Konveril 20 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KONVERİL 20 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her tablet 20 mg enalapril maleat içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) 192,56 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet

Sarı turuncu renkli, bir yüzü ortadan tek çentikli tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

KONVERİL,

• Esansiyel hipertansiyonun tüm derecelerinin tedavisinde (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1),

• Renovasküler hipertansiyon (bilateral renal arter stenozu hariç) tedavisinde,

• Kalp yetmezliği tedavisinde,

• Semptomları hafifletmek ve morbidite ve mortaliteyi azaltmak amacıyla semptomatik kalpyetmezliğinin bütün derecelerinin tedavisinde,

• Asemptomatik sol ventrikül disfonksiyonu (ejeksiyon fraksiyonu < %35) olan hastalardasemptomatik kalp yetmezliğinin önlenmesinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

KONVERİL tabletlerin emilimi gıdalardan etkilenmez.

Doz hastanın profiline (bkz. Bölüm 4.4) ve kan basıncı yanıtına göre belirlenmelidir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Hipertansiyon

Hastanın durumuna ve hipertansiyon derecesine bağlı olarak başlangıç dozu 5-20 mg arasındadır (aşağıya bakınız) (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1). KONVERİL günde bir kezalınır. Hafif hipertansiyonda önerilen başlangıç dozu 5-10 mg'dır. Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi güçlü şekilde aktive edilmiş hastalar (örn., renovasküler hipertansiyon, tuzve/veya hacim azlığı, kardiyak dekompansasyon veya ciddi hipertansiyon) başlangıç dozununardından kan basıncında aşırı düşüş yaşayabilirler. Bu tip hastalarda 5 mg veya daha düşükbaşlangıç dozu önerilir ve tedaviye tıbbi gözetim altında başlanmalıdır.

Enalapril tedavisine başlanırken, daha önce yüksek doz diüretikler ile tedavi yapılmış olunması volüm azalmasına ve hipotansiyon riskine yol açabilir. Bu tip hastalarda 5 mg veya daha düşük

1

başlangıç dozu önerilir. Eğer mümkünse, diüretik tedavisi KONVERİL tedavisine başlamadan önce 2-3 gün süreyle kesilmelidir. Böbrek fonksiyonu ve serum potasyum düzeyi izlenmelidir.

Klasik idame dozu günde 20 mg'dır. Maksimum idame dozu günde 40 mg'dır.

Kalp yetmezliği/asemptomatik sol ventrikül disfonksiyonu

Semptomatik kalp yetmezliği tedavisinde KONVERİL diüretiklere ve uygun olduğunda digital veya beta-blokörlere ilave olarak kullanılır. Semptomatik kalp yetmezliği veyaasemptomatiksol ventrikül disfonksiyonu olan hastalarda KONVERİL'in başlangıç dozu 2,5mg'dır ve kan basıncı üzerindeki başlangıç etkisinin belirlenmesi için dikkatli tıbbi gözetimaltında uygulanmalıdır. Kalp yetmezliğinde KONVERİL tedavisine başlandıktan sonra,semptomatik hipotansiyon yokluğunda veya semptomatik hipotansiyonun etkin tedavisininardından doz aşamalı olarak klasik idame dozu olan 20 mg'a çıkarılmalıdır; bu doz hastanıntoleransına bağlı olarak tekli doz veya bölünmüş iki doz şeklinde uygulanmalıdır. Bu doztitrasyonunun 2-4 haftalık sürede yapılması önerilir. Maksimum doz bölünmüş iki doz şeklindeverilen günde 40 mg'dır.

*Böbrek fonksiyon bozukluğu olan veya diüretik alan hastalarda özel önlemler alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

KONVERİL tedavisine başlamadan önce ve başladıktan sonra hem kan basıncı hem de böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4). Çünkü hipotansiyon ve bununsonucu olarak (daha nadir) böbrek yetmezliği bildirilmiştir. Diüretiklerle tedavi edilenhastalarda, mümkünse KONVERİL tedavisine başlamadan önce doz azaltılmalıdır.KONVERİL'in başlangıç dozundan sonra hipotansiyon görülmesi KONVERİL ile kroniktedavi sırasında hipotansiyonun tekrar görüleceği anlamına gelmez ve ilacın devamlıkullanımı açısından engel teşkil etmez. Serum potasyum düzeyi ve böbrek fonksiyonuyakından izlenmelidir.

Uygulama şekli:

KONVERİL çiğnenmeden, yeterli miktarda sıvı ile alınmalıdır.KONVERİL aç ya da tok karnına alınabilir.

Oral yoldan uygulanır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Genel olarak, enalapril uygulama aralıkları uzatılmalı ve/veya dozaj azaltılmalıdır.

Belge Do ¹

Böbrek yetmezliğinde dozaj

*bkz. Bölüm 4.4

Enalaprilat diyalizle uzaklaştırılabilir. Diyalize girilmeyen günlerdeki dozaj kan basıncı yanıtına göre ayarlanmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

KONVERİL'in hipertansif pediyatrik hastalarda kullanımıyla ilgili klinik çalışma deneyimi sınırlıdır (bkz. Bölüm 4.4, Bölüm 5.1 ve Bölüm 5.2).

Tabletleri yutabilen hastalarda doz hastanın profiline ve kan basıncı yanıtına göre belirlenmelidir. Önerilen başlangıç dozu 20 kg'dan 50 kg'a kadar hastalarda 2,5 mg ve 50 kgve üzeri hastalarda 5 mg'dır. KONVERİL günde bir kez alınır. Dozaj hastanıngereksinimlerinebağlı olarak 20 kg'dan 50 kg'a kadar hastalarda günde maksimum 20 mg'ave 50 kg ve üzeri hastalarda 40 mg'a çıkarılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Veri bulunmadığından, KONVERİL glomerüler filtrasyon hızı <30 ml/min/1.73 m¹ olan yenidoğanlarda ve pediyatrik hastalarda önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Doz, yaşlı hastanın böbrek fonksiyonuna uygun olmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

KONVERİL, aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• Enalaprile, yardımcı maddelerden herhangi birine veya başka bir ADE inhibitörüne karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda,

• Daha önce bir ADE inhibitörü tedavisi ile ilişkili anjioödem öyküsü bulunan hastalarda,

• Kalıtsal veya idiyopatik anjiyoödemi olan hastalarda,

• Gebelikte (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6),

• KONVERİL ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı, diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR<60 ml/dak/1.73 m¹) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm4.5 ve 5.1).

• Sakubitril/valsartan tedavisiyle birlikte kullanımıkontrendikedir. KONVERİL

sakubitril/valsartanın son dozundan sonraki ilk 36 saat öncesinde başlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dual blokajınayd ^aç^{tığından ADE-inhibitör}!^en^, anjtyotenısrn ¹¹ re^pt.d ^bl^okerleri y^{a da aliskirenin birlikte}

BelgeDtkulİanKlması^<ÖüefiI^fflIefe'(ıbkzi'®öİümı4J5 ve 5.1).Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys ^{2 2}

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Semptomatik hipotansiyon:

Komplikasyonsuz hipertansif hastalarda semptomatik hipotansiyon ender olarak görülmüştür. KONVERİL tedavisi gören hipertansif hastalarda semptomatik hipotansiyon olasılığı;diüretik tedavisi, diyetle tuz kısıtlaması, diyaliz, diyare ya da kusma gibi nedenlerle volümazalması olanlarda daha yüksektir (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8). Aynı zamanda böbrek yetersizliğiolan ya da olmayan konjestif kalp yetmezliği bulunan hastalarda semptomatik hipotansiyongözlenmiştir. Bu olasılık, yüksek dozlarda loop diüretikleri kullanılması, hiponatremi veyafonksiyonel böbrek bozukluğunun da yansıttığı gibi, kalp yetmezliği daha şiddetli olanhastalarda daha yüksektir. Bu hastalarda tedavi tıbbi gözetim altında başlatılmalı ve KONVERİLve/veya diüretik dozu her ayarlandığında hastalar yakından izlenmelidir. Kan basıncındakiaşırı bir düşmenin miyokard infarktüsüne ya da serebrovasküler kazaya yol açabileceğiiskemik kalp hastalığı ya da serebrovasküler hastalığı olan hastalara da aynı yaklaşımuygulanabilir.

Eğer hipotansiyon ortaya çıkarsa hasta supine pozisyonuna getirilmeli ve eğer gerekliyse intravenöz yolla serum fizyolojik infüzyonu yapılmalıdır. Geçici hipotansif bir yanıt dahasonraki dozlar için kontrendikasyon değildir. Volüm genişlemesiyle birlikte kan basıncı bir kereyükseldikten sonra, bu dozlar genellikle zorluk çıkmadan uygulanabilir.

Kan basıncı normal ya da düşük olan konjestif kalp yetmezliği bulunan bazı hastalarda KONVERİL tedavisi ile sistemik kan basıncı daha da düşebilir. Bu etki öngörülür vegenellikle tedaviyi kesmek için bir neden değildir. Eğer hipotansiyon semptomatik hale gelirse,KONVERİL ve/veya diüretik tedavilerinin dozunda bir azaltma yapmak ve/veya kesmekgerekebilir.

Aortik veya mitral kapak stenozu/Hipertrofik kardiyomiyopati:

Tüm vazodilatatörlerde olduğu gibi, sol ventrikülde kapak ve çıkış yolunda obstrüksiyon olan hastalara ADE inhibitörleri dikkatle verilmeli ve kardiyojenik şok ve hemodinamik yöndenbelirgin obstrüksiyon durumlarında verilmemelidir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu:

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan kişilerde (kreatinin klirensi <80 mL/dak) başlangıçtaki enalapril dozajı hastanın kreatinin klirensine (bkz. Bölüm 4.2) ve daha sonra da hastanıntedaviye verdiği yanıta göre ayarlanmalıdır. Bu hastalarda potasyum ve kreatinin düzeylerininrutin takibi normal tıbbi uygulamanın bir parçasıdır.

Ciddi kalp yetmezliği veya altta yatan böbrek rahatsızlığı (renal arter stenozu dahil) olan hastalar başta olmak üzere, enalapril ile ilişkili böbrek yetmezliği bildirilmiştir. Derhal farkedilip uygun şekilde tedavi edilirse, enalapril tedavisiyle ilişkili olan böbrek yetmezliğigenellikle geri dönüşlüdür.

Daha önceden belirgin böbrek hastalığı olmayan bazı hipertansif hastalar, enalapril ile birlikte bir diüretik verildiğinde kan üre ve kreatinin düzeylerinde artışlar yaşamıştır. Enalapril dozundaazaltım ve/veya diüretiğin kesilmesi gerekebilir. Bu durum altta yatan renal arter stenozuolasılığını akla getirmelidir (aşağıdaki başlığa bakınız).

Belge Do ³

Renovasküler hipertansiyon:

Bilateral renal arter stenozu veya çalışan tek böbrekte arter stenozu olan hastalar ADE inhibitörleriyle tedavi edildiklerinde hipotansiyon ve böbrek yetmezliği riski artar. Böbrekfonksiyon kaybı serum kreatinininde hafif değişiklikler ile birlikte oluşabilir. Bu hastalardatedaviye yakın tıbbi gözetim altında, düşük dozlarla, dikkatli titrasyonla ve böbrek fonksiyonuizlenerek başlanmalıdır.

Böbrek nakli:

KONVERİL'in yakın tarihte böbrek nakli yapılmış hastalara uygulanmasına ilişkin deneyim yoktur. Bu nedenle KONVERİL tedavisi önerilmez.

Karaciğer yetmezliği:

Nadir olarak, ADE inhibitörleri kolestatik sarılık veya hepatitle başlayan ve fulminant karaciğer nekrozuna ve (bazen) ölüme kadar ilerleyen bir sendromla ilişkili olmuştur. Bu sendromunmekanizması bilinmemektedir. ADE inhibitörleri alan ve sarılık gelişen ya da karaciğerenzimlerinde belirgin yükselme olan hastalar ADE inhibitörünü kullanmayı bırakmalı ve uyguntıbbi takibe alınmalıdır.

Nötropeni/Agranülositoz:

ADE inhibitörleri alan hastalarda nötropeni/agranülositoz, trombositopeni ve anemi bildirilmiştir. Böbrek fonksiyonu normal olan ve komplikasyona yol açacak başka hiçbir faktörolmayan hastalarda nötropeni ender görülür. Kolajen damar hastalığı olan, immün supresiftedavi alan, allopurinol veya prokainamid tedavisi alan veya bu faktörlerin kombinasyonubulunan hastalarda, eğer mevcut böbrek fonksiyon bozukluğu varsa, enalapril son derecedikkatle kullanılmalıdır. Bu hastalardan bazıları ciddi enfeksiyonlar yaşamış ve bazen yoğunantibiyotik tedavisine yanıt vermedikleri zamanlar olmuştur. Bu tip hastalarda enalaprilkullanılırsa, akyuvar sayısının periyodik olarak izlenmesi önerilir ve hastalara herhangi birenfeksiyon belirtisini bildirmeleri öğütlenmelidir.

Aşırı duvarlılık/Aniivonörotik ödem:

Aralarında KONVERİL'in de bulunduğu anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda yüz, ekstremiteler, dudaklar, dil, glottis ve/veya larenkste anjiyonörotiködem bildirilmiştir. Bu durum tedavi sırasında herhangi bir zamanda ortaya çıkabilir. Bu tipdurumlarda KONVERİL derhal kesilmeli ve hasta bırakılmadan önce semptomların tamiyileştiğinden emin olmak için uygun takip yapılmalıdır. Sadece dilin şiştiği ve solunumgüçlüğünün olmadığı durumlarda bile, hastaların uzun süre gözlem altında tutulmasıgerekebilir, çünkü antihistaminikler ve kortikosteroidlerle tedavi yeterli olmayabilir.

Çok nadir olarak, larenks ödemi veya dil ödemine bağlı anjiyoödem ile ilişkili ölümler bildirilmiştir. Dil, glottis veya larenkste ödem olan hastalar (özellikle solunum yolu cerrahisigeçirmiş olanlar) solunum yolunda tıkanma yaşayabilirler. Dil, glottis veya larenksteki ödemsolunum yolunda obstrüksiyona neden olduğunda subkutan adrenalin solüsyonu 1:1000 (0,3mL - 0,5 mL) ve/veya hava yolunu açık tutma girişimlerini içeren uygun tedavi derhaluygulanmalıdır.

ADE inhibitörlerinin sakubitril/valsartan ile eş zamanlı kullanımı anjiyoödem riskindeki artış nedeniyle kontrendikedir. KONVERİL tedavisinin son doz alımının üzerinden 36 saat geçenekadar sakubitril/valsartan tedavisine başlanmamalıdır. Sakubitril/valsartan tedavisinin son dozalımının üzerinden 36 saat geçene kadar KONVERİL tedavisine başlanmamalıdır (bkz.

Bölüm 4 3 ve 4 5) Bu belge

5

ADE inhibitörlerinin rasekadotril, mTOR inhibitörleri (örn. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve vildagliptin ile birlikte kullanımı anjiyoödem riskini artırabilir (örn. hava yolututulumu ile birlikte veya hava yolu tutulumu olmaksızın hava yolu ya da dilin şişmesi) (bkz.Bölüm 4.5). Halihazırda bir ADE inhibitörü alan bir hastada rasekadotril, mTOR inhibitörleri(örn., sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve vildagliptin başlatılırken dikkatli olunmalıdır.

ADE inhibitörleri alan siyah hastaların siyah ırk dışındaki hastalara göre daha yüksek anjiyoödem insidansına sahip oldukları bildirilmiştir.

ADE inhibitörü tedavisine bağlı olmayan anjiyoödem öyküsü olan hastalar bir ADE inhibitörü kullanırken artmış anjiyoödem riski taşıyabilirler (bkz. Bölüm 4.3).

Hymenoptera desensitizasyonu sırasında anafilaktoid reaksiyonlar:

ADE inhibitörleri alan hastalar hymenoptera zehiri ile desensitizasyon sırasında nadir olarak yaşamı tehdit eden anafilaktoid reaksiyonlar yaşamışlardır. Bu reaksiyonlar herdesensitizasyondan önce ADE inhibitörü tedavisine geçici olarak ara verilerek önlenmiştir.

LDL aferezi sırasında anafilaktoid reaksiyonlar:

ADE inhibitörleri alan hastalar dekstran sülfat ile düşük dansiteli lipoprotein (LDL)-aferezi sırasında nadir olarak yaşamı tehdit eden anafilaktoid reaksiyonlar yaşamışlardır. Bureaksiyonlar her aferezden önce ADE inhibitörü tedavisine geçici olarak ara verilerekönlenmiştir.

Hemodiyaliz hastaları:

High-flux membranları (örn. AN 69®) ile diyalize edilirken birlikte ADE inhibitörü kullanan hastalarda anafilaktoid reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu nedenle, bu hastalarda başka sınıf birmembran veya antihipertansif ajanın kullanılması tavsiye edilir.

Hipoglisemi:

Oral antidiyabetik ajanlar veya insülin ile tedavi edilen ve bir ADE inhibitörüne başlayan diyabetik hastalara özellikle kombine kullanımın ilk ayında hipoglisemiyi yakından izlemelerisöylenmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Öksürük:

ADE inhibitörleri kullanımı ile öksürük bildirimleri vardır. Bu öksürük karakteristik olarak nonproduktif ve inatçıdır, ancak tedavinin sonlandırılmasıyla kaybolur. Öksürüğün ayırıcıtanısında ADE -inhibitörüne bağlı öksürük de göz önünde tutulmalıdır.

Cerrahi/Anestezi:

Büyük ameliyatlar sırasında ya da hipotansiyona yol açan ilaçlarla anestezi alan hastalarda enalapril, kompensatuvar renin salınımına sekonder anjiyotensin II oluşumunu engeller. Eğerhipotansiyon ortaya çıkarsa ve bu mekanizmayla olduğu düşünülürse, volüm genişletilerekdüzeltilebilir.

Hiperkalemi:

Enalapril dahil olmak üzere ADE inhibitörleriyle tedavi edilen bazı hastaların serum potasyum düzeyinde yükselmeler gözlenmiştir. Hiperkalemi gelişimi için risk faktörleri böbrekyetmezliği, böbrek fonksiyonunda kötüleşme, yaş (>70), diabetes mellitus, araya giren olaylar(özellikle dehidratasyon), akut kardiyak dekompansasyon, metabolik asidoz ve potasyumtutucu diüretikler (örn., spironolakton, eplerenon, triamteren veya amilorid), potasyum katkıları

6

veya potasyumlu tuzların eş zamanlı kullanımı veya serum potasyumunda artışlarla ilişkili (örn., heparin, trimetoprim/sülfametoksazol olarak da bilinen ko-trimoksazol) başka ilaçlarınkullanımıdır. Özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda potasyum katkıları,potasyum tutucu diüretikler veya potasyumlu tuzların kullanımı serum potasyumunda anlamlıartışa yol açabilir. Hiperkalemi ciddi ve bazen de ölüme neden olan aritmiler oluşturabilir.Enalapril ve yukarıda belirtilen ajanlardan herhangi birinin eş zamanlı kullanımının uygunolduğuna karar verilirse, bunlar çok dikkatli kullanılmalı ve serum potasyum düzeyleriperiyodik olarak ölçülmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Lityum:

Lityum ve enalapril kombinasyonu genel olarak önerilmez (bkz. Bölüm 4.5).

Gebelik:

Gebelik süresince ADE inhibitörleri ile tedavi başlatılmamalıdır. Devam eden ADE inhibitörleri tedavisi gerekli olmadıkça, gebe kalmayı planlayan hastalarda gebelikte kullanımıgüvenli olduğu belirlenen antihipertansif tedavilere geçiş yapılmalıdır. Gebelik teşhisedildiğinde ADE inhibitörleri tedavisi hemen durdurulmalı ve gerektiğinde alternatif bir tedavibaşlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Pediyatrik popülasyon:

Altı yaşından büyük hipertansif çocuklarda etkililik ve güvenlilik deneyimi sınırlıdır ancak diğer endikasyonlarda hiçbir deneyim yoktur. İki ayın üzerindeki çocuklarda farmakokinetikveriler sınırlıdır (bkz. Bölüm 4.2, Bölüm 5.1 ve Bölüm 5.2).

KONVERL çocuklardahipertansiyon dıı endikasyonlar için önerilmez.

Veri bulunmadığından KONVERİL glomerüler filtrasyon hızı <30 mL/dak./1,73 m² olan yenidoğanlarda ve pediyatrik hastalarda önerilmez (bkz. Bölüm 4.2).

Etnik farklar:

Diğer anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinde olduğu gibi, enalapril siyah kişilerde siyah ırktan olmayan kişilere göre kan basıncı düşürümü yönünden belirgin biçimde daha azetkindir; bunun muhtemel nedeni siyah hipertansif popülasyonda düşük renin düzeyinin dahayüksek prevalansta olmasıdır.

Laktoz:

Bu tıbbi ürün laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5. Dier tıbbi ürünler ile etkileimler ve dier etkileimekilleri

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin çift blokajı (RAAS):

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekliRAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi veböbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkiliolduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Anjiyoödem riskini artıran tıbbi ürünler:

ADE inhibitörlerinin sakubitril/valsartan tedavisiyle birlikte kullanımı anjiyoödem riskindeki

7

artış nedeniyle kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). ADE inhibitörlerinin rasekadotril, mTOR inhibitörleri (örn., sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve vildagliptin ile birliktekullanımı anjiyoödem riskini artırabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Potasyum tutucu diüretikler, potasyum takviyesi veya potasyumlu tuz:

ADE inhibitörleri diüretik ile oluşan potasyum kaybını azaltır.

Serum potasyum genellikle normal limitlerde kalsa da, enalapril ile tedavi edilen bazı hastalarda hiperkalemi oluşabilir. Potasyum tutucu diüretikler (örn., spironolakton, eplerenon, triamterenveya amilorid) potasyum takviyeleri veya potasyum içeren tuz katkıları serum potasyumdüzeylerinde belirgin artışlara neden olabilir. Trimetoprimin amilorid gibi potasyum tutucudiüretik olarak etki ettiği bilindiğinden enalapril, trimetoprim ve ko-trimoksazol(trimetoprim/sülfametoksazol) gibi serum potasyumu artıran diğer ajanlarla birlikteuygulanması durumunda ayrıca dikkatli olunmalıdır. Bu nedenle enalaprilin yukarıda belirtilentıbbi ürünlerle kombinasyonu önerilmez. Eğer eş zamanlı kullanımı endike ise, dikkatle veserum potasyumu sık sık izlenerek kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Diüretikler (tiyazid veya loop diüretikleri):

Enalapril tedavisine başlanırken, daha önce yüksek doz diüretikler ile tedavi volüm azalmasına ve hipotansiyon riskine yol açabilir (bkz. Bölüm 4.4). Hipotansif etkiler diüretik kesilerek,volüm veya tuz alımı arttırılarak ya da enalaprilin düşük bir dozuyla tedaviye başlanarakazaltılabilir.

Diğer antihipertansif ajanlar:

Bu ajanların eş zamanlı kullanımı enalaprilin hipotansif etkilerini arttırabilir. Nitrogliserin ve diğer nitratlar ya da diğer vazodilatatörlerle birlikte kullanımı kan basıncını daha da düşürebilir.

Lityum:

Lityum ile ADE inhibitörlerinin eş zamanlı uygulanması sırasında serum lityum konsantrasyonlarında geçici yükselmeler ve toksisite bildirilmiştir. Eş zamanlı olarak tiyaziddiüretiklerin kullanımı lityum düzeylerini daha da arttırabilir ve ADE inhibitörlerine bağlılityum toksisitesi riskini arttırabilir. Enalaprilin lityum ile birlikte kullanımı önerilmez ancakbirlikte kullanımı gerekliyse serum lityum düzeyleri dikkatle izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Trisiklik antidepresanlar/Antipsikotikler/Anestezikler/Narkotikler:

Belirli anestezik tıbbi ürünler, trisklik antidepresanlar ve antipsikotiklerin ADE inhibitörleri ile birlikte kullanımı kan basıncını daha da düşürebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Seçici siklooksiienaz-2-(COX-2) inhibitörleri dahil non-steroidal anti-enflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler):

Seçici siklooksijenaz-2-(COX-2) inhibitörleri içeren NSAİİ'lerin kronik kullanımı diüretiklerin ve diğer antihipertansif ilaçların antihipertansif etkilerinin azalmasına yol açabilir. Bu nedenle,anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin ya da ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkisi,seçici COX-2 inhibitörleri dahil NSAİİ'ler tarafından azaltılabilir.

NSAİİ'ler (COX-2 inhibitörleri dahil) ve anjiyotensin II reseptör antagonistleri veya ADE inhibitörlerinin serum potasyum seviyelerinin yükselmesi üzerinde aditif etkisi vardır ve renalfonksiyonun kötüleşmesine yol açabilir. Bu durum genellikle geri dönüşlüdür. Özellikle risklirenal fonksiyonu olan hastalarda (diüretik tedavisi alanlar dahil hacim kaybı olan hastalar veyayaşlılar gibi) nadiren akut renal yetmezlik görülebilir. Bu nedenle riskli renal fonksiyonu olanhastalara kombinasyon tedavisi dikkatli uygulanmalıdır. Hastalar uygun bir şekilde hidrate

8

edilmeli ve eş zamanlı tedavinin başlamasından sonra böbrek fonksiyonu izlenmesine dikkat edilmeli ve bundan sonra periyodik olarak yapılmalıdır.

Altın:

Nitritoid reaksiyonlar (semptomlar yüzde kızarıklık, bulantı, kusma ve hipotansiyonu içerir) enjektabl altın (sodyum aurotiyomalat) tedavisiyle birlikte enalapril gibi bir ADE inhibitörüyletedavi alan hastalarda nadiren bildirilmiştir.

Sempatomimetikler:

Sempatomimetikler ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkilerini azaltabilir.

Antidiyabetikler:

Epidemiyolojik çalışmalar ADE inhibitörleriyle birlikte antidiyabetik ilaçların (insülinler, oral hipoglisemik ajanlar) kullanımının kan glukozunu düşürme etkisinde artışla beraberhipoglisemi riskine yol açabildiğini ortaya koymuştur. Bu durum kombine tedavinin ilkhaftalarında ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda daha sık görülmektedir (bkz.Bölüm 4.4 ve 4.8).

Siklosporin:

ADE inhibitörlerinin siklosporinle birlikte kullanımında hiperkalemi oluşabilir. Serum potasyumun takip edilmesi önerilir.

Heparin:

ADE inhibitörlerinin heparinle birlikte kullanımında hiperkalemi oluşabilir. Serum potasyumun takip edilmesi önerilir.

Rapamisin memeli hedefi (mTOR) inhibitörleri:

Eş zamanlı mTOR inhibitörü (örn. temsirolimus, sirolimus, everolimus) tedavisi gören hastalarda anjiyoödem riskinde artış olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Ko-trimoksazol (trimetoprim/sülfametoksazol):

Eş zamanlı ko-trimoksazol (trimetoprim/sülfametoksazol) tedavisi alan hastalarda, hiperkalemi riskinde artış olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Alkol:

Alkol ADE inhibitörlerinin hipotansif etkisini arttırır.

Asetil salisilik asit, trombolitikler ve B-blokörler:

Enalapril asetil salisilik asit (kardiyolojik dozlarda), trombolitikler ve beta-blokörler ile birlikte güvenle uygulanabilir.

Özel popülasyonlara ilikin ek bilgiler:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: D

9

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hamile kalmayı planlayan kadınlar, enalapril kullanmayı kesmelidirler. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar olası riskler konusunda bilgilendirilmelidir ve detaylı bireysel risk vefayda değerlendirmesi yapıldıktan sonra ilaç verilmelidir.

Gebelik dönemi

Gebelikte kontrendikedir.

Gebeliğin ilk trimesterında ADE inhibitörlerine maruziyet sonrası teratojenisite riskine ilişkin epidemiyolojik kanıtlar kesin değildir; ancak riskte küçük bir artış göz ardı edilemez. Devameden ADE inhibitörü tedavisinin gerekli olmadığı düşünülmedikçe, gebeliği planlayan hastalar,gebelikte kullanılmak üzere belirlenmiş bir güvenlilik profiline sahip alternatif antihipertansiftedavilerle değiştirilmelidir. Gebelik teşhis edildiğinde ADE inhibitörlerinin kullanımına sonverilmeli ve geçerli olduğunda alternatif tedavi başlatılmalıdır.

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerinde uzun süreli enalaprile maruz kalımın insanda fetotoksisite (böbrek fonksiyonlarında azalma, oligohidramniyoz, kafatası kemikleşmesindegecikme) ve neonatal toksisite (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) görülür (bkz.Bölüm 5.3). Muhtemelen fetal renal fonksiyonda azalmanın göstergesi olan maternaloligohidramniyoz raporlanmıştır ve uzuv kontraktürleri, kafa yüz malformasyonları vepulmoner hipoplazi ile sonuçlanabilir. Ayrıca gebeliğin ilk trimesterinde ADE inhibitörlerininkullanımı doğum defektlerinde potansiyel artışla ilişkilendirilmiştir.

Gebeliğin ikinci trimesterından itibaren ADE inhibitörleri tedavisine bir maruziyet oluşursa, böbrek fonksiyonlarının ve kafatasının ultrasonla kontrolü önerilir. Annesi ADE inhibitörü alaninfantlar hipotansiyon açısından yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Laktasyon dönemi

Enalapril ve enalaprilat anne sütüne geçer ancak emzirilen bebekteki etkileri belirlenmemiştir. Bu nedenle emzirme döneminde enalapril kullanımı önerilmez.

Kısıtlı farmakokinetik veriler, anne sütünde çok düşük konsantrasyonlarda enalapril bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.2). Bu konsantrasyonlar klinik açıdan önemsiz olsada, KONVERİL'in preterm bebeklerde ve doğumdan sonraki ilk birkaç hafta içerisindekullanılması önerilmez çünkü kardiyovasküler ve renal etkilerde varsayılan bir riskbulunmaktadır ve yeterli klinik deneyim mevcut değildir. Daha büyük bebeklerde ise tedavininanneye gerekliliği ve bebekte herhangi bir yan etki gözlenmemesi durumda, emziren annedeKONVERİL kullanımı değerlendirilebilir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Üreme toksisitesi çalışmaları enalaprilin sıçanlarda fertilite ve üreme performansı üzerinde hiçbir etkisi olmadığını ve teratojenik olmadığını göstermektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç veya makine kullanılırken, KONVERİL'in zaman zaman baş dönmesi veya yorgunluk etkisi oluşturabildiği göz önünde bulundurulmalıdır.

10

4.8. İstenmeyen etkiler

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Anemi (aplastik ve hemolitik anemi dahil)

Seyrek: Nötropeni, hemoglobin azalması, hematokrit azalması, trombositopeni, agranülositoz, kemik iliği depresyonu, pansitopeni, lenfadenopati, otoimmün hastalıklar

Endokrin hastalıklar

Bilinmiyor: Uygunsuz antidiüretik hormon salınımı sendromu (UAHSS)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipoglisemi (bkz. Bölüm 4.4)

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon

Yaygın olmayan: Konfüzyon, sinirlilik, uykusuzluk Seyrek: Uyku bozuklukları, rüya anormallikleri

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Sersemlik

Yaygın: Baş ağrısı, senkop, tat değişiklikleri

Yaygın olmayan: Somnolans, parestezi, vertigo

Göz hastalıkları

Çok yaygın: Bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Kulak çınlaması

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Göğüs ağrısı, ritim bozuklukları, angina pektoris, taşikardi

Yaygın olmayan: Çarpıntı, miyokard enfarktüsü veya serebrovasküler olay*, yüksek riskli hastalarda muhtemelen aşırı hipotansiyona sekonder olarak (bkz. Bölüm 4.4).

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon (ortostatik hipotansiyon dahil)

Yaygın olmayan: Ortostatik hipotansiyon, aşırı kızarma Seyrek: Raynaud sendromu

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Öksürük Yaygın: Dispne

Yaygın olmayan: Rinore, boğaz ağrısı ve ses kısıklığı, bronkospazm/astım Seyrek: Pulmoner infiltrasyonlar, rinit, alerjik alveolit/eozinofilik pnömoni

11

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı Yaygın: Diyare, abdominal ağrı

Yaygın olmayan: İleus, pankreatit, kusma, dispepsi, konstipasyon, anoreksi, gastrik iritasyon,

ağız kuruluğu, peptik ülser

Seyrek: Stomatit/aftöz ülserasyonlar, glosit

Çok seyrek: İnce barsak anjiyoödemi

Hepatobiliyer hastalıklar

Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatit - hepatoselüler veya kolestatik, nekrozu içeren hepatit, kolestaz (sarılık dahil)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, aşırı duyarlılık/anjiyonörotik ödem: yüz, el ve ayaklar, dudaklar, dil, gırtlak ve/veya boğazda meydana gelen anjiyonörotik ödem bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4)

Yaygın olmayan: Diaforez, prurit, ürtiker, alopesi

Seyrek: Eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, eksfoliyatif dermatit, toksik epidermal nekroz, pemfigus, eritroderma

Bilinmiyor: Aşağıdaki yan etkilerin bir kısmını ya da tümünü içeren yan etki kompleksi bildirilmiştir: Ateş, serozit, vaskülit, miyalji/miyozit, artralji/artrit, pozitif antinükleer antikor(ANA) titresi, yükselmiş eritrosit sedimantasyon hızı (ESR), eozinofili, lökositoz. Deridöküntüsü, fotosensitivite veya diğer dermatolojik olaylar oluşabilir.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kas krampları

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Böbrek fonksiyon bozukluğu, böbrek yetmezliği, proteinüri Seyrek: Oligüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: İmpotans Seyrek: Jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Asteni Yaygın: YorgunlukYaygın olmayan: Halsizlik, ateş

Araştırmalar:

Yaygın: Hiperkalemi, serum kreatininde artış

Yaygın olmayan: Kan üre düzeyinde artışlar, hiponatremi

Seyrek: Karaciğer enzimlerinde artış, serum bilirubin düzeyinde artış

* Klinik çalışmalarda plasebo ve aktif kontrol gruplarının insidans oranları karşılaştırılabilirdir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

Belge Do

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda doz aşımı verileri sınırlıdır. Bugüne kadar bildirilen doz aşımının en fazla öne çıkan özellikleri tabletlerin alınmasından 6 saat sonra başlayan belirgin hipotansiyon ile birlikte renin-anjiyotensin sisteminde blokaj ve stupordur. ADE inhibitörleriyle doz aşımının semptomlarıdolaşım şoku, elektrolit düzensizlikleri, böbrek yetmezliği, hiperventilasyon, taşikardi, çarpıntı,bradikardi, baş dönmesi, anksiyete ve öksürüktür. Terapötik dozlardan sonra görülenden 100ve 200 kat daha yüksek serum enalaprilat düzeyleri sırasıyla 300 mg ve 440 mg enalaprilalındıktan sonra bildirilmiştir.

Doz aşımının önerilen tedavisi normal salin solüsyonunun intravenöz infüzyonudur. Hipotansiyon oluşursa hasta şok pozisyonuna getirilmelidir. Varsa, Anjiyotensin II infüzyonuve/veya intravenöz katekolaminler ile tedavi de düşünülebilir. Tablet yakın zaman öncealınmışsa, enalapril maleatı uzaklaştırmak için önlem alınmalıdır (örn., emesis, gastrik lavaj,absorbanların uygulanması ve sodyum sülfat). Enalaprilat genel dolaşımdan hemodiyalizleuzaklaştırılabilir (bkz. Bölüm 4.4). Tedaviye dirençli bradikardide pacemaker tedavisiendikedir. Yaşamsal bulgular, serum elektrolitleri ve kreatinin konsantrasyonları sürekli olarakizlenmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmasötik grubu: Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ATC kodu: C09A A02

Etki mekanizması:

KONVERİL (enalapril maleat) L-alanin ve L-prolin adı verilen iki aminoasidin bir türevi olan enalaprilin maleat tuzudur. Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) Anjiyotensin I'inpresör madde Anjiyotensin II'ye dönüşümünü katalizleyen bir peptidil dipeptidazdır. Emildiktensonra enalapril enalaprilata hidrolize olur ve enalaprilat ADE'yi inhibe eder. ADEinhibisyonu plazmadaki Anjiyotensin II'nin azalmasına yol açar ve bu, plazma reninaktivitesinde artışa (renin salınımında negatif döngünün ortadan kalkmasına bağlı) vealdosteron sekresyonunda azalmaya neden olur.

ADE, kinaz II ile özdeştir. Dolayısıyla KONVERİL güçlü bir vazodepresör peptid olan bradikininin degradasyonunu da bloke edebilir. Ancak bunun KONVERİL'in terapötiketkilerinde oynadığı rolün açıklığa kavuşturulması gerekmektedir.

KONVERİL'in kan basıncını düşürme mekanizmasının esas olarak renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin baskılanması olduğu düşünülse de, KONVERİL düşük renin hipertansiyonluhastalarda bile antihipertansiftir.

KONVERİL'in hipertansif hastalara uygulanması kalp hızında anlamlı artış olmaksızın, hem sırtüstü pozisyonda hem de ayakta ölçülen kan basıncında azalma sağlar.

Semptomatik postüral hipotansiyon sık görülmez. Bazı hastalarda kan basıncının optimal olarak düşmesinin sağlanması için birkaç hafta tedavi gerekebilir. KONVERİL'in anidenbırakılması kan basıncında hızlı artışla ilişkili olmamıştır.

13

ADE aktivitesinde etkin inhibisyon genellikle tek bir enalapril dozunun oral yolla uygulanmasından 2-4 saat sonra meydana gelir. Antihipertansif aktivite genellikle 1. saattebaşlar ve kan basıncında maksimum düşüş uygulamadan 4-6 saat sonra gerçekleşir. Etki süresidoza bağlıdır. Ancak önerilen dozlarda antihipertansif ve hemodinamik etkilerin en az 24 saatdevam ettiği gösterilmiştir.

Esansiyel hipertansiyonlu hastalarda yapılan hemodinami çalışmalarında kan basıncı azaltımına periferik arter direncinde azalma ve kardiyak verimde artış eşlik etmiş, kalp hızındaya çok az değişim olmuş veya hiç olmamıştır. Enalaprilin uygulanmasından sonra böbrek kanakışında artış olmuş, glomerüler filtrasyon hızı değişmemiştir. Sodyum veya su retansiyonuylailgili bulgu gözlenmemiştir. Ancak tedaviden önce glomerüler filtrasyon hızları düşük olanhastalarda hızlar genellikle artmıştır.

Böbrek hastalığı olan diyabetik ve diyabetik olmayan hastalarda yapılan kısa süreli klinik çalışmalarda enalapril uygulandıktan sonra albüminüride ve idrarla IgG atılımında ve total idrarproteininde azalmalar görülmüştür.

Tiyazid tipi diüretiklerle birlikte verildiğinde KONVERİL'in kan basıncını düşürücü etkileri en azından aditiftir. KONVERİL tiyazide bağlı hipokalemi gelişimini azaltabilir veyaönleyebilir.

Kalp yetmezliği olan ve digitalis ve diüretikler ile tedavi edilen hastalarda oral veya enjeksiyon yoluyla enalapril tedavisi periferik direnç ve kan basıncında azalmalara yol açmıştır. Kardiyakverim artmış ancak kalp hızı (kalp yetmezliği olan hastalarda genellikle yüksektir)yavaşlamıştır. Pulmoner kapiler kama basıncı da azalmıştır. Egzersiz toleransı ve New YorkKalp Birliği kriterleriyle ölçülen kalp yetmezliği şiddeti iyileşmiştir. Bu etkiler kronik tedavisırasında devam etmiştir.

Hafif-orta derecede kalp yetmezliğiolan hastalarda enalapril progresif kalp

dilatasyonunu/büyümesini ve yetmezliği geciktirmiştir; bu durum sol ventrikülde diyastol sonu ve sistol sonu volümlerinde azalma ve ejeksiyon fraksiyonunda iyileşme ile gösterilmiştir.

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans AffairsNephropathy in Diabetes)) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokeriylekombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetiknefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkatealındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için deanlamlıdır.

Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

14

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunantip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin IIreseptörü blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan birçalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır.Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının herikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar(hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göredaha sık bildirilmiştir.

Çok-merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü bir çalışma (SOLVD Önleme çalışması) asemptomatik sol ventrikül disfonksiyonu olan bir popülasyon incelenmiştir (LVEF <%35).4228 hasta plasebo (n=2117) veya enalapril (n=2111) almak üzere randomize edildi. Plasebogrubunda 818 hastada kalp yetmezliği vardı veya ölüm gerçekleşti (%38,6); buna karşılık burakam enalapril grubunda 630'du (%29,8) (risk azaltımı: %29; %95 GA; %21-36; p<0.001).Plasebo grubunda 518 hasta (%24,5) ve enalapril grubunda 434 hasta (%20,6) yeni ya dakötüleşen kalp yetmezliği nedeniyle öldü veya hastaneye yatırıldı (risk azaltımı %20; %95 GA;%9-30; p<0,001).

Çok-merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü bir çalışmada (SOLVD Tedavi çalışması) sistolik disfonksiyona bağlı semptomatik konjestif kalp yetmezliği olan bir popülasyonincelenmiştir (ejeksiyon fraksiyonu <%35). Kalp yetmezliği için klasik tedavi alan 2569 hastaplasebo (n=1284) veya enalapril (n=1285) almak üzere randomize edildi. Plasebo grubunda 510ölüm (%39,7), enalapril grubunda ise 452 ölüm gerçekleşti (%35,2) (risk azaltımı, %16; %95GA, %5-26; p=0,0036). Plasebo grubunda 461, enalapril grubunda ise 399 kardiyovaskülerölüm görüldü (risk azaltımı: %18, %95 GA, %6-28, p<0,002); bu azalma esas olarak progresifkalp yetmezliğine bağlı ölümlerde azalmaya bağlıydı (plasebo grubunda 251, enalaprilgrubunda 209; risk azaltımı: %22, %95 GA, %6-35). Daha az hasta kötüleşen kalp yetmezliğinedeniyle öldü veya hastaneye yatırıldı (plasebo grubunda 736, enalapril grubunda 613; riskazaltımı, %26; %95 GA, %18-34; p<0,0001). Genel olarak, sol ventrikül disfonksiyonluhastalardaki SOLVD çalışmasında enalapril miyokard enfarktüsü riskini %23 oranında azalttı(%95 GA, %11-34; p<0.001) ve kararsız anjina pektorise bağlı hospitalizasyon riskini %20azalttı (%95 GA, %9-29; p<0,001).

Altı yaşın üzerindeki hipertansif pediyatrik hastalarda kullanım deneyimi sınırlıdır. Vücut ağırlığı >20 kg ve glomerüler filtrasyon hızı >30 mL/dak/1,73 m² olan 6-16 yaş arası hipertansif110 pediyatrik hastada yapılan bir klinik çalışmada, 50 kg'ın altındaki hastalar günde 0,625,2,5 veya 20 mg enalapril almıştır ve 50 kg ve üzeri hastalar günde 1,25, 5 veya 40 mg enalaprilalmıştır. Günde bir kez uygulanan enalapril kan basıncını doza bağlı olarak düşürmüştür.Enalaprilin doza bağlı antihipertansif etkinliği tüm alt gruplarda tutarlıdır (yaş, Tanner evresi,cinsiyet, ırk). Ancak incelenen en düşük dozlar (günde bir kez ortalama 0,02 mg/kg'ye karşılıkgelen 0,625 mg ve 1,25 mg) tutarlı antihipertansif etkinlik sağlamamıştır. İncelenen en yüksekdoz günde bir kez 0,58 mg/kg'dır (40 mg'a kadar). Pediyatrik hastalardaki istenmeyen olayprofili erişkin hastalarda görülenden farklı değildir.

15

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

Emilim:

Oral enalapril hızla emilir; enalaprilin pik serum konsantrasyonlarına 1 saat içinde ulaşılır. İdrardaki miktara dayanarak, oral enalapril tabletinden emilim derecesi yaklaşık %60'dır. OralKONVERİL'in emilimi gastrointestinal kanalda gıda varlığından etkilenmez.

Emildikten sonra, oral enalapril hızla ve kapsamlı olarak enalaprilata (güçlü bir Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü) hidrolize olur. Enalaprilat pik serum konsantrasyonlarınaenalapril tabletin oral bir dozundan yaklaşık 4 saat sonra ulaşır. Oral enalaprilin çokludozlarından sonra enalaprilat birikimi için etkin yarılanma ömrü 11 saattir. Böbrek fonksiyonunormal olan kişilerde enelaprilatın kararlı durum konsantrasyonlarına tedavinin 4. günündensonra ulaşılmıştır.

Dağılım:

Terapötik konsantrasyon aralığında enalaprilatın insan plazma proteinlerine bağlanma oranı %60'ı geçmez.

Biyotransformasyon:

Enalaprilata dönüşümü dışında, enalaprilin biyotransformasyonu ile ilgili hiçbir kanıt yoktur.

Eliminasyon:

Enalaprilat esas olarak böbrekler yoluyla atılır. İdrardaki ana bileşen enalaprilat (dozun yaklaşık

%Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek fonksiyon bozukluğu:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda enalapril ve enalaprilata maruz kalım artar. Hafif-orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 40-60 mL/dak) günde bir kez 5mg uygulandıktan sonra enalaprilatın kararlı durum EAA'sı böbrek fonksiyonu normal olanhastalara göre yaklaşık 2 kat daha yüksektir. Ciddi böbrek yetmezliğinde (kreatinin klirensi <30 mL/dak), EAA yaklaşık 8 kat artmıştır. Bu düzeydeki böbrek yetmezliğinde, enalaprilmaleatın çoklu dozlarından sonra enalaprilatın etkin yarılanma ömrü uzar ve kararlı durumadaha geç ulaşılır (bkz. Bölüm 4.2). Enalaprilat genel dolaşımdan hemodiyalizleuzaklaştırılabilir. Diyaliz klirensi 62 mL/dak'dır.

Çocuklar ve adolesanlar:

Yaşları 2 ay ile 16 arasında değişen 40 hipertansif erkek ve kız pediyatrik hastada 0,07-0,14 mg/kg enalapril maleat oral yolla günde bir kez uygulandıktan sonra bir çoklu dozfarmakokinetik çalışması gerçekleştirilmiştir. Çocuklarda enalaprilatın farmakokinetikleri ileerişkinlerin geçmişteki verileri arasında önemli farklar yoktur. Veriler ilerleyen yaşla birlikteEAA'da artış olduğunu göstermektedir (vücut ağırlığına göre dozla normalize edildi); ancakveriler vücut yüzey alanına göre normalize edildiğinde EAA artışı gözlenmez. Kararlı durumdaenalaprilatın birikimi için ortalama etkin yarılanma ömrü 14 saattir.

16

Laktasyon:

Beş postpartum kadında oral 20 mg'lık tek dozdan 4 ila 6 saat sonra, ortalama enalapril doruk süt seviyesi 1,7 mikrogram/L'dir (aralık 0,54 ila 5,9 mikrogram/L). 24 saatlik periyotta çeşitlizamanlarda meydana gelen pikler için ortalama enalaprilat doruk seviyesi 1,7 mikrogram/L'dir(aralık 1,2 ila 2,3 mikrogram/L). Doruk süt seviye verileri kullanılarak, sadece anne sütü ilebeslenen bebeğin tahmini maksimum alımı, maternal ağırlık-ayarlanmış dozajın yaklaşık%0,16'sı olacaktır.

11 ay boyunca günde oral yoldan 10 mg enalapril alan bir kadında doruk enalapril süt seviyeleri, bir dozdan 4 saat sonra 2 mikrogram/L ve doruk enalaprilat seviyeleri ise dozdan yaklaşık 9saat sonra 0,75 mikrogram/L'dir. 24 saatlik periyotta sütte ölçülen toplam enalapril veenalaprilat miktarı, sütün sırasıyla 1,44 mikrogram/L ve 0,63 mikrogram/L'sidir. Bir annede 5mg enalaprilin tek dozu ve iki annede 10 mg dozundan 4 saat sonra enalaprilat süt seviyelerisaptanamamıştır (<0,2 mikrogram/L), enalapril seviyeleri tayin edilmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi veriler güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyele ilişkin klasik çalışmalara dayanarak insanlar için özel tehlikeleriortaya koymamıştır. Üreme toksisitesi çalışmaları enalaprilin sıçanlarda fertilite ve üremeperformansı üzerinde hiçbir etkisi olmadığını ve teratojenik olmadığını göstermektedir. Dişisıçanların çiftleşmeden gestasyona kadar doz aldığı bir çalışmada emzirme döneminde sıçanyavrusu ölümlerinin insidansında artış görülmüştür. Bileşiğin plasentayı geçtiği ve anne sütünegeçtiği gösterilmiştir. Sınıf olarak anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinin ikinci veüçüncü trimesterda verildiğinde fetal toksisiteye yol açtığı (fetusta hasar ve/veya ölüme nedenolur) gösterilmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum bikarbonat

Laktoz monohidrat (süt kaynaklı)

Mısır nişastası Magnezyum stearatSarı demir oksitKırmızı demir oksit

6.2. Geçimsizlikler

Bildirilmemiştir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

15- 30°C arasında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

20 tabletlik Alu-Alu blisterde, kutuda sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının KoftftoJüYPnetmeMi^fteouygun olarak imha edilmelidir.

Belge Do Kodu: !RG83RG83ZlAxZmxXZW56S3k0YnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

17

7. RUHSAT SAHİBİ

Nobel İlaç San. ve Tic. A.Ş.

İnkılap Mah. Akçakoca Sok. No:10 34768 Ümraniye / İSTANBULTelefon:(216) 633 60 00Faks :(216) 633 60 01

8. RUHSAT NUMARASI

149/4

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 19.09.1989 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

²

³