereğine işaret etmektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

• Sistemik toksisite

Akut toksisite çalışmalarında, terapötik dozun iki katı dozda Fludarabin fosfat, tek doz uygulandığında ciddi intoksikasyon belirtileri veya ölüme yol açar. Sitotoksik birbileşikten beklendiği gibi, kemik iliği, lenf organları, gastrointestinal mukoza, böbreklerve erkek gonadlarını etkiler. Tavsiye edilen terapötik dozlara yakın dozlar uygulananhastalarda ciddi yan etkiler ve kısmen ölümcül ciddi nörotoksisite gözlendi (Bkz. 4.9 Dozaşımı ve tedavisi)

Fludarabin fosfatın tekrarlanan dozlarını takiben yapılan sistemik toksisite çalışmaları da, eşik dozu üzerinde, hızla büyüyen dokularda, yine beklenen etkileri göstermiştir.Morfolojik belirtilerin ciddiyeti doz seviyeleri ve dozlama süresi ile artar ve gözlenendeğişiklikler genellikle geriye dönüşümlüdür. Hastalarda nörotoksite gibi ilave bazıistenmeyen etkiler görülse de genel olarak FLUDARA'nın terapötik olarakkullanımından elde edilen deneyimler, insanlardaki toksikolojik profile uygundur (Bkz4.8 İstenmeyen etkiler)

• Embriyotoksisite

İskelet malformasyonları, fetal kilo kaybı ve post implamantasyon kaybının olduğu fare ve tavşanlardaki intravenöz embriyotoksite çalışmaları fludarabin fosfatın embriyolethalve teratojenik potansiyeli olduğunu göstermektedir.

Hayvanlardaki teratojenik doz ile insanlardaki terapötik doz arasındaki dar güvenlik aralığı ve farklılaşma sürecini bozan diğer antimetabolitler ile benzerlik göz önünealındığında, FLUDARA'nın terapötik kullanımı, insanda teratojenik etki riski ilebağlantılı görülmektedir (Bkz. “Gebelik ve Laktasyon”).

• Genotoksik potansiyel, tümorijenisite

Fludarabin fosfat'ın, kardeş kromatid değişim testinde DNA hasarına neden olduğu, bir in vitro sitogenetik testte kromozomal sapmalara neden olduğu, in vivo faremikronükleus testinde farede mikronükleusların oranını arttırdığı gösterilmiştir. Ancak,gen mutasyon tayinlerinde ve erkek farede yapılan dominant letal testinde negativebulunmuştur. Böylelikle, mutajenik potansiyelin somatik hücrelerde olduğu, germhücrelerinde görülmediğigösterilmiştir.

16

• DNA düzeyinde ve mutajenisite test sonuçlarında fludarabin fosfatın bilinen aktivitesi tümorijenik potansiyel kuşkusunu oluşturmaktadır. Direkt tümorijenisite sorusunucevaplayan hayvan çalışmalarıyürütülmemiştir, çünkü FLUDARA tedavisine bağlıikinci tümor riski artışı şüphesi epidemiyolojik verilerle kanıtlanabilir.Lokal tolerans

Fludarabin fosfatın intravenöz uygulamasını takiben yapılan hayvan deneylerinden alınan sonuçlara göre, enjeksiyon bölgesinde lokal irritasyon beklenmemektedir. 7.5 mg/mlfludarabin fosfat içeren sulu çözeltinin paravenöz, intraarteriyel, intramüsküleruygulamaları, yanlış bölgeye yapılsa dahi belirgin bir lokal irritasyon gözlenmemiştir.

Hayvan deneylerinde, gastrointestinal sistemde görülen lezyonların, i.v. veya intragastrik alımda gösterdiği benzerlik, fludarabin fosfatın neden olduğu enteritin sistemik bir etkiolma olasılığını destekler.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol

Sodyum hidroksit (pH 7.7)

6.2. Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları yapılmadığından, FLUDARA başka tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

Açılmamış flakonun raf ömrü 36 ay'dır.

Sulandırılmış ve seyreltilmiş çözelti

Sulandırılmış çözeltinin kullanım sırasındaki kimyasal ve fiziksel stabilitesi 4°C'de 7 gün için gösterilmiştir.

Mikrobiyolojik açıdan, bu ürün hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmaması durumunda, kullanım için saklama süresi ve kullanımdan önceki saklama koşullarıkullanıcının sorumluluğundadır ve kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullar altındasulandırılmış olması şartıyla, sulandırılmış flakonlar 2°C ila 8°C'de 24 saatten daha uzunveya oda sıcaklığında 8 saatten daha uzun olmamalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Özel bir gereklilik yoktur. 30°C altında oda sıcaklığında saklayınız.

Sulandırılmış ve seyreltilmiş çözeltinin saklama koşulları için 6.3 Raf Ömrü bölümüne bakınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Flakon: renksiz, cam tip I

17

Tıpa: butil lastik

Kapak: laklı, alüminyum, polipropilen renkli plastik kapak 50 mg'lık 5 flakon

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kala maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler yada atık materyaller 'Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imhaedilmelidir.

FLUDARA hamile personel tarafından hazırlanmamalıdır.

FLUDARA çözeltisinin hazırlanması ve kullanımında dikkatli olunmalıdır. Flakonun kırılması veya kazara dökülme riskine karşı lateks eldivenlerin ve koruyucu gözlüklerinkullanılması önerilmektedir. Çözeltinin deri veya mukoz memranlara teması halinde,temas eden alan su ve sabun ile iyice yıkanmalıdır. Gözlerle teması halinde, bol miktardasu ile iyice yıkanmalıdır. Solunum yoluyla maruziyetten sakınılmalıdır.

Sulandırma

FLUDARA parenteral kullanım için aseptik koşullarda steril enjeksiyonluk su eklenerek hazırlanmalıdır. 2 ml steril enjeksiyonluk su ile sulandırıldığında, toz 15 saniye veya dahakısa sürede tamamen çözülmelidir. Elde edilen çözeltinin her bir ml'si 25 mg fludarabinfosfat, 25 mg mannitol, ve sodyum hidroksit (pH değerini 7.7'ye ayarlamak içinkullanılır) içerir. Nihai ürün için pH aralığı 7.2 ila 8.2'dir.

Seyreltme

İhtiyaç duyulan doz (hastanın vücut yüzeyine göre hesaplanır) bir enjektöre çekilmelidir. İntravenöz bolus enjeksiyon için bu doz 10 ml sodyum klorür 9 mg/ml (%0.9'luk) ileayrıca seyretilir. Alternatif olarak, infüzyon için, gerekli doz 100 ml sodyum klorür 9mg/ml (%0.9'luk) ile seyreltilir ve yaklaşık 30 dk infüze edilir.

Klinik çalışmalarda, ürün 100 ml veya 125 ml %5'lik dektroz enjeksiyonu ile veya 9 mg/ml sodyum klorür (%0.9'luk) ile seyreltilmiştir.

Kullanım öncesi inceleme

Sulandırılmış çözelti berrak ve renksizdir. Kullanımdan önce görsel olarak incelenmelidir.

Yalnızca berrak ve renksiz ve partikül içermeyen çözeltiler kullanılmalıdır. Hasarlı bir ambalaj söz konusu ise FLUDARA kullanılmamalıdır.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sanofi Sağlık Ürünleri Ltd. Şti.

Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

193 Apt. No: 193/11

18

Şişli İstanbul

Tel: (212) 339 10 00

Faks: (212) 339 11 99

8. RUHSAT NUMARASI

129/78

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 1 Mart 2010 Ruhsat Yenileme Tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

19

1

²

³