Leucostim 15 Miu/0,5 Ml S.c./i.v. Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Enjektör Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bkz. Bölüm 4.8. Advers reaksiyonlar nasılraporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LEUCOSTIM 15 MIU/0.5 mL S.C./I.V. infüzyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Bir kullanıma hazır enjektör, 0.5 mL'de 15 milyon ünite (15 MIU=150 mikrogram) filgrastim (r-metHuG-CSF, non-glukozile rekombinant metiyonil insan granülosit koloni-uyarıcıfaktörü) içerir.

Filgrastim yüksek derecede saflaştırılmış non-glikozile bir protein olup 175 adet amino asit içerir. Filgrastim,

Escherichia coliYardımcı maddeler (mL başına):

D-mannitol: 50 mg

Sodyum hidroksit: pH ayarı için yeterli miktar içermektedir.

Yardımcı maddeler için 6.1 'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kullanıma hazır enjektör, 0.5 mL.

Renksiz veya açık sarı renkli, berrak çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Sitotoksik kemoterapi

LEUCOSTIM, kronik miyeloid lösemi ve miyelodisplastik sendromlar dışındaki malign hastalık nedeniyle sitotoksik kemoterapi gören hastalarda febril nötropeni oluşma sıklığınınve nötropeni süresinin azaltılmasında ve miyeloablatif tedaviden sonra kemik iliği nakliuygulanan uzun süreli ciddi nötropeni riskinin artmış olduğu düşünülen hastalarda nötropenisüresinin azaltılmasında ve klinik komplikasyonlarında endikedir (Bkz. 4.2. Pozoloji veuygulama şekli/ Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler/ Pediyatrik popülasyon).

Periferik kan progenitör hücre (PKPH) mobilizasyonu

LEUCOSTIM, allojeneik periferik kan progenitör hücrelerinin harekete geçirilmesi amacıyla sağlıklı gönüllü donörlerde tek başına veya otolog periferik kan progenitör hücrelerininharekete . geçirilmesi amacıyla veya. kemıik iliği baskılayıcı kemoterapiyi takip eden periferik

1 / 25

kan progenitör hücre infüzyonu ile sağlanan hematopoetik iyileşmeyi hızlandırmaya yönelik uygulamalar için endikedir.

Ciddi kronik nötropeni

Uzun dönem LEUCOSTIM kullanımı, mutlak nötrofil sayısı (MNS) < 0.5 x 10⁹/L olan ciddi konjenital, siklik veya idiyopatik nötropenisi olan çocuk veya erişkin hastalarda, ciddi veyatekrarlayan enfeksiyon hikayesi olan hastalarda nötrofil sayısının artırılması ve enfeksiyonlarabağlı olayların sıklık ve süresinin azaltılmasında endikedir.

HIV enfeksiyonu

LEUCOSTIM, ilerlemiş HIV enfeksiyonu olan hastalarda bakteriyel enfeksiyon riskini azaltmak için, kalıcı nötropeninin (MNS < 1.0 x 10⁹/L) tedavisinde endikedir.

Akut miyeloid lösemi (AML)

LEUCOSTIM, indüksiyon veya konsolidasyon kemoterapisi gören hastalarda nötropeni süresinin ve ilgili klinik sekelin azaltılmasında endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

LEUCOSTIM tedavisi, granülosit koloni-uyarıcı faktörü (G-CSF) tedavisinde ve hematolojide deneyimli, gerekli diyagnostik donanıma sahip onkoloji merkezleriyle işbirliğihalinde uygulanmalıdır. Mobilizasyon ve aferez prosedürleri bu sahada kabul edilebilendeneyime sahip ve de hematopoetik progenitör hücrelerin doğru olarak monitorize edilebildiğionkoloji-hematoloji merkezleriyle işbirliği içinde yapılmalıdır.

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

Sitotoksik kemoterapi uygulanmakta olan hastalarda kullanımı

Tavsiye edilen LEUCOSTIM dozu 0.5 MIU (5 mikrogram)/kg/gün'dür. İlk LEUCOSTIM dozu, sitotoksik kemoterapiyi izleyen 24 saatten daha kısa bir süre içinde uygulanmamalıdır.LEUCOSTIM günlük subkutan enjeksiyon ya da

%

5 glukoz solüsyonu içinde seyreltilmişhalde 30 dakika süre ile verilen günlük intravenöz infüzyon şeklinde uygulanabilir (Bkz. 4.2Uygulama şekli/ Seyreltme talimatları). Çoğu durumda subkutan yol tercih edilmektedir. Tekdoz uygulaması çalışmasında, intravenöz uygulamanın etki süresini kısalabileceği yönündebulgular elde edilmiştir. Bu bulgunun çoklu doz uygulaması ile olan klinik ilişkisi açıkdeğildir. Uygulama yolu seçimi, bireysel klinik koşullara göre yapılmalıdır.

Günlük LEUCOSTIM uygulamaları, beklenen nötrofil alt düzeyi geçinceye ve nötrofil sayısı normal sınırlara ulaşıncaya kadar sürdürülmelidir. Solid tümörler, lenfomalar ve lenfoidlösemi için uygulanan yerleşik kemoterapi sonrasında, bu kriterleri karşılayacak tedavisüresinin, 14 güne kadar olması beklenir. Akut miyeloid lösemide indüksiyon vekonsolidasyon terapisi sonrasında, tedavi süresi, kullanılan sitotoksik kemoterapinin türüne,dozuna ve şemasına bağlı olarak, önemli oranda daha uzun (38 güne kadar) olabilir.Sitotoksik kemoterapi almakta olan hastalarda, LEUCOSTIM tedavisi başlatıldıktan 1 ile 2gün sonra, nötrofil sayılarında tipik olarak geçici bir artış görülür. Ancak, kalıcı bir terapötikyanıt için, LEUCOSTIM tedavisi, beklenen alt düzeyi geçmeden ve nötrofil sayısı normalsınırlara ulaşmadan durdurulmamalıdır. Hedeflenen nötrofil alt düzeyi elde edilmeden önce

/.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

2 / 25

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli/ Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler/Pediyatrikpopülasyon).

Miyeloablatif tedaviden sonra kemik iliği nakli uygulanan hastalarda kullanımı

LEUCOSTIM'in tavsiye edilen başlangıç dozu, 30 dakika veya 24 saat intravenöz infüzyon yoluyla 1.0 MIU (10 mikrogram)/kg/gün veya 24 saat sürekli subkutan infüzyon yoluylaverilen 1.0 MIU (10 mikrogram)/kg/gün'dür. LEUCOSTIM, 20 mL

%

5'lik glukoz solüsyonuiçinde seyreltilmelidir (Bkz. 4.2 Uygulama şekli/ Seyreltme talimatları).

LEUCOSTIM'in ilk dozu; sitotoksik kemoterapiden sonra 24 saatten önce verilmemelidir, kemik iliği infüzyonundan sonra ise 24 saat içinde uygulanmalıdır. Bu endikasyonlarda 28günden daha uzun süreyle verilen LEUCOSTIM'in etkinlik ve güvenliliği belirlenmemiştir.

Nötrofil alt düzeyi geçildikten sonra, LEUCOSTIM günlük dozu nötrofil cevabına göre aşağıdaki gibi ayarlanmalıdır (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli/ Özel popülasyonlarailişkin ek bilgiler/ Pediyatrik popülasyon).

Nötrofil Sayısı LEUCOSTIM Doz Ayarlaması Ardarda 3 gün >1.0 x 109/L 0.5 MIU/kg/gün'e düşürülmelidir. Sonra, MNS, ardarda 3 gün LEUCOSTIM uygulamasına son daha >1.0 x 109/L'de kalırsa verilmelidir. MNS, tedavi sırasında <1.0 x 109/L'ye düştüğü takdirde, LEUCOSTIM dozu yukarıdaki aşamalara göre yeniden artırılmalıdır.

MNS = Mutlak nötrofil sayısı

Periferik kan progenitör hücrelerinin (PKPH) mobilizasyonu amaçlanan hastalarda kullanımı

Miyelosupresif ya da miyeloablatif tedavi uygulanan ve bunu izleyerek kemik iliği nakli yapılsın ya da yapılmasın otolog PKPH nakli gerçekleştirilen hastalarda, PKPH'lerininmobilizasyonunu sağlamak amacıyla kullanılır.

PKPH mobilizasyonunu amaçlayan tek başına kullanımında, önerilen LEUCOSTIM dozu 24 saat kesintisiz subkutan infüzyon ya da 5 ile 7 gün süreyle günlük tek doz subkutanenjeksiyon şeklinde 1.0 MIU (10 mikrogram)/kg/gün'dür. LEUCOSTIM, infüzyon yoluylakullanım için 20 mL % 5 glukoz solüsyonu içinde seyreltilmelidir (Bkz. 4.2 Uygulama şekli/Seyreltme talimatları). Lökoferezin zamanlaması: 5. ve 6. günlerde bir ya da iki lökoferezsıklıkla yeterli olur. Diğer koşullarda, ek lökoferezlere gerek duyulabilir. LEUCOSTIMuygulamasına son lökofereze kadar devam edilmelidir.

Miyelosupresif kemoterapi sonrasında PKPH'lerin mobilizasyonu için tavsiye edilen LEUCOSTIM dozu, uygulamaya kemoterapinin tamamlanmasından sonraki ilk gündenbaşlayarak, hedeflenen nötrofil alt düzeyi elde edilene ve nötrofil sayısı normal düzeyeulaşana kadar devam edilmek üzere günlük subkutan enjeksiyon şeklinde 0.5 MIU (5mikrogram)/kg/gün'dür. Lökoferez, MNS < 0.5 x 10⁹/L'den > 5.0 x 10⁹/L'ye çıktığı dönemiçinde uygulanmalıdır. Yaygın kemoterapi uygulanmamış hastalarda, genellikle bir lökoferezyeterli olmaktadır. Diğer durumlarda, ek lökoferez uygulamaları önerilmektedir.

3 / 25

Sağlıklı donörlerde allojeneik periferik kan progenitör hücre transplantasyonu öncesinde PKPH mobilizasyonu

Sağlıklı donörlerde PKPH mobilizasyonu için, LEUCOSTIM ardarda 4 ile 5 gün süreyle subkutan 10 mikrogram/kg/gün dozunda uygulanmalıdır. Lökoferez 5. gün başlatılmalı ve 4 x10⁶ CD34+ hücre/kg-alıcı vücut ağırlığı kadar hücre toplamak için, gerekirse 6. güne kadarsürdürülmelidir.

Sağlıklı donörlerde allojeneik periferik kan progenitör hücre transplantasyonu öncesinde PKPH mobilizasyonu için olan endikasyonda LEUCOSTIM'in 16 yaşından küçük veya 60yaşından büyük sağlıklı donörlerde güvenliliği ve etkinliği değerlendirilmemiştir (Bkz. 4.2.Pozoloji ve uygulama şekli/Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler/Pediyatrik popülasyon).

Ciddi kronik nötropenili hastalarda kullanımı

Konjenital nötropeni

Tavsiye edilen başlangıç dozu, tek defada veya birkaç enjeksiyona bölünerek subkutan yolla verilen 1.2 MIU (12 mikrogram)/kg/gün'dür.

İdiyopatik veya siklik nötropeni

Tavsiye edilen başlangıç dozu, tek defada veya birkaç enjeksiyona bölünerek subkutan yolla verilen 0.5 MIU (5 mikrogram)/kg/gün'dür.

Doz ayarlaması

LEUCOSTIM nötrofil sayısı 1.5 x 10⁹/L'ye ulaşıncaya ve bu düzeyde tutuluncaya kadar subkutan enjeksiyonlar halinde hergün verilmelidir. Bu cevap elde edildikten sonra, budüzeyin korunması için gereken en düşük etkili doz belirlenmelidir. Yeterli nötrofil sayısınınkorunabilmesi için uzun bir süre günlük enjeksiyonların sürdürülmesi gerekir. 1-2 haftalıktedaviden sonra, başlangıç dozu hastanın cevabına göre iki katına çıkarılabilir veya yarıyadüşürülebilir. Bundan sonra doz, nötrofil sayısı 1.5 x l0⁹/L ile 10 x 10⁹/L arasında olacakşekilde, her 1-2 haftada bir, her hasta için bireysel olarak ayarlanabilir. Ciddi enfeksiyonuolan hastalarda, doz artırımı için daha hızlı bir şema izlenebilir.

Klinik deneylerde, tedaviye cevap veren hastaların

%

97'sinde <24 mikrogram/kg/gün düzeyindeki dozlarla tam bir cevap elde edilmiştir.

Ciddi kronik nötropenili hastalara 24 mikrogram/kg/gün'ü aşan dozlarda LEUCOSTIM verilmesinin uzun dönem güvenliliği belirlenmemiştir.

(Çocuklarda kullanım için Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli/ Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler/ Pediyatrik popülasyon).

HIV enfeksiyonu

Nötropeninin düzeltilmesi

Önerilen LEUCOSTIM başlangıç dozu, günlük subkutan enjeksiyonlar yoluyla verilen 0.1 MIU (1 mikrogram)/kg/gün'dür. Bu doz normal bir nötrofil sayısına (MNS>2.0 x l0⁹/L)ulaşılıncaya kadar bu düzey sürdürülmek üzere, en fazla 0.4 MIU (4 mikrogram)/kg/gün'ekadar titre edilebilir.

4 / 25

Klinik çalışmalarda, hastaların

%

90'dan fazlası bu dozlarda yanıt vermiştir ve nötropeninin ortanca değeri olarak 2 gün içerisinde düzelmesi sağlanmıştır.

Az sayıda hastada (< % 10) nötropeninin düzelmesini sağlamak için, 1.0 MIU (10 mikrogram)/kg/gün'e kadar olan dozlar gerekmiştir.

Normal nötrofil sayılarının sürdürülmesi için

Nötropenide düzelme elde edildiğinde, normal bir nötrofil sayısını sürdürecek en düşük etkili doz belirlenmelidir. Başlangıç dozunun ayarlanması için, subkutan enjeksiyon yoluyla 30MIU (300 mikrogram)/gün dozunda uygulama önerilmektedir. >2.0 x 10⁹/L düzeyindenötrofil sayısını koruyabilmek için, hastanın MNS değerine bağlı olarak daha başka dozayarlamaları gerekli olabilir. Klinik çalışmalarda, >2.0 x 10⁹/L düzeyini sürdürebilmek için,ortanca uygulama sıklığı haftada 3 gün olmak üzere, haftada 1 gün ile 7 gün arasında, 30 MIU(300 mikrogram)/gün dozunda verilmesi gerekmiştir. >2.0 x 10⁹/L'lik bir düzeyininkorunması için, uzun dönem uygulama gerekli olabilir.

Uygulama şekli:

İntravenöz infüzyon veya subkutan enjeksiyon.

Ürünün uygulanması ile ilgili talimatlar:

• Şiddetli çalkalamadan kaçınınız.

• Kullanmadan önce çözelti görsel olarak incelenmelidir. Sadece partikülsüz, berrakçözeltiler kullanılmalıdır.

• LEUCOSTIM kullanıma hazır enjektörler bir defalık kullanım içindir.

Seyreltme talimatları:

LEUCOSTIM, çökme (Presipitasyon) olasılığı nedeniyle hiçbir zaman fizyolojik serum (% 0.9 NaCl) içinde seyreltilmez.

Gerektiğinde, LEUCOSTIM % 5'lik glukoz içinde seyreltilebilir. 5 mikrogram/mL'den daha düşük konsantrasyona seyreltilmesi hiçbir zaman tavsiye edilmez.

LEUCOSTIM (15 mikrogram), 1.5 MIU/mL'nin altında konsantrasyonlara seyreltilmişse, 2 mg/mL'lik son konsantrasyon elde edilecek şekilde insan serum albümini (HSA) ilaveedilmelidir. Böylece, plastik yüzeylere adsorpsiyon önlenir.

Bu çözelti, 2-8°C sıcaklıkta 7 gün boyunca stabil kalabilir, ancak bakteriyel kontaminasyon riski nedeniyle ilk 24 saat içinde kullanılmalıdır.

Örnek:Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek ya da karaciğer fonksiyonları ağır derecede bozulmuş hastalarda yürütülen LEUCOSTIM çalışmalarında, bu ajanın normal bireylerdekine benzer bir farmakokinetik vefarmakodinamik profil gösterdiği ortaya konulmuştur.

5 / 25

Bu durumlarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Sitotoksik kemoterapi uygulanan hastalarda

LEUCOSTIM'in güvenlilik ve etkinliği, sitotoksik kemoterapi alan yetişkinlerde ve çocuklarda benzerdir.

Miyelosupresif veya miyeloablatif tedavinin ardından otolog periferik kan progenitör hücre transplantasyonu yapılan hastalarda

LEUCOSTIM'in güvenlilik ve etkinliği, 16 yaşından küçük sağlıklı donörlerde incelenmemiştir.

Ciddi kronik nötropeni hastalarında

Yeni doğanlarda güvenlilik ve etkinliği incelenmemiştir.

Uzun dönem LEUCOSTIM kullanımı, mutlak nötrofil sayısı (MNS) <0.5 x 10⁹/L olan ciddi konjenital, siklik veya idiyopatik nötropenisi olan çocuklarda, ciddi ve tekrarlayan enfeksiyonhikayesi olan hastalarda nötrofil sayısının artırılması ve enfeksiyonlara bağlı olayların sıklıkve süresinin azaltılmasında endikedir (Bkz. 4.1 Terapötik endikasyonlar).

Çocuklarda ciddi kronik nötropeni ve kanser tedavisi alanında kullanımı

Ciddi kronik nötropeni çalışmalarına katılan hastaların

%

65'i 18 yaşın altındadır. Hastaların çoğunun konjenital nötropeni olduğu bu yaş grubunda tedavinin etkili olduğu açıktır. Ciddikronik nötropeni nedeniyle tedavi gören pediyatrik hastaların güvenlilik profilinde birfarklılık saptanmamıştır.

Pediyatrik hastalarda yapılan klinik çalışmaların verileri LEUCOSTIM'in sitotoksik kemoterapi alan çocuklarda kullanımının etkinliği ve güvenliliğinin erişkinlerdekine benzerolduğunu göstermektedir.

Pediyatrik hastalardaki tavsiye edilen doz miyelosupresif sitotoksik kemoterapi gören yetişkinlerle aynıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Miyelosupresif veya miyeloablatif tedavinin ardından otolog periferik kan progenitör hücre transplantasyonu yapılan hastalarda

LEUCOSTIM'in güvenlilik ve etkinliği, 60 yaşından büyük sağlıklı donörlerde incelenmemiştir.

Filgrastim ile yapılan klinik deneyler az sayıda yaşlı hastayı da içermiş, ancak bu grup üzerinde özel araştırmalar yapılmamıştır. Bu nedenle kesin doz tavsiyesi yapılamamaktadır.

4.3 Kontrendikasyonlar

E.coli

kaynaklı proteinlere, filgrastim veya ilacın içerdiği diğer yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda LEUCOSTIM kullanımıkontrendikedir.

6 / 25

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

LEUCOSTIM, sitotoksik kemoterapinin dozunu bilinen doz rejimlerinin ötesine artırmakta kullanılmamalıdır.

LEUCOSTIM, lösemi gelişen ve lösemi başlangıcına dair kanıt olan şiddetli konjenital nötropeni hastalarında kullanılmamalıdır.

Diğer tüm terapötik proteinlerde olduğu gibi LEUCOSTIM için de potansiyel immunojenesite riski söz konusudur. Filgrastime karşı antikor oluşma oranı genellikle düşüktür. Tümbiyolojik ajanlarda oluşması beklenilen bağlayıcı antikorlar oluşabilir ancak bu nötralize ediciaktivite ile ilişkilendirilmemiştir.

Malign hücre gelişmesi

Granülosit koloni-uyarıcı faktör miyeloid hücrelerin gelişmesini

in vitroin vitro

benzer etkiler görülebilir.

LEUCOSTIM'in miyelodisplastik sendromda veya kronik miyeloid lösemide etkinlik ve güvenliliği tespit edilmemiştir.

LEUCOSTIM bu durumlarda endike değildir. Kronik miyeloid löseminin blast transformasyonunun tanısını akut miyeloid lösemiden ayırt etmek için özel dikkatgösterilmelidir.

Sekonder AML hastalarında güvenlilik ve etkinlik verilerinin kısıtlı olması nedeniyle, LEUCOSTIM dikkatle uygulanmalıdır.

55 yaşından küçük ve sitogenetik profili iyi (t(8;21), t(l5; 17), ve inv(l6)) olan yeni AML hastalarında, LEUCOSTIM uygulamasının güvenlilik ve etkinliği tespit edilmemiştir.

Diğer özel önlemler

Altı aydan fazla LEUCOSTIM tedavisi gören osteoporotik kemik hastalıkları olan hastalarda kemik yoğunluğunun izlenmesi tavsiye edilir.

G-CSF uygulaması sonrasında pulmoner advers etkiler, özellikle de interstisyel akciğer hastalığı bildirilmiştir. Akciğer infiltratları veya pnömoni hikayesi olan hastalarda risk dahayüksek olabilir.

Bazı olgularda, fatal olabilen solunum yetmezliği ya da erişkin respiratuyar distres sendromu (ARDS) ile sonuçlanan interstisyel pnömoni, pulmoner ödem ve pulmoner infiltratlar dahilseyrek pulmoner advers etkiler bildirilmiştir. Öksürük, ateş gibi pulmoner belirtilerinbaşlangıcı ve dispne ile birlikte pulmoner infiltrasyonun radyolojik bulgularının ortayaçıkması ve pulmoner fonksiyonda bozulma, yetişkin solunum güçlüğü sendromunun (ARDS)ön işaretleri olabilir. LEUCOSTIM tedavisi sonlandırılmalı ve uygun tedavi uygulanmalıdır.

ve aralarında yoğun bakım ihtiyacının da bulunabileceği standart semptomik tedavi uygulanmalıdır.

Kanser hastalarında özel önlemler Lökositoz

0.3 MlU/kg/gün'ün (3 mikrogram/kg/gün) üzerindeki dozlarda LEUCOSTIM alan hastaların

%

5'inden daha azında 100 x 10¹/L veya daha yüksek lökosit sayısı görülmüştür. Bu lökositsayısına bağlanabilecek direkt bir istenmeyen etki bildirilmemiştir. Bununla birlikte, ciddilökositoz riski göz önünde bulundurularak, LEUCOSTIM tedavisi sırasında düzenliaralıklarla lökosit sayımı yapılmalıdır. Lökosit sayısı beklenen alt seviyenin 50 x 10¹/Lüzerinde ise, LEUCOSTIM tedavisi derhal kesilmelidir. Öte yandan PKPH mobilizasyonuiçin uygulanan LEUCOSTIM tedavisinin kesilmesi veya dozunun azaltılması ancak lökositsayısının >70 x 10¹/L'ye yükselmesi halinde uygundur.

Yüksek doz kemoterapi ile ilgili riskler

Hastalar yüksek doz kemoterapötikler ile tedavi edilirken çok dikkatli olunmalıdır, çünkü tümör iyileşmesinin bu tedavi ile arttığı tespit edilmemiştir ve yoğunlaştırılmış dozlardakemoterapötik ilaçlar kardiyak, pulmoner, nörolojik ve dermatolojik etkiler dahil toksisiteartışına yol açabilir (Lütfen kullanılan spesifik kemoterapi ajanlarının ürün bilgilerinebakınız.).

Tek başına LEUCOSTIM ile tedavi, miyelosupresif kemoterapiye bağlı anemi ve trombositopeniyi önlemez. Yüksek dozda kemoterapi alma riskinden dolayı (Örneğin, ürünbilgilerinde belirtilen ilacın tam dozu), hasta daha büyük anemi ve trombositopeni riskialtında olabilir. Trombosit sayısının ve hematokritin düzenli izlenmesi tavsiye edilir. Cidditrombositopeniye neden oldukları bilinen ve tek başına veya kombine edilerek kullanılankemoterapötik maddeler verilirken çok dikkatli olunmalıdır.

LEUCOSTIM ile mobilize edilen PKPH'lerin kullanımı, miyelosüpresif ya da miyeloablatif kemoterapiyi takiben gelişen trombositopeninin derinliğinde ve süresinde azalma sağlamıştır.

Diğer özel önlemler

LEUCOSTIM'in miyeloid progenitörün önemli düzeyde azaldığı hastalarda etkisi araştırılmamıştır. LEUCOSTIM, nötrofil sayısını artırıcı etki gösterirken, esas olarak nötrofilprekürsörleri üzerine etki eder. Bu nedenle, prekürsörleri azalmış olan hastalarda nötrofilcevabı düşebilir (Yoğun radyoterapi veya kemoterapi ile tedavi edilenler veya tümörle kemikiliği infiltre edilenler gibi).

Yüksek doz kemoterapi ve ardından nakil uygulanan bazı vakalarda veno-oklüzif hastalık ve sıvı hacmi bozukluklarını içeren vasküler hastalıklar bildirilmiştir.

Allojeneik kemik iliği naklinden sonra G-CSF alan hastlarda GvDH ve fataliteler bildirilmiştir (Bkz. 4.8.İstenmeyen Etkiler ve 5.1.Farmakodinamik özellikler).

Belge Do ²

Büyüme faktörü tedavisine bağlı kemik iliğinin artan hematopoetik aktivitesi, geçici pozitif kemik görüntü değişiklikleri ile ilişkilendirilmiştir. Bu, kemik görüntü sonuçlarıyorumlanırken göz önünde bulundurulmalıdır.

PKPH mobilizasyonu amaçlanan hastalarda özel önlemler

Mobilizasyon

Önerilen iki mobilizasyon yöntemini (tek başına ya da kemik iliğini baskılayıcı kemoterapi ile kombine LEUCOSTIM) aynı hasta grubu üzerinde karşılaştıran herhangi bir prospektifrandomize çalışma yürütülmemiştir. Gerek hastalar arasında, gerek CD34+ hücrelerininlaboratuvar tahlil sonuçları arasındaki değişkenlik düzeyi, çalışmalar arasında birkarşılaştırma yapmanın güçlüğünü ortaya koymaktadır. Bu nedenle uygun bir yöntemönermek zordur. Mobilizasyon yönteminin seçiminde, her hasta için bireysel olarak yürütülentedavinin amaçlarıyla paralel bir yaklaşım sağlanmalıdır.

Daha önce sitotoksik ilaç kullananlar

Daha önce yoğun miyelosüpresif tedavi görmüş hastalarda, öngörülen minimum hücre düzeyini (>2.0 x 10⁶/CD34+ hücre/kg) sağlamaya ya da trombosit artışını aynı düzeydehızlandırmaya yetecek seviyede PKPH mobilizasyonu gerçekleşmeyebilir.

Bazı sitotoksik ilaçlar, özellikle hematopoetik progenitör havuzu üzerinde toksisite yaratır ve progenitör mobilizasyonunu ters yönde etkileyebilir. Melfalan, karmustin (BCNU) vekarboplatin gibi ilaçların progenitör mobilizasyonu girişiminden önce uzun süre kullanılmışolması, tedavinin verimini düşürebilir. Öte yandan, melfalan, karboplatin ya da BCNU ilefilgrastimin birlikte uygulanmasının, progenitör mobilizasyonunda etkili olduğugösterilmiştir. Bir hastaya PKPH nakli düşünülüyorsa, kök hücre mobilizasyonunun tedavininerken dönemlerinde gerçekleştirilmesi önerilmektedir. Bu gibi hastalarda, yüksek dozkemoterapi uygulamasına geçilmeden önce dolaşımdaki progenitör sayısına özellikle dikkatedilmelidir. Eğer harekete geçirilen progenitör sayısı yukarıda verilen ölçüm kriterlerine göreyetersizse, progenitör desteği sağlanmasını gerektirmeyen alternatif tedavi şekilleridüşünülmelidir.

Progenitör hücre miktarının ölçülmesi

LEUCOSTIM tedavisi uygulanan hastalarda progenitör hücre sayısının ölçülmesi aşamasında, kullanılan kantitatif yönteme özen gösterilmelidir. CD34⁺ hücre sayısına ilişkin akımsitometrik analiz sonuçları, kullanılan yönteme özgü değişkenlikler içermektedir ve başkalaboratuvarlardayürütülen çalışmalara dayanarak önerilen rakamlar dikkatle

yorumlanmalıdır.

İstatistiksel analiz, infüzyon yoluyla geri verilen CD34+ hücrelerinin sayısı ile yüksek doz kemoterapiyi takiben trombosit sayısında görülen artış hızı arasındaki bağıntının, karmaşık,ancak sürekli bir ilişki olduğunu göstermektedir.

Minimum artışın >2.0 x 10⁶/CD34+ hücre/kg olması önerisi, yeterli düzeyde hematolojik yeniden yapılanma sağladığı görülen yayınlara dayanmaktadır. Daha yüksek miktarlariyileşme hızını arttırmakta, bunun altında kalan değerler ise daha yavaş bir iyileşmesağlamakta gibi görünmektedir.

Belge Do ¹

PKPH mobilizasyonu amaçlanan normal donörlerde özel önlemler

PKPH mobilizasyonu, sağlıklı donörlerde yarar sağlamaz doğrudan bir klinik ve yalnızca allojeneik kök hücre transplantasyonu amaçlandığında düşünülmelidir.

PKPH mobilizasyonu yalnızca, kök hücresi bağışı için normal klinik ve laboratuvar elverişlilik kriterlerine sahip donörlerde, hematolojik değerler ve enfeksiyöz hastalıkkonularına özel bir dikkat gösterilerek düşünülmelidir.

16 yaşın altında veya 60 yaşın üzerinde normal donörlerde LEUCOSTIM'in güvenliği ve etkinliği değerlendirilmemiştir.

İncelenen kişilerin

%

35'inde filgrastim uygulaması ve lökoferezden sonra geçici trombositopeni (Trombositler <100 x 10⁹/L) gözlenmiştir. Bunların arasında, trombositlerin<50 x 10⁹/L olduğu iki olgu bildirilmiş ve bu durum lökoferez yöntemine bağlanmıştır.

Eğer birden fazla lökoferez gerekiyorsa, lökoferez öncesinde trombositleri <100 x 10⁹ /L olan donörlere özel bir dikkat gösterilmelidir; genel olarak, eğer trombositler <75 x 10⁹ /L iseaferez uygulanmamalıdır.

Antikoagüle edilen veya hemostaz defektleri olduğu bilinen donörlerde lökoferez uygulanmamalıdır.

Eğer lökosit sayıları >70 x 10⁹/L düzeyine yükselirse, LEUCOSTIM uygulaması durdurulmalı ya da dozu azaltılmalıdır.

PKPH mobilizasyonu amacıyla G-CSF'ler alan donörler, hematolojik göstergeler normale dönünceye kadar izlenmelidirler.

Normal donörlerde G-CSF kullanılmasının ardından, geçici sitogenetik modifikasyonlar gözlemlenmiştir. Bu değişikliklerin anlamlılığı bilinmemektedir. Yine de, malign miyeloid birklona dönüşme riski göz ardı edilemez. Uzun dönem güvenliliğin izlenmesini sağlamakamacıyla aferez merkezinin en az 10 yıl boyunca kök hücre donörlerinin sistematik birkaydını tutması ve takip etmesi tavsiye edilmektedir.

Hem sağlıklı donörlerde (ve hastalarda) granülosit koloni-uyarıcı faktörlerin (G-CSF) uygulanmasından sonra, yaygın ancak genellikle asemptomatik dalak büyümesi ve yaygınolmayan dalak rüptürü vakaları bildirilmiştir. Bazı dalak rüptürü vakaları ölümcüldür.Dolayısıyla dalak boyu dikkatle izlenmelidir (ör., klinik inceleme, ultrason). Donörlerdeve/veya hastalarda sol üst abdominal ağrı ve omuz başı ağrısı görüldüğünde vakalar dalakrüptürü tanısı düşünülmelidir.

Normal donörde dispne yaygın ve diğer pulmoner advers olaylar (hemoptiz, pulmoner kanama, akciğer infltratları ve hipoksi) yaygın olmayan şekilde bildirilmiştir. Şüphelenilenveya teyit edilmiş pulmoner advers olaylar halinde, LEUCOSTIM tedavisinin kesilmesidüşünülmeli ve gerekli tıbbi tedavi uygulanmalıdır.

LEUCOSTIM ile mobilize edilmiş allojeneik PKPH alıcılarında özel önlemler

10 / 25

Güncel veriler, allojeneik PKPH grefti ve alıcı arasındaki immünolojik etkileşimlerin, kemik iliği transplantasyonu ile kıyaslandığında, akut ve kronik GvHD riskindeki artışla ilişkiliolabileceğini göstermektedir.

Ciddi kronik nötropenili hastalarda özel önlemler

Kan hücresi sayımları

Trombosit sayısı, özellikle LEUCOSTIM tedavisinin ilk haftalarında yakından izlenmelidir. Trombositopeni geliştiren, yani trombosit sayısı 100.000/mm³'ün altına düşen hastalardaLEUCOSTIM dozunun azaltılması veya tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir.

Hücre sayısının yakından izlenmesini gerektiren, anemi ve miyeloid progenitör hücrelerin sayısında geçici artışlar gibi başka kan hücresi değişiklikleri meydana gelebilir

Lösemi veya miyelodiplastik sendroma dönüşüm

Ciddi kronik nötropenilere tanı koyulurken, aplastik anemi, miyelodisplazi ve miyeloid lösemi gibi diğer hematolojik hastalıklardan ayrım yapılması için özel bir dikkatgösterilmelidir. Tam kan sayımları, trombosit sayısı ve kemik iliği morfolojisi ile karyotipdeğerlendirilmesi tedaviye başlamadan önce yapılmalıdır.

LEUCOSTIM ile tedavi edilen ciddi kronik nötropeni hastalarında düşük sıklıkta (Yaklaşık

%

3) miyelodisplastik sendrom (MDS) veya lösemi vakasına rastlanmıştır. Bu sadece konjenitalnötropenisi olan hastalarda gözlenmiştir. MDS ve lösemi bu hastalığın doğalkomplikasyonlarıdır ve LEUCOSTIM tedavisi ile ilişkileri belirsizdir. Başlangıçta sitogenetikdeğerlendirmeleri normal olan yaklaşık % 12'lik bir hasta alt grubunda daha sonraki rutindeğerlendirme tekrarlarında monozomi 7'yi de içeren anomaliler saptanmıştır. Ciddi kroniknötropeni hastalarının uzun süreli tedavisinin, hastaları sitogenetik anomaliler, MDS veyalösemiye dönüşüm açısından duyarlı hale getirip getirmediği henüz belirgin değildir.Hastalarda morfolojik ve sitogenetik kemik iliği incelemelerinin düzenli aralıklarla (Yaklaşıkolarak her 12 ayda bir kez) yapılması tavsiye edilir.

Diğer özel önlemler

Viral enfeksiyonlar gibi, geçici nötropeniye yol açan nedenler dışlanmalıdır.

Splenomegali, doğrudan doğruya filgrastim tedavisinin bir sonucudur. Araştırmalarda, hastaların yüzde otuz birinin (% 31) palpabl splenomegalisi olduğu saptanmıştır. Radyografikolarak saptanan dalaktaki hacim artışı, filgrastim tedavisinin ilk döneminde ortaya çıkar vedaha sonra belirli bir düzeyde sabit kalır. Dozu azaltmanın, splenomegalinin ilerlemesiniyavaşlattığı veya durdurduğu görülmüş, hastaların % 3'ünde ise splenektomi yapılmasıgerekmiştir. Dalağın boyutları düzenli olarak kontrol edilmelidir. Batın palpasyonu, dalakbüyümesinin ortaya koyulması için yeterli bir yöntemdir.

Hematüri yaygındır ve proteinüri hastaların küçük bir bölümünde meydana gelmiştir. Bu olayların izlenmesi amacıyla düzenli idrar incelemeleri yapılmalıdır.

Yenidoğanda ve otoimmün nötropenisi olan hastalarda güvenliliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

11 / 25

HIV enfeksiyonlu hastalarda özel önlemler Kan sayımları

LEUCOSTIM tedavisinin özellikle ilk birkaç haftasında, mutlak nötrofil sayısı (MNS) yakından izlenmelidir. Bazı hastalar LEUCOSTIM'in başlangıç dozuna çok hızla yanıtverebilirler ve nötrofil sayıları önemli oranda artabilir. LEUCOSTIM uygulamasının ilk 2-3gününde MNS'nın her gün ölçülmesi önerilmektedir. Daha sonrasında, ilk iki hafta için en azhaftada iki kez ve sonraki idame tedavisi süresince ise haftada bir ya da iki haftada bir MNSölçümü yapılması önerilir. 30 MIU (300 mikrogram)/gün dozunda aralıklı LEUCOSTIMuygulaması sırasında, hastanın MNS düzeylerinde zaman içinde geniş dalgalanmalar ortayaçıkabilir. Hastanın en düşük ya da alt MNS düzeylerini belirleyebilmek için, MNS ölçümüyapılacak kan örneklerinin, planlanmış LEUCOSTIM uygulamasının hemen öncesindealınması önerilmektedir.

Artan dozlarda miyelosüpresif ilaçlar ile ilişkili risk

Tek başına LEUCOSTIM ile tedavi, miyelosüpresif ilaçlara bağlı trombositopeni ve anemiyi düzeltmez. LEUCOSTIM tedavisi ile birlikte, bu ilaçların daha yüksek dozlarda veya dahaçok sayıda alınması olasılığı sonucunda, hastada trombositopeni ve anemi gelişme riski dahayüksek olabilir. Kan sayımlarının düzenli olarak izlenmesi önerilmektedir (yukarı bakınız).

Miyelosüpresyona yol açan enfeksiyonlar ve maligniteler

Nötropeni, kemik iliğini infiltre eden

Mycobacterium avium

kompleks gibi fırsatçı enfeksiyonlar ya da lenfoma gibi malignitelere bağlı olabilir. Kemik iliğini infiltre edicienfeksiyonlar ya da malignitesi olduğu bilinen hastalarda nötropeni tedavisi için,LEUCOSTIM uygulamasına ek olarak, altta yatan hastalığın da uygun bir şekilde tedavisidüşünülmelidir. LEUCOSTIM'in kemik iliğini infiltre eden enfeksiyon ya da maligniteyebağlı nötropeni üzerindeki etkileri, tam olarak belirlenmemiştir.

Orak hücre hastalığında özel önlemler

Orak hücre hastalığı bulunan olgularda filgrastim kullanımı ile bazı vakalarda ölümcül olan orak hücre krizleri bildirilmiştir. Hekimler, orak hücre hastalığı bulunan hastalarda sadecepotansiyel risk ve yararların dikkatli değerlendirilmesinden sonra LEUCOSTIM kullanımınıgöz önüne almalıdır.

Tüm hastalar

LEUCOSTIM her dozunda 1 mmol (23 mg)' dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında "sodyum içermez".

Biyobenzer ürünlerin izlenebilirliğini geliştirmek için, uygulanan ürünün ticari isminin ve seri numarasının hasta dosyasına açık olarak kaydedilmesi gerekmektedir.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Miyelosüpresif sitotoksik kemoterapi ile aynı gün verilen LEUCOSTIM'in güvenlilik ve etkinliği belirlenmemiştir. Hızla bölünen miyeloid hücrelerin miyelosüpresif sitotoksik

Belge Do^J Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

12 / 25

kemoterapiye olan duyarlılığı göz önüne alındığında, LEUCOSTIM'in, sitotoksik kemoterapiden 24 saat öncesi ile 24 saat sonrası arasındaki sürede kullanılmaması tavsiyeedilir. Filgrastim ile 5-floro-urasil'in birlikte uygulandığı az sayıdaki hastanın ön bulgularınagöre nötropeninin ağırlığı artabilir.

Diğer hematopoetik büyüme faktörleri ve sitokinlerle olası etkileşmeleri henüz klinik deneylerde araştırılmamıştır.

Lityumun nötrofil salınımını artırması nedeniyle, LEUCOSTIM'in etkisini potansiyalize etme olasılığı vardır. Her ne kadar bu etkileşme tam olarak araştırılmamış ise de, böyle biretkileşmenin zararlı olduğu yönünde hiçbir veri bulunmamaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

LEUCOSTIM'in gebe kadınlarda güvenliliği ortaya koyulmamıştır. Literatürde, filgrastimin gebe kadınlarda plasentadan geçtiğini gösteren raporlar bulunmaktadır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebelikte, ancak LEUCOSTIM ile beklenen terapötik yarar fetusun karşılaşabileceği riski mazur gösterebildiği takdirde kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

LEUCOSTIM'in anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. LEUCOSTIM emziren kadınlara tavsiye edilmez.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir (Bkz. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). Sıçanlar ve tavşanlarda yapılan çalışmalarda filgrastimin teratojenikolduğuna dair kanıt yoktur. Tavşanlarda embriyo kaybında artış insidansı gözlenmiştir ancakmalformasyon görülmemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerine olan etkilere dair çalışma yapılmamıştır.

13 / 25

4.8 İstenmeyen etkiler

İstenmeyen etkiler, aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir:

Çok yaygın...........: 10 hastanın en az birinde görülebilir.

Yaygın..................: 10 hastanın birinden az, fakat 100 hastanın birinden fazla görülebilir.

Yaygın olmayan....: 100 hastanın birinden az, fakat 1.000 hastanın birinden fazla görülebilir.

Seyrek..................: 1.000 hastanın birinden az, fakat 10.000 hastanın birinden fazla

görülebilir.

Çok seyrek............: 10.000 hastanın birinden az görülebilir.

Bilinmiyor.............: Eldeki verilerden hareketle sıklık tahmin edilemiyor.

a. Güvenlik profilinin özeti

Kanser hastalarındaki klinik çalışmalarda en yaygın istenmeyen etki hastaların

%

10'unda hafif veya orta, ve % 3'ünde şiddetli olan kas-iskelet ağrısıdır.

Graft versus Host Hastalığı (GvHD) da bildirilmiştir. (bakınız aşağıdaki c bölümü)

Normal donörlerde PKPH mobilizasyonunda en yaygın bildirilen istenmeyen etki kas-iskelet ağrısıdır. Donörlerde filgrastim sonrasında lökositoz ve trombositopeni gözlenmiştir vedonörlerde lökoferez de gözlenmiştir. Dalak büyümesi ve dalak rüptürü de bildirilmiştir. Bazıdalak rüptürü vakaları ölümcüldür.

Ciddi kronik nötropeni hastalarında, filgrastim ile ilişkilendirilebilen en yaygın istenmeyen etkiler kemik ağrısı, genel kas-iskelet ağrısı ve dalak büyümesidir. LEUCOSTIM ile tedaviedilen konjenital nötropeni hastalarında miyelodisplastik sendromlar (MDS) veya lösemigelişmiştir (Bakınız bölüm 4.4.).

Tedavi gecikirse hayati tehlikesi olan kapiler kaçış sendromu hastalığı, granülosit koloni-uyarıcı faktörlerin uygulanmasından sonra, kemoterapi alan kanser hastalarında ve PKPH mobilizasyonu amaçlanan sağlıklı donörlerde yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100) şekildebildirilmiştir; bakınız bölüm 4.4. ve bölüm 4.8.'deki alt bölüm C.

HIV hastalarındaki klinik çalışmalarda, filgrastim uygulaması ile ilgili olduğu tutarlı olarak düşünülen istenmeyen etkiler kas-iskelet ağrısı, kemik ağrısı ve miyaljidir.

b. Advers reaksiyonların tablolu özeti

Aşağıdaki veri tablolarında klinik çalışmalardan ve spontane bildirilen advers reaksiyonlar yer almaktadır. Her bir sıklık gruplamasında, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasındasunulmuştur. Veriler, kanser hastaları, normal donörlerde PKPH mobilizasyonu, ciddi kroniknötropeni hastaları ve HIV hastaları için ayrı olarak, bu popülasyondaki farklı adversreaksiyonları yansıtacak şekilde sunulmaktadır.

Kanser hastaları

14 / 25

<1/100) <1/1.000) Kan ve lenf sistemi hastalıkları Ortak hücre krizia Bağışıklık sistemi hastalıkları İlaca aşırı duyarlılıka Graft versus host hastalığıb Metabolizma ve beslenme hastalıkları Kan ürik asit artışı Kan laktat dehidrojenaz artışı İştahta azalmaa Psödo guta Sinir sistemi hastalıkları Baş ağrısıa Vasküler bozukluklar Hipotansiyon Veno-oklüzif hastalıkb Sıvı hacim bozuklukları Kapiler kaçış sendromu hastalığıa Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar Orofarenjal ağrıa Öksürüka Dispne Hemoptize Akut respiratuar distres sendromua Solunum yetmezliğia Pulmoner ödema İnterstisyel akciğer hastalığıa Akciğer infiltrasyonu Pulmoner kanama Gastrointestinal hastalıklar [ )oğralama Kodu: 1ZW56M0F İshala Kusmak , , .. Kabtzltkf/ mli elektronik imza ile i 3NRS3kO Bel| nzalanmıştır. e Takip Adresi:https://^ w w. turkiy e. gov.tr/sag lik-titck-ebys

15 / 25

	Bulantıa
Hepatobiliyer hastalıklar	Gamma- glutamil transferazda artış Kan alkalin fosfatta artış
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Döküntüa Alopesia	Sweets sendromu Kutanöz vaskülita
Kas-iskelet bozuklukları,bağ doku vekemikhastalıkları	Kas-kemik ağrısıc		Romatoid artritin alevlenmesi
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		Disüri	İdrar anormalliği
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar	Astenia Yorgunluka Mukoza enflamasyonua	Göğüs ağrısıa	Ağrıa

^a Bölüm c'ye bakınız.

^b allojenik kemik iliği naklinden sonra hastalara GvDH ve ölümler bildirilmiştir (c bölümüne bakınız).

^c kemik ağrısı, sırt ağrısı, atralji, miyalji, uzuvlarda ağrı, kas-iskelet ağrısı, kas iskelet göğüs ağrısı, boyun ağrısını içermektedir.

^d kemik iliği naklinden veya PKPH sonrası hastalarda pazarlama sonrası dönemde gözlenen vakalar.

^e klinik çalışma döneminde gözlenen vakalar.

Normal donörlerde PKPH mobilizasyonu

MedDRA sistem organsınıfı Advers reaksiyonlar Çok yaygın (>1/10) Yaygın (>1/100 ile<1/10) Yaygın olmayan(>1/1.000 ile< 1/100) Seyrek (>1/10.000 ile <1/1.000) Çok seyrek (<1/10.000) Kan ve lenf sistemi hastalıkları Trombositopeni Lökositoz Dalak büyümesi Dalak rüptürü Bağışıklık sistemi iFyMfiFyaklTIZl mli elektronik imza ile iSNRSUn_Bek Anaflaktik reaksiyon nzalanmıştır.e Tak,itxAdrftsi:httpsL//vi ww tıırkiye p,ov tr/sap lik-titnk-ebys-

16 / 25

Metabolizma ve beslenmehastalıkları		Kan laktat dehidrojenaz artışı	Hiperürisemi (kan ürik asitartışı)
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı
Vasküler hastalıklar			Kapiler kaçış sendromu hastalığı
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinalhastalıklar		Dispne	Pulmoner kanamaa Hemoptiz Akciğer infiltrasyonu Hipoksi
Hepatobiliyer hastalıklar		Kan alkalin fosfatta artış	Aspartat aminotransfe-razda artış
Kas-iskelet bozuklukları,bağ doku vekemikhastalıkları	Kas-kemik ağrısı*		Romatoid artritte kötüleşme
Böbrek ve idrar yoluhastalıkları		Disüri	İdrar anormalliği

^a Bölüm c'ye bakınız.

* kemik ağrısı, sırt ağrısı, atralji, miyalji, uzuvlarda ağrı, kas-iskelet ağrısı, kas iskelet göğüs ağrısı, boyun ağrısını içermektedir.

Ciddi kronik nötropeni hastaları

17 / 25

	Kan laktat dehidrojenaz artışı
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar	Epistaksis
Gastrointestinal hastalıklar	Diyare
Hepatobiliyer hastalıklar	Karaciğer büyümesi Kan alkalin fosfatta artış
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Döküntü	Kütanöz vaskülit Alopesi
Kas-iskelet bozuklukları,bağ doku vekemikhastalıkları	Kas-kemik ağrısı* Atralji	Osteoporoz
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		Hematüri	Proteinüri
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar		Enjeksiyon yerinde reaksiyon

* kemik ağrısı, sırt ağrısı, atralji, miyalji, uzuvlarda ağrı, kas-iskelet ağrısı, kas iskelet göğüs ağrısı, boyun ağrısını içermektedir.

HIV hastaları

MedDRA sistem organsınıfı Advers reaksiyonlar Çok yaygın (>1/10) Yaygın (>1/100 ile<1/10) Yaygın olmayan(>1/1.000 ile<1/100) Seyrek (>1/10.000 ile <1/1.000) Çok seyrek (<1/10.000) Kan ve lenf sistemi hastalıkları Dalakta büyüme Kas-iskelet bozuklukları,bağ doku vekemik Kas-kemik ağrısı* )FyM0FyaklUZlAxRG83Q mli elektronik imza ile i 3NRS3kOBel| nzalanmıştır.e Takip Adresi:https://\* w w.turkiy e. gov.tr/sag lik-titck-ebys

18 / 25

* kemik ağrısı, sırt ağrısı, atralji, miyalji, uzuvlarda ağrı, kas-iskelet ağrısı, kas iskelet göğüs ağrısı, boyun ağrısını içermektedir.

c. Seçilmiş advers etkilerin tanımı

Allojenik kemik iliği naklinden sonra hastalarda GvDH ve ölümler bildirilmiştir (Bakınız bölüm 4.4. ve 5.1.).

Granülosit koloni-uyarıcı faktör kullanımı ile pazarlama sonrası dönemde kapiler kaçış sendromu vakaları bildirilmiştir. Bunlar genellikle ileri seviye malign hastalıkları, sepsisgeçiren ve birden çok kemoterapi ilacı alan veya aferez uygulanan hastalarda meydanagelmiştir (Bakınız bölüm 4.4.).

Kanser hastaları

Randomize, plasebo kontrollü klinik araştırmalarda, filgrastimin, sitotoksik kemoterapiye bağlı yan etkilerin sıklığını artırmadığı saptanmıştır. Filgrastim/kemoterapi veplasebo/kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda eşit sıklıkta görülen istenmeyen etkilerarasında bulantı ve kusma, alopesi, ishal, yorgunluk, anoreksi (iştahta azalama), mukozalenflamasyon, baş ağrısı, öksürük, döküntü, göğüs ağrısı, asteni, farengolarenj ağrısı (orofarenjağrısı), kabızlık ve ağrı bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası dönemde kutanöz vaskülit filgrastim ile tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir. Filgrastim alan hastalardaki vaskülitin mekanizması bilinmemektedir. Klinikçalışma verilerinden görülme sıklığının yaygın olmayan şeklinde olduğu tahmin edilmektedir.

Pazarlama sonrası dönemde Sweet sendromu (Akut febril dermatoz) bildirilmiştir. Klinik çalışma verilerinden görülme sıklığının yaygın olmayan şeklinde olduğu tahmin edilmektedir.

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası dönemde, bazı vakalarda fatal olabilen (Bakınız bölüm 4.4.) solunum yetmezliği ya da akut respiratuvar distres sendromu (ARDS) ilesonuçlanan interstisyel akciğer hastalığı, pulmoner ödem ve akciğer infiltrasyonu dahilpulmoner advers etkiler bildirilmiştir.

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası dönemde anafilaksi, döküntü, ürtiker, anjiyoödem, dispne ve hipotansiyon gibi alerjik tipte reaksiyonlar ile ilgili semptomlar tedavininbaşlangıcında veya devamında bildirilmiştir. Genelde bildirimler i.v. uygulama sonrasındadaha fazladır. Bazı vakalarda ilacın tekrar verilmesi ile semptomlar tekrarlanmıştır; bu danedensel bir ilişkiyi düşündürmektedir. Ciddi alerjik reaksiyon yaşayan hastalardaLEUCOSTIM tedavisi kesilmelidir.

Pazarlama sonrası dönemde orak hücre hastalığı olan hastalarda izole ortak hücre krizleri bildirilmiştir (Bakınız bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Klinik çalışmaverilerinden görülme sıklığının yaygın olmayan şeklinde olduğu tahmin edilmektedir.

Filgrastim ile tedavi edilen kanser hastalarında psödo gut bildirilmiştir. Klinik çalışma verilerinden görülme sıklığının yaygın olmayan şeklinde olduğu tahmin edilmektedir.

19 / 25

Normal donörlerde PKPH mobilizasyonu

Hem sağlıklı donörlerde hem de hastalarda granülosit koloni-uyarıcı faktörlerin (G-CSF) uygulanmasından sonra, yaygın ancak genellikle asemptomatik dalak büyümesi ve yaygınolmayan dalak rüptürü vakaları bildirilmiştir (Bakınız bölüm 4.4.).

Pulmoner advers olaylar (hemoptiz, pulmoner kanama, akciğer infiltrasyonu, dispne ve hipoksi) bildirilmiştir (Bakınız bölüm 4.4.).

Artrit semptomlarında alevlenmeler, yaygın olmayan şekilde gözlenmiştir.

Lökositoz (BKH > 50 x 10⁹/L) donörlerin

%%

35'inde geçici trombositopeni (Trombosit sayısı <100 x 10⁹/L)gözlenmiştir.

Ciddi kronik nötropeni hastalarında

Görülen yan etkiler arasında, az sayıda vakada ilerleyici olabilen dalak büyümesi ve trombositopeni vardır.

Olasılıkla filgrastim tedavisi ile ilgili olan ve tipik olarak CKN hastalarının % 2'sinden daha azında görülen istenmeyen reaksiyonlar, enjeksiyon yerinde reaksiyonlar, baş ağrısı, karaciğerbüyümesi, artralji, alopesi, osteoporoz ve döküntüdür.

Uzun süreli kullanım sırasında CKN hastalarının % 2'sinde kutanöz vaskülit bildirilmiştir. HIV hastalarında

Hastaların % 3'ten azında, dalak büyümesinin filgrastim tedavisine bağlı olduğu bildirilmiştir. Bütün olgularda bu durum, fiziksel muayenede hafif ya da orta derecelidir ve selim bir klinikseyir izlemiştir; hiçbir hastaya hipersplenizm tanısı konulmamış ve hiçbir hastada splenektomiyapılmamıştır. Dalak büyümesinin HIV enfeksiyonlu hastalarda yaygın bir bulgu olması veAIDS hastalarının çoğunda değişen derecelerde bulunması nedeniyle, filgrastim tedavisi ileilişkisi net değildir.

d. Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalardaki klinik çalışmalardan elde edilen veriler filgrastimin güvenliliği ve etkililiğinin sitotoksik kemoterapi alan erişkinler ve çocuklarda benzer olduğunugöstermektedir ve bu da filgrastimin farmakokinetiklerinde yaşla ilişkili farklılıklarolmadığını göstermiştir. Tutarlı olarak bilinen tek advers etki kas-iskelet ağrısıdır, bu daerişkin popülasyondaki deneyimden farklı değildir.

Pediyatrik kişilerde LEUCOSTIM kullanımını daha ayrıntılı değerlendirmek için yeterli veri bulunmamaktadır.

e. Diğer özel popülasyonlarGeriyatrik kullanım

20 / 25

Sitotoksik kemoterapi alan 65 yaş üzeri kişiler daha genç erişkinler (18 yaş üzeri) ile karşılaştırıldığında güvenlik ve etkinlikte genel farklılıklar gözlenmemiştir ve klinikdeneyimde yaşlı ve erişkin hastalar arasında yanıt farkı tanımlanmamıştır. Diğer onaylıLEUCOSTIM endikasyonları için, geriyatrik kişilerde LEUCOSTIM kullanımınıdeğerlendirmek için yeterli veri yoktur.

Pediyatrik ciddi kronik nötropeni hastaları

Kronik filgrastim tedavisi alan ciddi kronik nötropenili pediyatrik hastalarda kemik yokluğunda azalma ve osteoporoz vakaları bildirilmiştir. Klinik çalışma verilerinden görülmesıklığının yaygın olduğu tahmin edilmektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;[email protected] Doz aşımı ve tedavisi

LEUCOSTIM'in doz aşımı durumundaki etkileri tespit edilmemiştir. LEUCOSTIM tedavisinin kesilmesi halinde, genelde, dolaşımdaki nötrofil sayısı 1-2 gün içinde

%5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ve immüno-modülatörler, immünostimülanlar, koloni uyarıcı faktörlerATC kodu: L03AA02

LEUCOSTİM biyobenzer bir ilaçtır.

Etki mekanizması

İnsan granülosit koloni-uyarıcı faktörü, kemik iliğindeki fonksiyonel nötrofil üretimini ve salımını düzenleyen bir glikoproteindir. r-metHuG-CSF (filgrastim) içeren LEUCOSTIM,periferik kandaki nötrofil sayısında 24 saat içinde önemli bir artış sağlarken, monositsayısında ancak küçük bir artışa neden olur. Bazı ciddi kronik nötropeni hastalarındaLEUCOSTIM dolaşımdaki eozinofil ve bazofil sayısında minör bir artışa neden olur. Buhastalardan bazılarında tedaviye başlamadan önce eozinofili veya bazofili mevcuttur.

Tavsiye edilen dozlarda nötrofil sayısındaki artış doza bağımlıdır. LEUCOSTIM'e cevap olarak insan vücudu tarafından üretilen nötrofiller, kemotaktik ve fagositik işlevlere yöneliktestlerle gösterildiği gibi, normal veya artmış işleve sahiptir. Filgrastim tedavisininkesilmesinden sonra, dolaşımdaki nötrofil sayısı 1-2 gün içinde

%

50 oranında azalır ve 1-7gün içinde normal seviyelere gelir.

Filgrastim ile tedavi, sitotoksik kemoterapi ya da miyeloablatif tedavi sonrası kemik iliği transplantasyonu uygulanan hastalarda oluşan nötropeni ve febril nötropeninin insidans,şiddet ve süresini belirgin olarak azaltır ve sonuç olarak yalnızca sitotoksik kemoterapi alanhastalara kıyasla daha az hastane başvurusu, daha kısa hastanede kalış süresi ve daha azantibiyotik kullanımını gerektirir.

^J ou belge ou belge

21 / 25

Filgrastim ile tedavi, akut miyeloid lösemi için yapılan indüksiyon kemoterapisini izleyen febril nötropeninin süresini, antibiyotik kullanımım ve hastanede kalış süresini belirgin olarakazaltır. Ancak, bu durumda ateş ve tespit edilen enfeksiyonların sıklığında bir azalmaolmamıştır.

Tek başına ya da kemoterapi sonrası filgrastim kullanımı, hematopoetik progenitör hücrelerin periferik kana geçmesini sağlar. Sayıca artırılan otolog periferik kan progenitör hücreleri(PKPH) toplanarak, yüksek doz sitotoksik tedavi sonrasında, kemik iliği nakli yerine ya dakemik iliği nakline ek olarak infüzyonla verilebilir. PKPH infüzyonu, hemorajikkomplikasyonların gelişme riskinin süresini ve trombosit transfüzyon ihtiyacını azaltarakhematopoetik iyileşmeyi hızlandırır.

Filgrastim ile harekete geçirilmiş allojeneik periferik kan progenitör hücrelerinin uygulandığı alıcılar, anlamlı olarak daha hızlı bir hematolojik iyileşme süreci geçirmişlerdir; bu durum,allojeneik kemik iliği transplantasyonu ile karşılaştırıldığında, destek gerektirmeyen trombositiyileşme süresinin anlamlı ölçüde kısalmasıyla sonuçlanmıştır.

Ciddi kronik nötropenisi (ciddi konjenital nötropeni, siklik nötropeni ve idiyopatik nötropeni) olan çocuk ve erişkin hastalarda filgrastim kullanılması, periferik kandaki mutlak nötrofilsayısında uzun süre devam eden bir artışa yol açar; enfeksiyonlar ve buna bağlı olaylardaazalma görülür.

HIV enfeksiyonu olan hastalarda filgrastim kullanımı, normal nötrofil sayılarının kalıcı olmasını sağlayarak, antiviral ve/veya diğer miyelosupresif ilaçların planlanmış dozuygulamalarının yapılabilmesine imkan verir. Filgrastim ile tedavi edilen HIV enfeksiyonluhastalarda, HIV replikasyonunun arttığı yönünde herhangi bir kanıt yoktur.

Diğer hematopoetik büyüme faktörleri ile olduğu gibi, G-CSF insan endotel hücreleri üzerinde,

in vitro5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Subkütan uygulama sonrasında, filgrastim hızla absorbe olur ve uygulama sonrasında 2-8 saat içinde pik serum konsantrasyonlarına ulaşılır. Subkütan uygulama sonrasında filgrastiminmutlak biyoyararlanımının, 375 mikrogram doz için % 62 ve 750 mikrogram doz için % 72olması beklenir.

Dağılım:

Uygulama yolundan bağımsız olarak doz ile serum konsantrasyonu arasında pozitif doğrusal korelasyon vardır. Kanda dağılım hacmi yaklaşık 150 mL/kg'dır.

Biyotransformasyon:

Biyotransformasyon hakkında bilgi mevcut değildir.

Eliminasyon:

Otolog kemik iliği naklinden sonra iyileşmekte olan hastalara uygulanan (28 güne kadar) kesintisiz filgrastim infüzyonu, ilaç birikimine dair bir kanıt göstermemiş, eliminasyonyarılanma ömürleri genel olarak 2-4 saat arasında olmuştur. İster intravenöz, ister subkutanyoldan verilmiş olsun, filgrastim klerensinin birinci derece farmakokinetiği izlediğigözlenmiştir. Filgrastimin ortalama serum eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık olarak 3.5saat, klerensi ise vaklaşık 0.6 mL/dak/kg'dır.

22 / 25

Uygulamanın sonlandırılmasını takiben, filgrastim konsantrasyonları 24 saat içerisinde endojen konsantrasyonlara düşer. Filgrastimin serum konsantrasyonlarındaki azalma, sağlıklıbireylerde ve kemoterapi öncesi kanserli olgularda yapılan çoklu dozlama ilekanıtlanmaktadır. Filgrastim kleresindeki bu artma doza bağlıdır ve artışın büyüklüğü,alıcılardaki nötrofilinin derecesiyle yakından ilişkili görünür. Bu durum, nötrofil aracılıklerensin genişlemiş nötrofil havuzu tarafından artırılması ile tutarlı gözükmektedir.Kemoterapi sonrasında filgrastim alan bireylerde, platoserum konsantrasyonları

hematopoetik iyileşmenin başlamasına dek korunur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

İster intravenöz, ister subkutan yolla verilmiş olsun, filgrastim dozu ile serum konsantrasyonu arasında pozitif lineer bir bağlantı vardır. Tavsiye edilen dozların subkutan yollaverilmesinden sonra, serum konsantrasyonları 8-16 saat süreyle 10 ng/mL'nin üzerinde kalır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda yapılan filgrastim çalışmaları, ilacın bu hastalarda sağlıklı bireyler ile benzer farmakokinetik ve farmakodinamikprofil sergilediğini göstermiştir. Bu koşullarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Sağlıklıbireylere ve kreatin klerensi 30-60 mL/dak olan bireylere kıyasla, ESRD'li hastalardafilgrastime yüksek sistemik maruziyete doğru bir eğilim gözlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Kemoterapi sonrasında pediyatrik hastalardaki filgrastim farmakokinetiğinin, vücut ağırlığına göre normalize edilen, aynı dozları alan yetişkinlerdekiler ile benzer olması, filgrastimfarmakokinetiğinde yaşla ilişkili farklılık olmadığını göstermektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik (65 yaşından büyük) hastalarda farmakokinetik veriler mevcut değildir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenisite:

Filgrastimin karsinojenik potansiyeli ile ilgili çalışma bulunmamaktadır. İlaç metabolize edici bir enzim sisteminin varlığında veya yokluğunda, filgrastim bakteriyel gen mutasyonlarınıindüklemede başarısız olmuştur. Bazı malign hücrelerin, granülosit-koloni uyarıcı faktör (G-CSF) reseptörlerini eksprese ettiği gösterilmiştir. Filgrastimin herhangi bir tümör tipi içinbüyüme faktörü olarak rol alabileceği ihtimali göz ardı edilmemelidir.

Mutajenisite:

Mutajenisite hakkında bilgi bulunmamaktadır.

Üreme toksisitesi:

Filgrastimin 500 mikrogram/kg'a kadar olan dozlarında, erkek veya dişi sıçanlarda fertilite veya gestasyon üzerinde gözlenen bir etkisi olmamıştır.

Teratojenisite:

Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan çalışmalarda filgrastimin teratojenik olduğuna dair herhangi bir kanıt bulunmamaktadır. Tavşanlarda embriyo kaybı sıklığında artış gözlenmiştir ancakmalformasyon görülmemiştir.^bel§^e' §^{üvenli elektronik imza ile} imzalanmıştır.

23 / 25

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Asetik asit D-MannitolPolisorbat 80

Sodyum hidroksit (pH ayarı için)

Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

LEUCOSTIM, tuzlu çözeltilerle karıştırılmamalıdır. Gerekiyorsa LEUCOSTIM

%

5'lik glukoz çözeltisinde seyreltilebilir.

Seyreltilmiş LEUCOSTIM cam ve plastik malzemelere adsorbe olabilir. Ancak

%6.3 Raf ömrü

24 ay

Seyreltilmiş LEUCOSTIM çözeltileri hazırlandıktan sonra 2°-8°C arasında buzdolabında saklanmalı ve 24 saat içinde kullanılmalıdır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°-8°C arasında buzdolabında saklayınız.

Dondurmayınız.

Seyreltilmiş LEUCOSTIM çözeltilerinin saklama koşulu için bölüm 6.3 Raf ömrü'ne bakınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

LEUCOSTIM 15 MIU S.C./I.V. kullanıma hazır enjektör, 0.5 mL; 1, 5 veya 10 adet

Kullanıma hazır enjektörler Tip I kalite camdan üretilmişlerdir. Enjektörün ucunda paslanmaz çelik bir iğne mevcuttur.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanıma hazır enjektörü şiddetli bir şekilde çalkalamayınız.

Kullanımdan önce çözeltinin berraklığı gözden geçirilmeli; berrak olmayan, partikül içeren çözeltiler kullanılmamalıdır.

LEUCOSTIM kullanıma hazır enjektörler bir defalık kullanım içindir.

Farmasötik ürünlerin çevreye bırakılmasından kaçınılmalıdır. İlaçlar, atık suları ve evsel atık ile imha edilmemelidir. Varsa bulunduğunuz yerdeki donanımlı atık toplama sistemlerinikullanınız.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne" uygun olarak imha edilmelidir.

24 / 25

7. RUHSAT SAHİBİ

Dem İlaç San.ve Tic.A.Ş.

Dem Plaza İnönü Mah. Kayışdağı Cad. No:172

34755 Ataşehir-İSTANBUL

Tel: 02164284029

Faks: 02164284086

Web: http://www.demilac.com.tr

8. RUHSAT NUMARASI

128/90

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 21.08.2009 Ruhsat yenileme tarihi: 24.12.2014

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

¹

/ 25
²

/ 25