Zofer 8 Mg/4 Ml Enjeksiyonluk Çözelti Kısa Ürün BilgisiKISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIZOFER® 8 mg/ 4 ml Enjeksiyonluk Çözelti Steril 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:Her bir ampul (4 ml); 8 mg ondansetrona eşdeğer 10,00 mg ondansetron hidroklorür dihidrat Yardımcı maddeler:Sodyum sitrat.......................................................1 mg Sodyum klorür......................................................36 mg Diğer yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMAmpul içinde enjeksiyon veya infüzyon için berrak,renksiz,steril çözelti 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlarZOFER, sitotoksik kemoterapi ve radyoterapinin neden olduğu bulantı ve kusmaların tedavisinde, ayrıca post-operatif bulantı ve kusmanın önlenmesi ve tedavisinde de endikedir. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:Yetişkinlerde: Kemoterapi ve radyoterapi sonucu oluşan bulantı ve kusma:Kanser tedavisinin emetojenik potansiyeli, uygulanan kemoterapi kombinasyonlarının dozlarına ve kullanılan radyoterapirejimlerine göre değişir. ZOFER 'in aynı zamanda uygulama ve dozaj esnekliği sağlayan oraltablet formları da mevcuttur. Kemoterapi ile indüklenmiş bulantı ve kusması olanyetişkinlerde düşük IV doz rejimi (4 saat aralıklarla üç kere 0,15 mg/kg) kullanılabilir. FakatQT uzama riskinden dolayı tek doz IV ondansetron dozu 16 mg'ı aşmamalıdır.Emetojenik kemoterapi ve radyoterapi:Emetojenik kemoterapi ve radyoterapi alan hastalara ZOFER oral veya intravenöz enjeksiyon şeklinde verilebilir. Düşük IV doz rejimi (4 saataralıklarla üç kere 0,15 mg/kg) kullanılabilir; 30 saniyeden az olmamak üzere tedavidenhemen önce yavaş intravenöz enjeksiyon şeklindedir. Fakat QT uzama riskinden dolayı tekdoz IV ondansetron dozu 16 mg'ı aşmamalıdır. İlk 24 saatten sonraki gecikmiş veya uzamışemezisten korunmak için, ilk gün uygulanan tedaviyi takiben, oral ZOFER tedavisi önerilir.Yüksek derecede emetojenik kemoterapi:Yüksek dozda sisplatin gibi aşırı emetojenik kemoterapi uygulanan hastalara ZOFER kemoterapiden hemen önce düşük IV doz rejimi (4saat aralıklarla üç kere 0,15 mg/kg) kullanılabilir. Fakat QT uzama riskinden dolayı tek dozIV ondansetron dozu 16 mg'ı aşmamalıdır. 8 mg'dan yüksek dozlar verilecekse 50-100 ml1 serum fizyolojik veya diğer geçimli olduğu infüzyon sıvıları ile seyreltilmeli ve 15 dakikadan az olmamak üzere infüzyon şeklinde verilmelidir. Yüksek derecede emetojenik kemoterapinin yönetimi için, 30 saniyeden az olmamak üzere kemoterapiden hemen önce uygulanan 8 mg'lık yavaş intravenöz enjeksiyonu veyaintramüsküler enjeksiyonu takiben 2 ila 4 saat ara ile ilave iki 8 mg'lık intravenöz doz veya 24saate kadar 1 mg/saat devamlı infüzyon şeklinde verilebilir. Dozaj rejiminin seçimi uygulanantedavinin emetojenik potansiyeline (kusma ve bulantı meydana getirme şiddetine) göreyapılmalıdır. Aşırı derecede emetojenik kemoterapide, ZOFER 'in etkisi kemoterapiden önce20 mg'lık tek bir intravenöz deksametazon sodyum fosfat dozunun ilavesiyle artırılabilir. İlk24 saatten sonraki gecikmiş veya uzamış emezisten korunmak için, ilk gün uygulanantedaviyi takiben oral ZOFER tedavisi önerilir. Postoperatif bulantı ve kusma:Post-operatif bulantı ve kusmayı önlemek için ZOFER oral, intramüsküler veya yavaş intravenöz enjeksiyon şeklinde verilebilir. Önerilen ZOFERenjeksiyon dozu anestezi indüksiyonunda intramüsküler veya yavaş intravenöz enjeksiyonşeklinde tek doz 4 mg'dır. Başlamış post-operatif bulantı ve kusmanın tedavisinde tek doz 4mg intramüsküler veya yavaş intravenöz enjeksiyon şeklinde uygulanır.Tüm yetişkin hastalarda (yaşlılar dahil) tekrarlayan dozlarda:•Tekrarlayan intravenöz ondansetron dozları en az 4 saat arayla uygulanmalıdır.75 yaşından küçük yetişkin hastalar:•16 mg'ıUygulama şekli:İntramüsküler veya intravenöz yolla verilir. (Ayrıca bakınızÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:Günlük dozaj, dozaj sıklığı ve uygulama yolunda değişiklik yapmaya gerek yoktur. Karaciğer yetmezliği:Orta derecede şiddetli veya şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ZOFER klirensi önemli derecede azalır ve serum yarılanma ömrü önemli derecede uzar. Böylehastalarda günlük toplam doz 8 mg'ı aşmamalıdır. Pediyatrik popülasyon:KNBK (sitotoksik kemoterapinin neden olduğu bulantı ve kusma- 6 aydan 17 yaşa kadar) için doz, vücut yüzey alanı (VYA) ya da ağırlığa göre hesaplanabilir. Pediyatrik klinikçalışmalarda, ondansetron 25-50 ml serum fizyolojik ya da diğer geçimli infüzyon sıvılarındaseyreltilerek infüzyon ile verilmiş ve infüzyon en az 15 dakikada yapılmıştır. VYA ile dozlama 11Ondansetron 5 mg/m1 i.v. tek doz olarak kemoterapiden hemen önce uygulanmalıdır. i.v. doz 8 mg'ı geçmemelidir. Oral doz 12 saat sonra başlatılabilir ve 5 güne kadar sürdürülebilir(Tablo 1). Yetişkin dozları aşılmamalıdır.
Vücut ağırlığına göre doz hesaplamaOndansetron 0,15 mg/kg i.v. tek doz olarak kemoterapiden hemen önce uygulanmalıdır. i.v. doz 8 mg'ı aşmamalıdır. Birinci gün, dozu 4 saatlik ara ile 2 i.v. doz verilebilir. Oral doz 12saat sonra başlatılabilir ve 5 güne kadar sürdürülebilir (Tablo 2). Yetişkin dozlarıaşılmamalıdır.
Postoperatif bulantı ve kusma (1 aydan 17yaşa kadar):İki yaşın altındaki çocuklarda post-operatif bulantı ve kusmanın tedavisinde ZOFER'in kullanımı ile ilgili bir veri bulunmamaktadır. Pediyatrik hastalarda post-operatif bulantı ve kusmanın önlenmesinde genel anestezi altındaki cerrahi uygulamalarda, ondansetron yavaş i.v. enjeksiyonu olarak (30 saniyeden az değil)maksimum 4 mg'a kadar 0,1 mg/kg dozunda anestezi başlangıcından önce ya da sonra veyacerrahi operasyon sonrasında uygulanabilir. Geriyatrik popülasyon:Emetojenik kemoterapi ve radyoterapi:65 yaş ve üzerindeki yaşlı hastalarda dilüsyon hazırlanması ve uygulanması:•Tüm intravenöz dozlar 50-100 mL serum fizyolojik veya başka bir geçimli sıvıiçinde seyreltilmeli ve en az 15 dakika boyunca infüzyonla uygulanmalıdır.75 yaş ve üzerindeki yaşlı hastalar:• Kemoterapi ile indüklenen mide bulantısı ve kusmanın engellenmesi için verilentek bir intravenöz ondansetron dozu 8 mg'ıgeçmemelidir (en az 15 dakikaboyunca infüzyonla).Postoperatif bulantı ve kusma:Yaşlılarda, post-operatif bulantı ve kusmanın önlenmesinde ve tedavisinde ZOFER'in kullanımı ile ilgili sınırlı sayıda çalışma vardır. 2 Diğer :Zayıf spartein/debrisokin metabolizması olan hastalar:Ondansetronun eliminasyonyarılanma ömrü spartein ve debrisokini zayıf metabolize edenlerde değişmez. Böyle hastalarda tekrarlanan dozlar genel popülasyondan farklı olmayan ilaç düzeyleriverecektir. Günlük dozajda değişiklik gerekmez. 4.3. Kontrendikasyonlarİlacın bileşimindekimaddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık durumunda kullanılmamalıdır. (bkz. Bölüm 6.1) Ondansetronun apomorfin hidroklorür ile eşzamanlı kullanımı şiddetli hipotansiyon ve bilinç kaybı bildirimleri nedeniyle kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5). 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriDiğer selektif 53reseptör antagonistlerine karşı aşırı duyarlılık gösteren hastalarda aşırı duyarlılık reaksiyonları rapor edilmiştir. Solunum reaksiyonları semptomatik olarak tedaviedilmelidir ve klinisyenler bu reaksiyonlara hipersensitivite reaksiyonlarının öncüleri olaraközellikle dikkat etmelidirler.Ondansetron, doza bağlı bir şekilde QT aralığını uzatmaktadır (bkz. Bölüm 5.1) Ayrıca, ondansetron kullanan hastalarda pazarlamasonrası Torsades de Pointes vakaları bildirilmiştir. Konjenital uzun QT sendromu bulunan hastalarda ondansetron, kullanımından kaçınınız. Ondansetron, elektrolit anomalileri, konjestif kalp yetmezliği, bradiaritmisi bulunanhastalarda, QT uzaması olan veya QT uzaması gelişebilecek hastalarda veya QT uzamasınaya da elektrolit anomalilerine sebep olan diğer tıbbi ürünleri kullanan hastalarda dikkatlişekilde uygulanmalıdır. Hipokalemi ve hipomagnezemi, ondansetron uygulaması öncesinde düzeltilmelidir. Ondansetron ve diğer serotonerjik ilaçların (selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI) ve serotonin noradrenalin geri alım inhibitörleri (SNRI'lar) dahil) eşzamanlı kullanımını takibenserotonin sendromu (mental durumda değişiklik, otonomik instabilite ve nöromusküleranormallikler dahil) tarif edilmiştir (bkz. Etkileşimler).Ondansetron ve diğer serotonerjikilaçlarla eşzamanlı tedavi klinik olarak gerekli olduğunda, hastaları yakın izlem altına almaktavsiye edilmektedir.Ondansetronun kalın barsaktan geçiş süresini uzattığı bilindiğinden, subakut barsak obstrüksiyonu belirtileri olan hastalar ondansetron uygulamasından sonra izlenmelidir. Adenotonsillektomi ameliyatları olan hastalarda bulantı ve kusmaları ondansetron ile önlemek gizli kanamaları maskeleyebilir. Bundan dolayı, böyle hastalar ondansetron sonrası dikkatletakip edilmelidir. Pediyatrik popülasyon:Hepatotoksik kemoterapi gören pediyatrik hastalarda ondansetron kullanılırken hepatik işlevler yakından izlenmelidir. Kemoterapi sonucu oluşan bulantı ve kusma(KNBK): mg/kg bazında doz hesaplanır ve 4 saat aralıklarla üç doz uygulanırken toplam günlük doz, 5 mg/m2'lik tek bir doz ve ardından biroral dozun verilmesi ile karşılaştırıldığında daha yüksek olacaktır. Bu iki farklı doz uygulamarejiminin karşılaştırmalı etkililiği klinik çalışmalarda araştırılmamıştır. Çalışmalar arasıkarşılaştırma iki rejim için benzer etkililiği göstermektedir (bkz. bölüm 5.1). 3Her 2 ml'de 23 mg'dan daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir. 4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriYaygın olarak birlikte uygulandığı ilaçların metabolizmasını artırdığına veya önlediğine dair herhangi bir kanıt bulunmamaktadır. Spesifik çalışmalar ondansetronun alkol, temazepam,furosemid, tramadol, alfentanil, morfin, lidokain, tiyopental ve propofol ile birlikteuygulandığında farmakokinetik olarak etkileşmediğini göstermektedir. Ondansetron multipl hepatik sitokrom P-450 enzimleri CYP3A4, CYP2D6 ve CYP1A2 tarafından metabolize olur. Bu metabolik enzimlerin ondansetronun metabolize etmedekiçeşitliliğinden dolayı, enzim inhibisyonu ya da bir enzimin düşük aktivitesi (örn, CYP2D6genetik bozukluğu) normal olarak diğer enzimler tarafından telafi edilmektedir veondansetron atılımında veya doz gereksiniminde çok az değişikliğe neden olmakta ya daherhangi bir değişikliğe neden olmamaktadır. Ondansetronun, QT aralığını uzatan ve/veya elektrolit anomalilerine sebep olan ilaçlarla eş zamanlı olarak uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır. (bkz. Bölüm 4.4) ZOFER ile QT uzamasına yol açan ilaçların birlikte kullanılması QT uzamasına katkıda bulunur. ZOFER ile birlikte kardiyotoksik ilaçların (örn. doksurubisin ve daunorubisin gibiantrasiklinler ya da trastuzumab), antibiyotiklerin (örn. eritromisin), antifungallerin (örn.ketakonazol), antiaritmikler (örn. amiodaron) ve beta blokörler (örn. atenolol veya timolol)kullanılması aritmi riskini artırabilir. (bkz.Bölüm 4.4)Serotonerjik İlaçlar (örn; SSRI'lar ve SNRI'lar)Eşzamanlı ondansetron ve seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) ve serotonin noradrenalin geri alım inhibitörleri (SNRI'lar) dahil olmak üzere diğer serotonerjik ilaçlarıtakiben serotonin sendromu (değişmiş ruhsal durum, otonom instabilite ve nöromüsküleranomaliler) tarif edilmiştir (bkz.Bölüm 4.4)ApomorfinOndansetronun apomorfin hidroklorür ile eşzamanlı kullanımı şiddetli hipotansiyon ve bilinç kaybı bildirimleri nedeniyle kontrendikedir. Fenitoin, Karbamazepin ve RifampisinCYP3A4'ün potent indükleyicileri (örn, fenitoin, karbamazepin ve rifampisin) ile tedavi edilen hastalarda, ondansetronun klirensi artmıştır ve ondansetronun kan konsantrasyondüzeyleri azalmıştır. TramadolKüçük ölçekli çalışmalardan elde edilen veriler ondansetronun tramadolün analjezik etkisini azalttığını belirtmektedir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerVeri yoktur. 4 Pediyatrik popülasyonVeri yoktur. 4.6. Gebelik ve laktasyonGebelik kategorisi : Gebeliğin l.trimestennda: D Gebeliğin 2.ve 3.trimestennda: B Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):Gebelik testi: Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ondansetron tedavisine başlamadan önce gebelik durumu doğrulanmalıdır. Kontrasepsiyon: Üreme potansiyeli olan kadınlar ondansetronun gelişmekte olan fetüse zarar verebileceği konusunda bilgilendirilmelidir. Cinsel olarak aktif üreme potansiyeli olan kadınların, tedavisırasında ve ondansetron ile tedaviyi bıraktıktan sonraki iki gün boyunca etkili doğumkontrolü (% 1'den daha az gebelik oranıyla sonuçlanan yöntemler) kullanmaları önerilir. Gebelik dönemiEpidemiyolojik çalışmalardan elde edilen insan deneyimine göre, ondansetronun gebeliğin birinci trimesterında kullanıldığında orofasiyal malformasyonlara neden olduğundanşüphelenilmektedir. 1,8 milyon gebeliğin dahil olduğu bir kohort çalışmada, ondansetronun birinci trimesterda kullanımı oral yarık riskinde (tedavi edilen her 10.000 kadın için 3 ilave vaka; düzeltilmişgöreceli risk 1,24 (%95 GA 1,03-1,48) artışla ilişkiliydi. Kardiyak malformasyonlara ait mevcut epidemiyolojik çalışmalar çelişkili sonuçlar göstermiştir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesi ile ilgili olarak doğrudan veya dolaylı zararlı etkiler göstermemektedir. Ondansetron gebeliğin birinci trimesterında kullanılmamalıdır. Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterında ondansetron kullanımı önerilmemektedir. Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan üreme çalışmaları, fetüse zarar verdiğine dair kanıt göstermemiştir (bkz. Hayvan verileri). İnsan verileri ABD'de yapılan üç epidemiyolojik çalışmada gebeliğin birinci trimesterında ondansetrona maruz kalan annelerin bebeklerinde orofasiyal yarıklar ve kardiyak malformasyonlar dahilspesifik konjenital anomali riskleri değerlendirilmiştir. Ondansetrona maruz kalan 88,467 gebe kadında yapılan bir kohort çalışmasında kardiyak malformasyonlarda belirgin bir artış bulunmaksızın oral yarıklar riskinde (tedavi edilen her10.000 kadın için 3 ek vaka, düzeltilmiş göreceli risk (RR) 1,24 (%95 GA 1,03 - 1,48) artışgöstermiştir. İntravenöz yoldan ondansetrona maruz kalan 23,877 gebe kadında ayrı olarakyayımlanan bir alt grup analizinde, oral yarıklar veya kardiyak malformasyonların riskinde birartış bulunmamıştır. 5 İki veri setindeki 23.200 vakayı içeren popülasyon-temelli doğum defektleri kayıtlarının kullanıldığı bir vaka kontrol çalışmasında bir veri setinde damak yarığı riski artarken, diğerveri setinde risk artışı gösterilmemiştir. Bu çalışmada kardiyak malformasyon riskiartmamıştır. Ondansetrona maruz kalan 3.733 gebe kadında yapılan ikinci kohort çalışmasında ayarlanmış RR 1,7 (% 95 GA 1,0 - 2,9) ile ventriküler septal defekt riskinde artış bulunurken kardiyakmalformasyon riskinde istatistiksel olarak anlamlı bir artış bulunmamıştır. Hayvan verileri Sıçanlarda ve tavşanlarda gerçekleştirilen embriyo-fetal gelişim çalışmalarında, gebe hayvanlara organogenez döneminde sırasıyla 15 mg/kg/gün ve 30 mg/kg/gün'e kadar oralondansetron dozları uygulanmıştır. Tavşanlarda maternal vücut ağırlığı artışında hafif birazalma dışında, ondansetronun maternal hayvanların veya yavruların gelişimi üzerinde önemlibir etkisi olmamıştır. Sıçanlarda 15 mg/kg/gün ve tavşanlarda 30 mg/kg/gün dozlarındakimaternal doz vücut yüzey alanına bağlı olarak sırasıyla önerilen maksimum 24 mg/gün insanoral dozunun yaklaşık 6 ve 24 katı idi. Doğum öncesi ve sonrası gelişimsel toksisiteçalışmasında gebe sıçanlara gebeliğin 17. gününden yavrulamanın 21. gününe kadar 15mg/kg/gün'e kadar oral ondansetron verildi. Maternal vücut ağırlığında hafif bir düşüş dışındagebe sıçanlar ve çiftleşmiş F1 jenerasyonunun üreme performansı dahil yavruların doğumöncesinde ve sonrasındaki gelişimi üzerinde herhangi bir etkisi bulunmamıştır. Sıçanlarda 15mg/kg/gün dozunda maternal doz BSA'ya göre önerilen maksimum 24 mg/gün insan oraldozunun yaklaşık 6 katı idi. Laktasyon dönemiOndansetronun anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Ondansetronun emzirilen çocuk üzerindeki etkileri veya ondansetronun süt üretimi üzerindeki etkileri hakkında veribulunmamaktadır. Bununla birlikte, ondansetronun emziren hayvanların (sıçanların) sütünegeçtiği gösterilmiştir. Bu nedenle, ondansetron kullanan anneler bebeklerini emzirmemelidir. Üreme yeteneği /FertiliteOndansetronun insan fertilitesi üzerindeki etkileri hakkında bilgi bulunmamaktadır. 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerPsikomotor testlerde ondansetron performansı etkilememiş ve sedasyona neden olmamıştır. Bu tür aktivitelerde ondansetronun farmakolojisinden beklenen zararlı etkiler gözlenmemiştir. 4.8. İstenmeyen etkilerSıklık sınıflandırması aşağıdaki gibidir: Çok yaygın >1/10 Yaygın >1/100 ve < 1/10Yaygın olmayan >1.000 ve < 1/100Seyrek >1/10.000 ve < 1/1.000Çok seyrek < 1/10.000. Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) Çok yaygın, yaygın ve yaygın olmayan olaylar genellikle klinik deney çalışmalarından hesaplanmıştır. Plaseb ol ardaki insidans hesaba katılmıştır. Seyrek ve çok seyrek olaylargenellikle satış sonrası spontan verilerden hesaplanmıştır. 6 Aşağıdaki sıklıklar, endikasyon ve formülasyona göre ondansetronun önerilen standart dozlarında hesaplanmıştır. Çocuklarda ve yetişkinlerdeki advers olay profilleri yetişkinlerdegörülenlerle karşılaştırılabilirdir. Bağışıklık sistemi hastalıklarıSeyrek: Bazen ağır olabilen ani aşırı duyarlılık reaksiyonları (anaflaksi dahil) Sinir sistemi hastalıklarıÇok yaygın: Baş ağrısı Yaygın olmayan: Nöbetler ve hareket bozuklukları (kalıcı klinik sekel kanıtı olmayan, distonik reaksiyonlar, okülojirik krizler ve diskinezi gibi ekstrapiramidal reaksiyonlar dahil)1Seyrek: Hızlı i.v. uygulama sırasında görülen sersemlik (bir çok durumda infüzyon süresiuzatılarak önlenen veya düzelen) Göz hastalıklarıSeyrek: Ağırlıklı olarak i.v. uygulaması sırasında görülen geçici görme bozuklukları (Örn;bulanık görme)Çok seyrek: Ağırlıklı olarak intravenöz ondansetronun uygulaması sırasında geçici körlük2Kardiyak hastalıklar Yaygın olmayan: Aritmiler, göğüs ağrısı (ST segment depresyonu ile birlikte olan veya olmayan), bradikardi Seyrek: QT uzaması (Torsades de Pointes dahil) Vasküler hastalıklarYaygın: Hararet veya sıcak basması hissi Yaygın olmayan: Hipotansiyon Solunum bozuklukları, göğüs ve mediastinal hastalıklarYaygın olmayan: Hıçkırık Gastrointestinal hastalıklarYaygın: Konstipasyon Hepatobiliyer hastalıklarYaygın olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde asemptomatik artışlar3Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok seyrek: Toksik epidermal nekroliz dahil toksik deri döküntüsü Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarYaygın: Bölgesel i.v. enjeksiyon yeri reaksiyonları 1. Kalıcı klinik sekel yönünde istikrarlı kanıt olmaksızın gözlenmiştir. 2. Bildirilen körlük vakalarımın büyük kısmı ilk 20 dakika içerisinde kaybolmuştur. Çoğuhasta öncesinde sisplatin dahil kemoterapi ajanları almıştır. Bazı geçici körlük olgularınınkökende kortikal olduğu bildirilmiştir. 3. Bu olaylar yaygın olarak sisplatin ile kemoterapi gören hastalarda gözlemlenmiştir. 7 Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99). 4.9. Doz aşımı ve tedavisiBelirti ve semptomlarOndansetronun aşırı dozajı hakkında sınırlı bilgi vardır. Vakaların büyük çoğunluğundaki belirtiler, önerilen dozları alan hastalarda bildirilen belirtilere benzerdir (Bkz: Bölüm 4.8).Görüş bozulması, şiddetli kabızlık, hipotansiyon ve geçici ikinci derece AV blok vazovagalvaka içeren belirtiler rapor edilmiştir. Ondansetron, doza bağlı bir şekilde QT aralığını uzatmaktadır. Doz aşımı halinde, EKG ile izlenmesi önerilmektedir. Küçük çocuklarda oral doz aşımından sonra serotonin sendromu ile uyumlu vakalar bildirilmiştir. TedaviOndansetron için spesifik bir antidot bulunmamaktadır, bu nedenle tüm şüpheli doz aşımı durumlarında uygun olduğu şekilde semptomatik ve destekleyici tedavi verilmelidir. Ek tedavi, klinik durum gerektirdiği ya da mevcut olduğu yerlerde ulusal zehir merkezi tarafından önerildiği şekilde olmalıdır. Ondansetron ile doz aşımında, ondansetronun anti-emetik etkisi nedeniyle hastaların yanıt vermeleri olası olmadığından ipeka kullanımı önerilmez. Pediyatrik popülasyonBebeklerde ve 12 ay ila 2 yaş arası çocuklarda kaza sonucu oral ondansetron doz aşımlarından (4 mg/kg tahmini alımın üzerinde) sonra serotonin sendromu ile uyumlu pediyatrik vakalarbildirilmiştir. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup: Antiemetikler ve bulantıyı önleyici ilaçlar, Selektif 53reseptör antagonistiATC kodu: A04AA01 Ondansetron; güçlü, yüksek derecede selektif 53reseptör antagonistidir. Kusma ve bulantıyı kontrol altına almaktaki etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir.Kemoterapötik ajanlar ve radyoterapi incebarsakta serotonin (5-HT) salıverilmesine neden olarak 53reseptörleri yoluyla vagal afferentleri aktive etmek suretiyle kusma refleksinibaşlatırlar. Ondansetron bu refleksin başlamasını bloke eder.Vagal afferentlerin aktivasyonu, dördüncü ventrikül tabanına yerleşmiş area postrema bölgesinde de 5-HT salıverilmesine neden olabilir ve bu da merkezi mekanizmayla bulantıyı 8artırabilir. Bundan dolayı, ondansetronun sitotoksik kemoterapi ve radyoterapi nedeniylemeydana gelen bulantı ve kusmayı kontrol altına almadaki etkisi muhtemelen periferik vemerkezi sinir sisteminin her ikisinde de bulunan nöronlardaki 53reseptörlerini blokeetmesinden ileri gelmektedir.Post operatif kusma ve bulantıdaki etki mekanizması bilinmemektedir fakat sitotoksik ajanlarla indüklenen bulantı ve kusma ile ortak bir yolu olabilir. Ondansetron plazma prolaktin konsantrasyonlarını değiştirmez. Ondansetronun, opiat kaynaklı emezdeki rolü henüz kesinleştirilmemiştir. QT Uzaması Ondansetronun QTc aralığı üzerindeki etkisi, 58 sağlıklı yetişkin erkek ve kadın üzerinde gerçekleştirilen çift kör, randomize, plasebo ve pozitif (moksifloksasin) kontrollü bir çaprazgeçişli çalışmada değerlendirilmiştir. Ondansetron dozları, 15 dakikalık intravenöz infüzyonlauygulanan 8 mg ve 32 mg şeklinde idi. Test edilen en yüksek dozda (32 mg), başlangıca göredüzeltmenin ardından plaseboya kıyasla QTcF'de maksimum ortalama fark (%90 CI üstsınırı) 19,6 (21,5) msn idi. Test edilen en düşük dozda (8 mg), başlangıca göre düzeltmeninardından plaseboya kıyasla QTcF'de maksimum ortalama fark (%90 CI üst sınırı) 5,8 (7,8)msn idi. Bu çalışmada, 480 msn'den büyük bir QTcF ölçümü ve 60 msn'den büyük bir QTcFuzaması oluşmamıştır. Klinik Çalışmalar Pediyatrik popülasyonKNBKOndansetronunun kanser kemoterapisi ile indüklenen kusma ve bulantının kontrolündeki etkililiği, 1 ila 18 yaşındaki 415 hastada yürütülen çift kör, randomize çalışmadadeğerlendirilmiştir (S3AB3006). Kemoterapi gününde, hastalar ya 5 mg/m2 IV ondansetronve 8 ila 12 saat sonra oral yolla 4 mg ondansetronun ya da 0,45 mg/kg IV ondansetron ve 8 ila12 saat sonra oral yolla plasebo almıştır. Kemoterapi sonrası her iki grup da 3 gün boyuncagünde iki kez 4 mg ondansetron şurup kullanmıştır. Kemoterapinin en kötü gününde tamkusma kontrolü %49 (5 mg/m2 IV ve 4 mg oral ondansetron) ve %41'dir. (0,45 mg/kg IV veoral plasebo). Kemoterapi sonrası her iki grup da 3 gün boyunca günde iki kez 4 mgondansetron şurup kullanmıştır. İki tedavi grubu arasında advers olayların genel insidansıveya yapısı açısından bir fark yoktur. 1 ila 17 yaşındaki 438 hastada yürütülen çift kör randomize plasebo kontrollü bir çalışma (S3AB4003) kemoterapinin en kötü gününde aşağıdaki oranlarda tam kusma kontrolügöstermiştir: • Ondansetron 2 ila 4 mg oral deksametazon ile birlikte 5 mg/m2'lik IV dozdaintravenöz yolla uygulandığında hastaların %73'ü. • Ondansetron kemoterapi günlerinde 2 ila 4 mg'lık oral deksametazon ile birlikte 8mg'lık bir dozda şurup olarak uygulandığında hastaların %71'i. Kemoterapi sonrasında her iki grup da 2 gün boyunca günde iki kez 4 mg ondansetron şurup kullanmıştır. İki tedavi grubu arasında advers olayların insidansı veya yapısı açısından birfark yoktur. 10 6 ila 48 aylık 75 çocukta ondansetron etkililiği, açık etiketli, karşılaştırmalı olmayan, tek kollu bir çalışmada araştırılmıştır (S3A40320). Tüm çocuklar kemoterapi başlatılmadan önce 30dakikada ve ilk dozdan 4 ve 8 saat sonra yeniden IV yolla uygulanan 0.15 mg/kg'lık üç dozondansetron almıştır. Tam kusma kontrolü hastaların %56'sında elde edilmiştir. Bir diğer açık etiketli, karşılaştırmalı olmayan, tek kollu çalışmada (S3A239) <12 yaşındaki çocuklar için 4 mg ve >12 yaşındaki çocuklar için oral 8 mg'lık iki doz ondansetron takiben0,15 mg/kg'lık bir IV ondansetron dozunun etkililiği araştırılmıştır (toplam çocuk sayısın=28). Tam kusma kontrolü hastaların %42'sinde elde edilmiştir. Postoperatif bulantı ve kusma Ameliyat sonrası bulantı ve kusmanın önlenmesinde tek doz ondansetron etkililiği, 1 ila 24 aylık 670 çocukta yürütülen randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmadaaraştırılmıştır (kavrama yeteneği elde edildikten sonraki yaş >44 hafta, kilo>3 kg). Dahiledilen gönüllülere genel anestezi altında elektif ameliyat randevusu verilmiş olup, ASAdurumu <III'tür. Anestezinin başlatılmasını takiben beş dakika içinde 0,1 mg/kg'lık tek birdoz ondansetron uygulanmıştır. 24 saatlik değerlendirme periyodu sırasında (ITT) en az birkusma epizodu yaşayan gönüllü oranı, plasebo kullananlarda ondansetron kullananlardandaha yüksektir (%11'e karşı %28, p<0,0001). Genel anestezi yaptıran 1469 erkek ve kadın hastada (2 ila 12 yaş) dört çift kör, plasebo kontrollü çalışma yürütülmüştür. Hastalar ya tekli ondansetron dozlarına (40 kg ya da dahadüşük ağırlıktaki pediatrik hastalar için 0.1 mg/kg, 40 kg'dan fazla pediatrik hastalar için 4mg; hasta sayısı =735)) ya da plaseboya (hasta sayısı = 734) randomize edilmiştir. Çalışmailacı anestezinin başlatılmasından hemen önce ya da sonra en az 30 saniyede uygulanmıştır.Ondansetron bulantı ve kusmanın önlenmesinde plasebodakinden anlamlı olarak dahaetkilidir. Bu çalışmaların bulguları Tablo 3'te özetlenmektedir.
CR = kusma epizotları kurtarma veya kesme yok5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özelliklerEmilim:Ondansetronun intramüsküler veya intravenöz uygulamasını takiben sistemik maruz kalma düzeyleri eşdeğerdir. 11 Oral uygulama sonrasında ondansetron, gastrointestinal sistemden pasif bir şekilde ve tam olarak absorbe olur ve ilk geçiş metabolizmasına tabidir. 8 mg'lık bir dozdan yaklaşık 1,5 saatsonra yaklaşık 30 ng/mL pik plazma konsantrasyonları elde edilir. 8 mg'ın üzerindeki dozlariçin ondansetronun doz ile sistemik maruziyetindeki artış, oransaldan daha yüksektir; budurum daha yüksek oral dozlarda ilk geçiş metabolizmasında bir miktar azalma olduğunugösteriyor olabilir. Sağlıklı gönüllülerde 8 mg tabletlerin oral uygulamasını takiben ortalamabiyoyararlanım yaklaşık %55 ila %60'dır. Biyoyararlanım, oral uygulama sonrasında yiyecekile hafif artar fakat antiasit ilaçlardan etkilenmez. Sağlıklı yaşlı gönüllülerdeki çalışmalarondansetronun gerek biyoyararlanımında (%65) gerekse yarılanma ömründe (5 saat) hafiffakat klinik açıdan anlamlı, yaşla ilişkili artışlar göstermiştir. Dağılım:Oral, intravenöz ve intramusküler dozlardan sonra ondansetronun dizpozisyonu, yaklaşık 3 saatlik terminal yarılanma ömrü ve yaklaşık 140 L'lik kararlı durum dağılım hacmi ilebenzerdir. Ondansetronun intramusküler ve intravenöz uygulanmasından sonra eşdeğersistemik maruziyet elde edilir. Ondansetronun 5 dakika süreyle verilen 4 mg'lık intravenöz infüzyonu, yaklaşık 65 ng/ml'lik pik plazma konsantrasyonları verir. Ondansetronun intramusküler uygulamasını takiben,enjeksiyondan sonraki 10 dakika içerisinde yaklaşık 25 ng/ml'lik pik plazmakonsantrasyonları elde edilir. Biyotransformasyon:Ondansetron sistemik dolaşımdan, çeşitli enzimatik yolaklar aracılığıyla başlıca hepatik metabolizma ile uzaklaştırılır. CYP2D6 enzimi eksikliğinin (debrisokin polimorfizmi)ondansetronun farmakokinetiğine etkisi yoktur. Eliminasyon:Ondansetron yüksek oranda (%70-76) proteine bağlanmaz. Ondansetron sistemik dolaşımdan çoklu enzimatik yolak aracılığıyla ağırlıklı olarak hepatik metabolizma yoluyla temizlenir.Emilen dozun %5'inden azı değişmeden idrarla atılır. CYP2D6 enziminin yokluğu(debrisokuin polimorfizmi), ondansetronun farmakokinetiğini etkilemez. Ondansetronunfarmakokinetik özellikleri tekrarlı dozlarla değişmez. Hastalardaki karekteristik özelliklerCinsiyet:Ondansetronun dağılımında cinsiyet farklılıklar gösterilmiş olup, kadınlarda oral dozu takiben emilim daha hızlı ve fazladır; sistemik klirens ve dağılım hacmi (ağırlık için ayarlanan) azdır. Çocuklar ve Gençler (1 aydan 17 yaşa kadar):1-4 aylık pediatrik hastalarda (n=19) yapılan cerrahi, ağırlığa bağlı klirens-5-24 aylık (n=22) hastalardakinden, yaklaşık %30 daha azdır fakat 3-12 yaşlarındaki hastalarlakarşılaştırılabilirdir. 1-4 aylık hasta popülasyonundaki yarı ömür 5-24 aylık hastalardaki 2,9saat ve 3-12 yaş aralığı ile karşılaştırıldığında ortalama 6,7 saat olarak rapor edilmiştir. 1-4aylık hasta popülasyonundaki farmakokinetik parameterelerdeki farklılıklar ve ondansetrongibi suda çözünebilen ilaçlar için yüksek dağılım hacmi, yenidoğanlardaki ve bebeklerdekitotal vücut suyunun yüksek yüzdesi ile açıklanabilir. 12 Genel anestezi altında elektif cerrahi uygulanan 3-12 yaş arası hastalarda ondansetronun klirensinin ve dağılım hacminin mutlak değerleri yetişkin hastalarla karşılaştırıldığındaazalmıştır. Kilo ve 12 yaş ile iki paremetre de lineer olarak artmış, değerler gençyetişkinlerinkine yaklaşmıştır. Klirens ve dağılım hacmi değerleri vücut ağırlığıyla normaledöndürüldüğünde, bu parametreler için değerler farklı yaş grubu popülasyonları arasındabenzer olmuştur. Yaşa bağlı değişiklikleri kiloya bağlı doz uygulaması kompanse eder vepediyatrik hastalarda sistemik maruziyeti normalize etmede etkilidir. Popülasyon farmakokinetik analizleri ondansetronun i.v. uygulamasını takiben 1 ay-44 yaş arası 428 kişide (kanser hastaları, cerrahi hastaları ve sağlıklı gönüllüler) uygulanmıştır. Buanalize dayanarak, oral ya da i.v. dozu takiben 1-4 aylık bebekler hariç, çocuklarda veyetişkinlerdeki ondansetronun sistemik maruziyeti (EAA) yetişkinlerinkiyle kıyaslanabilirdir.Dağılım hacmi yaşa bağlıdır ve yetişkinlerde bebeklere ve çocuklara oranla daha düşüktür.Klirens kiloya bağlıdır fakat 1-4 aylık bebekler haricinde yaşa bağlı değildir. 1-4 aylıkbebeklerde yaşa bağlı klirenste ek bir azalma olup olmadığı veya kişi sayısının azlığına bağlıdoğal bir değişkenlik olduğu konusunda bir sonuca varmak zordur. 6 aydan küçük yaştakihastalar CSBK (Cerrahi sonrası bulantı ve kusma)'da sadece tek doz ondansetronalacağından, klinik olarak bağlantılı olan düşük klirens olası değildir. Yaşlılar:Sağlıklı yaşlı gönüllülerde yürütülen erken Faz I çalışmalar, klirenste bir miktar yaşla ilişkili azalma ve ondansetronun yarılanma ömründe bir artış göstermiştir. Bununla birlikte,gönüllüler farklı yaş gruplarından seçilmiştir: Genç (<65 yaşındaki) ve yaşlı gönüllüler (>65yaş) arasında farmakokinetik parametrelerde dikkate değer bir çakışma ile sonuçlanmış olup,KNBK klinik çalışmalarına kaydedilen genç ve yaşlı kanser hastaları arasında güvenlilik veyaetkililikte yaşlılar için farklı bir doz uygulama önerisini destekleyecek genel farklargözlenmemiştir. Daha güncel ondansetron plazma konsantrasyonları ve maruziyet-yanıt modellemesine dayalı olarak, genç yetişkinlere kıyasla >75 yaşındaki hastalarda QTcF üzerinde daha büyük bir etkiöngörülmektedir. 65 yaş ve 75 yaş üzerindeki hastalarda intravenöz dozlama için spesifik dozuygulama bilgileri sunulmaktadır (bkz., Bölüm 4.2Kemoterapi ve Radyoterapi ileİndüklenen Bulantı ve Kusma Bölümü - Yaşlılar).Böbrek Yetmezliği:Böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 15-60 mL/dakika) olan hastalarda, ondansetronun i.v. uygulanmasından sonra hem sistemik klirens hem de dağılım hacmi azalmakta, bu daeliminasyon yarılanma ömründe hafif fakat klinik açıdan anlamlı olmayan bir artış ilesonuçlanmaktadır (5,4 saat). Düzenli hemodiyaliz gerektiren şiddetli böbrek bozukluğuolan hastalar ile gerçekleştirilen bir çalışma (diyaliz aralarında çalışıldı) ondansetronhidroklorür dihidratın farmakokinetiğinin intravenöz uygulama sonrasında temeldedeğişmediğini göstermektedir. Karaciğer Yetmezliği:Şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda oral, intravenöz veya intramusküler uygulama sonrasında ondansetron hidroklorür dihidratın sistemik klirensi, uzayan eliminasyonyarılanma ömürleri (15-32 saat) ve pre-sistemik metabolizma nedeniyle %100'e yaklaşanoral biyoyararlanım ile belirgin şekilde azalır. 13 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriKopyalanmış insan kardiyak iyon kanallarındaki bir çalışmada ondansetronun klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda hERG potasyum kanallarını bloke ederek kardiyak repolarizasyonuetkileme potansiyeli olduğu gösterilmiştir. İnsan gönüllülerde yürütülen kapsamlı QTçalışmasında doza bağımlı QT uzaması gözlenmiştir (bkz., Bölüm 5.1 - QT uzaması).Üreme toksisitesi:Bkz. Bölüm 4.6 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesiSitrik asit Sodyum sitratSodyum klorürEnjeksiyonluk su 6.2. GeçimsizliklerOndansetron enjeksiyonu başka herhangi bir ilaçla beraber aynı şırınga veya infüzyon ile uygulanmamalıdır. Ondansetron enjeksiyonu sadece tavsiye edilen solüsyonlarla karıştırılarak yapılmalıdır. 6.3. Raf ömrü60 ay 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız ve ışıktan koruyunuz. 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği8 mg/4 ml'lik 1 ampul içeren karton kutularda. 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerKullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir. Özel hazırlama talimatlarıAmpul formülasyonları korumalı değildir ve sadece bir kez kullanılmalıdır, açtıktan hemen sonra enjekte ya da dilüe edilmelidir, beklemiş çözeltiler dökülmelidir. Ondansetron enjeksiyon ampulleri otoklav işlemine tabi tutulmamalıdır. İntravenöz sıvılarla geçimliliği:Ondansetron enjeksiyon ancak tavsiye edilen infüzyon sıvıları ile karıştırılmalıdır. İntravenöz çözeltiler "iyi farmasötik pratik" usullerine uygunolarak infüzyon zamanında hazırlanıp bekletilmeden kullanılmalıdır. Bununla beraber,ondansetron enjeksiyonun oda temperatüründe (25°C'nin altında), fluoresan ışığı altında veyabir soğutucuda aşağıdaki intravenöz infüzyon çözeltileri ile birlikte 7 gün stabil olduğugösterilmiştir:14 Sodyum Klorür İntravenöz İnfüzyonu BP %0,9 a/h,Glukoz İntravenöz İnfüzyonu BP % 5 a/h, Mannitol İntravenöz İnfüzyonu BP % 10 a/h, Ringers İntravenöz İnfüzyonu, Potasyum Klorür % 0,3 a/h ve Sodyum Klorür % 0,9 a/h İntravenöz İnfüzyonu BP, Potasyum Klorür % 0,3 a/h ve Glukoz % 5 a/h İntravenöz İnfüzyonu BP. Polivinil klorid infüzyon torbaları ve polivinil klorid uygulama setleri ile geçimlilik çalışmaları yapılmıştır. Polietilen infüzyon torbalarında ve tip 1 cam şişelerde de yeterlistabilite sağlanacağı düşünülmektedir. Ondansetron çözeltilerinin % 0.9 a/h sodyum klorürdeveya % 5 a/h glukoz çözeltilerinde polipropilen şırıngalarda stabil olduğu gösterilmiştir.Geçimli olduğu diğer infüzyon çözeltileri ile seyreltilmiş ondansetron infüzyonununpolipropilen şırıngalarda stabil olacağı düşünülmektedir. Not:İnfüzyon sıvıları ile ZOFER enjektabl karışımları hazırlandıktan sonra uzun süre saklanmak istendiğinde, karıştırma işlemi uygun aseptik koşullarda yapılmalıdır.Diğer ilaçlarla geçimliliği:Sisplatin:5-fluorourasil:KarboplatinEtoposid:Seftazidim:Siklofosfamid:Doksorubisin:Deksametazon:Deksametazon sodyum fosfat 20 mg yavaş intravenöz enjeksiyon şeklinde 2-5 dakika süreylegeçimli olduğu 50-100 ml infüzyon sıvısında seyreltilmiş 8 veya 16 mg ondansetronuyaklaşık 15 dakikada veren infüzyon setinin Y kısmından verilebilir. Deksametazonsodyum fosfat ve ondansetronun geçimliliği, bu ilaçları aynı verme setinden 32 mikrogram -2,5 mg/ml deksametazon sodyum fosfat ve 8 mikrogram - 1 mg/ml ondansetronkonsantrasyonlarında verilerek gösterilmiştir.Ampul açma talimatlarıAmpuller OPC (Tek Kırma Noktası) açma sistemi ile donatılmışlardır ve aşağıdaki talimatlar doğrultusunda açılmalıdırlar: ¦ Ampulü, resim 1'de gösterildiği gibi alt kısmından tutunuz ¦ Resim 2'de gösterildiği gibi diğer elinizin başparmağını ampuldeki renkli noktayabastırınız 15  7. RUHSAT SAHİBİADEKA İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş. 55020 - İlkadım-SAMSUN 8. RUHSAT NUMARASI178 / 57 9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ04.06.1996 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ16
|
İlaç BilgileriZofer 8 Mg/4 Ml Enjeksiyonluk ÇözeltiEtken Maddesi: Ondansetron Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
İlgili İlaçlar |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.