Ozaprin 10 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

OZAPRİN® 10 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film kaplı tablet 10 mg olanzapin içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz (inek sütü kaynaklı) 31,80 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Beyaz renkte film kaplı, bir yüzünde 10 yazan yuvarlak tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Yetişkinler ve 13-17 yaş arası ergenlerde:

Olanzapin, şizofreni grubu psikotik bozuklukların tedavisinde endikedir.

Olanzapin, başlangıç tedavisine yanıt vermiş hastaların idame tedavisinde klinik düzelmenin sağlanmasında etkilidir.

Bipolar bozuklukta olanzapin, orta derece ile ağır manik dönemlerin tedavisinde ve bipolar bozuklukta reküransların önlenmesinde endikedir.

Hekimler 13-17 yaş arası ergenler için alternatif tedaviler arasında karar verirken, kilo artışı ve hiperlipidemi için artan potansiyeli de (lipid ve prolaktin değişikliklerinin yetişkinhastalara yapılan çalışmalardan daha fazla olduğu bildirilmiştir) göz önünde bulundurmalıdır.Hekimler ergenlere bu ilacı verirken potansiyel uzun dönem riskleri de dikkate almalıdır. Budurum birçok vakada hekimleri öncelikli olarak diğer ilaçları kullanmaya yönlendirebilir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Yetişkinler

Şizofreni: Olanzapinin önerilen başlangıç dozu günde 10 mg'dır.

Manik dönem: Başlangıç dozu, monoterapide genellikle günde tek doz uygulanan 15 mg veya kombinasyon tedavisinde günde 10 mg (bkz. Bölüm 5.1).

1/22

Bipolar bozuklukta reküransın önlenmesi: Önerilen başlangıç dozu günde 10 mg'dır. Manik dönem tedavisi için olanzapin kullanan hastalarda, reküransın önlenmesi için tedaviye aynıdozda devam edilmelidir. Eğer yeni bir manik, mikst ya da depresif dönem olursa, gerektiğişekilde doz ayarlaması ve klinik olarak endike olduğu şekilde duygu durum semptomları içinek tedavi ile olanzapin tedavisine devam edilmelidir.

Şizofreninin, manik dönemlerin ve bipolar bozuklukta reküransın önlenmesi tedavisi sırasında, günlük doz, kişisel klinik duruma bakılarak günde 5-20 mg arasında ayarlanabilir.Önerilen başlangıç dozundan daha yüksek bir doza, yalnızca klinik olarak uygun şekildeyeniden değerlendirme yapıldıktan sonra geçilmeli ve artış, doz aralıkları 24 saatten kısaolmayacak şekilde yapılmalıdır. Olanzapinin emilimi yiyeceklerden etkilenmediği için, açveya tok karnına verilebilir. Olanzapin kullanımı kesilirken, kademeli doz azaltımınagidilmelidir.

13-17 yaş arası ergenler

Şizofreni: Olanzapinin önerilen başlangıç dozu, hedef doz 10 mg/gün olacak şekilde günde bir defa 2,5 veya 5 mg'dır. Olanzapinin emilimi gıdadan etkilenmediği için, aç veya tok karnınaverilebilir. Şizofrenili ergen hastalarda etkililiği 2,5 ila 20 mg/gün'lük esnek dozaj aralığında,en sık görülen ortalama doz olan 12,5 mg/gün (ortalama doz 11,1 mg/gün) ile yapılan klinikçalışmalarla kanıtlanmıştır. Doz ayarlaması gerektiğinde, 2,5 mg veya 5 mg'lık doz artışı yada azaltımı önerilmektedir.

Günde 20 mg'ın üzerindeki dozların güvenliliği ve etkililiği klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir.

İdame tedavisi: Ergen hastalardaki şizofreninin idame tedavisinde olanzapinin etkililiği sistematik olarak değerlendirilmemiştir; ancak, olanzapinin yetişkin ve ergen hastalardakifarmakokinetik parametrelerinin kıyaslanmasıyla birlikte yetişkin hastaların verilerindenidame tedavisinin etkililiği tahmin edilebilir. Bu nedenle, genellikle tedaviye cevap verenhastaların akut cevabın dışında remisyonu azaltmak için gereken en düşük dozda tedaviyedevam etmeleri önerilmektedir. İdame tedavisine devam edilip edilmeyeceğini belirlemek içinhastalar periyodik olarak tekrar değerlendirilmelidir.

Bipolar bozukluk (manik ya da mikst dönemler): Oral olanzapinin önerilen başlangıç dozu, hedef doz 10 mg/gün olacak şekilde günde bir defa 2,5 veya 5 mg'dır. Olanzapinin emilimiyiyeceklerden etkilenmediği için, aç veya tok karnına verilebilir. Bipolar I bozukluğu olanergenlerde (manik ya da mikst dönemlerde) etkililiği 2,5 ila 20 mg/gün'lük esnek dozajaralığında, en sık görülen ortalama doz olan 10,7 mg/gün (ortalama doz 8,9 mg/gün) ileyapılan klinik çalışmalarla kanıtlanmıştır. Doz ayarlaması gerektiğinde, 2,5 mg veya 5 mg'lıkdoz artışı ya da azaltımı önerilmektedir.

Günde 20 mg'ın üzerindeki dozların güvenliliği ve etkililiği klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir.

2/22

İdame tedavisi: Ergen hastalardaki bipolar bozukluğun (manik ya da mikst dönemler) idame tedavisinde olanzapinin etkililiği sistematik olarak değerlendirilmemiştir; ancak, olanzapininyetişkin ve ergen hastalardaki farmakokinetik parametrelerinin kıyaslanmasıyla birlikteyetişkin hastaların verilerinden idame tedavisinin etkililiği tahmin edilebilir. Bu nedenle,genellikle tedaviye cevap veren hastaların akut cevabın dışında remisyonu azaltmak içingereken en düşük dozda tedaviye devam etmeleri önerilmektedir. İdame tedavisine devamedilip edilmeyeceğini belirlemek için hastalar periyodik olarak tekrar değerlendirilmelidir.

Uygulama şekli:

Tabletler bütün olarak, bir bardak suyla birlikte ağız yoluyla alınır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Bu tip hastalarda daha düşük bir başlangıç dozu (5 mg) düşünülmelidir. Orta derecede karaciğer yetmezliği (siroz, Child-Pugh, sınıf A veya B) olan hastalarda, başlangıç dozu 5 mgolmalıdır ve doz dikkatle artırılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Güvenliliğe ve etkililiğe ilişkin veri olmadığı için 13 yaş altındaki çocuklarda kullanılmaz. 13- 17 yaş arası ergenlerde güvenliliğe ve etkililiğe ilişkin veriler kısıtlı olduğu için kullanımıönerilmemekle birlikte fayda/zarar oranı göz önünde bulundurularak potansiyel uzun dönemriskleri de dikkate alınmalıdır. Bu durum birçok vakada hekimleri öncelikli olarak diğerilaçları kullanmaya yönlendirebilir.

Şizofreni ve bipolar bozuklukla alakalı manik ya da mikst dönemlerin tedavisinde olanzapinin güvenliliği ve etkililiği, 13-17 yaş arası ergenlerde yapılan kısa dönemli çalışmalardasaptanmıştır. Olanzapinin ergenlerde kullanımı 2,5 mg/gün'den 20 mg/gün'e kadar olan dozaralığında olanzapin alan 268 ergende yapılan yeterli ve iyi kontrol edilmiş olanzapinçalışmalarından elde edilen bulgularla desteklenmektedir. Ergenler için önerilen başlangıçdozu yetişkinler için olandan daha düşüktür (Bkz. Pozoloji ve uygulama şekli 4.2).Yetişkinlerle yapılan klinik çalışmalardaki hastalarla kıyaslandığında, ergen hastalarda dahafazla kilo alımı ve sedasyon gözlenmiştir ve total kolesterol, trigliseridler, LDL kolesterol,prolaktin ve karaciğer aminotransferaz seviyelerinde daha önemli artışlar yaşanmıştır (bkz.Bölüm 4.4, 4.8, 5.1 ve 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

Rutin olarak daha düşük bir başlangıç dozu (5 mg/gün) endike değildir, ancak 65 yaş ve üzerindekilerde, klinik özellikleri gerektirdiğinde düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Cinsiyet:

Erkek hastalara kıyasla kadın hastalarda, başlangıç dozu ve doz aralığının rutin olarak değiştirilmesi gerekmemektedir.

3/22

Sigara içenler:

Sigara içen hastalarla içmeyenler kıyaslandığında, başlangıç dozu ve doz aralığının rutin olarak değiştirilmesi gerekmemektedir. Olanzapin metabolizasyonu sigara içimi ileindüklenebilir. Klinik izleme önerilmektedir ve gerekirse olanzapin dozunun artırılmasıdüşünülebilir (bkz. Bölüm 4.5).

Metabolizmayı yavaşlatan (kadın cinsiyeti, geriyatrik yaş, sigara içmeme durumu) birden fazla etkenin varlığı durumunda, başlangıç dozunun azaltılması düşünülmelidir. Bu tiphastalarda doz artırılması gerektiğinde dikkatle yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2).4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşıaşırı duyarlılığı olan hastalarda,

• Dar açılı glokom riski taşıdığı bilinen hastalarda kontrendikedir.4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Antipsikotik tedavisi sırasında, hastanın klinik durumundaki iyileşme birkaç günden birkaç haftaya kadar sürebilir. Bu süre zarfında hastalar yakından izlenmelidir.

4/22

Parkinson hastalığı

Parkinson hastalarında dopamin agonistlerinin yol açtığı psikozun tedavisinde olanzapin kullanımı önerilmemektedir. Klinik çalışmalarda, olanzapin kullanan hastalarda, Parkinsonsemptomlarında kötüleşme ve halüsinasyonlar plasebo kullananlara göre çok yaygın ve dahasık bildirilmiş (bkz. Bölüm 4.8) ve psikotik semptomların tedavisinde olanzapin plasebodandaha etkili bulunmamıştır. Bu çalışmalarda, hastaların başlangıçta anti-Parkinson ilaçlarınınen düşük etkin dozunda stabil kalmaları ve çalışma boyunca aynı anti-Parkinson ilacında(dopamin agonisti) ve dozunda kalmaları istenmektedir. Olanzapin, günde 2,5 mg ilebaşlanarak, araştırmacının kararına göre günde maksimum 15 mg'a kadar titre edilmiştir.

Nöroleptik Malign Sendrom (NMS)

NMS, antipsikotik ilaç tedavisiyle ilişkili potansiyel olarak hayatı tehdit eden bir durumdur. Olanzapin ile ilişkili olarak NMS vakaları da seyrek olarak bildirilmiştir. NMS'un klinikbelirtileri hiperpireksi, adale sertliği, zihinsel durumda değişiklik ve otonomik instabilitedir(düzensiz nabız ya da kan basıncı, taşikardi, diaforez ve kardiyak ritim bozukluğu). Ekbelirtiler olarak yükselmiş kreatinin fosfokinaz, miyoglobinüre (rabdomiyoliz) ve akut böbrekyetmezliği sayılabilir. Eğer hasta NMS'a ilişkin belirti ve semptomlar gösterirse veya NMS'aait ek klinik belirtiler olmaksızın açıklanamayan yüksek ateş görülüyorsa, olanzapin dahil tümantipsikotik ilaçlar kesilmelidir.

Hiperglisemi ve diyabet

Bazı ölümcül vakalar da dahil olmak üzere, yaygın olmayan şekilde ketoasidoz ya da koma ile ilişkili hiperglisemi ve/veya diyabetin alevlenmesi veya gelişmesi durumları bildirilmiştir(bkz. Bölüm 4.8). Bazı vakalarda önceden kilo artışı olmasının kolaylaştırıcı bir faktörolabileceği bildirilmiştir. Kullanılan antipsikotik kılavuzları ile uyumlu olarak uygun klinikizleme önerilebilir (örn. başlangıçta, olanzapin tedavisine başladıktan 12 hafta sonra ve dahasonra yılda bir kez kan şekerinin ölçülmesi). Olanzapin dahil herhangi bir antipsikotik ajanlatedavi edilen hastalar hiperglisemi (polidipsi, poliüri, polifaji ve güçsüzlük gibi) belirti vesemptomları için ve diabetes mellituslu veya diabetes mellitus risk faktörlerini taşıyanhastalar kötüleşen glukoz kontrolü için düzenli olarak gözlenmelidir. Kilo düzenli olarakizlenmelidir (örn. başlangıçta, olanzapin tedavisine başladıktan 4, 8 ve 12 hafta sonra ve dahasonra üç ayda bir).

Lipid değişiklikleri

Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda olanzapinle tedavi edilen hastalarda lipidlerde istenmeyen değişiklikler gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Özellikle dislipidemik hastalar velipid bozukluğu gelişme riski olan hastalarda, klinik olarak uygun olduğu şekilde lipiddeğişiklikleri kontrol edilmelidir. OZAPRİN® dahil, herhangi bir antipsikotik ajanla tedavigören hastalar, kullanılan antipsikotik kılavuzları ile uyumlu olarak lipidler açısından düzenliolarak izlenmelidir (örn. başlangıçta, olanzapin tedavisine başladıktan 12 hafta sonra ve dahasonra 5 yılda bir).

5/22

Antikolinerjik aktivite

Olanzapin,

in vitro

antikolinerjik aktivite gösterirken, klinik çalışmalar süresince bağlantılı olayların insidansının düşük olduğu bildirilmiştir. Her ne kadar, eşlik eden hastalıklarıolanlarda olanzapin kullanımına ait klinik deneyim sınırlıysa da, prostat hipertrofisi veyaparalitik ileusu ve ilişkili durumları olan hastalarda olanzapinin dikkatle reçete edilmesiönerilir.

Hepatik _ fonksiyon

Özellikle tedavinin başlangıcında, karaciğer aminotransferazları, ALT ve AST'ın geçici asemptomatik artışları yaygın olarak görülmüştür. Yükselen ALT ve/veya AST'ı olanhastalarda, karaciğer yetmezliği belirtisi ve semptomları olan hastalarda, sınırlı karaciğerişlevsel rezervi ile ilişkili altta yatan hastalığı olanlarda ve potansiyel olarak hepatotoksikilaçlarla tedavi edilen hastalarda dikkatli olunmalı ve takip yapılmalıdır. Hepatit teşhisi konanvakalarda (hepatoselüler, kolestatik veya mikst karaciğer hasarı dahil) olanzapin tedavisikesilmelidir.

Nötropeni

Herhangi bir sebeple düşük lökosit ve/veya nötrofil sayımı olan hastalarda, nötropeniye yol açtığı bilinen ilaçları kullanan hastalarda, geçmişinde ilaca bağlı gelişmiş kemik iliğidepresyonu/toksisitesi olan hastalarda, beraberindeki bir hastalık, radyasyon tedavisi veyakemoterapi nedeniyle kemik iliği depresyonu olan hastalarda ve hipereozinofilik durumlarıveya miyeloproliferatif hastalığı olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Olanzapinle birliktevalproat kullanıldığında yaygın olarak nötropeni bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Tedavinin kesilmesi

Olanzapin aniden kesildiğinde terleme, insomnia, tremor, anksiyete, bulantı veya kusma gibi akut semptomlar seyrek olarak (> % 0,01 ve < % 0,1) bildirilmiştir.

QT aralığı

Klinik çalışmalarda, klinik olarak anlamlı QTc uzamaları (Fridericia QT düzeltmesi-başlangıç QTcF < 500 milisaniye olan hastaların başlangıçtan sonraki herhangi bir zamanda [QTcF] > 500 milisaniye), olanzapin ile tedavi edilen hastalarda yaygın değildir (% 0,1 - %1)ve ilişkili kardiyak olaylarda plaseboya göre anlamlı fark bulunmamaktadır. Buna rağmen,olanzapin, özellikle konjenital uzun QT sendromu, konjestif kalp yetmezliği, kalp hipertrofisi,hipokalemi veya hipomagnezemisi olan hastalarda, özellikle yaşlılarda, QTc aralığını artırdığıbilinen ilaçlarla birlikte reçete edilirken dikkatli olunmalıdır.

Tromboembolizm

Olanzapin tedavisinin ve venöz tromboembolizmin geçici ilgisi yaygın olmayan şekilde bildirilmiştir. Olanzapin tedavisi ile venöz tromboembolizm görülmesi arasında birnedensellik ilişkisi saptanmamıştır. Ancak, şizofrenisi olan hastalarda çoğunlukla venöz

6/22

tromboembolizm risk faktörleri var olduğundan, hastaların hareketsizliği gibi VTE ile ilgili tüm risk faktörleri belirlenmeli ve önleyici tedbirler alınmalıdır.

Genel SSS etkisi

Olanzapinin başlıca santral sinir sistemi (SSS) etkileriyle birlikte, diğer santral etkili ilaçlarla ve alkolle birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır.

In vitro

olarak dopamin antagonizmasısergilediğinden, olanzapin direkt ve indirekt dopamin agonistlerinin etkisini antagonizeedebilir.

Nöbetler

Olanzapin, nöbet geçmişi olan hastalarda veya nöbet eşiğini düşürebilecek faktörlerin görüldüğü hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Olanzapin ile tedavi edilen hastalarda nöbetleryaygın olmayan şekilde bildirilmiştir. Bu vakaların çoğunda, nöbet öyküsü ya da nöbetoluşumu için risk faktörlerinin olduğu rapor edilmiştir.

Tardif diskinezi

Bir senelik veya daha kısa süreli karşılaştırmalı çalışmalarda, olanzapinle bağlantılı, tedaviyle ortaya çıkan diskinezi insidansı istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha düşüktür. Her nekadar tardif diskinezi riski uzun süre ilaca maruz kalanlarda artıyor olsa da, olanzapin alanhastalarda tardif diskinezi belirti ve semptomları ortaya çıkarsa dozun azaltılması veya ilacınkesilmesi düşünülmelidir. Bu semptomlar geçici olarak kötüleşebilir veya hatta tedavikesildikten sonra bile ortaya çıkabilir.

Postüral hipotansiyon

Olanzapinin yaşlılarda kullanımıyla ilgili olarak yapılan klinik çalışmalarda, postüral hipotansiyon seyrek olarak görülmüştür. Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, 65 yaşınüzerindeki hastalarda tansiyonun belirli aralarla ölçülmesi önerilir.

Ani kardiyak ölüm

Olanzapinle yapılan pazarlama sonrası raporlarda, olanzapin kullanan hastalarda ani kardiyak ölüm vakası bildirilmiştir. Retrospektif gözlemsel kohort çalışmasında, olanzapinle tedaviedilen hastalardaki tahmini ani kardiyak ölüm riski antipsikotik kullanmayan hastalardagörülen riske göre yaklaşık iki katına kadar yüksek bulunmuştur. Çalışmada, olanzapinin riskitoplu analizde atipik antipsikotiklerle olan riskle kıyaslanabilir düzeydedir.

Pediyatrik _ popülasyon

Olanzapin, 13 yaşın altındaki çocukların tedavisinde kullanılmak için endike değildir. 13-17 yaş aralığındaki hastalarda yapılan çalışmalar, kilo alımı, metabolik parametrelerde değişimlerve prolaktin düzeylerinde artışlar dahil, çeşitli advers etkiler göstermiştir (bkz. Bölüm 4.8 ve5.1).

Böbrek hastalığı ve prolaktine bağlı meme kanseri olan kişilerde dikkatli kullanılmalıdır.

7/22

Uyku apnesi sendromu:

Olanzapin kullanan hastalarda uyku apnesi sendromu rapor edilmiştir. Eş zamanlı olarak santral sinir sistemi depresanı kullanan hastalar ile uyku apnesi öyküsü olan ya da uyku apnesiriski taşıyan (örn: aşırı kilolu/obezler veya erkekler) hastalarda OZAPRİN® kullanılırkendikkatli olunmalıdır.

Laktoz

OZAPRİN® tabletleri laktoz içermektedirler. Galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir herediter problemleri olan hastalar bu ilacıkullanmamalıdırlar.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

Olanzapini etkileyen potansiyel etkileşimler

Olanzapin CYP1A2 ile metabolize olduğundan, özellikle bu izoenzimi indükleyen veya inhibe eden maddeler olanzapinin farmakokinetiğini etkileyebilir.

CYP1A2'nin indüksiyonu

Olanzapin metabolizması sigara içme ve karbamazepinle indüklenip olanzapin konsantrasyonlarında azalmaya yol açabilir. Olanzapin klerensinde yalnızca hafiften ortadereceye kadar artış gözlenmiştir. Klinik sonuçlar sınırlı olmakla birlikte monitorizasyontavsiye edilir ve eğer gerekirse olanzapin dozunda artış düşünülebilir (bkz. Bölüm 4.2).

CYP1A2'nin inhibisyonu

Spesifik CYP1A2 inhibitörü olan fluvoksaminin, olanzapinin metabolizmasını belirgin bir şekilde inhibe ettiği kanıtlanmıştır. Fluvoksamini takiben alınan olanzapinin maksimumkonsantrasyonundaki ortalama artış sigara içmeyen kadınlarda % 54 ve sigara içen erkeklerde

%

77 olmuştur. Olanzapinin ortalama eğri altındaki alan (EAA) artışı, sırasıyla % 52 ve% 108 olmuştur. Fluvoksamin veya siprofloksasin gibi herhangi bir CYP1A2 inhibitörükullanımında daha düşük bir olanzapin başlangıç dozu düşünülmelidir. Bir CYP1A2inhibitörü ile tedavi başlatılmışsa, olanzapin dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Azalmış biyoyararlanım

Aktif kömür oral olanzapin biyoyararlanımını % 50-60 azalttığı için, olanzapinden en az 2 saat önce veya sonra alınmalıdır.

Fluoksetin (CYP2D6 inhibitörü), tek doz olarak kullanılan antasit (alüminyum, magnezyum) veya simetidinin olanzapinin farmakokinetiğini anlamlı olarak etkilemediği bulunmuştur.

Olanzapinin diğer ilaçları etkileme potansiyeli

Olanzapin, dopamin agonistlerin direkt ve indirekt etkilerini antagonize edebilir.

8/22

Olanzapin,

in vitroin vivo

çalışmalarda doğrulandığı gibi, belirtilen etkin maddelerdeherhangi bir metabolizma inhibisyonu olmadığından özel bir etkileşim beklenmez: trisiklikantidepresan (çoğunlukla CYP2D6 yolu), varfarin (CYP2C9), teofilin (CYP1A2) ya dadiazepam (CYP3A4 ve 2C19).

Lityum veya biperidenle birlikte uygulandığında olanzapin etkileşim göstermemiştir.

Valproatın plazma seviyelerinin terapötik olarak izlenmesi, eş zamanlı olanzapin kullanımına başlandıktan sonra valproat dozunun ayarlanması gerekmediğini göstermiştir.

Genel SSS etkisi

Alkol ve santral sinir sistemi depresyonuna neden olan ilaçları kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Olanzapinin Parkinson hastası ve demansı olan hastalarda anti-Parkinson ilaçlarıyla birlikte kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 4.4).

QTc aralığı

Olanzapinin, QTc aralığını artırdığı bilinen ilaçlarla beraber kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Olanzapinin 13 yaş altı pediyatrik popülasyonda etkililik ve güvenlilik çalışılması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hastalar olanzapin tedavisi sırasında gebe kalırlarsa veya gebe kalmaya niyetleri varsa doktorlarını bilgilendirmeleri gerektiği konusunda uyarılmalıdırlar.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrol edilmiş çalışmalar bulunmamaktadır.

Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti ve süresi değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidalişaretler/ekstrapiramidal semptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomları gibi advers

9/22

reaksiyonlar açısından risk altındadırlar. Bu semptomlar, ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, solunum güçlüğü veya beslenme bozukluklarını içermektedir. Bu nedenle,yeni doğanlar dikkatli bir şekilde izlenmelidir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz.Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

OZAPRİN®, gerekli olmadıkça (yalnızca fetüse olabilecek potansiyel riskine karşın potansiyel yararları düşünülerek) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Emziren sağlıklı annelerde gerçekleştirilen bir oral olanzapin çalışmasında, olanzapinin anne sütüne geçtiği saptanmıştır. Kararlı durumda ortalama yeni doğan maruziyetinin (mg/kg),anneye uygulanan olanzapin dozunun (mg/kg)

%Üreme yeteneği / Fertilite

Fertilite üzerindeki etkileri bilinmemektedir (Preklinik bilgi için bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkilere yönelik bir çalışma yapılmamıştır. Olanzapin somnolans ve baş dönmesine neden olabileceğinden, hastalar motorlu araçlar dadahil makine kullanımı sırasında dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Yetişkinler

Klinik çalışmalarda, olanzapin kullanımı ile ilişkili olarak en sık (hastaların > % 1'i) olarak görülen advers etkiler somnolans ve kilo alımı, eozinofili, prolaktin, kolesterol, glukoz vetrigliserit düzeylerinde artış (bkz. Bölüm 4.4), glukozüri, iştah artışı, baş dönmesi, akatizi,Parkinsonizm, lökopeni, nötropeni (bkz. Bölüm 4.4), diskinezi, ortostatik hipotansiyon,antikolinerjik etkiler, hepatik aminotransferazlarda geçici asemptomatik artışlar (bkz. Bölüm4.4), döküntü, asteni, yorgunluk, ateş, artralji, artmış alkalen fosfataz, yüksek gamaglutamiltransferaz (GGT), yüksek ürik asit, yüksek kreatin fosfokinaz ve ödemdir.

Aşağıda spontan bildirim ve klinik çalışmalarda gözlenen laboratuvar incelemeleri ve advers reaksiyonlar listelenmiştir. Tüm sıklık gruplarında, advers reaksiyonlar azalan ciddiyetsırasıyla sunulmuştur. Sıklık ifadeleri şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın(> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

10/22

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Eozinofili, lökopeni¹⁰, nötropeni¹⁰ Seyrek: Trombositopeni¹¹

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık¹¹

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Kilo artışı¹
Yaygın: Yükselmiş kolesterol düzeyleri^2,3, yükselmiş glukoz düzeyleri⁴, yükselmiş trigliserit düzeyleri^2,5, glukozüri, iştahta artış

Yaygın olmayan: Bazı ölümcül vakalar da dahil olmak üzere çok seyrek olarak ketoasidoz ya da koma ile ilişkili diyabetin alevlenmesi veya gelişmesi (bkz. Bölüm 4.4)¹¹Seyrek: Hipotermi¹²

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Somnolans
Yaygın: Baş dönmesi, akatizi⁶, Parkinsonizm⁶, diskinezi⁶

Yaygın olmayan: Nöbet geçmişi ya da nöbet risk faktörü taşıyan birçok vakada nöbetler¹¹ bildirilmiştir, distoni (okülojirasyon dahil)¹¹, tardif diskinezi¹¹, amnezi⁹, dizartri, kekeleme¹¹,huzursuz bacak sendromu*

Seyrek: Nöroleptik malign sendrom (bkz. Bölüm 4.4)¹², ilacın kesilmesinden sonra gelişen semptomlar^{7, 12}

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Epistaksis⁹ Seyrek: Uyku apnesi sendromu

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Bradikardi, QTc uzaması (bkz. Bölüm 4.4)

Seyrek: Ventriküler taşikardi / fibrilasyon, ani ölüm (bkz. Bölüm 4.4)¹¹

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Ortostatik hipotansiyon¹⁰

Yaygın olmayan: Tromboembolizm (pulmoner embolizm ve derin ven trombozu dahil) (bkz. Bölüm 4.4)

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Kabızlık ve ağız kuruluğu dahil olmak üzere hafif, geçici antikolinerjik etkiler Yaygın olmayan: Abdominal distensiyon⁹, salya hipersekresyonu¹¹Seyrek: Pankreatit¹¹

11/22

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Özellikle tedavinin ilk dönemlerinde karaciğer aminotransferazlarında (ALT, AST) geçici, asemptomatik yükselmeler (bkz. Bölüm 4.4)

Seyrek: Hepatit (hepatoselüler, kolestatik veya mikst karaciğer hasarı dahil)¹¹

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü
Yaygın olmayan: Işığa duyarlılık reaksiyonu, alopesi

Bilinmiyor: Eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS)

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji⁹ Seyrek: Rabdomiyoliz¹¹

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Üriner inkontinans, üriner retansiyon, idrar yapmada zorlanma¹¹

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Erkeklerde erektil disfonksiyon, kadınlarda ve erkeklerde azalmış libido Yaygın olmayan: Amenore, meme büyümesi, kadınlarda galaktore, jinekomasti/erkeklerdememe büyümesiSeyrek: Priapizm¹²

Gebelik, pueperiyum durumları ve perinatal hastalıklar

Bilinmiyor: Yeni doğanlarda ilaç yoksunluk sendromu (bkz. Bölüm 4.6)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni, yorgunluk, ödem, pireksi¹⁰
Yaygın olmayan: Titreme, yüzde ödem, intihar girişimi**

Seyrek: Titreme ve ateş, sersemlik hissi, ani ölüm**

Araştırmalar

Çok yaygın: Yükselmiş plazma prolaktin düzeyleri⁸

Yaygın: Artmış alkalen fosfotaz¹⁰, yüksek kreatin fosfokinaz¹¹, yüksek gama Glutamiltransferaz¹⁰, yüksek ürik asit¹⁰Yaygın olmayan: Artmış total bilirubin

¹ Bütün başlangıç Vücut Kitle İndeksi (BMI) kategorilerinde klinik olarak anlamlı kilo artışıgörülmüştür. Kısa süreli tedaviyi takiben (ortalama süre 47 gün) başlangıç vücut ağırlığınagöre >

%%%

25

12/22

yaygın olmayan (% 0,8) şekilde görülmüştür. Uzun süreli maruziyette (en az 48 hafta), başlangıç vücut ağırlığına göre > % 7, > % 15 ve > % 25 kilo artışı çok yaygındır (sırasıyla %64,4, % 31,7 ve % 12,3).

² Başlangıçta lipid disregülasyonu bulgusu bulunmayan hastaların açlık lipid değerlerindeki(toplam kolesterol, LDL kolesterol ve trigliseritler) ortalama artışlar daha yüksek olmuştur.

³ Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 6,2 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri(< 5,17 mmol/L) için izlenmiştir. Açlık toplam kolesterol değerinin başlangıçtaki sınırdeğerlerden (> 5,17 - < 6,2 mmol/L), yüksek değerlere (> 6,2 mmol/L) kadar değişimi çokyaygındır.

⁴ Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 7 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri(< 5,56 mmol/L) için izlenmiştir. Açlık glukoz değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden(> 5,56 - < 7 mmol/L), yüksek değerlere (> 7 mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır.

⁵ Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 2,26 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri(< 1,69 mmol/L) için izlenmiştir. Açlık trigliserid değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden(> 1,69 - < 2,26 mmol/L), yüksek değerlere (> 2,26 mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır.

⁶ Klinik çalışmalarda, olanzapin ile tedavi edilen hastalarda Parkinsonizm ve distoni insidansısayısal olarak plasebo verilenlere göre daha fazladır ancak istatistiksel olarak anlamlıderecede farklı değildir. Olanzapin ile tedavi edilen hastalarda Parkinsonizm, akatizi vedistoni insidansı, titre edilmiş haloperidol dozları alan hastalardan daha azdır. Bireylerinönceden var olan akut ve tardif ekstrapiramidal hareketleri geçmişi hakkında detaylı bilgiolmadığı durumda, olanzapinin daha az tardif diskinezi ve/veya diğer tardif ekstrapiramidalsendromlar yarattığı sonucuna varılamaz.

⁷ Olanzapin aniden kesildiğinde terleme, insomnia, tremor, anksiyete, bulantı veya kusma gibiakut semptomlar bildirilmiştir.

⁸ 12 haftaya kadar olan klinik çalışmalarda olanzapinle tedavi edilen hastalarda plazmaprolaktin konsantrasyonları normal taban çizgisinde olan prolaktin değerininin üst sınırınıyaklaşık % 30 aşmıştır. Bu hastaların büyük çoğunluğunda bu yükselmeler genellikle hafif venormal değerin üst sınırının 2 katı kadar altında kalmıştır.

⁹ Birleşik Olanzapin Veritabanındaki klinik çalışmalardan tespit edilen advers olaylar.

¹⁰ Birleşik Olanzapin Veritabanında yer alan klinik çalışmalarda ölçülen değerlerinincelenmesine göre

¹¹ Birleşik Olanzapin Veritabanını kullanarak tespit edilen sıklık ile pazarlama sonrası spontanbildirimlerden belirlenen advers olaylar.

¹² Birleşik Olanzapin Veritabanını kullanarak % 95 güven aralığının en üst limitindeki tahmini sıklık ile pazarlama sonrası spontan bildirimlerden tespit edilen advers olaylar

* Olanzapin klinik çalışma veritabanını kullanarak tespit edilen sıklık ile pazarlama sonrası spontan advers olay bildirimlerinden belirlenen advers olay.

** Bu terimler ciddi advers olayları ifade eder fakat advers ilaç reaksiyonları tanımını karşılamazlar. Ciddiyetleri nedeniyle burada bahsedilmiştir.

Uzun süreli maruziyet (en az 48 hafta)

Kilo artışı, glukoz, toplam/LDL/HDL kolesterol veya trigliseritlerinde, klinik olarak anlamlı değişiklikler olan hastaların oranı zaman içinde artmıştır. 9-12 aylık tedaviyi tamamlayanyetişkin hastalarda ortalama kan glukozu artış hızı yaklaşık 6 ay sonra yavaşlamıştır.

13/22

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Demansı olan yaşlı hastalarda yapılan klinik çalışmalarda olanzapin tedavisi, ölüm ve serebrovasküler advers reaksiyonların plaseboya göre daha yüksek insidansı ileilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Bu hasta grubunda, olanzapin kullanımı ileilişkilendirilen ve çok yaygın görülen advers etkiler yürümede anormallik ve düşmelerdir.Pnömoni, vücut sıcaklığında artış, letarji, eritem, görsel halüsinasyonlar ve üriner inkontinansyaygın olarak görülmüştür.

Parkinsonla ilişkili ilaca bağlı (dopamin agonistleri) psikozu bulunan hastaların katıldığı klinik çalışmalarda, Parkinson semptomlarında kötüleşme ve halüsinasyonlar çok yaygınolarak ve plaseboya göre daha sık bildirilmiştir.

Bipolar mani hastalarında yapılan bir klinik çalışmada, olanzapinin valproatla birlikte kullanımı,

%%Pediyatrik Popülasyon

Olanzapin, 13 yaşın altındaki çocuk hastaların tedavisi için endike değildir. Ergenler ve yetişkinlerin karşılaştırılması için hiçbir çalışma tasarlanmamış olmasına rağmen, ergençalışmalarından elde edilen veriler, yetişkin çalışmalarından elde edilenler ilekarşılaştırılmıştır.

Aşağıda, yetişkin hastalara kıyasla ergen hastalarda (13-17 yaş) daha fazla sıklıkta rapor edilen veya sadece ergen hastalar ile yapılan kısa süreli klinik çalışmalarda bildirilen adversolaylar özetlenmektedir. Klinik olarak anlamlı kilo artışının (> % 7) ergen hastapopülasyonunda benzer maruziyete tabi kalan yetişkinlere kıyasla daha sık meydana geldiğigörülmüştür. Kilo artışının ve klinik olarak anlamlı kilo artışı yaşayan ergen hastaların oranı,kısa süreli maruziyete kıyasla uzun süreli maruziyette (en az 24 hafta) daha büyük olmuştur.

Her sıklık grubu içinde belirtilen advers reaksiyonlar azalan ciddiyete göre sıralanmıştır. Sıklık terimleri: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10).

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Kilo alımı¹³, trigliserit düzeylerinde artış¹⁴, iştah artışı Yaygın: Kolesterol düzeylerinde artış¹⁵

14/22

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Sedasyon (hipersomnia, letarji, somnolans dahil)

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Ağız kuruluğu

Hepato-bilier hastalıklar

Çok yaygın: Karaciğer aminotransferazlarında (ALT / AST; bkz. Bölüm 4.4) yükselmeler

Araştırmalar

Çok yaygın: Toplam bilirubin düzeyinde düşüş, GGT düzeyinde artış, plazma prolaktin düzeylerinde artış¹⁶

¹³ Kısa süreli tedavi sonrası (ortalama süre 22 gün), başlangıç vücut ağırlığına (kg) göre >

%%

15 kilo artışı yaygın (% 7,1) ve > % 25 kilo artışı dayaygın (% 2,5) olarak görülmüştür. Uzun süreli maruziyette (en az 24 hafta), hastaların %89,4'ünde başlangıç vücut ağırlığına göre > % 7, % 55,3'ünde > % 15 ve % 29,1'inde > % 25kilo artışı olmuştur.

¹⁴ Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 1,467 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri(< 1,016 mmol/L) için izlenmiştir. Açlık trigliserit değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden(> 1,016 - < 1,467 mmol/L), yüksek değerlere (> 1,467 mmol/L) kadar değişmiştir.

¹⁵ Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 5,17 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal toplamkolesterol düzeylerinin seviyelerindeki değişiklikler (< 4,39 mmol/L) yaygın olarakizlenmiştir. Açlık toplam kolesterol değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (> 4,39 - < 5,17mmol/L), yüksek değerlere (> 5,17 mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır.

¹⁶ Plazma prolaktin düzeylerindeki artış yetişkin hastaların % 47,4'ünde rapor edilmiştir.

> 2,5 mg/gün dozlarında olanzapinle tedavi edilen ergen hastalarda (13-17 yaş) % 5 ve üzerinde ve plasebodan 2 kat daha sık olarak gözlenen advers etkiler aşağıdaki gibidir;

Sedasyon^a , kilo artışı, baş ağrısı, iştah artışı, baş dönmesi, karın ağrısı^b , ekstremitelerde ağrı, yorgunluk, ağız kuruluğu.

^a hipersomnia, letarji, sedasyon ve somnolansı içerir ^b alt ve üst karın ağrısını içerir

> 2,5 mg/gün dozlarında olanzapinle tedavi edilen ergen hastalarda (13-17 yaş) % 2 ve üzerinde ve plasebodan 2 kat daha sık olarak gözlenen advers etkiler aşağıdaki gibidir;

Sedasyon^a, kilo artışı, baş ağrısı, iştah artışı, baş dönmesi, ekstremitelerde ağrı, yorgunluk, ağız kuruluğu, kabızlık, nazofarenjit, ishal, huzursuzluk, karaciğer enzimlerinde (ALT, AST)yükselme^b, dispepsi, burun kanaması, solunum yolu enfeksiyonu^c, sinüzit, artralji, kas-iskeletsertliği.

15/22

^a hipersomnia, letarji, sedasyon ve somnolansı içerir

^b alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST) ve hepatik enzim karaciğer enzimlerini içerir

^c alt solunum yolları enfeksiyonu, solunum yolları enfeksiyonu, viral solunum yolları enfeksiyonu, üst solunum yolları enfeksiyonu, viral üst solunum yolları enfeksiyonunu içerir

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr, e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirti ve semptomlar:

Doz aşımına ilişkin çok yaygın semptomlar (>

%

10 insidans) taşikardi, ajitasyon/saldırganlık, konuşma bozukluğu, çeşitli ekstrapiramidal semptomlar ve sedasyondan komaya kadar değişenazalmış bilinç seviyesidir.

Tıbbi bakımdan anlamlı doz sekelleri arasında deliryum, konvülziyon, koma, olası nöroleptik malign sendrom, solunum depresyonu, aspirasyon, hipertansiyon veya hipotansiyon, kardiyakaritmi (aşırı doz vakalarının < % 2'sinde) ve kalp durması bulunmaktadır. 450 mg gibi düşükakut doz aşımı durumunda ölümcül sonuçlar bildirilmesine karşın, yaklaşık 2 g oral olanzapinkullanımını takiben sağ kalım da bildirilmiştir.

Doz aşımı tedavisi

Olanzapin için özel bir antidot bulunmamaktadır. Kusmaya zorlanma önerilmez. Doz aşımı tedavisinin standart prosedürleri önerilebilir (ör. gastrik lavaj, aktif kömür uygulaması). Aktifkömürün birlikte uygulaması ile olanzapinin oral biyoyararlanımı % 50-60 oranındaazalmıştır.

Hipotansiyonun ve dolaşım yetersizliğinin sebep olduğu kollapsın tedavisi ve solunum fonksiyonunun desteği de dahil olmak üzere, klinik tabloya göre semptomatik tedaviuygulanmalı ve hayati organ fonksiyonları izlenmelidir. Beta stimülasyon hipotansiyonukötüleştireceği için, epinefrin, dopamin ya da beta agonist aktivitesi olan diğersempatomimetik ilaçlar kullanılmamalıdır. Olası aritmilerin saptanması için kardiyovaskülerizlem gereklidir. Hasta iyileşene kadar yakın tıbbi gözlem ve izleme sürdürülmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Psikoleptikler, antipsikotikler; diazepinler, oksazepinler, tiazepinler ve oksepinler

16/22

ATC kodu: N05AH03

Etki mekanizması:

Olanzapin, bir seri reseptör sistemi üzerinde geniş farmakolojik profil sergileyen, antipsikotik, antimanik ve duygudurum dengeleyici bir ajandır.

Klinik öncesi çalışmalarda, olanzapin, serotonin 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamin D1, D2, D3, D4, D5; kolinerjik muskarinik reseptörler M1-M5; aı adrenerjik ve histamin Hı reseptörleriiçin geniş bir reseptör aralığına afinite (Ki; < 100 nM) göstermiştir. Olanzapin ile hayvanlardagerçekleştirilen davranış çalışmaları, reseptör bağlama profili ile uyumlu 5HT, dopamin vekolinerjik antagonizma ortaya koymuştur. Olanzapin,

in vitroin vivo

model olarak D2 aktivitesinden çokdaha fazla 5HT2 aktivitesi göstermiştir. Elektrofizyolojik çalışmalar, olanzapinin motorfonksiyonla ilgili striatal (A9) yolaklarda az etki gösterirken, selektif olarak mezolimbik(A10) dopaminerjik nöronların ateşlemesini azalttığını ortaya koymuştur. Olanzapin, motoryan etkilerin göstergesi olan katalepsinin oluşması için gerekenin altındaki dozlarda,antipsikotik aktivitenin bir test belirteci olan şartlanmış kaçınma yanıtını azaltır. Diğer bazıantipsikotik bileşiklerin aksine, olanzapin “anksiyolitik” teste verilen yanıtı artırır.

Farmakodinamik etkiler:

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir tek oral doz (10 mg) Pozitron Emisyon Tomografisi (PET) çalışmasında olanzapin, D2 reseptör tutulumuna göre daha yüksek 5HT2A tutulumuoluşturmuştur. İlave olarak, şizofreni hastalarında yapılan bir Tek Foton Emisyon BilgisayarlıTomografisi (SPECT) görüntüleme çalışması, olanzapine yanıt veren hastaların, klozapineyanıt veren hastalarla kıyaslandığında, başka diğer antipsikotiklere ve risperidona yanıt verenhastalardan daha düşük striatal D2 tutulumuna sahip olduklarını göstermiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Olanzapin, pozitif ve negatif semptomları olan 2900'den fazla şizofreni hastasında yapılan iki plasebo kontrollü çalışmanın ikisinde ve üç karşılaştırmalı kontrollü çalışmanın ikisinde,pozitif semptomlarda olduğu kadar, negatif semptomlarda da anlamlı olarak büyükiyileşmeler sağlamıştır.

Farklı seviyelerde şizofreni, şizoafektif ve ilişkili depresif sendromlar (Montgomery-Asberg Depresyon Değerlendirme Ölçeğinde başlangıç ortalaması 16,6) dahil alakalı bozukluklarıolan 1481 hastada yapılan birçok uluslu, çift-kör, karşılaştırma çalışmasında, başlangıç vebitiş duygu durum skoru değişikliği amaçlı bir prospektif sekonder analiz, olanzapinin (-6,0)haloperidole (-3,1) göre istatistiksel olarak anlamlı iyileşme (p=0,001) sağladığınıgöstermiştir.

Bipolar bozukluğun manik ve mikst dönemlerini geçiren hastalarda, manik semptomların azaltılması açısından olanzapin, 3 haftadan sonra hem plasebo, hem de valproatsemisodyumdan (divalproeks) daha üstün etki göstermiştir. Olanzapinin haloperidole karşı

17/22

uygulandığı karşılaştırmalı bir çalışmada, 6 ve 12 haftada hastaların manik ve depresif semptomlarının semptomatik remisyonunun gerçekleşme oranında benzer etkililiğe sahipoldukları gösterilmiştir. En az 2 hafta boyunca lityum veya valproat tedavisi uygulananhastalarda, tedaviye 10 mg olanzapin eklenmesi, 6 haftadan sonra mani ve depresyonsemptomlarında, valproat ve lityumun tek başlarına uygulanmasına göre çok daha fazlaazalma sağlamıştır.

Olanzapinle elde edilen remisyon ve sonrasında olanzapin ya da plaseboya randomize edilmiş manik dönemdeki hastalarda yapılan 12 aylık bir reküransın önlenmesi çalışmasındaolanzapin, bipolar reküransın primer bitiş noktası için plaseboya göre istatistiksel olarakanlamlı bir üstünlük göstermiştir. Olanzapin ayrıca, mani veya depresyon reküransınınönlenmesinde plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı bir avantaj sağlamıştır.

Olanzapinle birlikte lityumla elde edilen remisyon ve daha sonra tek başına olanzapin ya da lityuma randomize edilmiş manik dönemdeki hastalarda yapılan ikinci bir 12 aylık çalışmadaolanzapin, istatistiksel olarak bipolar reküransın primer bitiş noktasındaki lityumun altındakalmamıştır (olanzapin

%%

38,3, p=0,055).

Olanzapinle birlikte bir duygu durum dengeleyici ilaçla (lityum ya da valproat) stabilize olan manik veya mikst dönemdeki hastalarda yapılan bir 18 aylık birlikte tedavi çalışmasında,sendromik (diagnostik) kriterlere göre tanımlanan bipolar reküransın geciktirilmesinde,olanzapinin lityum veya valproatla birlikte uzun süreli tedavi, tek başına lityum veyavalproata göre istatistiksel olarak anlamlı bir üstünlük sağlamamıştır.

Pediyatrik _ popülasyon

Ergenlerdeki (13-17 yaş) deneyim, 200'den az ergen hastada şizofrenide (6 hafta) ve mani ile ilişkili bipolar I bozuklukta (3 hafta) olmak üzere kısa dönem etkililik verileri ile sınırlıdır.Olanzapin günde 2,5 mg esnek doz ile kullanılmaya başlanmış ve 20 mg'a artırılmıştır.Olanzapin ile tedavi sırasında, yetişkinler ile kıyaslandığında ergenler anlamlı oranda dahafazla kilo almıştır. Açlık toplam kolesterol, LDL kolesterol, trigliseritler ve prolaktindüzeylerindeki (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8) değişimlerin büyüklüğü yetişkinlere göre ergenlerdedaha fazla olmuştur. Bu etkilerin düzeltilmesine yönelik veri mevcut değildir ve uzun dönemgüvenlilik verileri sınırlıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). Uzun süreli güvenlilikle ilgili bilgilerbaşlıca açık-etiketli ve kontrol grubu olmayan çalışma verileriyle sınırlıdır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Olanzapin, oral uygulamadan sonra iyi emilir, doruk plazma konsantrasyonlarına 5-8 saatte ulaşır. Emilimi yiyeceklerden etkilenmez. İntravenöz uygulamaya oranla mutlak oralbiyoyararlanımı araştırılmamıştır.

18/22

Dağılım

:

Olanzapinin kan proteinlerine bağlanma oranı 7 ile yaklaşık 1000 ng/ml arasında değişen bir konsantrasyonda; yaklaşık % 93'tür. Olanzapin özellikle albümine ve a1-asit-glikoproteinebağlanmaktadır.

Biyotransformasyon

:

Olanzapin, konjugatif ve oksidatif yollarla karaciğerde metabolize olur. Dolaşımdaki ana metaboliti, kan beyin engelini aşamayan, 10-N-glukuroniddir. Sitokrom P450-CYP1A2 veP450-CYP2D6 N-desmetil ve 2-hidroksimetil metabolitlerinin oluşumuna katkıda bulunurlar,her ikisi de hayvan deneylerinde olanzapinden daha az

in vivo

farmakolojik aktivitegöstermiştir. Hakim olan farmakolojik aktivite ana ilaç olanzapinden kaynaklanmaktadır.

Eliminasyon

:

Oral uygulamadan sonra, sağlıklı vakalarda, olanzapinin ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaşa ve cinsiyete göre değişmiştir.

Erkek hastalara karşın kadın hastalarda ortalama atılım yarı ömrü biraz daha uzundur (32,3 saate karşın 36,7 saat) ve klerens daha düşüktür (27,3 L/saate karşın 18,9 L/saat). Buna karşın,olanzapin (5-20 mg) kadın hastalarda da (n=467) erkek hastalarda (n= 869) olduğu gibi birgüvenlilik profili göstermiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı olmayan vakalara karşın sağlıklı yaşlılarda (65 ve üstü) ortalama eliminasyon yarılanma ömrü uzamıştır (33,8 saate karşın 51,8 saat) ve klerens azalmıştır (18,2 L/saate karşın 17,5L/saat). Yaşlılarda görülen bu farmakokinetik değişkenlik gençlerdekinden farklılıkgöstermez. Şizofrenisi olan 65 yaşın üstündeki 44 hastada, günde 5 ile 20 mg arasındauygulanan dozlar dikkat çekici hiçbir yan etki profili sergilememiştir.

Böbrek yetmezliği:

Sağlıklı vakalara karşın böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 10 mL/dak.) ortalama atılım yarı ömründe (32,4 saate karşın 37,7 saat) veya ilacın klerensinde (25,0L/saate karşın 21,2 L/saat) anlamlı bir farklılık bulunmamıştır. Kütle balans çalışmasısonucunda radyo işaretli olanzapinin yaklaşık % 57'si, idrarda esas olarak metabolitlerihalinde bulunmuştur.

19/22

Karaciğer yetmezliği:

Klinik olarak anlamlı (Childs Pugh Sınıflandırması A (n = 5) ve B (n = 1)) sirozu bulunan 6 hastada, bozulmuş karaciğer fonksiyonunun etkisine ilişkin küçük bir çalışma, oral yoldanverilen olanzapinin farmakokinetiği üzerinde çok az etki göstermiştir (2,5 - 7,5 mg tek doz):Hafif ila orta dereceli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar, karaciğer fonksiyonbozukluğu olmayan hastalara kıyasla hafifçe artmış sistematik klerense ve daha hızlıeliminasyon yarılanma ömrüne sahiptir (n = 3). Sirozlu hastalarda (4/6;

%

67) hepatikfonksiyon bozukluğu olmayan hastalara (0/3; % 0) kıyasla daha fazla sigara içicisibulunmaktadır.

Irk

:

Beyaz, Japon ve Çinli gönüllüler ile yapılan bir klinik çalışmada, bu üç popülasyon arasında farmakokinetik parametreler açısından bir farklılık görülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

:

Ergenler (13-17 yaş): Olanzapinin ergenler ve yetişkinlerdeki farmakokinetiği benzerdir. Klinik çalışmalarda, ergenlerdeki ortalama olanzapin maruziyeti yaklaşık

%

27 dahayüksektir. Ergenler ve yetişkinler arasındaki demografik farklara daha düşük ortalama vücutağırlığı dahildir ve ergenlerin birkaç tanesi sigara kullananlardır. Bu tip faktörlerin, ergenlerdegözlenen daha yüksek ortalama maruziyete olası katkısı vardır.

Sigara kullanımı:

Sigara içenlere karşın sigara içmeyen hastalarda (kadınlar ve erkekler) ortalama atılım yarılanma ömrü uzamış (30,4 saate karşın 38,6 saat) ve klerens azalmıştır (27,7 L/saate karşın18,6 L/saat).

Gençlere karşın yaşlı hastalarda, erkeklere karşın kadınlarda ve sigara içenlere karşın sigara içmeyenlerde olanzapinin plazma klerensi daha düşüktür. Ancak, olanzapinin klerensinin veyarılanma ömrünün yaş, cinsiyet ve sigara içmenin etkisinin boyutu fertler arasındaki tümdeğişkenlikle karşılaştırınca küçüktür.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut (tek-doz) toksisite

Kemirgenlerdeki oral toksisite belirtileri, güçlü nöroleptik bileşiklerde gözlenen etkilerle uyumludur: hipoaktivite, koma, tremor, klonik konvülziyonlar, salivasyon ve kilo alımındabaskılanma. Medyan letal dozlar yaklaşık 210 mg/kg (fareler) ve 175 mg/kg (sıçanlar) olarakbulunmuştur. Köpekler, 100 mg/kg'a kadar olan dozları mortalite olmadan tolere edebilmiştir.Klinik belirtiler arasında sedasyon, ataksi, tremor, kalp atım hızında artış, solunum güçlüğü,miyozis ve anoreksi bulunmaktadır. Maymunlarda 100 mg/kg'a kadar olan tekli oral dozlaraşırı bitkinliğe ve daha yüksek dozlarda bilinç bulanıklığına neden olmuştur.

20/22

Tekrarlanan doz toksisitesi

Farelerde 3 aya ve sıçan ve köpeklerde 1 yıla kadar süren çalışmalarda gözlenen başlıca baskın etkiler SSS depresyonu, antikolinerjik etkiler ve periferik hematolojik bozukluklardır.SSS depresyonuna karşı tolerans gelişmiştir. Yüksek dozlarda büyüme parametreleriazalmıştır. Sıçanlarda prolaktin düzeyindeki artışla uyumlu reversibl etkiler arasında over verahim ağırlıklarında azalma ve vajinal epitel ve meme bezindeki morfolojik değişikliklerbulunmaktadır.

Hematolojik toksisite

Her türde hematolojik parametreler üzerinde etkiler gözlenmiştir. Bunlar arasında farelerin dolaşımdaki lökosit sayısında azalma ve sıçanların dolaşımlarındaki lökositlerde spesifikolmayan azalmalar bulunmaktadır; ancak kemik iliği toksisitesini düşündüren herhangi birbulguyla karşılaşılmamıştır. Günde 8 ya da 10 mg/kg olanzapin ile tedavi edilen birkaçköpekte reversibl nötropeni, trombositopeni ya da anemi gelişmiştir (maruz kalınan toplamolanzapin miktarı [EAA] 12 mg'lık doz verilen bir erkek hasta ile karşılaştırıldığında 12- 15kez daha yüksektir). Sitopenik köpeklerde, kemik iliğindeki progenitör hücrelerde veproliferasyon halindeki hücreler üzerinde olumsuz etki gözlenmemiştir.

Üreme toksisitesi

Olanzapin teratojenik etki göstermemiştir. Sedasyon erkek sıçanların çiftleşme becerisini etkilemiştir. Sıçanlarda 1,1 mg/kg'lık dozlar (insandaki maksimum dozun 3 katı) östrojenleilgili siklusları etkilemiştir; 3 mg/kg'lık doz (insandaki maksimum dozun 9 katı) üremeparametrelerini etkilemiştir. Olanzapin verilen sıçanların yavrularında fetal gelişimde gecikmeve yavruların bedensel aktivite düzeylerinde geçici azalma saptanmıştır.

Mutajenite

Olanzapin hiçbir standart testte mutajenik ya da klastojenik etkiler göstermemiştir. Bu testler arasında bakteriyel mutasyon testleri ve

in vitroin vivo

memeli testleri de bulunmaktadır.

Karsinojenite

Sıçan ve farelerde gerçekleştirilen çalışmaların sonuçlarına göre, olanzapinin karsinojenik olmadığı sonucuna varılmıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz (inek sütü kaynaklı)

Avicel PH 102 Magnezyum stearatHipromellozTitanyum dioksitMakrogol

21/22

6.2. Geçimsizlikler

Yoktur.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Işık ve nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

28, 56 ve 84 tabletlik blister ambalajlarda

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği' ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

ALİ RAİF İLAÇ SAN. AŞ.

Yeşilce Mahallesi Doğa Sokak No:434418 Kağıthane / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

213/51

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 30.11.2007 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

22/22