Klaromin 250 Mg / 5ml Oral Süspansiyon Hazırlamak İçin Granül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KLAROMİN 250 mg/5 ml oral süspansiyon hazırlamak için granül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Klaritromisin...............................250 mg/5ml

Yardımcı maddeler:

Sakkaroz (şeker)........................... 2,4252 g

Metil Paraben..............................0,02 g

Yardımcı maddeler için 6.1 'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Oral süspansiyon hazırlamak için granül.

Vişne kokulu, beyaz/beyazımsı toz.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar12 yaşından küçük pediatrik hastalar

6 ay - 12 yaş arasındaki çocuklarda yürütülen klinik çalışmalar klaritromisin pediatrik süspansiyon ile yapılmıştır. Bu nedenle 12 yaşından küçük çocuklar klaritromisin pediatriksüspansiyon (oral süspansiyon için granül) kullanmalıdır.

KLAROMİN aşağıdaki durumlarda, duyarlı organizmaların sebep olduğu enfeksiyonların tedavisinde endikedir:

1.Haemophilusinfluenzae,Moraxellacatarrhalis,Streptococcuspneumoniae ve

Streptococcus pyogenes'ten

kaynaklanan farenjit, tonsillit ve akut maksiler sinüzit gibi üst solunum yolu enfeksiyonları.

2.Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis,Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae ve Chlamydophila pneumoniae'dan

kaynaklanan pnömoni, kronik bronşit gibi alt solunum yolu enfeksiyonları.

3.Haemophilusinfluenzae,Moraxellacatarrhalis,Streptococcuspneumoniae

den

kaynaklanan akut otitis media.

4.Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes'ten

kaynaklanan impetigo, folikülit,selülit, erizipel, apseler gibi komplike olmayan deri ve yumuşak doku enfeksiyonları (apselergenellikle cerrahi drenaj gerektirir).

5.Mycobacterium aviumMycobacterium intracellulare'yeMycobacterium chelonae, Mycobacteriumfortuitum ve Mycobacterium kansasii'ye

bağlı lokal enfeksiyonların tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji

KLAROMİN, çocuklarda tavsiye edilen dozu günde iki defa 7,5 mg/kg olup mikobakteriyel olmayan enfeksiyonlar için maksimum doz günde iki defa 500 mg'dır.

Dozajı belirlemek için aşağıdaki tablo yol gösterici olabilir:

1 / 21

ÇOCUKLARDA KLAROMİN SÜSPANSİYON (250 mg/5ml) DOZ TAYİNİ

Vücut Ağırlığına Göre ŞIRINGA DOZ TABLOSU

Vücut Ağırlığı*	Günde 2 kez uygulanan standart şırınga dozu	Doz
8 -11 kg	1,25 ml	62,5mg
12-19 kg	2,5 ml	125 mg
20 - 29 kg	3,75 ml	187,5mg
30 - 40 kg	5 ml	250 mg

*Vücut ağırlığı (kg) esas alınarak hazırlanmıştır (yaklaşık 7,5 mg/kg, günde 2 defa).

KAŞIK DOZ TABLOSU

Vücut Ağırlığı*	Günde 2 kez uygulanan standart	Doz
8-11 kg	1/4 kaşık	62,5 mg
12-19 kg	1/2 kaşık	125 mg
20-29 kg	3/4 kaşık**	187,5 mg
30-40 kg	1 kaşık	250 mg

*Vücut ağırlığı(kg) esas alınarak hazırlanmıştır.

** Hastaya önce 1/2 (yarım) kaşık ve sonra 1/4 (çeyrek) kaşık verilerek 3/4 kaşık verilmesi sağlanmış olur.

Mikobakteriyel Enfeksiyonları Olan Hastalarda Dozaj

Yaygın veya lokalize mikobakteriyel enfeksiyonları olan çocuklarda

(M. avium, M. intracellulare, M. chelonae, M. fortuitum, M. kansasii),

önerilen doz, günde iki dozabölünmüş olarak 15 -30 mg/kg klaritromisindir.

Klinik yarar gösterildiği sürece klaritromisin tedavisine devam edilmelidir. Başka antimikobakteriyel ajanların ilave edilmesi yararlı olabilir.

MİKOBAKTERİYEL ENFEKSİYONLARI OLAN PEDİATRİK HASTALAR

İÇİN DOZ TAYİNİ

Vücut Ağırlığına Göre

ŞII INGA DOZ TABLOSU Vücut Ağırlığı* Günde 2 kez uygulanan standart şırınga dozu15mg/kg Günde 2 kez uygulanan standart şırınga dozu30mg/kg 3 -4 kg 1,0ml 2,0ml 6-7 kg 2,0ml 4,0ml 10 kg 3,0ml 6,0ml

2 / 21

13-14 kg 4,0ml 8,0ml 16-17 kg 5,0ml 10,0ml 20 kg 6,0ml 12,0ml 23-24 kg 7,0ml 14,0ml 26-27 kg 8,0ml 16,0ml 30 kg 9,0ml 18,0ml 30 kg ve üstü 10,0ml 20,0ml

*Ağırlığı ortalama <8 kg olan çocuklarda doz miktarı günde ortalama kg başına 15-30 mg olacak şekilde kg'a göre düzenlenmelidir.

KAŞIK DOZ TABLOSU

Ağırlık* Günde 2 kez uygulanan standart kaşık dozu 15mg/kg 30mg/kg 8-11 A kaşık 1 kaşık 12-19 1 kaşık 2 kaşık 20-29 1 A kaşık 3 kaşık 30-40 2 kaşık 4 kaşık

*Ağırlığı ortalama <8 kg olan çocuklarda doz miktarı günde ortalama kg başına 15-30 mg olacak şekilde kg'a göre düzenlenmelidir.

Uygulama sıklığı ve süresi

Normal tedavi süresi, ilgili patojene ve hastalığın şiddetine bağlı olarak 5 ila 10 gün arasındadır. Uygulama şekli

Sulandırılmış ilaç aç veya tok karnına verilebilir; ayrıca sütle de alınabilir.Süspansiyonun Hazırlanması

1. Açmadan önce şişeyi iki-üç kez sallayınız.

2. Şişe üzerindeki işaretli çizginin yaklaşık 2/3'üne denk gelecek kadar su ekleyiniz ve şişeyiiyice çalkalayınız. Daha sonra şişe üzerinde işaretli çizgiye gelecek kadar (kalan 1/3) dahasu ekleyerek şişeyi yeniden çalkalayınız (Süspansiyon hazırlamak için önceden kaynatılmışve soğutulmuş su tercih edilmelidir).

İlacınız şimdi kullanıma hazırdır. Aşağıda belirtilen şekilde kullanınız. Her kullanımdan önce şişeyi iyice çalkalayınız.

Hazırlanmış süspansiyondaki klaritromisin konsantrasyonu 5 ml'de 250 mg'dır.

İlacın alınması:

İlacı kaşık veya şırınga ile çocuğunuza verebilirsiniz.

1. İlacı çocuğunuza kaşık ile verecekseniz doktorunuzun önerdiği şekilde kaşık tablosunuesas alınız.

2. İlacı çocuğunuza şırınga ile verecekseniz aşağıdaki talimatlara uyunuz.

a. Şişeyi açınız.

b. Hekim tarafından belirtilen dozu şırıngaya çekiniz.

Örneğin, 5 kg ağırlığındaki bir çocuk için bir defalık doza karşılık gelen miktar 1,5 ml olduğu için şırıngaya çekilmesi gereken miktar 1,5 ml'dir. Günde iki kez 1,5 ml verilmelidir.

c. Şırıngayı şişeden geri çekiniz ve ilacı çocuğunuzun ağzına doğrudan şırınga ile veyaşırıngaya çektiğiniz ilacı kaşığa aktararak verebilirsiniz.

3 / 21

d.

Şişenin ağzını kendi kapağı ile kapatınız. Her kullanımdan önce şişeyi iyice çalkalayınız.

e.

İlacın alımından sonra bir miktar sıvı verebilirsiniz.

f.Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Kreatinin klirensi 30 ml/dak'dan az olan çocuklarda klaritromisin dozu yarı ya düşürülmelidir. Örneğin günde bir defa 250 mg'a kadar veya daha şiddetli vakalarda günde2 defa 250 mg. Bu hastalarda tedavi süresi 14 günü geçmemelidir. Orta dereceden şiddetlidereceye kadar böbrek bozukluğu olan hastalarda da dikkatle uygulanmalıdır.

Karaciğer fonksiyonu bozuk olan hastalara klaritromisin uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Bununla birlikte, şiddetli böbrek yetmezliği durumlarında, beraberinde karaciğer yetmezliğiolsun veya olmasın, dozun azaltılması veya doz aralarının uzatılması uygun olabilir.

Pediyatrik popülasyon:

6 ay-12 yaş arasındaki çocuklarda yürütülen klinik çalışmalar klaritromisin pediatrik süspansiyon ile yapılmıştır. Bu nedenle 12 yaşından küçük çocuklar klaritromisin pediatriksüspansiyon (oral süspansiyon için granül) kullanmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Şiddetli renal bozukluğu olan yaşlı hastalarda, doz ayarı düşünülmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

KLAROMİN, makrolid antibiyotiklere karşı bilinen aşırı duyarlığı olan hastalarda kontrendikedir.

Klaritromisinin şu ilaçlardan biri ile beraber kullanılması QT uzaması ve ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve torsades de pointes gibi kardiyak aritmilere nedenolabileceğinden kontrendikedir: Astemizol, sisaprid, pimozid ve terfenadin.

Klaritromisinin ergotamin ve dihidroergotamin ile beraber kullanılması ergot toksisitesine neden olabileceğinden kontrendikedir.

Klaritromisin, rabdomiyolizi de içeren miyopati artışı riski sebebiyle, CYP3A4 ile büyük ölçüde metabolize olan HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler; lovastatin veyasimvastatin) ile eşzamanlı olarak kullanılmamalıdır.

Kolşisin P-glikoprotein ya da güçlü bir CYP3A4 inhibitörü kullanan renal ya da hepatik yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Uzun QT sendromu/Torsades de Pointes'e neden olabilir. Bu nedenle tanısı konmuş veya şüpheli konjenital uzamış QT sendromu veya Torsades de Pointes hastalarındakullanılmamalıdır.

Klaritromisin QT uzaması ya da Torsades de Pointes dahil ventriküler kardiyak aritmi öyküsü olan hastalara verilmemelidir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Hipokalemi (QT aralık uzaması riski) olan hastalara klaritromisin verilmemelidir.

Böbrek bozukluğu ile birlikte şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda klaritromisin kullanılmamalıdır.

4 / 214.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

KLAROMİN ergenlik çağını aşan hastalarda kullanılacağında, eğer gebelik mevcut veya şüpheleniliyorsa, hekim tarafından yarar / risk faktörleri özenle tartılmalıdır.

Diğer antibiyotik kullanımlarında görüldüğü gibi uzun dönem kullanımı duyarlı olmayan bakteri ve mantarların sayısında artışa yol açar. Eğer süperinfeksiyon meydana gelirse, uyguntedaviye başlanmalıdır.

H. pylori enfeksiyonunda ilaç direnci gelişmiş organizmalar için klaritromisin gibi herhangi bir antimikrobiyal tedavi seçilebilir.

Klaritromisin ile triazolam ve midazolam gibi triazolobenzodiazepinlerin eşzamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

QT uzaması riski nedeniyle, klaritromisin koroner arter hastalığı, şiddetli kalp yetmezliği, hipomagnezemi, bradikardi (<50 vuru/dk) durumunda ya da QT uzaması ile ilişkili diğertıbbi ürünler ile eşzamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Klaritromisin konjenital ya da belgelenmiş kazanılmış QT uzaması ya da ventriküler aritmi öyküsü olan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Koroner arter hastalığı olan hastalarda klaritromisin ile tedavinin sonuçlarının değerlendirildiği bir klinik çalışmada, klaritromisin almak üzere randomize edilmişhastalarda, tedavi bitiminden bir yıl ya da daha fazla süre sonra, tüm nedenlere bağlı ölümriskinde artış gözlenmiştir. Klaritromisin koroner arter hastalığının tedavisinde endikedeğildir. Risk artışının nedeni belirlenememiştir. Bu riskin değerlendirildiği diğerepidemiyolojik çalışmalar değişken sonuçlara ulaşmıştır. Koroner arter hastalığı veya şüphesiolan hastalarda klaritromisin kullanmadan önce yarar-risk değerlendirmesi yapılmalıdır.

Psödomembranöz kolit

Makrolidler dahil olmak üzere hemen hemen bütün antibakteriyel ajanlarla psödomembranöz kolit görülmüştür ve şiddeti hafiften hayatı tehdit eden dereceye kadaruzanabilir. Dolayısıyla, antibakteriyel ajanların uygulanmasından önce, diyaresi bulunanhastalarda bu teşhisin değerlendirmeye alınması önem taşır.

Clostridium difficileC. difficile

'ninçoğalmasına yol açabilecek olan kolonun normal florasında değişikliğe yol açar. CDADantibiyotik kullanımını takiben gelişen diyare olan tüm hastalarda dikkate alınmalıdır.

Antibakteriyel ajanların uygulanmasını takiben 2 aydan uzun süre sonra bile CDAD oluşumunun rapor edilmesi dikkatli bir medikal öykü alınmasını gerektirir.

Antibakteriyel ajanlarla tedavi, kalın bağırsağın normal florasını değiştirir ve klostridyumların aşırı üremesine sebep olabilir. Çalışmalar,

Clostridium difficile'mn

ürettiğibir toksinin antibiyotiğe bağlı kolitin esas nedeni olduğunu göstermiştir.

Psödomembranöz kolit teşhisi konulduktan sonra tedaviye yönelik önlemler başlatılmalıdır. Hafif derecede psödomembranöz kolit vakaları genellikle sadece ilacın kesilmesine yanıtverirler. Orta ile şiddetli durumlarda sıvı, elektrolit tedavisi, protein desteği ve

Clostridiumdifficile

kolitine karşı etkili bir antibakteriyel ilaçla tedavi uygulanmalıdır.

5 / 21

Klaritromisin tedavisi alan hastalarda myasthenia gravis belirtilerinin şiddetlendiği bildirilmiştir.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği

Klaritromisin başlıca karaciğer tarafından atılır. Dolayısıyla bozuk karaciğer fonksiyonlu hastalara klaritromisin uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Klaritromisin ile karaciğerenzimlerinde artış ve sanlık ile ya da tek başına hepatosellüler ve/veya kolestatik hepatitide içeren hepatik disfonksiyon bildirilmiştir. Bu hepatik disfonksiyon şiddetli olabilir vegenellikle geri dönüşümlüdür. Bazı olgularda, ölümcül hepatik yetmezlik bildirilmiştir vegenellikle altta yatan şiddetli hastalık ve/veya eşzamanlı ilaç kullanımı ile ilişkilidir.Anoreksi, sarılık, koyu renkli idrar, kaşıntı ya da karında hassasiyet gibi hepatit belirtive semptomları ortaya çıktığında klaritromisin hemen kesilmelidir.

Orta dereceden şiddetli dereceye kadar böbrek bozukluğu olan hastalarda da dikkatle uygulanmalıdır. Bununla birlikte, şiddetli böbrek yetmezliği durumlarında, beraberindekaraciğer yetmezliği olsun veya olmasın, dozun azaltılması veya doz aralarının uzatılmasıuygun olabilir.

Kolşisin toksisitesi

Klaritromisin ve kolşisin birlikte kullanıldığında, özellikle yaşlılarda olmak üzere ve bazıları böbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkan kolşisin toksisitesi bildirimleribulunmaktadır. Bu hastaların bazılarında ölümler bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.5).Klaritromisin ve kolşisinin birlikte uygulanması gereken durumlarda hastalar kolşisintoksisitesi klinik belirtileri açısından gözlenmelidir. Kolşisin dozu, kolşisin ve klaritromisinibirlikte alan tüm hastalarda azaltılmalıdır. Klaritromisin ve kolşisinin birlikte uygulanması,böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Makrolid Antibiyotikler

Klaritromisin ile linkomisin ve klindamisin ile olduğu gibi diğer makrolid antibiyotiklerle çapraz rezistans olasılığı da düşünülmelidir.

Klaritromisin ile diğer ototoksik ilaçlar ve özellikle aminoglikozitlerin eşzamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır. Tedavi sırasında ve sonrasında vestibular ve işitmeişlevleri izlenmelidir.

Oral Hipoglisemik Ajanlar/insülin

Klaritromisinin ve oral hipoglisemik ajanların ve/veya insülinin eşzamanlı kullanımı, önemli ölçüde hipoglisemiye neden olabilir. Nateglinid, pioglitazon, repaglinid verosiglitazon gibi belirli hipoglisemik ilaçlarla eşzamanlı olarak kullanıldığında, klaritromisinCYP3A enziminin inhibisyonuna ve sonuç olarak da hipoglisemiye neden olabilir. Bu gibidurumlarda glukoz seviyesinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir.

Oral Antikoagülanlar

Klaritromisin varfarin ile birlikte uygulandığında, ciddi bir hemoraji riski ve INR, protrombin zamanında önemli artış riski vardır. Hastalar eşzamanlı olarak klaritromisin veantikoagülan kullanırken, INR ve protrombin zamanları sık sık kontrol edilmelidir.

HMG-CoA Redüktaz inhibitörleri

Klaritromisinin lovastatin ya da simvastatin ile eşzamanlı kullanımı bu statinlerin büyük ölçüde CYP3A4 tarafından metabolize edilmesi ve klaritromisin ile eşzamanlı tedavininplazma konsantrasyonlarını artırarak rabdomiyoliz dahil miyopati riskini artırması nedeniylekontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Bu ilaçları eşzamanlı alan hastalarda nadir olarak

6 / 21

rabdomiyoliz bildirilmiştir. Klaritromisin ile tedavi kaçınılmaz ise tedavi sırasında lovastatin veya simvastatin ile terapiye ara verilmelidir.

Klaritromisini statinler ile birlikte reçetelerken dikkatli olunmalıdır. Klaritromisinin statinler ile eşzamanlı kullanımının kaçınılmaz olduğu durumlarda, statinin kayıtlı olanen düşük dozunun yazılması önerilmektedir. CYP3A metabolizmasına bağımlı olmayanstatinlerin (örn. fluvastatin) kullanımı değerlendirilebilir.

Klaritromisin, sitokrom CYP3A4 enzimini indükleyen ilaçlarla eşzamanlı kullanıldığında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Pnömoni

Streptococcus pneumoninin makrolidlere karşı direnç geliştirmesi açısından, toplumda kazanılmış pnömoni için klaritromisin verilmeden önce duyarlılık testi yapılması önemlidir.Hastanede kazanılmış pnömonide klaritromisin uygun ek antibiyotiklerle kombinasyonhalinde kullanılmalıdır.

Hafif ve orta şiddette deri ve yumuşak doku enfeksiyonları

Bu enfeksiyonlara sıklıkla makrolidlere direnç geliştirebilen Staphylococcus aureus ve Streptococcus pyogenes ya da her ikisi birlikte neden olur. Bu nedenle duyarlılık testininyapılması önemlidir. Beta-laktam antibiyotiklerin kullanılamadığı (örn. allerji nedeniyle)olgularda, klindamisin gibi diğer antibiyotikler ilk seçenek ilaç olabilir. Güncel olarakmakrolidlerin yalnızca Corynebacterium minutissimum (eritrazma) kaynaklı enfeksiyonlar,akne vulgaris ve erizipel gibi bazı deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarda ve penisilintedavisinin kullanılamadığı durumlarda rol oynadığı düşünülmektedir.

Anafilaksi, Stevens-Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz, DRESS ve Henoch-Schonlein purpurası gibi şiddetli akut hipersensitivite reaksiyonları durumunda, hemen klaritromisin tedavisi kesilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır.

Bu ürün 2,4252 g sakkaroz (sükroz) içermektedir. Nadir kalıtımsal fruktoz intoleransı, glukoz galaktoz malabsorpsiyon veya sukraz-izomaltaz yetmezliği problemi olan hastalarınbu ilacı kullanmamaları gerekir.

Klaromin Süspansiyon'un içeriğinde bulunan metil paraben alerjik reaksiyonlara (muhtemelen gecikmiş) sebebiyet verebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıda yer alan ilaçların kullanımı ciddi ilaç etkileşimleri dolayısıyla kontrendikedir.

Sisaprid, pimozid, astemizol ve terfenadin:

Klaritromisin sisaprid ile birlikte uygulandığında, sisaprid seviyeleri yükselebilir. Bu durum özellikle kalp hastalarında QT aralığı genişlemesi ile ventriküler taşikardi, ventrikülerfibrilasyon ve Torsades de Pointes dahil kardiyak aritmilerle sonuçlanabilir. Klaritromisinpimozid ile birlikte kullanıldığında da benzer etkiler ortaya çıkabilir (Bkz. Bölüm 4.3).

Makrolidler, terfenadin ile uygulandıklarında, terfenadin seviyeleri yükselebilir ve terfenadin metabolizması etkilenebilir. Bu etkilenme sonucu kalp hastalarında QT aralığı genişlemesi,ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve Torsades de Pointes dahil kardiyak aritmilergelişebilir (Bkz. Bölüm 4.3). On dört sağlıklı gönüllüde yapılan bir çalışmada klaritromisintablet ve terfenadinin birlikte uygulanması, terfenadinin asit metabolitinin serum düzeyinde2-3 kat artışlarla ve QT aralığında klinik açıdan saptanabilir bir etkiye yol açmayan

7 / 21

uzamayla sonuçlanmıştır. Astemizol ve diğer makrolidlerin birlikte uygulanmasıyla benzer etkiler görülmüştür.

Ergotamin/dihidroergotamin:

Pazarlama sonrası raporlarda klaritromisinin ergotamin veya dihidroergotaminin eş zamanlı uygulanmasının kol ve bacaklarda ve merkezi sinir sistemi dahil diğer dokularda vazospazmve iskemiyle karakterize akut ergot toksisitesiyle ilişkili olduğuna işaret edilmektedir.Klaritromisin ve bu tıbbi ürünlerin eş zamanlı verilmesi kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Etravirin:

Klaritromisin maruziyeti etravirin ile azalmıştır; bununla birlikte aktif metabolit 14-OH-klaritromisin konsantrasyonu artmıştır. 14-OH-klaritromisin Mycobacterium avium kompleksine (MAC) karşı etkinliği azalttığından, bu patojene karşı toplam aktivitedeğişebilir; bu nedenle MAC tedavisi için klaritromisinin alternatifleri düşünülmelidir.

Diğer İlaçların Klaritromisin Üzerindeki EtkileriCYP3A indükleyici ilaçlar:

CYP3A (örn. rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St John Bitkisi) indükleyicisi ilaçlar klaritromisin metabolizmasını artırabilir. Bu durum etkinliğinin azalmasına yol açansubterapötik klaritromisin düzeylerine neden olabilir. Ayrıca, CYP3A indükleyicisininplazma düzeyinin de izlenmesi gerekebilir; klaritromisinin CYP3A inhibisyonuna bağlıolarak bu ilacın düzeyi artabilir (Bkz. kullanılan CYP3A4 indükleyicisi ürün bilgisi).Rifabutin ve klaritromisinin eşzamanlı kullanımında, rifabutin serum düzeyi artarkenklaritromisin serum düzeyi azalarak üveit riski artışına yol açar.

Aşağıdaki ilaçlar dolaşımdaki klaritromisin konsantrasyonları üzerinde bilinen veya şüpheli etki gösterir; klaritromisin doz ayarlaması veya alternatif tedaviye geçiş gerekliolabilir.

Efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin

Sitokrom P450 metabolizma sisteminin kuvvetli uyaranları, örneğin efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin klaritromisinin metabolizmasını hızlandırabilir ve böylecemikrobiyolojik olarak aktif olan 14(R)-hidroksi-klaritromisini (14-OH-klaritromisini)arttırarak klaritromisinin plazma seviyelerini düşürür. Klaritromisin ve 14-OH-klaritromisinin mikrobiyolojik aktiviteleri farklı bakteriler için farklılık gösterir. Klaritromisinile birlikte enzim uyaranlarının verilmesiyle amaçlanan terapötik aktivite bozulabilir.

Flukonazol

21 sağlıklı gönüllüye flukonazol 200 mg/gün ile birlikte klaritromisin 500 mg/günde 2 kez verilmiştir. Klaritromisinin ortalama sabit durum minimum konsantrasyonu (Cmin) ve eğrialtındaki alan (EAA) sırası ile %33 ve %18 olarak ölçülmüştür. Flukonazol ile eş zamanlıverilmesinden aktif metabolit 14-OH-klaritromisinin sabit durum konsantrasyonları anlamlıderecede etkilenmemiştir. Klaritromisin için doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Ritonavir

8 saatte bir 200 mg ritonavir ile 12 saatte bir 500 mg klaritromisinin birlikte uygulandığı bir çalışma, klaritromisin metabolizmasında belirgin bir inhibisyonla sonuçlanmıştır. Ritonavirile birlikte uygulanmasıyla klaritromisin Cmaks %31, Cmin %182 ve EAA %77 artmıştır. 14-[R]-hidroksi-klaritromisin oluşumunun tamamen inhibe olduğu görülmüştür. Klaritromisiningeniş terapötik aralığı nedeniyle böbrek fonksiyonu normal olan hastalarda dozunazaltılmasına gerek yoktur. Bununla birlikte, böbrek bozukluğu olan hastalarda şudoz ayarı yapılmalıdır: CLCR < 30-60 ml/dak. olan hastalarda klaritromisin dozu %50azaltılmalıdır. CLCR < 30 ml/dak. olan hastalarda doz %75 azaltılmalıdır. Günde 1 g'dan

8 / 21

daha yüksek klaritromisin dozları ritonavir ile uygulanmamalıdır.

Renal işlevleri azalmış hastalarda farmakolojik bir artırıcı olarak ritonavir, atazanavir ve sakinavir gibi diğer HIV proteaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında benzer dozayarlamaları düşünülmelidir (Bkz. bölüm Çift-yönlü İlaç Etkileşimleri).

Klaritromisinin Diğer İlaçlar Üzerindeki Etkileri:Antiaritmikler

Klaritromisinin kinidin veya disopiramid ile birlikte kullanımıyla oluşan Torsades de Pointes bildiren pazarlama sonrası raporları vardır. Hastaların, bu ilaçlar ile birlikte klaritromisinverilmesi sırasında QT uzaması açısından elektrokardiyografiler ile izlenmesi gereklidir.Bu ilaçların serum düzeyleri klaritromisin tedavisi sırasında izlenmelidir.

CYP3A-kaynaklı Etkileşimler

CYP3A'yı inhibe ettiği bilinen klaritromisin ile öncelikli olarak CYP3A tarafından metabolize edilen bir ilacın birlikte verilmesi, bu ilaçların konsantrasyonlarında hem terapötik ve hemde advers etkilerin artışına veya uzamasına yol açabilecek artışlara neden olabilir. CYP3Aenzim substratları olarak bilinen, özellikle eğer CYP3A substratı dar güvenlik sınırınasahipse (örneğin karbamazepin) ve/veya substrat bu enzim tarafından geniş çaplı olarakmetabolize ediliyorsa, diğer ilaç tedavileri alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Eğermümkünse, CYP3A tarafından öncelikli olarak metabolize edilen ilaçların serumkonsantrasyonları klaritromisin alan hastalarda yakından izlenmeli ve doz ayarlamasıdüşünülmelidir.

Aşağıdaki ilaçların veya ilaç sınıflarının aynı CYP3A izozimi tarafından metabolize edildiği bilinmekte veya bundan kuşkulanılmaktadır:

Alprazolam, astemizol, karbamazepin, silostazol, bromokriptin, sisaprid, siklosporin, disopiramid, ergot alkaloidleri, lovastatin, metilprednizolon, midazolam, omeprazol, oralantikoagül anlar (örn. varfarin), pimozid, kinidin, rifabutin, sildenafil, simvastatin,takrolimus, alfentanil, terfenadin, triazolam ve vinblastin. fenitoin, heksobarbital, teofilinve valproat.

Teofilin, karbamazepin:

Klinik çalışmalarda teofilin ve karbamazepinin klaritromisinle birlikte uygulanması, ilaçların kan seviyelerinde orta derecede ama istatistiksel olarak anlamlı (p< 0.05) bir artışa nedenolur. Dozun azaltılması gerekebilir.

Omeprazol

Sağlıklı erişkin kişilere klaritromisin (500 mg/8 saatte bir) omeprazol (40 mg/gün) ile kombine edilerek verilmiştir. Omeprazolün sabit durum plazma konsantrasyonları (Cmaks,EAA0-24 ve t1/2 sırası ile %30, %89 ve %34) klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ileyükselmiştir. Omeprazolün tek başına verildiği durumda ortalama 24 saatlik gastrik pH 5,2olarak bulunurken klaritromisin ile eş zamanlı verilmesinde ise 5,7 olarak tespit edilmiştir.

Ranitidin bizmut sitrat:

Klinik olarak önemsiz olmakla birlikte, ranitidin bizmut sitrat ile klaritromisinin birlikte uygulanması ranitidin, bizmut ve 14-hidroksiklaritromisinin plazma konsantrasyonlarınınartışı ile sonuçlanmıştır.

9 / 21Sildenafil, tadalafil ve vardenafil

Fosfodiesteraz inhibitörlerin her biri, en azından kısmi olarak, CYP3A ile metabolize edilmektedir ve CYP3A klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ile inhibe edilebilir.Klaritromisinin sildenafil, tadalafil veya vardenafil ile birlikte verilmesi artmış fosfodiesterazinhibitör maruziyetine yol açabilir. Sildenafil, tadalafil ve vardenafil ile birlikte klaritromisinverildiği zaman bu ilaçların dozlarının azaltılması düşünülmelidir.

Tolterodin

Tolterodin'in öncelikli metabolizma yolu sitokrom P450'nin 2D6 izoformu (CYP2D6) aracılığı iledir. Fakat CYP2D6'si bulunmayan bir alt grup topluluk için tespit edilmiş olanmetabolizma yolu CYP3A aracılığı iledir. Bu topluluk alt grubunda CYP3A'nın inhibisyonuanlamlı derecede yüksek serum tolterodin konsantrasyonlarına yol açar. Tolterodindozajındaki bir düşüş CYP3A inhibitörleri, örneğin CYP2D6'yı zayıf metabolize edentoplulukta klaritromisin kullanımı, varlığında gerekli olabilir.

Triazolobenzodiazepinler (örneğin, alprazolam, midazolam, triazolam)

Midazolam klaritromisin tablet (500 mg/günde 2 kez) ile birlikte verildiğinde, midazolamın EAA değeri intravenöz uygulamadan sonra 2,7 kat ve oral verilmesinden sonra ise 7 katartmıştır. Oral midazolam ile klaritromisinin eş zamanlı olarak verilmesinden kaçınılmalıdır.Eğer klaritromisin ile birlikte intravenöz midazolam veriliyorsa, hasta doz ayarlaması içinyakından izlenmelidir. Aynı önlemler CYP3A tarafından metabolize edilen diğerbenzodiazepinler için de uygulanmalıdır. Eliminasyon için CYP3A'ya bağımlı olmayanbenzodiazepinler (temazepam, nitrazepam, lorazepam) için klaritromisin ile klinik olarakönemli etkileşim söz konusu değildir. Pazarlama sonrası klaritromisin ve triazolamın eşzamanlı kullanımında ilaç etkileşimleri ve merkezi sinir sistemi (MSS) etkileri (örneğinuykululuk hali ve konfüzyon) bildirilmiştir. Hastaların artmış MSS farmakolojik etkileriaçısından izlenmeleri önerilmektedir.

Diğer İlaç EtkileşimleriKolşisin

Kolşisin hem CYP3A'nın hem de dışarıya-akış taşıyıcısı olan P-glikoprotein'in (Pgp) bir substratıdır. Klaritromisin ve diğer makrolidlerin CYP3A ve Pgp'yi inhibe ettikleribilinmektedir. Klaritromisin ve kolşisin birlikte uygulandıklarında Pgp ve/veya CYP3A'nınklaritromisin tarafından inhibisyonu, kolşisine maruziyette artışa öncülük edebilir. Hastalarkolşisin toksisitesinin klinik semptomları yönü yle izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Digoksin

Digoksinin dışarı akış taşıyıcısı

(efflux transporter)

olan P-glikoprotein (Pgp) için bir substrat olduğu düşünülmektedir. Klaritromisinin Pgp'yi inhibe ettiği bilinmektedir. Klaritromisin iledigoksin birlikte verildikleri zaman Pgp'nin klaritromisin tarafından inhibe edilmesi digoksinmaruziyetinde artışa yol açar. Klaritromisin ile eş zamanlı olarak digoksin alan hastalardaartmış serum digoksin konsantrasyonları pazarlama sonrası gözlem

Çalışmalarında bildirilmiştir. Bazı hastalarda potansiyel fatal aritmileri de kapsayan digoksin toksisitesi ile uyumlu klinik bulgular gözlenmiştir. Hastalar digoksin ve klaritromisinibirlikte kullanırlarken serum digoksin konsantrasyonları dikkatli izlenmelidir.

Zidovudin

Klaritromisin tablet ve zidovudinin HIV ile enfekte erişkin hastalarda eşzamanlı olarak kullanımı zidovudinin kararlı durum konsantrasyonlarında azalmayla sonuçlanabilir.Klaritromisin eşzamanlı uygulanan oral zidovudin emilimini engellediğinden, bu etkileşimklaritromisin ve zidovudin dozlarının 4 saatlik aralarla kullanılması sonucu önlenebilir.Bu etkileşim Klaritromisin Pediyatrik Süspansiyon ile birlikte zidovudin veya dideoksinozin

10 / 21

alan HIV ile enfekte pediyatrik hastalarda görülmemiştir. Bu etkileşim klaritromisin, intravenöz infüzyon ile uygulandığında muhtemel değildir.

Fenitoin ve Valproat

:

Klaritromisin dahil olmak üzere CYP3A inhibitörleri ile CYP3A ile metabolize olduğu düşünülmeyen ilaçlar (örn. fenitoin ve valproat) arasındaki etkileşime ilişkin spontan yada yayınlanmış bildirimler mevcuttur. Bu ilaçlar klaritromisin ile eşzamanlıkullanıldığında serum düzeylerinin saptanması önerilir. Serum düzeylerinin artışıbildirilmiştir. Klaritromisinin aşağıdaki ilaçlarla etkileşimine dair

in vivoin vitro

verilerinbu ilaçların CYP3A substratları olduğunu önermesi sebebiyle klaritromisinin bu ilaçlarlabirlikte uygulanmasında dikkatli olunmalıdır. Eletriptan, klaritromisin gibi CYP3Ainhibitörleri ile birlikte uygulanmamalıdır.

Klaritromisin dahil CYP3A inhibitörleri ile siklosporin, takrolimus, metilprednizolon, vinblastin ve silostazol etkileşimlerine dair spontan veya yayınlanmış raporlar olmuştur.

Çift -yönlü İlaç EtkileşimleriAtazanavir

Klaritromisin ve atazanavirin her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtığı yönünde kanıt mevcuttur. Klaritromisinin (500 mg/günde 2 kez)atazanavir (400 mg/günde 1 kez) ile birlikte verilmesi klaritromisine maruziyette 2 katartışa ve 14-OH-klaritromisin maruziyetinde %70 azalmaya ve atazanavirin EAA değerinde%28 artışa yol açar. Klaritromisinin geniş terapötik penceresi nedeni ile böbrekfonksiyonları normal olan hastalarda doz düşürülmesi gerekmez. Orta dereceli böbrekfonksiyonu olan hastalarda (kreatinin klirensi 30-60 ml/dak), klaritromisin dozu %50azaltılmalıdır. Kreatinin klirensi <30 ml/dak olan hastalarda uygun klaritromisinformülasyonu kullanılarak klaritromisin dozu %75 azaltılmalıdır. 1000 mg'dan yüksekgünlük dozlarda klaritromisin proteaz inhibitörleri ile birlikte verilmemelidir.

İtrakonazol

Klaritromisin ve itrakonazolün her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açar. Klaritromisin itrakonazolün plazma seviyeleriniyükseltebilirken itrakonazol klaritromisinin plazma seviyelerini yükseltebilir.

İtrakonazol ve klaritromisini eş zamanlı olarak alan hastalar artmış veya uzamış farmakolojik etki belirtileri açısından yakından izlenmelidir.

Sakuinavir

Klaritromisin ve sakuinavirin her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtıkları yönünde delil vardır.

Klaritromisin (500 mg/günde 2 kez) ve sakuinavir (yumuşak jel kapsüller, 1200 mg/günde 3 kez) eş zamanlı olarak 12 sağlıklı gönüllüye verilmiştir. Sakuinavirin ortalama sabitdurum eğri altındaki alan (EAA) ve minimum konsantrasyonu (Cmin) tek başına sakuinaviralımına göre %177 ve % 187 olarak saptanmıştır. Klaritromisin EAA ve Cmaks değerleri^{tek başına} klaritromisin alımına göre yaklaşık %40 daha yüksek olarak bulunmuştur. Heriki ilacın çalışılmış olan dozlarda/formülasyonlarda sınırlı bir zaman için eş zamanlı olarakverilmesi halinde doz ayarlamasına gerek yoktur. Yumuşak jelatin kapsül formülasyonukullanımında ilaç etkileşim çalışmalarının gözlemleri sakuinavir sert jelatin kapsülkullanımındaki etkileri temsil etmeyebilir. Tek başına sakuinavir tedavisi ilaç etkileşimçalışmalarındaki gözlemler sakuinavir/ritonavir tedavisindeki etkileri temsil etmeyebilir.Sakuinavir ritonavir ile birlikte eş zamanlı olarak verildiğinde, ritonavirin klaritromisin

11 / 21

üzerindeki potansiyel etkileri düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Didanosin

Klaritromisin, didanosin ile eş zamanlı olarak HIV ile enfekte yetişkinlere uygulandığında didanosinin farmakokinetiğinde istatistiksel olarak önemli bir değişiklik olmadığıkaydedilmiştir.

Verapamil

Eşzamanlı olarak klaritromisin ve verapamil alan hastalarda hipotansiyon, bradiaritmi ve laktik asidoz gözlenmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar /Doğum kontrolü/Kontrasepsiyon

Klaritromisinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

Klaritromisinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut olmadığından gebelik sırasında kullanımının güvenliliği saptanmamıştır. Bu nedenle, KLAROMİN OralSüspansiyonun dikkatli biçimde yarar risk değerlendirmesi yapılmadan kullanılmasıönerilmez.

Laktasyon dönemi

Klaritromisinin emzirilen bebeklerdeki güvenliliği saptanmamıştır. Klaritromisin anne sütüne geçer.

Üreme yeteneği/Fertilite

Fertilite ve üreme çalışmalarında, 150-160 mg/kg/günlük dozlar erkek ve dişi sıçanların, estrus siklusunda, fertilitede, doğumda ve yavruların sayı ve yaşamasında hiçbir advers etkiyesebep olmamıştır (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Klaritromisinin araç ve makina kullanımı üzerine etkisi hakkında veri bulunmamaktadır.

İlaç ile baş dönmesi, vertigo, konfüzyon ve dezoryantasyon ortaya çıkma potansiyeli, hastaların araç ya da makine kullanması öncesinde dikkate alınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klaritromisin tedavisinin yetişkinlerde ve pediatrik popülasyonda en sık ve yaygın görülen advers reaksiyonları karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma ve tat değişiklikleridir. Bu advers reaksiyonlargenellikle hafif şiddette olup makrolid antibiyotiklerinin bilinen güvenirlik profili ile uyumludur.Klinik çalışmalarda saptanan bu gastrointestinal advers reaksiyonların insidansı açısındanönceden mikobakteriyel enfeksiyon olan ve olmayan hasta popülasyonlan arasında anlamlı farkbulunmamıştır.

Klaritromisin ile en azından ilişkisi olası bulunan reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve aşağıdaki sıklığa göre gösterilmiştir: çok yaygın (>1/10), yaygın (> 1/100 ile < 1/10), yaygın olmayan(>1/1.000 ile < 1/100) ve bilinmeyen (pazarlama sonrası deneyime ilişkin advers reaksiyonlar;mevcut veri ile sıklığı hesaplanamayan). Her bir sıklık grubunda advers reaksiyonlar şiddetdeğerlendirmesine göre azalan şiddete göre sunulmuştur.

12 / 21

Klaritromisin ile Bildirilen Advers Reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı çok yaygın (>1/10) yaygın (> 1/100 ile <1/10) yaygın olmayan (>1/1.000 ile < 1/100) bilinmeyen (mevcut veri ilesıklığı hesaplanamayan)* Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar Kandidiazis, enfeksiyon,vajinal enfeksiyon Psödomembranöz kolit, erizipel, eritrazma Kan ve lenf sistemi Lökopeni, trombositemi Agranulositoz, trombositopeni Bağışıklık sistemi hastalıkları Hipersensitivite Anafilaktik reaksiyon Metabolizma ve beslenmehastalıkları Anoreksi, iştah azalması Hipoglisemi Psikiyatrik hastalıklar İnsomni Anksiyete, sinirlilik, çığlık atma Psikotik bozukluk, konfüzyon durumu, depersonalizasyon, depresyon, dezoryantasyon, halüsinasyon, anormal rüyalar Sinir sistemi hastalıkları Disguzi, baş ağrısı, tatdeğişikliği Baş dönmesi, tremor Konvülziyon, agözi, parosmi,anosmi, parestezi Kulak ve iç kulak hastalıkları Vertigo, duyma bozukluğu, tinnitus Sağırlık Kardiyak hastalıklar Elektrokardiyogramda uzamış QT,palpitasyonlar Torsade de pointes,ventrikülertaşikardi Vasküler hastalıklar Hemoraji Gastrointestinal hastalıklar Diyare, kusma,dispepsi,bulantı,karın ağrısı Gastrit, stomatit, glossit, konstipasyon, ağız kuruluğu, erüktasyon,flatulans Akut pankreatit, dilde renkdeğişikliği, dişterenk değişikliği Hepato-bilier hastalıkları Anormal karaciğer fonksiyon testleri Alanin aminotransferaz artışı, aspartat aminotransferaz artışı Hepatik yetmezlik, hepatosellüler sarılık

13 / 21

Deri ve derialtı doku hastalıkları		Döküntü, hiperhidroz	Pruritus, ürtiker, makulopapular döküntü	Stevens-Johnson sendromu, toksikepidermalnekroliz,eozinofili vesistemiksemptomlu ilaçdöküntüsü(DRESS), akne,Henoch- S chonl einpurpurası
Kas iskelet bozukluklar,bağ doku vekemikhastalıkları			Kas spazmları	Miyopati
Böbrek ve idrar hastalıkları				Renal yetmezlik, interstisyal nefrit
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar			Pireksi, asteni
Araştırmalar				Uluslararası normalleştirilmişoranı artışı,protrombinzamanında uzama,anormal renkteidrar
Bilinmeyen bir büyüklükteki popülasyonda gönüllü olarak bildirilen bu reaksiyonların sıklıklarının ya da ilaç ile nedensel ilişkisinin saptanması her zaman mümkün olmamaktadır. Klaritromisin için hasta kullanımı en az1 milyar hasta tedavi günü olarak hesaplanmıştır.

Klaritromisin ve kolşisin birlikte kullanıldığında, özellikle yaşlılarda olmak üzere ve bazıları böbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkan kolşisin toksisitesi bildirimleri vardır. Buhastaların bazılarında ölümler bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Bağışıklık Sistemi Bozulmuş Pediyatrik Hastalar:

Mikobakteriyel enfeksiyonlar için uzun süre klaritromisinin yüksek dozları ile tedavi edilen AIDS hastaları veya bağışıklık sistemi bozuk diğer hastalarda, olasılıkla klaritromisinuygulamasıyla alakalı advers etkileri altta yatan HIV hastalığının veya seyir eden hastalığınbelirtilerinden ayırt etmek genellikle zordur.

1000 mg ve 2000 mg klaritromisin toplam günlük dozu ile tedavi edilen yetişkin hastalar tarafından en sık bildirilen advers reaksiyonlar: bulantı, kusma, tat değişiklikleri, karın ağrısı,diyare, döküntü, gaz, baş ağrısı, konstipasyon, duyma bozukluğu, SGOT ve SGPTyükselmesidir. Daha düşük sıklıkta dispne, insomni ve ağız kuruluğu bildirilmiştir. İnsidans

14 / 21

açısından 1000mg ve 2000mg tedavisi arasında fark saptanmazken, günlük 4000mg klaritromisin tedavisinde insidans 3-4 kat artmıştır.

Bağışıklık sistemi bozulmuş bu hastalarda testin en yüksek ya da en düşük düzeyi dışına çıkan laboratuvar değerleri analiz edilmiştir. Bu analize göre günlük toplam 1000mg ya da2000mg klaritromisin kullanan hastaların yaklaşık %2-3'ünde SGOT ve SGPT düzeyleriyüksek ve beyaz kan hücresi ile trombosit sayısı normalden düşük bulunmuştur. Bu ikitedavi grubunda daha az oranda kan üre nitrojeninde yükselme saptanmıştır. Günlük 4000mg doz grubunda beyaz kan hücresi dışındaki tüm parametrelerde insidans biraz dahayüksek olmuştur.

Laboratuvar Bulgularında Değişiklikler:

Klinik açıdan önemli olabilecek laboratuvar bulgularındaki değişimler şunlardır:

Karaciğer:

Yükselmiş SGPT (ALT) < %1, SGOT (AST) < %1, GGT < %1, alkalen fosfataz < %1, LDH < %1 ve total bilirubin < %1.

Hematoloji:

Azalmış lökosit sayısı < %1 ve yüksek protrombin zamanı %1.

Böbrek:

Yüksek BUN %4 ve yüksek serum kreatinini < %1

Şüpheli advers reaksiyonları raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Aşırı miktarlarda klaritromisin alımının, gastrointestinal (mide - bağırsak ile ilgili) semptomları vermesi beklenebilir. Bipolar bozukluk öyküsü olan bir hasta 8 g klaritromisinalmış ve mental durumda değişmeler, paranoid davranışlar, hipokalemi ve hipoksemigörülmüştür. Aşırı doza eşlik eden advers reaksiyonlar, absorbe edilmemiş ilacın uyguneliminasyonu ve destekleyici tedavi ile kontrol altına alınmalıdır. Diğer makrolidlerle olduğugibi, klaritromisinin serum seviyeleri hemodiyaliz veya peritoneal diyalizden etkilenmez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antibiyotikler -Makrolidler ATC Kodu: J01FA09

Klaritromisin bir semi-sentetik makrolid antibiyotiktir. Kimyasal adı 6-0 metileritromisin A'dır.

Klaritromisin antibakteriyel etkisini, duyarlı bakterilerin 50S ribozomal alt ünitelerine bağlanma yoluyla protein sentezini baskılayarak gösterir.

14-OH klaritromisin metaboliti klinik açıdan anlamlı antimikrobiyal aktivitesi sayesinde

Haemophilus influenzae'yaMikrobiyolojisi:

Klaritromisin, duyarlı bakterinin 50S ribozom alt ünitelerine bağlanarak antibakteriyel etkisini gösterir ve protein sentezini inhibe eder.

15 / 21

Klaritromisin standart bakteri suşlarına ve klinik izolatlara karşı mükemmel

in vitro

aktivite göstermiştir. Geniş bir aerop ve anaerop Gram pozitif ve Gram negatif organizmayelpazesine karşı yüksek bir potansa sahiptir. Klaritromisinin minimum inhibitörkonsantrasyonları (MIC) genellikle eritromisin MIC'larından bir log2 dilüsyonu kadar dahagüçlüdür.

İn vitroLegionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniaeHelicobacter (Campylobacter) pylori'yeİn vitroin vivoİn vitroEnterobacteriaceae,Pseudomonas

türleri ve laktozu fermente etmeyen diğer Gram negatif basillerinklaritromisine duyarlı olmadığını göstermektedir

14-OH klaritromisin metaboliti klinik açıdan anlamlı antimikrobiyal aktivitesi sayesinde

Haemophilus influenzae'ya

karşı ana bileşiğe nazaran 2 kat daha etkilidir.

Klaritromisinin bölüm 4.1. Terapötik endikasyonlar ve bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli bölümünde tanımlandığı gibi aşağıdaki mikroorganizmaların çoğu suşuna karşı

in vitro

olarak ve klinik enfeksiyonlarda etkili olduğu gösterilmiştir:

Gram pozitif aeroblar:Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes

Gram negatif aeroblar:Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila

Diğer aeroblar:Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR)

Mikobakteriler:Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium kompleksi (MAC):Mycobacterium avium ve Mycobacterium intracellulare

Beta laktamaz üretiminin klaritromisin aktivitesi üzerinde bir etkisi yoktur.

NOT:

Metisiline dirençli ve oksasiline dirençli stafilokokların çoğu suşları klaritromisine dirençlidir.

Helicobacter:Helicobacterpylori

Tedaviden önce yapılan kültürlerde, 104 hastada

H. pyloriin vitroama bunların klinik anlamlılığı bilinmemektedir.

Klaritromisin, aşağıdaki mikroorganizmaların çoğu suşuna karşı in vitro olarak etkili olduğu gösterilmekle beraber klaritromisinin bu mikroorganizmaların neden olduğu klinikenfeksiyonların tedavisindeki güvenliliği ve etkililiği yeterli ve iyi kontrollü klinikçalışmalarda belirlenmiş değildir:

Gram pozitif aeroblar:Streptococcus agalactiae, Streptococci (Grup C.F.G), Viridans grubu streptococci

16 / 21

Gram negatif aeroblar:Bordetellapertussis, Pasteurella multocida

Gram pozitif anaeroblar:Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes

Gram negatif anaeroblar:Bacteroides melaninogenicusSpiroketler:Borrelia burgdorferi, TreponemapallidumKampilobakterler:Campylobacter jejuni

Klaritromisinin başlıca metaboliti, mikrobiyolojik aktiviteye sahip bir metabolit olan 14-OH klaritromisindir. Bu metabolit, iki katı daha aktif olduğu

H. influenzaeH. influenzaein vitroin vivoDuyarlılık Testleri

Zon çaplarının ölçüldüğü kantitatif yöntemler antibiyotik duyarlılığının en hassas tahminlerini vermektedir. Önerilen bir işlemde duyarlılık testi için 15 mcg klaritromisinemdirilmiş diskler kullanılmaktadır; bu disk testindeki inhibisyon zon çapları ileklaritromisinin MIC değerleri aralarında korelasyon vardır. MIC buyyon veya agar dilüsyonyöntemiyle belirlenmektedir.

Bu prosedürle, laboratuvardan gelen bir rapordaki "duyarlı" ifadesi, enfeksiyon etkeni olan organizmanın tedaviye yanıt verebileceğini göstermektedir. Rapordaki "dirençli" ifadesi,enfeksiyon etkeni olan organizmanın tedaviye yanıt vermeyebileceğini göstermektedir.Rapordaki "ara duyarlılık" ifadesi ilacın terapötik etkisinin belirsiz olabileceğini veya yüksekdozlar kullanıldığında organizmanın duyarlı olabileceğini göstermektedir. (Bu son ifadeaynı zamanda orta derecede duyarlı olarak da belirtilebilir).

Duyarlı, dirençli ve ara duyarlılık için mutlak sınırlarla ilgili olarak ülkeye veya bölgeye özgü bilgilere başvurunuz.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

İlk farmakokinetik veriler klaritromisin tablet formül asyonlarından elde edilmiştir. Bu veriler ilacın gastrointestinal (mide - bağırsak) kanaldan hızlı absorbe edildiğini ve klaritromisin250 mg tabletin mutlak biyoyararlanımının yaklaşık %50 olduğunu göstermektedir.Absorbsiyonun başlaması ve antimikrobiyal olarak aktif metabolit 14-OH- klaritromisinoluşması yemeklerle hafifçe gecikir ama biyoyararlanım derecesi ilacın tok karnınaverilmesinden etkilenmez. Bu nedenle klaritromisin aç ya da tok karnına alınabilir.

Erişkin bireylerdeki tek dozluk bir çalışmada pediyatrik formülasyonun genel biyoyararlanımının tabletinkine eşit veya ondan az miktarda daha yüksek olduğu bulunmuştur(her birinde dozaj 250 mg). Tabletle olduğu gibi, pediyatrik formülasyonun yemekleverilmesi absorpsiyonun başlamasında hafif bir gecikmeye yol açar ama klaritromisiningenel biyoyararlanımını etkilemez. Karşılaştırmalı klaritromisin Cmaks, EAA ve T '/₂değerleri (tokluk halinde) pediyatrik formülasyon için sırasıyla 0.95 mcg/ml, 6,5 mcgsaat/ml ve 3,7 saat ve 250 mg tablet için (açlık halinde) sırasıyla 1.10 mcg/ml, 6,3 mcg saat/ml

17 / 21

ve 3,3 saat olmuştur.

Dağılım:

İn vitro

çalışmalarda klaritromisinin insan plazmasında proteine bağlanma oranı, klinikte önem taşıyan konsantrasyonlar olan 0,45 ile 4,5 mcg/ml arasında ortalama %70civarındadır.

Klaritromisin ve metaboliti 14 -OH klaritromisin vücut dokularına ve sıvılarına kolayca dağılır. Serebrospinal sıvı penetrasyonu ile ilgili bilgi mevcut değildir. Dokukonsantrasyonları serum konsantrasyonlarından daha yüksektir. Klaritromisin, büyükölçüde karaciğerde metabolize edilir ve safra aracılığında feçesle atılır. Önemli miktardaüriner yolla (idrarla) da atılır. Klaritromisinin böbrek kl i ren s i doz miktarındanbağımsız olup, normal glomerüler filtrasyon hızına yaklaşır. Doku ve serumkonsantrasyonlarından örnekler aşağıda sunulmuştur.

KONSANTRASYON (12 saatte bir 250 mg sonrası)
Doku Tipi	Doku (mcg/g)	Serum (mcg/ml)
Bademcik	1,6	0,8
Akciğer	8,8	1,7

Biyotransformasyon:

Oral antibiyotik tedavisi gereken pediyatrik hastalarda, klaritromisin aynı süspansiyon formülasyonunun kullanıldığı erişkin bireylerde daha önce alınan sonuçlarla uyumlu birfarmakokinetik profille birlikte iyi bir biyoyararlanım göstermiştir. Sonuçlar, çocuklardahızlı ve yaygın bir ilaç absorpsiyonu olduğunu göstermektedir. Absorpsiyonunbaşlamasındaki hafif bir gecikme dışında yiyeceklerin, ilacın biyoyararlanımı veyafarmakokinetik profilleri üzerinde anlamlı bir etkisi yok gibi görünmektedir. Tedavininbeşinci gününde dokuzuncu dozdan sonra ana ilaç ve aktif metaboliti 14-OH klaritromisiniçin elde edilen farmakokinetik parametreler sırasıyla şö yledir: Cmaks 4,60 mcg/ml ve 1,64mcg/ml; EAA 15,7 mcg saat/ml ve-6,69 mcg saat/ml Tmaks 2,8 saat ve 2,7 saat; eliminasyonyarı ömrü 2,2 ve 4,3 saat.

Eliminasyon:

12 saatte bir verilen 250 mg oral dozun ortalama %20'si idrarda değişmemiş klaritromisin olarak atılır. 12 saatte bir verilen 500 mg dozdan sonra değişmemiş ana ilacın idrarla atılımıortalama %30'dur. Ancak, klaritromisinin böbrek klirensi doz büyüklüğünden göreceliolarak bağımsızdır ve normal glomerüler filtrasyon hızı civarındadır. İdrarda bulunan majörmetabolit 14-OH-klaritromisin, 12 saatte bir uygulanan 250 mg veya 500 mg dozlarında,ilave bir %10 ila %15'lik miktardan sorumludur.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Klaritromisin doğrusal olmayan bir farmakokinetiğe sahiptir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer Yetmezliği

: Karaciğer fonksiyonu bozuk olan olgularda klaritromisinin kararlı durum konsantrasyonları, normal bireylerden farklı değildir; ancak, karaciğer yetmezliğiolanlarda 14-OH-klaritromisin konsantrasyonları daha düşüktür. 14-OH- klaritromisin

18 / 21

oluşumundaki azalma, karaciğer yetmezliği olan olgularda sağlıklı bireylerle karşılaştırıldığında klaritromisinin böbrek klirensindeki bir artışla en azından kısmendengelenmektedir.

Böbrek Yetmezliği

: Klaritromisinin farmakokinetiği, çoklu 500 mg oral dozlar alan, böbrek fonksiyonu bozulmuş olgularda da değişiklik gösterir. Böbrek yetmezliği olanlardaklaritromisin ve 14-OH metabolitinin plazma düzeyleri, yarı ömrü, Cmaks ve Cmin değerlerinormal bireylere göre daha yüksektir ve EAA daha büyüktür. Bu parametreler arasındakifarkın derecesi, böbrek yetmezliğinin derecesi ile orantılıdır; böbrek yetmezliği ne kadarşiddetli ise fark o derecede anlamlıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Yaşlılarda

: Yapılan çalışmalar sonucunda, klaritromisinle ilgili etkilerin bireyin yaşı değil böbrek fonksiyonuyla ilişkili olduğuna karar verilmiştir.

Pediyatrik hastalarda:

Oral antibiyotik tedavi gerektiren pediyatrik hastalarda klaritromisin; yetişkinlerde elde edilen farmakokinetik profile paralel biyoyararlanım vermiştir. Sonuçlar,çocuklarda hızlı ve yoğun bir ilaç absorpsiyonu göstermiş, gıda alımı absorpsiyonu birazgeciktirse de, biyoyararlanım ve farmakokinetik profili etkilememiştir. 5 günlük birtedavinin son gününde dokuzuncu dozdan sonra ana ilaç ve aktif metaboliti için elde edilenfarmakokinetik parametreler sırasıyla şö yledir; Cmaks 4,60 mcg/ml ve 1,64 mcg/ml; EAA15,7 mcg saat/ml ve 6,69 mcg saat/ml; Tmaks 2,8 saat ve 2,7 saat; eliminasyon yarı ömrü2,2 saat ve 4,3 saat.

Yapılan bir başka çalışmada, otitis media hastalarında orta kulak sıvısına klaritromisin penetrasyonu ile ilgili bilgiler edinilmiştir. 5'inci dozun (doz günde 2 defa 7,5 mg/ kg'dır)alınmasından yaklaşık 2,5 saat sonra, klaritromisinin orta kulaktaki ortalama konsantrasyonu2,53 mcg/sıvı, 14-OH metabolitininki 1,27 mcg/g sıvıdır. Ana ilaç ve 14- OH metabolitininkonsantrasyonları serumdaki konsantrasyonlarının genellikle 2 katıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriAkut, sııbkronik ve kronik toksisite:

Oral olarak klaritromisin uygulanan fare, sıçan, köpek ve/veya maymunlarda çalışmalar yapılmıştır. Uygulama süresi, 6 birbirini takip eden ay süresince tek bir oral dozdantekrarlanan günlük dozlara kadar uzanmıştır. Akut fare ve sıçan çalışmalarında, 5 g/kgvücut ağırlığındaki tek bir gavajı takiben, 1 sıçan ölmüş, ölen fare olmamıştır. Dolayısı yla,medyan letal doz 5 g/kg'dan (uygulanabilir en yüksek doz) daha büyüktür.

14 gün süreyle 100 mg/kg/gün dozunda veya 1 ay süreyle 35 mg/kg/gün dozunda klaritromisine maruz kalan primatlarda klaritromisine atfedilebilecek advers etkigörülmemiştir. Benzer şekilde 1 ay süreyle 75 mg/kg/gün dozuna; 3 ay süreyle 35mg/kg/gün dozuna veya 6 ay süreyle 8 mg/kg/gün dozuna maruz kalan sıçanlarda da hiç biradvers etki görülmemiştir. 50 mg/kg/gün dozunu 14 gün, 10 mg/kg/gün dozunu 1 ve 3 ay ve4 mg/kg/gün dozunu 6 ay, advers etki görülmeksizin tolere eden köpekler, klaritromisinedaha duyarlı bulunmuştur.

Yukarıda bahsedilen bu klinik çalışmalarda, toksik dozlarda beliren önemli klinik belirtiler; kusma, zayıflık, gıda tüketiminde düşüş ile kilo almada düşüş, salivasyon, dehidrasyon vehiperaktiviteyi içerir. 400 mg/kg/gün dozu uygulanan 10 maymundan ikisi 8'inci tedavigünü ölmüştür; 28 gün boyunca 400 mg/kg/gün klaritromisin uygulanan bazı yaşayanmaymunlarda, bazı izole durumlarda sarı renkli feçes görülmüştür.

19 / 21

Bütün türlerdeki toksik dozlarda, primer hedef organı karaciğerdi. Bütün türlerde hepatotoksisite gelişimi, alkalin fosfataz, alanin ve aspartat amino transferaz, gamma-glutamil transferaz ve/veya laktik dehidrogenazın serum konsantrasyonlarındaki erkenartışlarıyla saptanmıştır. İlacın kesilmesi, bu spesifik parametrelerin konsantrasyonlarınınnormale dönüşü ile sonuçlanmıştır.

Çeşitli çalışmalarda daha az etkilenen organlar, mide, timus ile diğer lenf dokuları ve böbreklerdir. Terapötik dozlara yakın dozları takiben, konjonktival enfeksiyon ve gözyaşıakması sadece köpeklerde görüldü. 400 mg/kg/günlük yoğun dozda, bazı köpekler vemaymunlarda, korneal donukluk ve/veya ödem görülmüştür.

Fertilite. Üreme ve Teratoienite:

Fertilite ve üreme çalışmalarında, 150-160 mg/kg/günlük dozlar erkek ve dişi sıçanların, estrus siklusunda, fertilitede, doğumda ve yavruların sayı ve yaşamasında hiçbir adversetkiye sebep olmamıştır.

Wistar (po) ve Sprague-Dawley (po ve IV) sıçanlarında iki teratojenite çalışması, Yeni Zelanda tavşanlarında bir çalışma ve sinomolog maymunlarda bir çalışma, klaritromisindenkaynaklanan bir teratojenite göstermemiştir. Sadece, benzer dozlarda ve benzer koşullardaSprague-Dawley sıçanlarda yapılan ilave bir çalışmada, istatistiksel olarak önemsizinsidansta (yaklaşık %6) kardiyovasküler anomaliler oluşmuştur. Bu anomaliler, koloniiçindeki genetik değişimlerin spontan ifadesine bağlı görünmektedir. Sıçanlarda yapılan ikiçalışmada, insanlarda kullanılan günlük klinik dozun üst limitinin (500 mg BID) 70 katı dozuygulanmasını takiben değişken insidansta (%3'den %30'a) konjenital damak yarığıgörülmüştür; günlük klinik dozun 35 katı uygulandığında bu anomalinin görülmemesi,maternal ve fetal toksisite olduğunu, ama teratojenite olmadığını ifade eder.

Klaritromisin günlük insan dozunun (500 mg BID) üst limitinin yaklaşık 10 katı uygulandığında, gebeliğin 20'inci gününden itibaren maymunlarda embriyonik kayba(düşüğe) sebep olmuştur. Bu etki, ilacın çok yüksek dozlardaki maternal toksisitesinebağlanmıştır. Maksimum günlük dozun yaklaşık 2,5 -5 katı uygulanan gebe maymunlardakiek bir çalışmada, fetusa herhangi bir zarar gelmemiştir.

1000 mg/kg/gün (maksimum insan günlük klinik dozunun yaklaşık 70 katı) dozunun uygulandığı farelerdeki dominant letal test, mutajenik aktivite açısından açıkça negatiftir ve80 gün boyunca günde kg başına 500 mg'a kadar doz (maksimum günlük insan klinikdozunun yaklaşık 35 katı) uygulanan sıçanlardaki segment 1 çalışmasında, klaritromisininbu çok yüksek dozlarına böylesine uzun süre maruz kalmaktan dolayı erkek fertilitesindefonksiyonel bir bozukluğa rastlanmamıştır.

Mutaienite:

Klaritromisinin mutajenik potansiyelini değerlendirmek için hem aktivite edilmemiş hem de sıçan-karaciğer-mikrozom aktivite edilmiş test sistemleri (Ames Testi) kullanılarakçalışmalar yapılmıştır. Bu çalışmaların sonucunda, 25mcg/petri veya daha az ilaçkonsantrasyonlarında hiç bir mutajenik potansiyel deliline rastlanmadı. 50 mikrogramkonsantrasyonda ilaç test edilen bütün suşlar için toksiktir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Silika jel (Kolloidal Silikon Dioksit)

Metil paraben

20 / 21

Sakkaroz (Şeker)

Ksantan gum Titanyum dioksit (E171)

Vişne aroması

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklanmalıdır.

Rekonstitüsyondan sonra 25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalı, 14 gün içinde kullanılmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

2500 mg klaritromisin içeren granül şeklinde 50 ml'lik işaretli cam şişede veya 5000 mg klaritromisin içeren granül şeklinde 100 ml'lik işaretli cam şişede, 5 ml'lik şırınga ve 5ml'lik kaşık ile beraber kutuda satışa sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi ürünlerden arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarakimha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Avixa İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.

İkitelli Osb Mahallesi YTÜ İkitelli Teknopark Sk.

YTÜ Teknopark Apt. No: 1/224 Başakşehir/İstanbulTel: (0212) 429 03 33/34Faks: (0212) 429 03 32

8. RUHSAT NUMARASI

2019/462

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 13.09.2019 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

21 / 21