Deprexinat 15mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DEPREXİNAT® 15 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir film kaplı tablet 15 mg olanzapin içerir.

Yardımcı maddeler:

Lesitin (soya) 0,246 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Mavi renkli oval şeklinde, bikonveks, her iki yüzü çentiksiz film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Yetişkinler ve 13-17 yaş arası ergenlerde:

Olanzapin, şizofreni grubu psikotik bozuklukların tedavisinde endikedir.

Olanzapin, başlangıç tedavisine yanıt vermiş hastaların idame tedavisinde klinik düzelmenin sağlanmasında etkilidir.

Bipolar bozuklukta olanzapin, orta derece ile ağır manik dönemlerin tedavisinde ve bipolar bozuklukta reküransların önlenmesinde endikedir.

Hekimler 13-17 yaş arası ergenler için alternatif tedaviler arasında karar verirken, kilo artışı ve hiperlipidemi için artan potansiyeli de (lipid ve prolaktin değişikliklerininyetişkin hastalara yapılan çalışmalardan daha fazla olduğu bildirilmiştir) göz önündebulundurmalıdır. Hekimler ergenlere bu ilacı verirken potansiyel uzun dönem riskleri dedikkate almalıdır. Bu durum birçok vakada hekimleri öncelikli olarak diğer ilaçlarıkullanmaya yönlendirebilir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler

Şizofreni: Olanzapinin önerilen başlangıç dozu günde 10 mg'dır.

Manik dönem: Başlangıç dozu, monoterapide genellikle günde tek doz uygulanan 15 mg veya kombinasyon tedavisinde günde 10 mg (Bkz. Bölüm 5.1.).

1 / 21

Bipolar bozuklukta reküransın önlenmesi: Önerilen başlangıç dozu günde 10 mg'dır. Manik dönem tedavisi için olanzapin kullanan hastalarda, reküransın önlenmesi içintedaviye aynı dozda devam edilmelidir. Eğer yeni bir manik, mikst ya da depresifdönem olursa, gerektiği şekilde doz ayarlaması ve klinik olarak endike olduğu şekildeduygudurum semptomları için ek tedavi ile olanzapin tedavisine devam edilmelidir.Şizofreninin, manik dönemlerin ve bipolar bozuklukta reküransın önlenmesi tedavisisırasında, günlük doz, kişisel klinik duruma bakılarak günde 5-20 mg arasındaayarlanabilir. Önerilen başlangıç dozundan daha yüksek bir doza, yalnızca klinik olarakuygun şekilde yeniden değerlendirme yapıldıktan sonra geçilmeli ve artış, doz aralıkları24 saatten kısa olmayacak şekilde yapılmalıdır. Olanzapinin emilimi yiyeceklerdenetkilenmediği için, aç veya tok karnına verilebilir. Olanzapin kullanımı kesilirken,kademeli doz azaltımına gidilmelidir.

13-17 yaş arası ergenler

Şizofreni: Olanzapinin önerilen başlangıç dozu, hedef doz 10 mg/gün olacak şekilde günde bir defa 2,5 veya 5 mg'dır. Olanzapinin emilimi gıdadan etkilenmediği için, açveya tok karnına verilebilir. Şizofrenili ergen hastalarda etkinliği 2,5 ila 20 mg/gün'lükesnek dozaj aralığında, en sık görülen ortalama doz olan 12,5 mg/gün (ortalama doz11,1 mg/gün) ile yapılan klinik çalışmalarla kanıtlanmıştır. Doz ayarlamasıgerektiğinde, 2,5 mg veya 5 mg'lık doz artışı ya da azaltımı önerilmektedir.

Günde 20 mg'ın üzerindeki dozların güvenliliği ve etkililiği klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir.

İdame tedavisi: Ergen hastalardaki şizofreninin idame tedavisinde DEPREXİNAT'ın etkililiği sistematik olarak değerlendirilmemiştir; ancak, olanzapinin yetişkin ve ergenhastalardaki farmakokinetik parametrelerinin kıyaslanması ile birlikte erişkin hastalarınverilerinden idame tedavisinin etkinliği tahmin edilebilir. Bu nedenle, genellikletedaviye cevap veren hastaların akut cevabın dışında remisyonu azaltmak için gerekenen düşük dozda tedaviye devam etmeleri önerilmektedir. İdame tedavisine devam edilipedilmeyeceğini belirlemek için hastalar periyodik olarak tekrar değerlendirilmelidir.

Bipolar bozukluk (manik ya da mikst dönemler): Oral olanzapinin önerilen başlangıç dozu, hedef doz 10 mg/gün olacak şekilde günde bir defa 2,5 veya 5 mg'dır.Olanzapinin emilimi yiyeceklerden etkilenmediği için, aç veya tok karnına verilebilir.Bipolar I bozukluğu olan ergenlerde (manik ya da mikst dönemlerde) etkinliği 2,5 ila 20mg/gün'lük esnek dozaj aralığında, en sık görülen ortalama doz olan 10,7 mg/gün(ortalama doz 8,9 mg/gün) ile yapılan klinik çalışmalarla kanıtlanmıştır. Doz ayarlamasıgerektiğinde, 2,5 mg veya 5mg'lık doz artışı ya da azaltımı önerilmektedir.

Günde 20 mg'ın üzerindeki dozların güvenliliği ve etkililiği klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir.

İdame tedavisi: Ergen hastalardaki bipolar bozukluğun (manik ya da mikst dönemler) idame tedavisinde DEPREXİNAT'ın etkinliği sistematik olarak değerlendirilmemiştir;

2 / 21

ancak, olanzapinin yetişkin ve ergen hastalardaki farmakokinetik parametrelerinin kıyaslanması ile birlikte erişkin hastaların verilerinden idame tedavisinin etkinliğitahmin edilebilir. Bu nedenle, genellikle tedaviye cevap veren hastaların akut cevabındışında remisyonu azaltmak için gereken en düşük dozda tedaviye devam etmeleriönerilmektedir. İdame tedavisine devam edilip edilmeyeceğini belirlemek için hastalarperiyodik olarak tekrar değerlendirilmelidir.

Uygulama şekli:

Tabletler bütün olarak, bir bardak su ile birlikte ağız yoluyla alınır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Bu tip hastalarda daha düşük bir başlangıç dozu (5 mg) düşünülmelidir. Orta derecede karaciğer yetmezliği (siroz, Child-Pugh, sınıf A veya B)olan hastalarda, başlangıç dozu 5 mg olmalıdır ve doz dikkatle artırılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililiğe ilişkin veri yetersizliği nedeniyle 13 yaşın altında olan çocuklarda olanzapin kullanılması tavsiye edilmemektedir.

Şizofreni ve bipolar bozuklukla alakalı manik ya da mikst dönemlerin tedavisinde olanzapinin güvenliliği ve etkinliği, 13-17 yaş arası ergenlerde yapılan kısa dönemliçalışmalarda saptanmıştır. olanzapinin ergenlerde kullanımı 2,5 mg/gün'den 20mg/gün'e kadar olan doz aralığında olanzapin alan 268 ergende yapılan yeterli ve iyikontrol edilmiş olanzapin çalışmalarından elde edilen bulgularla desteklenmektedir.Ergenler için önerilen başlangıç dozu yetişkinler için olandan daha düşüktür. (Bkz.Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli) Yetişkinlerle yapılan klinik çalışmalardakihastalarla kıyaslandığında, ergen hastalarda daha fazla kilo alımı ve sedasyongözlenmiştir ve total kolesterol, trigliseridler, LDL kolesterol, prolaktin ve karaciğeraminotransferaz seviyelerinde daha önemli artışlar yaşanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4., 4.8.,

5.1. ve 5.2.).

Geriyatrik popülasyon:

Rutin olarak daha düşük bir başlangıç dozu (5 mg/gün) endike değildir, ancak 65 yaş ve üzerindekilerde, klinik özellikleri gerektirdiğindedüşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4.).

Cinsiyet:

Erkek hastalara kıyasla kadın hastalarda, başlangıç dozu ve doz aralığının rutin olarak değiştirilmesi gerekmemektedir.

Sigara içenler:

Sigara içen hastalarla içmeyenler kıyaslandığında, başlangıç dozu ve doz aralığının rutin olarak değiştirilmesi gerekmemektedir. Olanzapin metabolizasyonusigara içimi ile indüklenebilir. Klinik izleme önerilmektedir ve gerekirse olanzapindozununun artırılması düşünülebilir (Bkz. Bölüm 4.5)

Metabolizmayı yavaşlatan (kadın cinsiyeti, geriyatrik yaş, sigara içmeme durumu) birden fazla etkenin varlığı durumunda, başlangıç dozunun azaltılması düşünülmelidir.Bu tip hastalarda doz artırılması gerektiğinde dikkatle yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5. ve

5.2. ).

3 / 21

4.3. Kontrendikasyonlar

Bölüm 6.1.'de listelenen etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda, fıstık ya da soyaya alerjisi olan hastalarda ve dar açılıglokom riski taşıdığı bilinen hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Antipsikotik tedavisi sırasında, hastanın klinik durumundaki iyileşme birkaç günden birkaç haftaya kadar sürebilir. Bu süre zarfında hastalar yakından izlenmelidir.

Parkinson hastalığı

Parkinson hastalarında dopamin agonistlerinin yol açtığı psikozun tedavisinde olanzapin kullanımı önerilmemektedir. Klinik çalışmalarda, olanzapin kullanan hastalarda,parkinson semptomlarında kötüleşme ve halüsinasyonlar plasebo kullananlara göre çokyaygın ve daha sık bildirilmiş (Bkz. Bölüm 4.8.) ve psikotik semptomların tedavisindeolanzapin plasebodan daha etkili bulunmamıştır. Bu çalışmalarda, hastaların başlangıçtaanti-parkinson ilaçlarının en düşük etkin dozunda stabil kalmaları ve çalışma boyuncaaynı anti-parkinson ilacında (dopamin agonisti) ve dozunda kalmaları istenmektedir.Olanzapin, günde 2,5 mg ile başlanarak, araştırmacının kararına göre günde maksimum15 mg'a kadar titre edilmiştir.

4 / 21

Nöroleptik Malign Sendrom (NMS)

NMS, antipsikotik ilaç tedavisiyle ilişkili potansiyel olarak hayatı tehdit eden bir durumdur. Olanzapin ile ilişkili olarak NMS vakaları da seyrek olarak bildirilmiştir.NMS'un klinik belirtileri hiperpireksi, adale sertliği, zihinsel durumda değişiklik veotonomik instabilitedir (düzensiz nabız ya da kan basıncı, taşikardi, diaforez vekardiyak ritim bozukluğu). Ek belirtiler olarak yükselmiş kreatinin fosfokinaz,miyoglobinüre (rabdomiyoliz) ve akut böbrek yetmezliği sayılabilir. Eğer hasta NMS'ailişkin belirti ve semptomlar gösterirse veya NMS'a ait ek klinik belirtiler olmaksızınaçıklanamayan yüksek ateş görülüyorsa, olanzapin dahil tüm antipsikotik ilaçlarkesilmelidir.

Hiperglisemi ve diyabet

Bazı ölümcül vakalar da dahil olmak üzere, oral yaygın olmayan şekilde ketoasidoz ya da koma ile ilişkili hiperglisemi ve/veya diyabetin alevlenmesi veya gelişmesi durumlarıbildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8.). Bazı vakalarda önceden kilo artışı olmasınınkolaylaştırıcı bir faktör olabileceği bildirilmiştir. Kullanılan antipsikotik kılavuzları ileuyumlu olarak uygun klinik izleme önerilebilir (örn. başlangıçta, olanzapin tedavisinebaşladıktan 12 hafta sonra ve daha sonra yılda bir kez kan şekerinin ölçülmesi)DEPREXİNAT dahil herhangi bir antipsikotik ajanla tedavi edilen hastalar hiperglisemi(polidipsi, poliüri, polifaji ve güçsüzlük gibi) belirti ve semptomları için ve diabetesmellituslu veya diabetes mellitus risk faktörlerini taşıyan hastalar kötüleşen glukozkontrolü için düzenli olarak gözlenmelidir. Kilo düzenli olarak izlenmelidir (örn.başlangıçta, olanzapin tedavisine başladıktan 4, 8 ve 12 hafta sonra ve daha sonra üçayda bir).

Lipid değişiklikleri

Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda olanzapinle tedavi edilen hastalarda lipidlerde istenmeyen değişiklikler gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8.). Özellikle dislipidemik hastalarve lipid bozukluğu gelişme riski olan hastalarda, klinik olarak uygun olduğu şekildelipid değişiklikleri kontrol edilmelidir. DEPREXİNAT dahil, herhangi bir antipsikotikajanla tedavi gören hastalar, kullanılan antipsikotik kılavuzları ile uyumlu olarak lipidleraçısından düzenli olarak izlenmelidir. (örn. başlangıçta, olanzapin tedavisinebaşladıktan 12 hafta sonra ve daha sonra 5 yılda bir).

Antikolinerjik aktivite

Olanzapin,

in vitro

antikolinerjik aktivite gösterirken, klinik çalışmalar süresince bağlantılı olayların insidansının düşük olduğu bildirilmiştir. Her ne kadar, eşlik edenhastalıkları olanlarda olanzapin kullanımına ait klinik deneyim sınırlıysa da, prostathipertrofisi veya paralitik ileusu ve ilişkili durumları olan hastalarda dikkatle reçeteedilmesi önerilir.

Hepatik fonksiyon

Özellikle tedavinin başlangıcında, karaciğer aminotransferazları, ALT ve AST'ın geçici asemptomatik artışları yaygın olarak görülmüştür. Yükselen ALT ve/veya AST'ı olanhastalarda, karaciğer yetmezliği belirtisi ve semptomları olan hastalarda, sınırlıkaraciğer işlevsel rezervi ile ilişkili altta yatan hastalığı olanlarda ve potansiyel olarak

5 / 21

hepatotoksik ilaçlarla tedavi edilen hastalarda dikkatli olunmalı ve takip yapılmalıdır. Hepatit teşhisi konan vakalarda (hepatoselüler, kolestatik veya mikst karaciğer hasarıdahil) olanzapin tedavisi kesilmelidir.

Nötropeni

Herhangi bir sebeple düşük lökosit ve/veya nötrofil sayımı olan hastalarda, nötropeniye yol açtığı bilinen ilaçları kullanan hastalarda, geçmişinde ilaca bağlı gelişmiş kemik iliğidepresyonu/toksisitesi olan hastalarda, beraberindeki bir hastalık, radyasyon tedavisiveya kemoterapi nedeniyle kemik iliği depresyonu olan hastalarda ve hipereozinofilikdurumları veya miyeloproliferatif hastalığı olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.Olanzapinle birlikte valproat kullanıldığında yaygın olarak nötropeni bildirilmiştir (Bkz.Bölüm 4.8.).

Tedavinin kesilmesi

Olanzapin aniden kesildiğinde terleme, insomnia, tremor, anksiyete, bulantı veya kusma gibi akut semptomlar çok seyrek olarak (> %0,01 ve < %0,1) bildirilmiştir.

QT aralığı

Klinik çalışmalarda, klinik olarak anlamlı QTc uzamaları (Fridericia QT düzeltmesi -başlangıç QTcF < 500 milisaniye olan hastaların başlangıçtan sonraki herhangi bir zamanda [QTcF] > 500 milisaniye), olanzapin ile tedavi edilen hastalarda yaygındeğildir (%0,1 - %1) ve ilişkili kardiyak olaylarda plaseboya göre anlamlı farkbulunmamaktadır. Buna rağmen, diğer antipsikotik ilaçlarda olduğu gibi olanzapin,özellikle konjenital uzun QT sendromu, konjestif kalp yetmezliği, kalp hipertrofisi,hipokalemi veya hipomagnezemisi olan hastalarda, özellikle yaşlılarda, QTc aralığınıartırdığı bilinen ilaçlarla birlikte reçete edilirken dikkatli olunmalıdır.

Tromboembolizm

Olanzapin tedavisinin ve venöz tromboembolizmin geçici ilgisi yaygın olmayan şekilde bildirilmiştir. Olanzapin tedavisi ile venöz tromboembolizm görülmesi arasında birnedensellik ilişkisi saptanmamıştır. Ancak, şizofrenisi olan hastalarda çoğunlukla venöztromboembolizm risk faktörleri var olduğundan, hastaların hareketsizliği gibi VTE ileilgili tüm risk faktörleri belirlenmeli ve önleyici tedbirler alınmalıdır.

Genel SSS etkisi

Olanzapinin başlıca santral sinir sistemi (SSS) etkileriyle birlikte, diğer santral etkili ilaçlarla ve alkolle birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır.

In vitro

olarak dopaminantagonizması sergilediğinden, olanzapin direkt ve indirekt dopamin agonistlerininetkisini antagonize edebilir.

Nöbetler

Olanzapin, nöbet geçmişi olan hastalarda veya nöbet eşiğini düşürebilecek faktörlerin görüldüğü hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Olanzapin ile tedavi edilen hastalardanöbetler yaygın olmayan şekilde bildirilmiştir. Bu vakaların çoğunda, nöbet öyküsü yada nöbet oluşumu için risk faktörlerinin olduğu rapor edilmiştir.

6 / 21

Tardif diskinezi

Bir senelik veya daha kısa süreli karşılaştırmalı çalışmalarda, olanzapinle bağlantılı, tedaviyle ortaya çıkan diskinezi insidansı istatistiksel olarak anlamlı şekilde dahadüşüktür. Her ne kadar tardif diskinezi riski uzun süre ilaca maruz kalanlarda artıyorolsa da, olanzapin alan hastalarda tardif diskinezi belirti ve semptomları ortaya çıkarsadozun azaltılması veya ilacın kesilmesi düşünülmelidir. Bu semptomlar geçici olarakkötüleşebilir ve hatta tedavi kesildikten sonra bile ortaya çıkabilir.

Postüral hipotansiyon

Olanzapinin yaşlılarda kullanımıyla ilgili olarak yapılan klinik çalışmalarda, postüral hipotansiyon seyrek olarak görülmüştür. Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, 65 yaşınüzerindeki hastalarda tansiyonun belirli aralarla ölçülmesi önerilir.

Ani kardiyak ölüm

Olanzapinle yapılan pazarlama sonrası raporlarda, olanzapin kullanan hastalarda ani kardiyak ölüm vakası bildirilmiştir. Retrospektif gözlemsel kohort çalışmasında,olanzapinle tedavi edilen hastalardaki tahmini ani kardiyak ölüm riski antipsikotikkullanmayan hastalarda görülen riske göre yaklaşık iki katına kadar yüksekbulunmuştur. Çalışmada, olanzapinin riski toplu analizde atipik antipsikotiklerle olanriskle kıyaslanabilir.

Pediyatrik _ popülasyon

Olanzapin, 13 yaşın altındaki çocukların tedavisinde kullanılmak için endike değildir. 13-17 yaş aralığındaki hastalarda yapılan çalışmalar, kilo alımı, metabolikparametrelerde değişimler ve prolaktin düzeylerinde artışlar dahil, çeşitli istenmeyenetkiler göstermiştir. Bu etkiler ile ilişkili uzun dönem sonuçları çalışılmamıştır ve halenbilinmemektedir (Bkz. Bölüm 4.8. ve 5.1.).

Uyku apnesi sendromu

Olanzapi kullanan hastalarda uyku apnesi sendromu rapor edilmiştir. Eş zamanlı olarak santral sinir sistemi depresanı kullanan hastalr ile uyku apnesi öyküsü olan ya da uykuapnesi riski taşıyan (örn: aşırı kilolu/obezler veya erkekler) hastalarda olanzapinkullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Böbrek hastalığı ve prolaktine bağlı meme kanseri olan kişilerde dikkatli kullanılmalıdır.

Lesitin (soya) uyarısı

DEPREXİNAT lesitin (soya) ihtiva eder. Fıstık ya da soyaya alerjisi olan hastalar bu tıbbi ürünü kullanmamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

Olanzapini etkileyen potansiyel etkileşimler

Olanzapin CYP1A2 ile metabolize olduğundan, bu izoenzimi özellikle indükleyen veya

7 / 21

inhibe eden maddeler olanzapinin farmakokinetiğini etkileyebilir.

CYP1A2'nin indüksiyonu

Olanzapin metabolizması sigara içme ve karbamazepinle indüklenip olanzapin konsantrasyonlarında azalmaya yol açabilir. Olanzapin klerensinde yalnızca hafiftenorta dereceye kadar artış gözlenmiştir. Klinik sonuçlar sınırlı olmakla birliktemonitorizasyon tavsiye edilir ve eğer gerekirse olanzapin dozunda artış düşünülebilir(Bkz. Bölüm 4.2.).

CYP1A2'nin inhibisyonu

Spesifik CYP1A2 inhibitörü olan fluvoksaminin, olanzapinin metabolizmasını belirgin bir şekilde inhibe ettiği kanıtlanmıştır. Fluvoksamini takiben alınan olanzapininmaksimum konsantrasyonundaki ortalama artış sigara içmeyen kadınlarda %54 vesigara içen erkeklerde %77 olmuştur. Olanzapinin ortalama eğri altındaki alan (EAA)artışı, sırasıyla %52 ve %108 olmuştur. Fluvoksamin veya siprofloksasin gibi herhangibir CYP1A2 inhibitörü kullanımında daha düşük bir olanzapin başlangıç dozudüşünülmelidir. Bir CYP1A2 inhibitörü ile tedavi başlatılmışsa, olanzapin dozununazaltılması düşünülmelidir.

Azalmış biyoyararlanım

Aktif kömür oral olanzapin biyoyararlanımını %50-60 azalttığı için, olanzapinden en az 2 saat önce veya sonra alınmalıdır.

Fluoksetin (CYP2D6 inhibitörü), tek doz olarak kullanılan antasit (alüminyum, magnezyum) veya simetidinin olanzapinin farmakokinetiğini anlamlı olaraketkilemediği bulunmuştur.

Olanzapinin diğer ilaçları etkileme potansiyeli

Olanzapin, dopamin agonistlerin direkt ve indirekt etkilerini antagonize edebilir.

Olanzapin,

in vitroin vivo

çalışmalarda doğrulandığı gibi, belirtilen etkin maddelerdeherhangi bir metabolizma inhibisyonu olmadığından özel bir etkileşim beklenmez:trisiklik antidepresan (çoğunlukla CYP2D6 yolu), varfarin (CYP2C9), teofilin(CYP1A2) ya da diazepam (CYP3A4 ve 2C19).

Lityum veya biperidenle birlikte uygulandığında olanzapin etkileşim göstermemiştir.

Valproatın plazma seviyelerinin terapötik olarak izlenmesi, eş zamanlı olanzapin kullanımına başlandıktan sonra valproat dozunun ayarlanması gerekmediğinigöstermiştir.

Genel SSS etkisi

Alkol ve santral sinir sistemi depresyonuna neden olan ilaçları kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Olanzapinin parkinson hastası ve demansı olan hastalarda anti-parkinson ilaçları ile birlikte kullanımı önerilmez (Bkz. Bölüm 4.4.).

8 / 21

QTc aralığı

Olanzapinin, QTc aralığını artırdığı bilinen ilaçlar ile beraber kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Olanzapin pediyatrik popülasyon üzerinde çalışılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrol edilmiş çalışma bulunmamaktadır. Hastalar olanzapin tedavisi sırasında gebe kalırlarsa veya gebe kalmaya niyetleri varsadoktorlarını bilgilendirmeleri gerektiği konusunda uyarılmalıdırlar.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (Bkz. Bölüm 5.3.). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Olanzapin'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddetideğişebilen,anormal kashareketleri(ekstrapiramidal

işaretler/ekstrapiramidal semptomlar) ve/veya ilaç kesilme sempotomları açısından risk altındadırlar. Bu semptomlar, ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans,solunum güçlüğü veya beslenme bozukluklarını içermektedir. Bu nedenle, yenidoğanlar dikkatli bir şekilde izlenmelidir.

DEPREXİNAT, gerekli olmadıkça (yalnızca fetüse olabilecek potansiyel riskine karşın potansiyel yararları düşünülerek) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Emziren sağlıklı annelerde gerçekleştirilen bir oral olanzapin çalışmasında, olanzapinin anne sütüne geçtiği saptanmıştır. Kararlı durumda ortalama yeni doğan maruziyetinin(mg/kg), anneye uygulanan olanzapin dozunun (mg/kg) %1,8'i olduğu tahminedilmektedir. Hastalar eğer olanzapin kullanıyorsa emzirmemeleri konusundauyarılmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

İnsanlar üzerinde ya da klinik dışı üreyebilirlik çalışmalarından elde edilmiş veri bulunmamaktadır. ¹

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkilere yönelik bir çalışma yapılmamıştır. Olanzapin somnolans ve baş dönmesine neden olabileceğinden, hastalarmotorlu araçlar da dahil makine kullanımı sırasında dikkatli olmaları konusundauyarılmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Yetişkinler

Klinik çalışmalarda, olanzapin kullanımı ile ilişkili olarak en sık (hastaların > %1'i) olarak görülen istenmeyen etkiler somnolans ve kilo alımı, eozinofili, prolaktin,kolesterol, glukoz ve trigliserit düzeylerinde artış (Bkz. Bölüm 4.4.), glukozüri, iştahartışı, baş dönmesi, akatizi, parkinsonizm, lökopeni, nötropeni (Bkz. Bölüm 4.4.),diskinezi, ortostatik hipotansiyon, antikolinerjik etkiler, hepatik aminotransferazlardageçici asemptomatik artışlar (Bkz. Bölüm 4.4.), döküntü, asteni, yorgunluk, ateş,artralji, artmış alkalen fosfataz, yüksek gama glutamiltransferaz, yüksek ürik asit,yüksek kreatin fosfokinaz ve ödemdir.

Aşağıda spontan bildirim ve klinik çalışmalarda gözlenen laboratuvar incelemeleri ve advers reaksiyonlar listelenmiştir. Tüm sıklık gruplarında, advers reaksiyonlar azalanciddiyet sırasıyla sunulmuştur. Sıklık ifadeleri şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın(>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek(>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın : Eozinofili, lökopeni², nötropeni²

Seyrek : Trombositopeni¹¹

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan : Aşırı duyarlılık¹¹

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

:Kilo artışı¹

:Yükselmiş kolesterol düzeyleri^2,3, yükselmiş glukoz düzeyleri⁴, yükselmiş trigliserit düzeyleri^2,5, glukozüri, iştahta artış:Bazı ölümcül vakalar da dahil olmak üzere çok seyrek olarakketoasidoz ya da koma ile ilişkili diyabetin alevlenmesi veyagelişmesi (Bkz. Bölüm 4.4.)¹¹: Hipotemi¹²

Sinir sistemi hastalıkları

:Somnolans
:Baş dönmesi, akatizi⁶, parkinsonizm⁶, diskinezi⁶ :Nöbet geçmişi ya da nöbet risk faktörü taşıyan birçok vakadanöbetler¹¹ bildirilmiştir, distoni (okülojirasyon dahil)¹¹, tardifdiskinezi¹¹, amnezi⁹, dizartri, huzursuz bacak sendromu

:Nöroleptik malign sendrom (Bkz. Bölüm 4.4.)¹², ilacın kesilmesinden sonra gelişen semptomlar^{7, 12}

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Epistaksis⁹

Seyrek : Uyku apnesi sendromu

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan :Bradikardi, QTc uzaması (Bkz. Bölüm 4.4.)

Seyrek :Ventriküler taşikardi / fibrilasyon, ani ölüm (Bkz. Bölüm 4.4.)³

Vasküler hastalıklar

Yaygın :Ortostatik hipotansiyon¹⁰

Yaygın olmayan :Tromboembolizm (pulmoner embolizm ve derin ven trombozu dahil) (Bkz. Bölüm 4.4.)

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın :Kabızlık ve ağız kuruluğu dahil olmak üzere hafif, geçici

antikolinerjik etkiler

Yaygın olmayan :Abdominal destensiyon⁹ Seyrek:Pankreatit³

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın : Özellikle tedavinin ilk dönemlerinde karaciğer

aminotransferazlarında (ALT, AST) geçici, asemptomatik yükselmeler (Bkz. Bölüm 4.4.)

Seyrek :Hepatit (hepatoselüler, kolestatik veya mikst karaciğer hasarı

dahil)³

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın :Döküntü

Yaygın olmayan : Işığa duyarlılık reaksiyonu, alopesi

Bilinmiyor : Eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu

(DRESS)

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın :Artralji⁹

Seyrek :Rabdomiyoliz³

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan : Üriner inkontinans, üriner retansiyon, idrar yapmada zorlanma³

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın : Erkeklerde erektil disfonksiyon, kadınlarda ve erkeklerde azalmış

libido

Yaygın olmayan : Amenore, göğüs büyümesi, kadınlarda galaktore, jinekomasti/ erkeklerde göğüs büyümesiSeyrek: Priapizm⁴

Gebelik, peuperiyum durumları ve perinatal hastalıklar

Bilinmiyor : Yeni doğanlarda ilaç yoksunluk sendromu (Bkz. Bölüm 4.6)

Asteni, yorgunluk, ödem, pireksi¹⁰ Titreme, yüzde ödem, intihar girişimi*Titreme ve ateş, sersemlik hissi, ani ölüm*

: Yükselmiş plazma prolaktin düzeyleri⁸

: Artmış alkalen fosfotaz^10, yüksek kreatin fosfokinaz¹¹, yüksek gama Glutamiltransferaz¹⁰, yüksek ürik asit¹⁰: Artmış total bilirubin

¹ Bütün başlangıç vücut kitle indeksi (BMI) kategorilerinde klinik olarak anlamlı kilo artışıgörülmüştür. Kısa süreli tedaviyi takiben (ortalama süre 47 gün) başlangıç vücut ağırlığınagöre > %7 kilo artışı çok yaygın (%22,2), > %15 kilo artışı yaygın (%4,2) ve > %25 yaygınolmayan (%0,8) şekilde görülmüştür. Uzun süreli maruziyette (en az 48 hafta), başlangıçvücut ağırlığına göre > %7, > %15 ve > %25 kilo artışı çok yaygındır (sırasıyla %64,4,%31,7 ve %12,3).

² Başlangıçta lipid disregülasyonu bulgusu bulunmayan hastaların açlık lipid değerlerindeki(toplam kolesterol, LDL kolesterol ve trigliseritler) ortalama artışlar daha yüksek olmuştur.

³ Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 6,2 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (<5,17 mmol/L) için izlenmiştir. Açlık toplam kolesterol değerinin başlangıçtaki sınırdeğerlerden (> 5,17 - < 6,2 mmol/L), yüksek değerlere (> 6,2 mmol/L) kadar değişimi çokyaygındır.

⁴ Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 7 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (< 5,56mmol/L) için izlenmiştir. Açlık glukoz değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (> 5,56 - < 7mmol/L), yüksek değerlere (> 7 mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır.

⁵ Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 2,26 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (<

1.69 mmol/L) için izlenmiştir. Açlık trigliserid değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (>

1.69 - < 2,26 mmol/L), yüksek değerlere (> 2,26 mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır.

⁶ Klinik çalışmalarda, olanzapin ile tedavi edilen hastalarda parkinsonizm ve distoni insidansısayısal olarak plasebo verilenlere göre daha fazladır ancak istatistiksel olarak anlamlıderecede farklı değildir. Olanzapin ile tedavi edilen hastalarda parkinsonizm, akatizi vedistoni insidansı, titre edilmiş haloperidol dozları alan hastalardan daha azdır. Bireylerinönceden var olan akut ve tardif ekstrapiramidal hareketleri geçmişi hakkında detaylı bilgiolmadığı durumda, olanzapinin daha az tardif diskinezi ve/veya diğer tardif ekstrapiramidalsendromlar yarattığı sonucuna varılamaz.

⁷ Olanzapin aniden kesildiğinde terleme, insomnia, tremor, anksiyete, bulantı veya kusma gibiakut semptomlar bildirilmiştir.

⁸ 12 haftaya kadar olan klinik çalışmalarda olanzapinle tedavi edilen hastalarda plazmaprolaktin konsantrasyonları normal taban çizgisinde olan prolaktin değerininin üst sınırınıyaklaşık %30 aşmıştır. Bu hastaların büyük çoğunluğunda bu yükselmeler genellikle hafif venormal değerin üst sınırının 2 katı kadar altında kalmıştır.

⁹ Birleşik olanzapin veritabanındaki klinik çalışmalardan tespit edilen advers etkiler

¹⁰ Birleşik olanzapin veritabanında yer alan klinik çalışmalarda ölçülen değerlerinincelenmesine göre

¹¹ Birleşik olanzapin veritabanını kullanarak tespit edilen sıklık ile pazarlama sonrası spontanbildirimlerden belirlenen advers etkiler.

¹² Birleşik olanzapin veritabanını kullanarak %95 güven aralığının en üst limitindeki tahminisıklık ile pazarlama sonrası spontan bildirimlerden tespit edilen advers etkiler.

* Bu terimler ciddi advers olayları ifade eder fakat advers ilaç reaksiyonları tanımını karşılamazlar. Ciddiyetleri nedeniyle burda bahsedilmiştir.

Uzun süreli maruziyet (en az 48 hafta)

Kilo artışı, glukoz, toplam/LDL/HDL kolesterol veya trigliseritlerinde, klinik olarak anlamlı değişiklikler olan hastaların oranı zaman içinde artmıştır. 9-12 aylık tedaviyitamamlayan yetişkin hastalarda ortalama kan glukozu artış hızı yaklaşık 6 ay sonrayavaşlamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Demansı olan yaşlı hastalarda yapılan klinik çalışmalarda olanzapin tedavisi, ölüm ve serebrovasküler advers reaksiyonların plaseboya göre daha yüksek insidansı ileilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4.). Bu hasta grubunda, olanzapin kullanımı ileilişkilendirilen ve çok yaygın görülen istenmeyen etkiler yürümede anormallik vedüşmelerdir. Pnömoni, vücut sıcaklığında artış, letarji, eritem, görsel halüsinasyonlar veüriner inkontinans yaygın olarak görülmüştür.

Parkinsonla ilişkili ilaca bağlı (dopamin agonistleri) psikozu bulunan hastaların katıldığı klinik çalışmalarda, Parkinson semptomlarında kötüleşme ve halüsinasyonlar çokyaygın olarak ve plaseboya göre daha sık bildirilmiştir.

Bipolar mani hastalarında yapılan bir klinik çalışmada, olanzapinin valproatla birlikte kullanımı, %4,1 oranında nötropeniye neden olmuştur; bu duruma katkıda bulunan olasıbir faktör yüksek plazma valproat düzeyleri olabilir. Olanzapinin lityum veya valproatlabirlikte kullanımı tremor, ağız kuruluğu, iştah artışı ve kilo alımı seviyelerinde artışa (>10) neden olmuştur. Konuşma bozukluğu da yaygın olarak bildirilmiştir. Olanzapininlityum veya divalproeksle birlikte kullanıldığı tedaviler boyunca hastaların %17.4'ünde,akut tedavi (6 haftaya kadar) boyunca başlangıç kilosuna göre > %7 artış gözlenmiştir.Bipolar bozukluğu olan hastalarda reküransın önlenmesi için uzun süreli olanzapintedavisi (12 aya kadar), hastaların %39,9'unun kilosunda başlangıç kilolarına göre > %7artış ile ilişkilendirilmiştir.

Pediyatrik Popülasyon

Olanzapin, 13 yaşın altındaki çocuk hastaların tedavisi için endike değildir. Ergenler ve yetişkinlerin karşılaştırılması için hiçbir çalışma tasarlanmamış olmasına rağmen, ergençalışmalarından elde edilen veriler, yetişkin çalışmalarından elde edilenler ilekarşılaştırılmıştır.

Aşağıda, yetişkin hastalara kıyasla ergen hastalarda (13-17 yaş) daha fazla sıklıkta rapor edilen veya sadece ergen hastalar ile yapılan kısa süreli klinik çalışmalarda bildirilenadvers etkiler özetlenmektedir. Klinik olarak anlamlı kilo artışının (> %7) ergen hastapopülasyonunda benzer maruziyete tabi kalan yetişkinlere kıyasla daha sık meydana ⁵geldiği görülmüştür. Kilo artışının ve klinik olarak anlamlı kilo artışı yaşayan ergenhastaların oranı, kısa süreli maruziyete kıyasla uzun süreli maruziyette (en az 24 hafta)daha büyük olmuştur.

Her sıklık grubu içinde belirtilen advers reaksiyonlar azalan ciddiyete göre sıralanmıştır. Sıklık terimleri: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10).

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın : Kilo alımı⁵, trigliserit düzeylerinde artış⁶, iştah artışı

Yaygın : Kolesterol düzeylerinde artış⁷

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın : Sedasyon (hipersomnia, letarji, somnolans dahil)

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın : Ağız kuruluğu

Hepato-biliyer hastalıkları

Çok yaygın : Karaciğer aminotransferazlarında (ALT / AST; Bkz. Bölüm 4.4.)

yükselmeler

Araştırmalar

Çok yaygın : Toplam bilirubin düzeyinde düşüş, GGT düzeyinde artış, plazma

prolaktin düzeylerinde artış¹⁶

¹³ Kısa süreli tedavi sonrası (ortalama süre 22 gün), başlangıç vücut ağırlığına (kg) göre > %7kilo artışı çok yaygın (%40,6), > %15 kilo artışı yaygın (%7,1) ve > %25 kilo artışı dayaygın (%2,5) olarak görülmüştür. Uzun süreli maruziyette (en az 24 hafta), hastaların%89,4'ünde başlangıç vücut ağırlığına göre > %7, %55,3'ünde > %15 ve %29,1'inde > %25kilo artışı olmuştur.

¹⁴ Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 1,467 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (<

1.016 mmol/L) için izlenmiştir. Açlık trigliserit değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (>

1.016 - < 1,467 mmol/L), yüksek değerlere (> 1,467 mmol/L) kadar değişmiştir.

¹⁵ Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 5,17 mmol/L) başlangıçtaki açlık normalseviyelerindeki değişiklikler (< 4,39 mmol/L) yaygın olarak izlenmiştir. Açlık toplamkolesterol değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (> 4,39 - < 5,17 mmol/L), yüksekdeğerlere (> 5,17 mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır.

¹⁶ Plazma prolaktin düzeylerindeki artış yetişkin hastaların %47,4'ünde rapor edilmiştir.

> 2,5 mg/gün dozlarında olanzapinle tedavi edilen ergen hastalarda (13-17 yaş) %5 ve üzerinde ve plasebodan 2 kat daha sık olarak gözlenen yan etkiler aşağıdaki gibidir;

Sedasyon^a, kilo artışı, baş ağrısı, iştah artışı, baş dönmesi, karın ağrısı^b, ekstremitelerde ağrı, halsizlik, ağız kuruluğu.

^a hipersomnia, letarji, sedasyon ve somnolansı içerir ^b alt ve üst karın ağrısını içerir

> 2,5 mg/gün dozlarında olanzapinle tedavi edilen ergen hastalarda (13-17 yaş) %2 ve üzerinde ve plasebodan 2 kat daha sık olarak gözlenen yan etkiler aşağıdaki gibidir;

Sedasyon^a, kilo artışı, baş ağrısı, iştah artışı, baş dönmesi, ekstremitelerde ağrı, halsizlik, ağız kuruluğu, kabızlık, nazofarenjit, ishal, huzursuzluk, karaciğerenzimlerinde (ALT, AST) yükselme^b, dispepsi, burun kanaması, solunum yoluenfeksiyonu⁰, sinüzit, artralji, kas-iskelet sertliği.

^a hipersomnia, letarji, sedasyon ve somnolansı içerir

^b alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST) ve hepatik enzim karaciğer enzimlerini içerir

^c alt solunum yolları enfeksiyonu, solunum yolları enfeksiyonu, viral solunum yolları enfeksiyonu, üst solunum yolları enfeksiyonu, viral üst solunum yolları enfeksiyonunu içerir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Belirti ve semptomlar:

Doz aşımına ilişkin çok yaygın semptomlar (> %10 insidans) taşikardi, ajitasyon/ saldırganlık, konuşma bozukluğu, çeşitli ekstrapiramidal semptomlar ve sedasyondankomaya kadar değişen azalmış bilinç seviyesidir.

Tıbbi bakımdan anlamlı doz sekelleri arasında deliryum, konvülziyon, koma, olası nöroleptik malign sendrom, solunum depresyonu, aspirasyon, hipertansiyon veyahipotansiyon, kardiyak aritmi (aşırı doz vakalarının < %2'sinde) ve kalp durmasıbulunmaktadır. 450 mg gibi düşük akut doz aşımı durumunda ölümcül sonuçlarbildirilmesine karşın, yaklaşık 2 g oral olanzapin kullanımını takiben sağ kalım dabildirilmiştir.

Doz aşımı tedavisi

Olanzapin için özel bir antidot bulunmamaktadır. Kusmaya zorlanma önerilmez. Doz aşımı tedavisinin standart prosedürleri önerilebilir (ör. gastrik lavaj, aktif kömüruygulaması). Aktif kömürün birlikte uygulaması ile olanzapinin oral biyoyararlanımı%50-60 oranında azalmıştır.

Hipotansiyonun ve dolaşım yetersizliğinin sebep olduğu kollapsın tedavisi ve solunum fonksiyonunun desteği de dahil olmak üzere, klinik tabloya göre semptomatik tedaviuygulanmalı ve hayati organ fonksiyonları izlenmelidir. Beta stimülasyon 7hipotansiyonu kötüleştireceği için, epinefrin, dopamin ya da beta agonist aktivitesi olandiğer sempatomimetik ilaçlar kullanılmamalıdır. Olası aritmilerin saptanması içinkardiyovasküler izlem gereklidir. Hasta iyileşene kadar yakın tıbbi gözlem ve izlemesürdürülmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ

5.1. Farmakodinamik özellikleri

Farmakoterapötik grubu: Diazepinler, oksazepinler, tiazepinler ve oksepinler ATC kodu: N05A H03

Etki mekanizması:

Olanzapin, bir seri reseptör sistemi üzerinde geniş farmakolojik profil sergileyen, antipsikotik, antimanik ve duygudurum dengeleyici bir ajandır.

Klinik öncesi çalışmalarda, olanzapin, serotonin 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamin D1, D2, D3, D4, D5; kolinerjik muskarinik reseptörler M1-M5; aı adrenerjik ve histamin H1reseptörleri için geniş bir reseptör aralığına afinite (Ki; < 100 nM) göstermiştir.Olanzapin ile hayvanlarda gerçekleştirilen davranış çalışmaları, reseptör bağlama profiliile uyumlu 5HT, dopamin ve kolinerjik antagonizma ortaya koymuştur. Olanzapin,

invitroin vivo

olarakD2 aktivitesinden çok daha fazla 5HT2 aktivitesi göstermiştir. Elektrofizyolojikçalışmalar, olanzapinin motor fonksiyonla ilgili striatal (A9) yolaklarda az etkigösterirken, selektif olarak mezolimbik (A10) dopaminerjik nöronların ateşlemesiniazalttığını ortaya koymuştur. Olanzapin, motor yan etkilerin göstergesi olan katalepsininoluşması için gerekenin altındaki dozlarda, antipsikotik aktivitenin bir belirteci olanşartlanmış kaçınma yanıtını azaltır. Diğer bazı antipsikotik bileşiklerin aksine, olanzapin"anksiyolitik" teste verilen yanıtı artırır.

Farmakodinamik etkiler:

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir tek oral doz (10 mg) Pozitron Emisyon Tomografisi (PET) çalışmasında olanzapin, D2 reseptör tutulumuna göre daha yüksek 5HT2Atutulumu oluşturmuştur. İlave olarak, şizofreni hastalarında yapılan bir Tek FotonEmisyon Bilgisayarlı Tomografisi (SPECT) görüntüleme çalışması, olanzapine yanıtveren hastaların, klozapine yanıt veren hastalarla kıyaslandığında, başka diğerantipsikotiklere ve risperidona yanıt veren hastalardan daha düşük striatal D2tutulumuna sahip olduklarını göstermiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Olanzapin, pozitif ve negatif semptomları olan 2900'den fazla şizofreni hastasında yapılan iki plasebo kontrollü çalışmanın ikisinde ve üç karşılaştırmalı kontrollüçalışmanın ikisinde, pozitif semptomlarda olduğu kadar, negatif semptomlarda daanlamlı olarak büyük iyileşmeler sağlamıştır.

Farklı seviyelerde şizofreni, şizoafektif ve ilişkili depresif sendromlar (Montgomery-Asberg Depresyon Değerlendirme Ölçeğinde başlangıç ortalaması 16,6) dahil alakalı

16 / 21

bozuklukları olan 1481 hastada yapılan bir çok uluslu, çift-kör, karşılaştırma çalışmasında, başlangıç ve bitiş duyguduram skoru değişikliği amaçlı bir sekonderanaliz, olanzapinin (-6) haloperidole (-3,1) göre istatistiksel olarak anlamlı iyileşme(p=0,001) sağladığını göstermiştir.

Bipolar bozukluğun manik ve mikst dönemlerini geçiren hastalarda, manik semptomların azaltılması açısından olanzapin, 3 haftadan sonra hem plasebo, hem devalproat semisodyumdan (divalproeks) daha üstün etki göstermiştir. Olanzapininhaloperidole karşı uygulandığı karşılaştırmalı bir çalışmada, 6 ve 12 haftada hastalarınmanik ve depresif semptomlarının semptomatik remisyonunun gerçekleşme oranındabenzer etkinliğe sahip oldukları gösterilmiştir. En az 2 hafta boyunca lityum veyavalproat tedavisi uygulanan hastalarda, tedaviye 10 mg olanzapin eklenmesi, 6 haftadansonra mani ve depresyon semptomlarında, valproat ve lityumun tek başlarınauygulanmasına göre çok daha fazla azalma sağlamıştır.

Olanzapinle elde edilen remisyon ve sonrasında olanzapin ya da plaseboya randomize edilmiş manik dönemdeki hastalarda yapılan 12 aylık bir reküransın önlenmesiçalışmasında olanzapin, bipolar reküransın primer bitiş noktası için plaseboya göreistatistiksel olarak anlamlı bir üstünlük göstermiştir. Olanzapin ayrıca, mani veyadepresyon reküransının önlenmesinde plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı biravantaj sağlamıştır.

Olanzapin ile birlikte lityumla elde edilen remisyon ve daha sonra tek başına olanzapin ya da lityuma randomize edilmiş manik dönemdeki hastalarda yapılan ikinci bir 12 aylıkçalışmada olanzapin, istatistiksel olarak bipolar reküransın primer bitiş noktasındakilityumun altında kalmamıştır (olanzapin %30, lityum %38,3, p=0,055).

Olanzapin ile birlikte bir duygudurum dengeleyici ilaçla (lityum ya da valproat) stabilize olan manik veya mikst dönemdeki hastalarda yapılan bir 18 aylık birliktetedavi çalışmasında, sendromik (diagnostik) kriterlere göre tanımlanan bipolarreküransın geciktirilmesinde, olanzapinin lityum veya valproat ile birlikte uzun sürelitedavi, tek başına lityum veya valproata göre istatistiksel olarak anlamlı bir üstünlüksağlamamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Ergenlerdeki (13-17 yaş) deneyim, 200'den az ergen hastada şizofrenide (6 hafta) ve mani ile ilişkili bipolar I bozuklukta (3 hafta) olmak üzere kısa dönem etkililik verileriile sınırlıdır. Olanzapin günde 2,5 mg esnek doz ile kullanılmaya başlanmış ve 20 mg'aartırılmıştır. Olanzapin ile tedavi sırasında, yetişkinler ile kıyaslandığında ergenleranlamlı oranda daha fazla kilo almıştır. Açlık toplam kolesterol, LDL kolesterol,trigliseritler ve prolaktin düzeylerindeki (Bkz. Bölüm 4.4. ve 4.8.) değişimlerinbüyüklüğü yetişkinlere göre ergenlerde daha fazla olmuştur. Bu etkilerin düzeltilmesineyönelik veri mevcut değildir ve uzun dönem güvenlilik verileri sınırlıdır (Bkz. Bölüm4.4. ve 4.8.).

17 / 21

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Olanzapin, oral uygulamadan sonra iyi emilir, doruk plazma konsantrasyonlarına 5-8 saatte ulaşır. Emilimi yiyeceklerden etkilenmez. İntravenöz uygulamaya oranla mutlakoral biyoyararlanımı araştırılmamıştır.

Dağılım:

Olanzapinin kan proteinlerine bağlanma oranı 7 ile yaklaşık 1000 ng/ml arasında değişen bir konsantrasyonda; yaklaşık %93'tür. Olanzapin özellikle albümine ve a1-asit-glikoproteine bağlanmaktadır.

Biyotransformasyon:

Olanzapin, konjugatif ve oksidatif yollarla karaciğerde metabolize olur. Dolaşımdaki ana metaboliti, kan beyin engelini aşamayan, 10-N-glukuroniddir. Sitokrom P450-CYP1A2 ve P450-CYP2D6 N-desmetil ve 2-hidroksimetil metabolitlerinin oluşumunakatkıda bulunurlar, her ikisi de hayvan deneylerinde olanzapinden daha az

in vivo

farmakolojik aktivite göstermiştir. Hakim olan farmakolojik aktivite ana ilaçolanzapinden kaynaklanmaktadır.

Eliminasyon:

Oral uygulamadan sonra, sağlıklı vakalarda, olanzapinin ortalama eliminasyon yarılanma ömrü yaşa ve cinsiyete göre değişmiştir.

Erkek hastalara karşın kadın hastalarda ortalama atılım yarı ömrü daha uzundur (32,3 saate karşın 36,7 saat) ve klerens daha düşüktür (27,3 L/saate karşın 18,9 L/saat). Bunakarşın, olanzapin (5-20 mg) kadın hastalarda da (n=467) erkek hastalarda (n= 869)olduğu gibi bir güvenlilik profili göstermiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı olmayan vakalara karşın sağlıklı yaşlılarda (65 ve üstü) ortalama eliminasyon yarılanma ömrü uzamıştır (33,8 saate karşın 51,8 saat) ve klerens azalmıştır (18,2L/saate karşın 17,5 L/saat). Yaşlılarda görülen bu farmakokinetik değişkenlikgençlerdekinden farklılık göstermez. Şizofrenisi olan 65 yaşın üstündeki 44 hastada,günde 5 ile 20 mg arasında uygulanan dozlar dikkat çekici hiçbir yan etki profilisergilememiştir.

Böbrek yetmezliği:

Sağlıklı vakalara karşın böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <10 mL/dak.) ortalama atılım yarı ömründe (32,4 saate karşın 37,7 saat) veya ilacınklerensinde (25 L/saate karşın 21,2 L/saat) anlamlı bir farklılık bulunmamıştır. Kütle

18 / 21

balans çalışması sonucunda radyoişaretli olanzapinin yaklaşık %57'si, idrarda esas olarak metabolitleri halinde bulunmuştur.

Karaciğer yetmezliği:

Klinik olarak anlamlı (Childs Pugh Sınıflandırması A (n = 5) ve B (n = 1)) sirozu bulunan 6 hastada, bozulmuş karaciğer fonksiyonunun etkisine ilişkin küçük birçalışma, oral yoldan verilen olanzapinin farmakokinetiği üzerinde çok az etkigöstermiştir (2,5 - 7,5 mg tek doz): Hafif ila orta dereceli karaciğer fonksiyonbozukluğu olan hastalar, karaciğer fonksiyon bozukluğu olmayan hastalara kıyaslahafifçe artmış sistematik klerense ve daha hızlı eliminasyon yarılanma ömrüne sahiptir(n = 3). Sirozlu hastalarda (4/6; % 67) hepatik fonksiyon bozukluğu olmayan hastalara(0/3;% 0) kıyasla daha fazla sigara içicisi bulunmaktadır.

Irk:

Beyaz, Japon ve Çinli gönüllüler ile yapılan bir klinik çalışmada, bu üç popülasyon arasında farmakokinetik parametreler açısından bir farklılık görülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

:

Ergenler (13-17 yaş): Olanzapinin ergenler ve yetişkinlerdeki farmakokinetiği benzerdir. Klinik çalışmalarda, ergenlerdeki ortalama olanzapin maruziyeti yaklaşık%27 daha yüksektir. Ergenler ve yetişkinler arasındaki demografik farklara daha düşükortalama vücut ağırlığı dahildir ve ergenlerin birkaç tanesi sigara kullanmaktaydı. Bu tipfaktörlerin, ergenlerde gözlenen daha yüksek ortalama maruziyete olası katkısı vardır.

Sigara içenler:

Sigara içenlere karşın sigara içmeyen hastalarda (kadınlar ve erkekler) ortalama atılım yarılanma ömrü uzamış (30,4 saate karşın 38,6 saat) ve klerens azalmıştır (27,7 L/saatekarşın 18,6 L/saat).

Gençlere karşın yaşlı hastalarda, erkeklere karşın kadınlarda ve sigara içenlere karşın sigara içmeyenlerde olanzapinin plazma klerensi daha düşüktür. Ancak, olanzapininklerensinin ve yarılanma ömrünün yaş, cinsiyet ve sigara içmenin etkisinin boyutufertler arasındaki tüm değişkenlikle karşılaştırınca küçüktür.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut (tek-doz) toksisite

Kemirgenlerdeki oral toksisite belirtileri, güçlü nöroleptik bileşiklerde gözlenen etkilerle uyumludur: hipoaktivite, koma, tremor, klonik konvülziyonlar, salivasyon vekilo alımında baskılanma. Medyan letal dozlar yaklaşık 210 mg/kg (fareler) ve 175mg/kg (sıçanlar) olarak bulunmuştur. Köpekler, 100 mg/kg'a kadar olan dozlarımortalite olmadan tolere edebilmiştir. Klinik belirtiler arasında sedasyon, ataksi, tremor,kalp atım hızında artış, solunum güçlüğü, miyozis ve anoreksi bulunmaktadır.Maymunlarda 100 mg/kg'a kadar olan oral dozlar aşırı bitkinliğe ve daha yüksekdozlarda bilinç bulanıklığına neden olmuştur.

19 / 21

Tekrarlanan doz toksisitesi

Farelerde 3 aya ve sıçan ve köpeklerde 1 yıla kadar süren çalışmalarda gözlenen başlıca etkiler SSS depresyonu, antikolinerjik etkiler ve periferik hematolojik bozukluklardır.SSS depresyonuna karşı tolerans gelişmiştir. Yüksek dozlarda büyüme parametreleriazalmıştır. Sıçanlarda prolaktin düzeyindeki artışla uyumlu reversibl etkiler arasındaover ve rahim ağırlıklarında azalma ve vajinal epitel ve meme bezindeki morfolojikdeğişiklikler bulunmaktadır.

Hematolojik toksisite

Her türde hematolojik parametreler üzerinde etkiler gözlenmiştir. Bunlar arasında farelerin dolaşımdaki lökosit sayısında azalma ve sıçanların dolaşımlarındakilökositlerde spesifik olmayan azalmalar bulunmaktadır; ancak kemik iliği toksisitesinidüşündüren herhangi bir bulguyla karşılaşılmamıştır. Günde 8 ya da 10 mg/kg olanzapinile tedavi edilen birkaç köpekte reversibl nötropeni, trombositopeni ya da anemigelişmiştir (maruz kalınan toplam olanzapin miktarı [EAA] 12 mg'lık doz verilen birerkek hasta ile karşılaştırıldığında 12-15 kez daha yüksektir). Sitopenik köpeklerde,kemik iliğindeki progenitör hücrelerde ya da proliferasyon halindeki hücreler üzerindeolumsuz etki gözlenmemiştir.

Üreme toksisitesi

Olanzapin teratojenik etki göstermemiştir. Sedasyon erkek sıçanların çiftleşme becerisini etkilemiştir. Sıçanlarda 1,1 mg/kg'lık dozlar (insandaki maksimum dozun 3katı) östrojenle ilgili siklusları etkilemiştir; 3 mg/kg'lık doz (insandaki maksimumdozun 9 katı) üreme parametrelerini etkilemiştir. Olanzapin verilen sıçanlarınyavrularında fetal gelişimde gecikme ve yavruların bedensel aktivite düzeylerindegeçici azalma saptanmıştır.

Mutajenite

Olanzapin hiç bir standart testte mutajenik ya da klastojenik etkiler göstermemiştir. Bu testler arasında bakteriyel mutasyon testleri ve

in vitroin vivo

memeli testleri debulunmaktadır.

Karsinojenite

Sıçan ve farelerde gerçekleştirilen çalışmaların sonuçlarına göre, olanzapinin karsinojenik olmadığı sonucuna varılmıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz PH 101

Mikrokristalin selüloz PH 102

Hidroksipropil selüloz

Krospovidon

Magnezyum stearat

Opadry Blue AMB (80W80941)*

20 / 21

* Opadry Blue AMB (80W80941); polivinil alkol, titanyum dioksit (E 171), talk, FD&C blue/indigo carmine aliminum lake (E 132), lesitin (soya), xanthan gum içerir.

6.2. Geçimsizlikler

Belirtilmemiştir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C altında oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

28, 56 ve 84 film tabletlik Alu-Alu blister ambalajlarda.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Pharmactive İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Bağcılar/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2014/157

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 19.02.2014

Ruhsat yenileme tarihi :

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

21 / 21
¹

/ 21
²

/ 21
³

/ 21
⁴

/ 21
⁵

/ 21
⁶

/ 21
⁷

/ 21