Çok ender olgularda letrozol ile aşırı doz bildirilmiştir. Aşırı doz için spesifik tedavi bilinmemektedir; tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Hormon antagonistleri ve ilgili ajanlar: aromataz inhibitörü (estrojen biyosentezinin inhibitörü); antineoplastik ilaç.

ATC kodu: L02BG04

Etki mekanizması:

Tümör dokusundaki büyümenin östrojenin varlığına bağlı olduğu durumlarda östrojen aracılı tümör dokusunun büyümesini elimine eder veya durdurur. Postmenopozalkadınlarda östrojenler esas olarak adrenal androjenleri (öncelikle androstenedion vetestosteron) östron (El) ve östradiole (E2) dönüştüren aromataz enzimiyle. Bu nedenle

8/20

spesifik olarak aromataz enzimini inhibe ederek periferik dokularda ve kanser dokusunda östrojen biyosentezi baskılanabilir.

Letrozol, steroid olmayan bir aromataz inhibitörüdür. Enzimin sitokrom P450 alt ünitesinde heme yarışmalı biçimde bağlanarak aromataz enzimini inhibe eder ve bununsonucunda tüm dokularda östrojen biyosentezi azalır.

Farmakodinamik:

Sağlıklı postmenopozal kadınlarda, tek 0,1 mg, 0,5 mg ve 2,5 mg dozlarda letrozol serum estron ve estradiol seviyelerini başlangıç değerine oranla sırasıyla %75-78 ve %78baskılar. Maksimum baskılanma 48-78 saat içerisinde gerçekleşir.

İleri evre kanseri olan postmenopozal hastalarda, 0,1 mg ila 5 mg'lık günlük dozlar tedavi edilen tüm hastalarda östradiol, östron ve östron sülfat plazma konsantrasyonlarınıbaşlangıca göre %75-95 oranında baskılamıştır. 0,5 mg veya daha yüksek dozlarla, birçoköstron ve östron sülfat değerinin analizlerde belirleme sınırının altında olması, bu dozlarladaha yüksek östrojen baskılanmasının sağlandığına işaret etmektedir. Östrojenbaskılanması bu hastaların tümünde tedavi boyunca korunmuştur.

Letrozol aromataz aktivitesinin inhibisyonunda yüksek spesifiteye sahiptir. Adrenal steroidogenez bozukluğu gözlenmemiştir. 0,1 ila 5 mg'lık günlük letrozol dozları ile tedaviedilen postmenopozal kadınlar arasında plazma kortizol, aldosteron, 11 - deoksikortizol,17-hidroksiprogesteron ve ACTH konsantrasyonlarında veya plazma renin aktivitesindeklinik açıdan ilgili bir değişiklik tespit edilmemiştir. Günlük 0,1 mg, 0,25 mg, 1 mg, 2,5mg ve 5 mg'lık dozlarla tedavinin 6 ve 12 haftasından sonra yapılan ACTH stimülasyonutesti, aldosteron veya kortizol üretiminde bir azalmaya işaret etmemiştir. Bu nedenle,glukokortikoid ve mineralokortikoid takviyesi gerekli değildir.

Sağlıklı postmenopozal kadınlarda 0,1 mg, 0,5 mg ve 2,5 mg'lık tekli letrozol dozlarını takiben plazma androjen konsantrasyonlarında (androstenedion ve testosteron) ya da 0,1mg ila 5 mg'lık günlük dozları ile tedavi edilen postnemopozal hastalarda plazmaandrostenedion konsantrasyonlarında bir değişiklik not edilmemiş olup, bu durum östrojenbiyosentezi blokajının androjenik prekürsörlerin birikimine yol açmadığı anlamınagelmektedir. Plazma LH ve FSH düzeyleri hastalarda letrozolden etkilenmez, aynı durumTSH, T4 ve T3 uptake testi ile değerlendirilen tiroid fonksiyonu için de geçerlidir.

Klinik çalışmalar:

Adjuvan tedavi

Çalışma BIG 1-98

BIG 1-98, hormon reseptörü pozitif erken meme kanseri olan 8.000'in üzerinde postmenopozal kadının aşağıdaki tedavilerden birine randomize edildiği çok merkezli,çift-kör bir çalışma olmuştur: A. 5 yıl süreyle tamoksifen; B. 5 yıl süreyle letrozol; C. 2 yılsüreyle tamoksifenin ardından 3 yıl süreyle letrozol; D. 2 yıl süreyle letrozol'ün ardından3 yıl süreyle tamoksifen.

Primer sonlanma noktası hastalıksız sağkalım (DFS olayları: Bölgesel nüks, uzak metastaz, invazif kontralateral meme kanseri, ikinci (meme dışı) primer malignite, dahaönce bir kanser olayı olmadan herhangi bir nedene bağlı ölüm) olurken, sekonder etkililiksonlanım noktaları uzak metastaza kadar geçen süre (TDM), uzak hastalıksız sağkalım(DDFS), genel sağkalım (OS), sistemik hastalıksız sağkalım (SDFS), invazif kontralateralmeme kanseri ve meme kanseri nüksüne kadar geçen süre olmuştur.

9/20

26 ve 60 aylık bir medyan takipte etkililik bulguları

Aşağıdaki veriler, monoterapi kolları ve (A ve B) ve medyan tedavi süresi 24 ay ve medyan takip süresi 26 ay olan ve medyan tedavi süresi 32 ay ve medyan takip süresi 60 ay olaniki geçiş kolundan (C ve D) elde edilen verilere dayanan Primer Çekirdek Analiz (PCA)bulgularını yansıtmaktadır.

5 yıllık DFS oranları letrozol için %84 ve tamoksifen için %81,4 olmuştur.

Tablo 3 Birinci Temel Analiz: 26 aylık medyan takip ve 60 aylık medyan takip sürelerinde hastalıksız ve genel sağkalım (ITT popülasyonu)

96 aylık bir medyan takibin bulguları (sadece monoterapi kolları)

Tamoksifen monoterapisiyle karşılaştırmalı olarak letrozol monoterapisinin (adjuvan tedavinin medyan süresi: 5 yıl) etkililiği ile ilgili Monoterapi Kolları Analizinin (MAA)uzun-vadeli güncellemesi Tablo 4'te sunulmaktadır.

10/20

Tablo 4 Monoterapi Kolları Analizi: 96 aylık medyan takip süresinde hastalıksız ve genel sağkalım (ITT popülasyonu)

Ardışık Tedaviler Analizi (STA)

Ardışık Tedaviler Analizinde (STA), BIG 1-98'in ikinci primer sorusu, yani tamoksifen ile letrozolün ardışık uygulanmasının monoterapiye üstün olup olmadığı ele alınmıştır.DFS, OS, SDFS ya da DDFS'de monoterapiye ile karşılaştırıldığında tedavi geçişindenkaynaklanan anlamlı farklılıklar söz konusu olmamıştır (bkz. Tablo 5).

Tablo 5 Başlangıç endokrin ajanı olarak letrozol ile hastalıksız sağkalımın ardışık tedavi analizi (STA geçiş popülasyonu)

Randomizasyon iki karşılaştırmalarından hiçbir STA'da DFS, OS, SDFS ya da DDFS'de anlamlı farklılıklar söz konusu olmamıştır (bkz. Tablo 6).

11/20

Tablo 6 Hastalıksız sağkalııııın randomizasyondan itibaren Ardışık Tedaviler Analizi (STA-R) (ITT STA-R popülasyonu)

Çalışma D2407

Çalışma D2407, letrozol ve tamoksifen ile adjuvan tedavinin kemik mineral yoğunluğu (KMY) ve serum lipid profilleri üzerindeki etkilerini karşılaştırmak için tasarlanan açık-etiketli, randomize, çok merkezli onay sonrası güvenlilik çalışması olmuştur. Toplam 263hasta 5 yıl süreyle letrozol almak üzere ya da 2 yıl süreyle tamoksifen ve ardından 3 yılsüreyle letrozol almak üzere ayrılmıştır.

24. ayda primer sonlanma noktası açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark olmuş, lomber omur KMY düzeyi (L2-L4) letrozol ile %4,1'lik medyan azalma gösterirken,tamoksifen ile %0,3'lük bir medyan artış görülmüştür.

Başlangıçta normal KMY bulunan hiçbir hasta 5 yıllık tedavi sırasında osteoporotik hale gelmemiş ve sadece başlangıçta osteopenisi olan 1 hastada (T skoru -1,9) tedavi sırasındaosteoporoz gelişmiştir (merkezi inceleme ile değerlendirme).

Kırık oranı bakımından tedaviler arasında anlamlı fark söz konusu olmamıştır: letrozol kolunda %15 ve tamoksifen kolunda %17.

Tamoksifen kolunda medyan total kolesterol düzeyleri, 16 ay sonra başlangıca kıyasla %16 azalmıştır ve bu azalma takip eden vizitlerde 24 aya kadar korunmuştur. Letrozol kolundatoplam kolesterol düzeyleri zaman içinde nispeten stabil seyrederek her bir zamannoktasında tamoksifen için istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık vermiştir.

Uzatılmış adjuvan tedavi (MA-17)

Çok-merkezli, çift-kör, randomize, plasebo-kontrollü bir çalışmada (MA-17), reseptör-pozitif ya da bilinmeyen primer meme kanseri olan ve tamoksifen ile adjuvan tedaviyi

12/20

tamamlamış olan (4,5 ila 6 yıl) 5.100'ün üzerindeki postmenopozal kadın 5 yıl süreyle letrozol ya da plasebo almak üzere randomize edilmiştir.

Primer sonlanma noktası olan hastalıksız sağkalım, randomizasyon ile en erken bölgesel nüks, uzak metastaz ya da kontralateral meme kanseri oluşumu arasındaki interval şeklindetanımlanmıştır.

Yaklaşık 28 aylık medyan takipte (hastaların %25'i en az 38 ay takip edilmiştir) yapılan ilk planlanmış ara analiz, plasebo ile karşılaştırıldığında letrozol'ün meme kanseri nüksüriskini %42 gibi anlamlı biçimde azalttığını göstermiştir (HR 0,58; %95 GA 0,45, 0,76;P=0,00003). Nodal durumdan bağımsız olarak letrozol lehine yarar gözlenmiştir. Genelsağkalım açısından anlamlı fark ortaya çıkmamıştır: (letrozol 51 ölüm; plasebo 62; HR0,82; %95 GA 0,56, 1,19).

Sonuç olarak, ilk ara analizin ardından çalışmanın körlüğü kaldırılmış, açık-etiketli olarak devam etmiş ve plasebo kolundaki hastaların 5 yıla kadar letrozol'e geçmelerine izinverilmiştir. Uygun hastaların (körlük kaldırıldığı sırada hastalıksız) %60'ından fazlasıletrozol'e geçmeyi tercih etmiştir. Son analiz, tamoksifen adjuvan tedavisini tamamladıktansonra medyan 31 ayda (aralık 12 ila 106 ay) plasebodan letrozol'e geçen 1551 kadınıiçermiştir. Geçişten sonra medyan letrozol süresi 40 ay olmuştur.

62 aylık medyan takiplerinde yapılan son analiz, letrozol ile meme kanseri nüksü riskindeki anlamlı azalmayı doğruladı.

13/20

HR: Risk oranı CI: Güven aralığı

¹ Çalışma 2003 yılında körleştirildiğinde, randomize plasebo kolundaki 1551 hasta (%50'si - yani hastalığı olmayan) geçişi, randomizasyondan sonra ortalama 31 ayda letrozolegeçmiştir. Burada sunulan analizler seçici geçişi göz ardı eder.

² Reseptör durumu, nodal durumu ve önceki adjuvan kemoterapisi ile tabakalanır.³Hastalıksız sağkalım olaylarının Protokol tanımı: loko-bölgesel rekürrens, uzak metastazveya kontralateral meme kanseri.

⁴Keşif analizi, plasebo kolunda anahtarın (eğer oluşmuşsa) takip zamanlarını sansürleme.

⁵ Medyan takip 62 ay.

⁶ Medyan takibe kadar (eğer gerçekleşirse) 37 ay.

Eşzamanlı olarak kalsiyum ve D vitamini verilen MA-17 kemik alt-çalışmasında, plaseboya kıyasla letrozol ile başlangıç ile karşılaştırıldığında daha fazla KMYazalmaları ortaya çıkmıştır. Tek istatistiksel açıdan anlamlı fark 2. yılda görülmüş ve totalkalça KMY düzeyinde meydana gelmiştir (plasebo ile %2'lik medyan azalmaya karşıletrozol ile %3,8'lik medyan azalma).

MA-17 lipid alt-çalışmasında total kolesterol ya da herhangi bir lipid fraksiyonu açısından letrozol ve plasebo arasında anlamlı farklılıklar olmamıştır.

Güncellenmiş yaşam kalitesi alt-çalışmasında SF-36 ölçeğindeki fiziksel bileşen özet skoru veya mental bileşen özet skoru ya da herhangi bir alan skoru açısından tedavilerarasında anlamlı farklılıklar olmamıştır. MENQOL ölçeğinde, plasebo koluna kıyaslaletrozol kolundan anlamlı sayıda daha fazla kadın östrojen eksikliğine bağlı olarak ortayaçıkan bu semptomlardan (sıcak basmaları ve vaginal kuruluk) rahatsız olmuştur(genellikle tedavinin ilk yılında). Her iki tedavi kolundaki çoğu hastayı rahatsız edensemptom, plasebo lehine istatistiksel açıdan anlamlı fark sergileyen kas ağrıları olmuştur.

Neoadjuvan tedavi

Dört ay süreyle letrozol 2,5 mg ya da yine 4 ay süreyle tamoksifen gruplarına randomize bir şekilde ayrılan 337 postmenopozal meme kanseri hastasında çift kör bir çalışma

14/20

gerçekleştirilmiştir (P024). Başlangıçta tüm hastalarda aşama T2-T4c, N0-2, M0, ER ve/veya PgR pozitif tümörler olduğu görülmüştür ve hastaların hiçbiri meme koruyucuameliyata uygun bulunmamıştır. Klinik değerlendirmeye dayalı olarak, letrozol kolunda%55 objektif yanıt elde edilirken aynı oran tamoksifen kolunda %36 olmuştur (P<0,001).Bu bulgu ultrason (letrozol %35 karşısında tamoksifen %25, P=0,04) ve mamografi(letrozol %34 karşısında tamoksifen %16, P<0,001) ile istikrarlı bir şekildedoğrulanmıştır. Toplamda, letrozol grubundaki hastaların %45'i ve tamoksifengrubundaki hastaların %35'i meme koruyucu ameliyata girmiştir (P=0,02). Dört aylık preoperatif tedavi periyodu sırasında letrozol ile tedavi edilen hastaların %12'si vetamoksifen ile tedavi edilen hastaların %17'sinde klinik değerlendirmede hastalıkprogresyonu görülmüştür.

İlk-basamak tedavi

İlerlemiş meme kanseri bulunan postmenopozal kadınlarda ilk-basamak tedavi olarak letrozol 2.5 mg'ı (letrozol, N=453) tamoksifen 20 mg (N=454) ile karşılaştıran birkontrollü çift-kör çalışma yürütülmüştür. 907 kadında letrozol, ilerlemeye kadar olan süre(primer sonlanma noktası) ve toplam objektif yanıt, tedavi başarısızlığına kadar olan süreve klinik yarar açılarından tamoksifenden üstün olmuştur.

Tablo 8 32 aylık takipte medyan sonuçları

Adjuvan anti-östrojen tedavisinin verilmiş olup olmadığına bakılmaksızın letrozol için progresyona kadar geçen süre anlamlı ölçüde daha uzun ve yanıt oranı anlamlı düzeydedaha yüksek olmuştur. Hastalığın dominant bölgesi fark etmeksizin progresyona kadargeçen süre letrozol için anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur. Progresyona kadar geçen

15/20

medyan süre sadece yumuşak doku hastalığı olan kişilerde letrozol için 12,1 ay ve tamoksifen için 6,4 ay ve visseral metastazları olan hastalarda letrozol için 8,3 ay vetamoksifen için 4,6 ay olmuştur.

Çalışma tasarımı hastalara, progresyon olduğunda başka bir tedaviye geçme veya çalışmadan ayrılma imkanı tanımıştır. Hastaların yaklaşık %50'si karşı tedavi kolunageçiş yapmış ve çapraz geçişler 36 ay itibariyle tamamen tamamlanmıştır. Çapraz geçişekadar geçen medyan süre 17 ay (letrozolden tamoksifene) ve 13 ay (tamoksifendenletrozole) olmuştur.

İleri evre meme kanserinin birinci basamak tedavisi olarak letrozol tedavisi, tamoksifen için 30 ay karşısında 34 aylık bir medyan genel sağkalım ile sonuçlanmıştır (log sıra testiP=0,53, anlamlı değil). Letrozol'ün genel sağkalım üzerinde bir avantajının olmayışı,çalışmanın çapraz geçiş tasarımı ile açıklanabilmektedir.

İkinci basamak tedavi

Daha önce anti-östrojenlerle tedavi edilmiş ilerlemiş meme kanserli postmenopozal kadınlarda iki letrozol dozunu (0,5 mg ve 2,5 mg) sırasıyla megestrol asetat veaminoglutetimid ile karşılaştıran iki iyi-kontrollü klinik çalışma yapılmıştır. İlerlemeyekadar olan süre letrozol 2,5 mg ve megestrol asetat arasında anlamlı biçimde farklıbulunmamıştır (P=0,07).

Genel objektif tümör yanıt oranı (%16'ya karşı %24, P=0,04) ve tedavi başarısızlığına kadar olan süre (P=0,04) açısından megestrol asetat ile karşılaştırıldığında letrozol 2,5mg lehine istatistiksel açıdan anlamlı farklılıklar gözlenmiştir. Genel sağkalım 2 tedavikolu arasında anlamlı bir fark göstermemiştir (P=0,2).

İkinci çalışmada yanıt oranı letrozol 2,5 mg ve aminoglutetimid arasında anlamlı bir fark ortaya koymamıştır (P=0,06). İlerlemeye kadar olan süre (P=0,008), tedavi başarısızlığınakadar geçen süre (P=0,003) ve genel sağkalım (P=0,002) açısından letrozol 2,5 mg,aminoglutetimidden istatistiksel olarak üstün bulunmuştur.

Erkeklerde meme kanseri

Erkeklerdeki meme kanserinde letrozol kullanımı çalışılmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Letrozol, non-steroidal aromataz inhibitörüdür ve antineoplastik bir ajandır. Letrozol, beyaz-sarımsı renkte kristal tozdur. Letrozol, diklormetanda tamamen, etanolde isekısmen çözünmektedir. Letrozolün pratik olarak suda çözünürlüğü yoktur.

Emilim

Letrozol gastrointestinal kanaldan hızla ve tamamen emilir (ortalama mutlak biyoyararlanımı: %99,9). Besinler emilim hızını biraz azaltır (ortalama tmaks: aç karnına1 saat olmasına karşın tok karnına 2 saat; ortalama C maks: aç karnına 129 ± 20,3 nmol/Lolmasına karşın tok karnına 98,7±18,6 nmol/1). Fakat emilen miktar [EAA (Eğri altındakalan alan)] değişmez. Emilim hızına olan düşük etkisinin klinik olarak ilişkisi kabuledilmemektedir ve bundan dolayı yemek zamanları dikkate alınmadan letrozolkullanılabilir.

16/20

Dağılım

Letrozolün plazma proteinlerine bağlanması başlıca albumine (%55) olmak üzere yaklaşık %60'dır. Letrozolün eritrositlerdeki konsantrasyonu, plazmadakinin yaklaşık%80'idir. 2,5 mg ¹⁴C işaretli letrozolün uygulanmasından sonra plazmadakiradyoaktivitenin yaklaşık %82'sinin değişmemiş bileşik olduğu görülmüştür. Dolayısıylametabolitlere sistemik maruziyet düşüktür. Letrozol dokulara hızla ve geniş ölçüdedağılır. Kararlı durumdaki görünen dağılım hacmi yaklaşık 1,87 ± 0,47 L/kg'dır.

Biyotransformasyon

Farmakolojik olarak aktif olmayan karbinol metabolitine metabolik klirens, letrozol için ana eliminasyon yoludur (CLm=2,1 L/saat) fakat hepatik kan akımı (yaklaşık 90 L/saat)ile karşılaştırıldığında nispeten daha yavaştır. Sitokrom P450 (CYP) izoenzimleriCYP3A4 ve CYP2A6'nın letrozolü bu metabolite dönüştürebildiği bulunmuştur. Minörtanımlanmamış metabolitlerinin oluşumu ve direkt olarak böbrek ve feçesten atılımıletrozolün genel eliminasyonunda sadece küçük bir rol oynar. Sağlıklı postmenopozalgönüllülerde 2,5 mg ¹⁴C işaretli letrozolün verilmesini takip eden 2 hafta içinderadyoaktivitenin %88,2 ± 7,6'sı idrarda ve %3,8 ± 0,9'u feçeste tespit edilmiştir. İdrarda216 saate kadar bulunan radyoaktivitenin en az %75'i (dozun %84,7 ± 7,8'i) karbinolmetabolitin glukuronatına, yaklaşık %9'u tanımlanmamış iki metabolite ve % 6'sıdeğişmemiş letrozole atfedilmiştir.

Eliminasyon

Plazmadaki görünür terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 2 ila 4 gündür. Günde 2,5 mg uygulamasından sonra kararlı durum düzeylerine 2 ila 6 hafta içinde ulaşılır.Kararlı durumda plazma konsantrasyonları, 2,5 mg'lık tek dozdan sonra ölçülenkonsantrasyonlardan yaklaşık olarak 7 kat daha yüksek, tek bir dozdan sonra ölçülenkonsantrasyonlardan yola çıkılarak öngörülen kararlı durum değerlerinden ise 1,5 ila 2kat daha yüksek olarak günlük 2,5 mg uygulama ile letrozolün farmakokinetiğinin hafifölçüde doğrusal olmadığına işaret etmektedir. Kararlı durum düzeyleri uzun zamaniçinde devam ettiğinden, letrozolün devamlı birikimi olmadığı sonucunavarılabilmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

10 mg'a kadarki tek oral dozlar (doz aralığı: 0,01 ila 30 mg) ve 1 mg'a kadarki günlük dozlardan (doz aralığı: 0,1 ila 5 mg) sonra letrozolün farmakokinetiği dozla orantılıolmuştur. 30 mg'lık tekli oral dozun ardından EAA değerinde, dozla orantılı artışın hafifüzerinde bir artış görülmüştür. Dozla orantılı artışın üzerindeki bu artış olasılıklametabolik eliminasyon süreçlerinin satürasyonunun bir sonucudur. Test edilen tüm dozajrejimlerinde (günlük 0,1-5 mg) 1 ila 2 ay sonra kararlı durumlara ulaşılmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Değişen derecelerde böbrek fonksiyonuna sahip (24 saatlik kreatinin klerensi 9 ila 116 mL/dak) 19 gönüllünün yer aldığı bir çalışmada, 2,5 mg'lık tek bir dozun ardındanletrozolün farmakokinetiği üzerinde bir etki görülmemiştir. Böbrek bozukluğununletrozol üzerindeki etkisinin değerlendirildiği yukarıdaki çalışmaya ek olarak, iki pivotçalışmanın (Çalışma AR/BC2 ve Çalışma AR/BC3) verileri üzerinde bir eşdeğişken

17/20

analizi gerçekleştirilmiştir. Hesaplanan kreatinin klirensi (CLcr) [Çalışma AR/BC2 aralık: 19 ila 187 mL/dk; Çalışma AR/BC3 aralık: 10 ila 180 mL/dk] kararlı durumdaletrozol plazma dip düzeyleri (Cmin) arasında istatistiksel anlama sahip bir ilişkigöstermemiştir. Ayrıca, ikinci basamak metastatik meme kanserindeki Çalışma AR/BC2ve Çalışma AR/BC3'ün verileri de letrozolün CLcr üzerinde advers etkisi yönünde birkanıt veya böbrek fonksiyonunda bir bozulma göstermemiştir.

Bu nedenle böbrek bozukluğu olan hastalarda (CLcr >10mL/dk) doz ayarlaması gerekli değildir. Ağır böbrek bozukluğu (CLcr <10mL/dk) olan hastalarda az miktarda bilgimevcuttur.

Karaciğer yetmezliği:

Hepatik fonksiyonları çeşitli derecelerde değişkenlik gösteren gönüllülerle yapılan bir çalışmada, orta derecede hepatik bozukluğu (Child-Pugh skoru B) olan gönüllülerinortalama EAA değerleri normal hastalarınkinden

%

Bu nedenle, LETROL şiddetli hepatik bozukluğu olan hastalara dikkatle ve her bir hasta için risk/fayda profili değerlendirildikten sonra uygulanmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

LETROL, çocuklarda kullanılmaz.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşın letrozolün farmakokinetiği üzerine etkisi görülmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Standart hayvan türleri üzerinde yapılan çeşitli klinik öncesi güvenlilik çalışmalarında, sistemik veya hedef organ toksisitesi ile ilgili herhangi bir bulgu yoktur.

Letrozol, 2000 mg/kg'a kadar doza maruz kalan kemirgenlerde düşük derecede akut toksisite göstermiştir. Köpeklerde 100 mg/kg dozda letrozol orta şiddette toksisitebelirtilerine sebep olmuştur.

Sıçanlarda ve köpeklerde yapılan 12 aya kadar sürdürülen tekrarlanan dozda toksisite çalışmalarında gözlenen başlıca bulgular bileşiğin farmakolojik etkisine atfedilebilir. Heriki türde yan etkinin görülmediği düzey 0,3 mg/kg olmuştur.

Dişi sıçanlara oral olarak letrozol uygulanması çiftleşme ve gebelik oranlarında azalma ve implantasyon öncesi kayıpta artışla sonuçlanmıştır.

Letrozolün mutajenik potansiyeli üzerine

in vitroin vivo

18/20

104 haftalık sıçan karsinojenisite çalışmasında, erkek sıçanlarda tedavi ile ilişkili tümör bildirilmemiştir. Dişi sıçanlarda letrozolün bütün dozlarında benign ve malign memetümörlerinin oluş sıklığında azalma bulunmuştur.

104 haftalık bir fare karsinojenisite çalışmasında, erkek farelerde tedaviyle ilişkili tümörler saptanmamıştır. Dişi farelerde, test edilen tüm letrozol dozlarında genellikledozla ilişkili olarak benign over granüloza teka hücreli tümor insidansında artışgözlenmiştir. Bu tümörler östrojen sentezinin farmakolojik inhibisyonuyla ilişkili kabuledilmiştir ve dolaşımdaki östrojenin azalması sonucunda artmış LH düzeyine bağlıolabilir.

Letrozol gebe sıçanlarda ve tavşanlarda, klinik olarak anlamlı dozlarda oral uygulama sonrasında embriyotoksik ve fetotoksik etki göstermiştir. Canlı fetüsleri olan sıçanlardakubbe şekilli kafa ve servikal/sentrum vertebra füzyonu dahil fetal malformasyoninsidansı daha yüksek olmuştur. Tavşanlarda fetal malformasyon insidansında bir artışgörülmemiştir. Bunun farmakolojik özelliklerinin (östrojen biyosentezinin inhibisyonu)dolaylı bir sonucu mu, yoksa doğrudan bir ilaç etkisi mi olduğu bilinmemektedir (Bölüm4.3 Kontrendikasyonlar ve 4.6 Gebelik ve laktasyon).

Klinik öncesi gözlemler, hayvan çalışmalarından elde edilen ve insanda sadece emniyetle kullanımı ile ilgili bilinen farmakolojik etki ile sınırlıdır.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Povidon K-30

Sodyum nişasta glikolat

Kolloidal anhidrus silika

Magnezyum stearat

İsopropil alkol

Metilen klorid

Hipromeloz

Polietilen glikol 400

Titanyum dioksit

Sarı demir oksit

6.2. Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

19/20

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda PVC-Al Folyo blister ambalajda, 30 adet.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne uygunolarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

KOÇAK FARMA İLAÇ VE KİMYA SANAYİ AŞ.

Mahmutbey Mah. 2477. Sok. No:23 Bağcılar/ İstanbulTel. : 0212 410 39 50Faks. : 0212 447 61 65

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2014/735

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi:25.09.2014 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ