Pexola Er 1,5 Mg Uzaltılmış Salımlı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PEXOLA® ER 1,5 mg uzatılmış salımlı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir uzatılmış salımlı tablet, 1,05 mg pramipeksole eşdeğer 1,5mg pramipeksol dihidroklorür monohidrat içerir.

DİKKAT:

Literatürde yayınlanan pramipeksol dozları tuz formunu ifade etmektedir. Bu nedenle, dozlar hem pramipeksol tuz formunda, hem de baz formunda (parantez içinde) sunulmuştur.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddelerin tam bir listesi için, bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASOTIK FORM

Uzatılmış salımlı tablet

Tabletler beyaz-kırık beyaz renkli, oval şekillidir. Bir yüzünde P3 kodu, diğer yüzde ise Boehringer Ingelheim şirket logosu bulunur.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

PEXOLA ER, erişkinlerde idiyopatik Parkinson hastalığındaki bulgu ve belirtilerin tedavisinde endikedir. Tek başına (birlikte levodopa olmaksızın) kullanılabilir ya da hastalığın seyri içinde,geç evrelere doğru, levodopanın etkisi azalarak geçmeye başladığında veya değişken hale geldiğiiçin terapötik etkide dalgalanmalar ortaya çıktığında (doz sonu ya da gelgit (on/off)dalgalanmalar), levodopa ile kombinasyon şeklinde kullanılabilir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

PEXOLA ER, pramipeksolün günde bir kez, ağızdan kullanılan formülasyonudur.

Başlangıç tedavisi:

Doz, aşağıda gösterildiği gibi, 0,375 mg tuz (0,26 mg baz) günlük başlangıç dozundan itibaren basamaklı olarak artırılmalı ve doz artışları 5-7 günlük aralıklar ile yapılmalıdır. Hastalarda tolereedilemeyen istenmeyen etkiler oluşmadığı sürece doz titrasyonu, maksimum terapötik etkinin eldeedilebileceği şekilde yapılmalıdır.

1 / 14

PEXOLA ER uzatılmış salımlı tablet doz arttırma şeması
Hafta	Günlük doz (mg, baz)	Günlük doz (mg, tuz)
1	0,26	0,375
2	0,52	0,75
3	1,05	1,5

Eğer dozun daha da yükseltilmesi gerekli olursa, günlük doz, haftalık aralıklar ile 0,75 mg tuz (0,52 mg baz) dozda, maksimum günlük doz olan 4,5 mg tuz (3,15 mg baz) doza kadarartırılmalıdır. Bununla birlikte, günlük 1,5 mg tuz (1,05 mg baz) dozların üzerine çıkıldığındasomnolans insidansının arttığı unutulmamalıdır. (bkz. bölüm 4.8).

Halen PEXOLA tablet almakta olan hastalar, ertesi sabah başlamak üzere, aynı günlük dozda PEXOLA ER uzatılmış salımlı tablete geçiş yapabilirler. PEXOLA ER uzatılmış salımlı tabletegeçiş yapıldıktan sonra, hastanın tedaviye verdiği yanıta göre ilaç dozu ayarlanabilir (bkz. bölüm5.1).

İdame tedavisi:

Günlük bireysel dozlar, 0,375 mg tuz (0,26 mg baz) ile maksimum 4,5 mg tuz (3,15 mg baz) aralığında olmalıdır. Pivotal çalışmalarda, doz artırımı sırasında, etkililik günde 1,5 mg tuz (1,05mg baz) dozdan itibaren gözlenmiştir. Daha ileri doz ayarlamaları, klinik yanıta ve ortaya çıkanadvers etkilere göre yapılmalıdır. Klinik araştırmalarda hastaların yaklaşık %5'i, 1,5 mg tuz (1,05mg baz) dozdan daha düşük dozlar ile tedavi edilmiştir. İleri Parkinson hastalığında, levodopadozunun düşürülmesi planlandığında, günlük 1,5 mg tuz (1,05 mg baz) dozdan daha yüksek dozlaryararlı olabilir. PEXOLA ER ile gerek doz artırımı gerekse idame tedavisi sırasında, hasta bireyinreaksiyonları doğrultusunda, levodopa dozunun azaltılması önerilir (bkz. bölüm 4.5).

Unutulan dozlar:

Bir dozun alınması unutulursa, PEXOLA ER, unutulan dozun alınması gereken zamandan sonra 12 saat içinde alınmalıdır. 12 saatten daha uzun zaman geçmişse, unutulan doz atlanmalı ve birsonraki doz ertesi gün alınması gereken zamanda kullanılmalıdır.

Tedavinin sonlandırılması:

Dopaminerjik tedavinin aniden kesilmesi, nöroleptik malign sendrom veya dopamin agonisti kesilme sendromu gelişmesine yol açabilir.

Pramipeksol günlük doz 0,75 mg tuza (0,52 mg baz) düşünceye kadar, günde 0,75 mg tuz (0,52 mg baz), daha sonra ise günde 0,375 mg tuz (0,26 mg baz) dozlarla azaltılarak, basamak tarzındasonlandırılmalıdır (bkz. bölüm 4.4). Kademeli olarak sonlandırma esnasında, dopamin agonistikesilme sendromu hala gelişebilir ve doz azaltma işlemine yeniden başlamadan önce, dozda geçicibir artış gerekli olabilir (bkz. bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

Uzatılmış salımlı (ER) tabletler su ile bütün olarak yutulmalı, çiğnenmemeli, bölünmemeli ya da ezilmemelidir. Uzatılmış salımlı tabletler yiyeceklerle birlikte veya tek başına alınabilir. Her günyaklaşık aynı saatte alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Pramipeksolün eliminasyonu böbrek fonksiyonlarına bağımlıdır. Aşağıdaki doz şeması önerilir:

2 / 14

Kreatinin klerensi 50 mL/dk'nın üzerinde olan hastalarda, günlük dozun ya da doz uygulama sıklığının azaltılması gerekli değildir.

Kreatinin klerensi 30-50 mL/dk arasında olan hastalarda tedavi, günaşırı 0,375 mg tuz (0,26 mg baz) PEXOLA ER ile başlatılmalıdır. Bir haftadan sonra, doz günlük uygulama dozunayükseltilmeden önce, ihtiyatlı olunmalı ve terapötik yanıt ile tolerabilite dikkatledeğerlendirilmelidir. Eğer dozun daha da yükseltilmesi gerekli olursa, günlük doz, haftalıkaralıklar ile 0,375 mg pramipeksol tuz (0,26 mg baz) doz miktarlarıyla maksimum günlük doz olan2,25 mg tuza (1,57 mg baz) kadar arttırılmalıdır.

Kreatinin klerensi 30 mL/dk'nın altında olan hastaların PEXOLA ER ile tedavisine ilişkin veri bulunmadığı için, bu hasta grubunda PEXOLA ER kullanımı önerilmemektedir. Bu hastalardaPEXOLA tablet kullanılması düşünülmelidir.

Eğer idame tedavisi esnasında böbrek fonksiyonları azalırsa, yukarıda verilen öneriler izlenmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Absorbe edilen etkin maddenin yaklaşık %90'ı böbrekler yolu ile atıldığı için karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması büyük olasılıkla gerekli olmayacaktır. Ancak, karaciğeryetmezliğinin PEXOLA farmakokinetiği üzerindeki potansiyel etkisi incelenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

PEXOLA ER'nin 18 yaşından küçük çocuklardaki etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. PEXOLA ER uzatılmış salımlı tabletin Parkinson hastalığında pediyatrik popülasyona ilişkin birkullanım alanı bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

PEXOLA ER uzatılmış salımlı tabletin eliminasyon yarı ömrü, yaşlılarda daha uzundur (bkz. bölüm 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye ya da ürünün herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlılık halinde kontrendikedir (bkz. bölüm 6.1).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Böbrek yetmezliği olan bir Parkinson hastasına PEXOLA ER uzatılmış salımlı tablet reçete edilirken, “Pozoloji ve uygulama şekli” bölümünde (bkz. bölüm 4.2) açıklandığı şekilde bir dozazaltımı önerilir.

Halüsinasyonlar

Halüsinasyonların, dopamin agonistleri ve levodopa tedavisinin bir yan etkisi olduğu bilinmektedir. Hastalar, halüsinasyonların (çoğunlukla görsel) oluşabileceği konusundauyarılmalıdır.

Diskinezi

İlerlemiş Parkinson hastalığında, levodopa ile kombinasyon tedavisinde, PEXOLA ER'ın başlangıç titrasyonu sırasında diskinezi ortaya çıkabilir. Eğer diskinezi ortaya çıkarsa, levodopadozu azaltılmalıdır.

3 / 14

Distoni

Pramipeksolün başlatılması veya doz artışı sonrasında, Parkinson hastalığı olan hastalarda antekollis, kamptokormi ve plörototonus da (Pisa Sendromu) dahil olmak üzere nadiren aksiyeldistoni bildirilmiştir. Distoni, Parkinson hastalığının bir semptomu olabilse de, bu hastalardakisemptomlar pramipeksolün azaltılması veya sonlandırılmasından sonra düzelmiştir. Eğer distoniortaya çıkarsa, dopaminerjik ilaç tedavisi gözden geçirilmeli ve pramipeksol dozunda bir ayarlamayapılması düşünülmelidir.

Aniden uyuyakalma durumu ve somnolans

Pramipeksol, özellikle Parkinson hastalarında, somnolans ve ani başlayan uyuyakalma olaylarıyla ilişkili bulunmuştur. Günlük aktiviteler sırasında aniden uyuyakalma yaygın olmayan sıklıktabildirilmiştir; bu durum, bazı olgularda farkında olmaksızın ya da uyarıcı belirtilerbulunmaksızınortaya çıkabilir. Hastalar bu konu hakkında uyarılmalı ve bu ilacın kullanımı sırasında özelliklearaç ve makine kullanımında dikkatli olmaları önerilmelidir. Somnolans ve/veya ani uyuyakalmanöbetleri yaşayan hastaların araç ve makine kullanımından kaçınmaları gereklidir. Ayrıca, dozunazaltılması ya da tedavinin sonlandırılması düşünülebilir. Olası aditif etkiler nedeniyle, hastalar,pramipeksol içeren bir ilaç kullanımı sırasında diğer sedatif ilaçlar veya alkol alıyor ise dikkatliolmaları gerektiği konusunda uyarılmalıdır (bkz. bölüm 4,5, 4.7 ve 4.8).

İmpuls kontrol bozuklukları

Hastalar impuls kontrol bozuklukları gelişmesi olasılığı açısından düzenli olarak izlenmelidir. Hastalar ve hastaların bakım ve tedavisiyle ilgilenen kişiler, PEXOLA ER dahil dopaminagonistleriyle tedavi gören hastalarda, patolojik kumar oynama, libido artışı, hiperseksüalite,kompulsif harcama ya da alışveriş yapma, tıkanırcasına yemek yeme ve aşırı yemek yeme gibiimpuls kontrol bozukluklarının davranışsal semptomlarının görülebileceği konusundauyarılmalıdır. Bu gibi semptomların gelişmesi durumunda dozun azaltılması ya da basamaklışekilde azaltılarak sonlandırılması düşünülmelidir.

Mani ve deliryum

Hastalar mani ve deliryum gelişme riskine karşı düzenli olarak izlenmelidir. Hastalar ve hastanın bakımı ile ilgilenen kişiler pramipeksol ile tedavi edilen hastalarda mani ve deliryum ortayaçıkabileceği hakkında mutlaka uyarılmalıdır. Bu gibi semptomlar gelişirse, doz azaltılması/dozunbasamaklı şekilde azaltılması ile ilacın kesilmesi düşünülmelidir.

Psikotik bozuklukları olan hastalar

Psikotik bozuklukları olan hastalarda dopamin agonistleri ile tedavi sadece eğer tedaviden elde edilecek potansiyel yarar, olası riskten yüksek ise uygulanmalıdır. Pramipeksol ve antipsikotikilaçların eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Oftalmolojik izlem

Düzenli aralıklarla ya da görme anormalliklerinin ortaya çıkması durumunda oftalmolojik izleme yapılması önerilmektedir.

Ağır kardiyovasküler hastalık

Ağır kardiyovasküler hastalık durumunda dikkatli olunmalıdır. Dopaminerjik tedavi ile genel olarak ilişkili postural hipotansiyon riski nedeniyle, özellikle tedavinin başlangıcında kanbasıncının izlenmesi önerilir.

Nöroleptik malign sendrom

Dopaminerjik tedavinin aniden kesilmesiyle, nöroleptik malign sendromu düşündüren semptomlar bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.2).

4 / 14

Dopamin agonisti kesilme sendromu

Pramipeksol dahil dopamin agonistleri ile dopamin agonisti kesilme sendromu bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Parkinson hastalarında tedavinin sonlandırılması için pramipeksol kademelişekilde azaltılarak kesilmelidir (bkz. bölüm 4.2). Sınırlı sayıda veriler, impuls kontrolbozuklukları olan hastalarda ve yüksek günlük doz ve/veya yüksek kümülatif dozlarda dopaminagonistleri alan hastalarda, dopamin agonisti kesilme sendromu gelişme riskinin daha yüksekolduğunu düşündürmektedir. Kesilme semptomları, apati, anksiyete, depresyon, bitkinlik,terleme ve ağrıyı içerebilir ve levodopaya yanıt vermez. Pramipeksolü kademeli olarak azaltaraksonlandırmadan önce, hastalar kesilme semptomlarına dair bilgilendirilmelidir. Dozun kademeliolarak azaltılması ve kesilmesi esnasında hastalar yakından izlenmelidir. Şiddetli ve/veya inatçıkesilme semptomları söz konusu olursa, pramipeksolün geçici olarak en düşük etkili dozdauygulanması değerlendirilebilir.

Dışkıda kalıntılar

Bazı hastalar, dışkılarında bozulmamış PEXOLA ER tabletlere benzeyen kalıntıların olduğunu bildirmiştir. Eğer hasta böyle bir gözlemi bildirirse, doktor, hastasının tedaviye yanıtını yenidendeğerlendirmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Plazma proteinlerine bağlanma

Pramipeksol plazma proteinlerine çok düşük bir düzeyde (< %20) bağlanır ve insanlarda düşük boyutlarda bir biyotransformasyon görülür. Bu nedenle plazma proteinlerine bağlanmayı etkileyenya da biyotransformasyon yoluyla eliminasyon üzerinde etkili olan diğer ilaçlar ile etkileşimbeklenmez. Antikolinerjik ilaçlar esas olarak biyotransformasyon yoluyla elimine edildiğinden,etkileşim potansiyeli düşüktür; bununla birlikte, antikolinerjiklerle etkileşim konusuçalışılmamıştır. Selejilin ve levodopa ile farmakokinetik bir etkileşim göstermez.

Aktif renal eliminasyon yolağı inhibitörleri/yarışmacıları

Simetidin, muhtemelen böbrek tübüllerindeki katyonik sekretuar transport sistemini inhibe ederek, pramipeksolün renal klerensini yaklaşık %34 oranında azaltmıştır. Bu nedenle, bu aktif renaleliminasyon yolağını inhibe eden ya da bu yolak ile elimine olan simetidin, amantadin, meksiletin,zidovudin, sisplatin, kinin ve prokainamid gibi ilaçlar pramipeksol ile etkileşerek pramipeksolklerensinde azalmaya yol açabilir. Bu ilaçların PEXOLA ER ile eş zamanlı kullanılması halindepramipeksol dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Levodopa ile kombinasyon

PEXOLA ER uzatılmış salımlı tablet, levodopa ile eşzamanlı veriliyorsa, levodopa dozunun azaltılması ve PEXOLA ER uzatılmış salımlı tablet dozu arttırılırken diğer antiparkinson ilaçlarındozlarının sabit tutulması önerilmektedir.

Aditif etki olasılığı nedeniyle, hastaların PEXOLA uzatılmış salımlı tablet ile birlikte başka sedasyon yapıcı ilaçlar ya da alkol almaları durumunda dikkatli olmaları konusunda uyarılmasıgerekir (bkz. bölüm 4.4, 4.7 ve 4.8).

Antipsikotik ilaçlar

Antipsikotik ilaçların pramipeksol ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4); örneğin antagonistik etkilerin beklenmesi söz konusu olduğunda.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel bir veri bulunmamaktadır.

5 / 14Pediyatrik popülasyon:

Özel bir veri bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, tedavi süresince tıbben etkili olduğu kabul edilen doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

İnsanlarda gebelik ve laktasyon üzerindeki etkileri araştırılmamıştır.

Pramipeksol sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik etki göstermemiş, ama sıçanlarda maternotoksik dozlarda embriyotoksik etki göstermiştir (bkz. bölüm 5.3).

PEXOLA ER gebelik sırasında açıkça gerekli olmadığı sürece kullanılmamalı, yalnızca potansiyel yararları, fetüs üzerindeki olası riske ağır bastığında kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

İnsanlarda pramipeksol tedavisinin prolaktin sekresyonunu inhibe etmesi nedeniyle, laktasyonun inhibisyonu beklenir. Pramipeksolün kadınlarda süte geçip geçmediği üzerinde çalışılmamıştır.Sıçanlarda etkin maddeye ait radyoaktivitenin sütteki konsantrasyonu, plazmadakinden dahayüksek bulunmuştur.

İnsanlarla ilgili veri bulunmaması nedeniyle, emzirme sırasında PEXOLA ER kullanılmamalıdır. Ancak kullanımından kaçınılamıyor ise, emzirmeye son verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

İnsan fertilitesi üzerinde çalışma yapılmamıştır. Pramipeksol hayvan çalışmalarında, östrus döngülerini etkilemiş ve bir dopamin agonistinden beklendiği şekilde dişi fertilitesinde azalmayaneden olmuştur. Bu çalışmalar, erkek fertilitesine yönelik, doğrudan ya da dolaylı zararlı etkilergöstermemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PEXOLA ER, araç ve makine kullanım yetenekleri üzerinde majör etkiler oluşturabilir. Halüsinasyonlar ya da somnolans ortaya çıkabilir.

PEXOLA ER ile tedavi edilmekte olan ve somnolans ve/veya ani uyku episodları geçiren hastalar, bu tür tekrarlayıcı episodlar ve somnolans hali iyileşinceye kadar, araba kullanmaktanveya dikkat eksikliği nedeniyle kendilerini ya da başkalarını ciddi yaralanma veya ölüm riskineatabilecek aktivitelerden uzak durmaları gerektiği konusunda uyarılmalıdır (bkz. bölüm 4.4, 4,5ve 4.8).

6 / 144.8 İstenmeyen etkiler

Pramipeksol tedavisi alan 1.778 Parkinson hastası ile, plasebo alan 1.297 hastayı içeren plasebo kontrollü çalışmaların yer aldığı havuz analizlerine dayanılarak, her iki grupta da advers etkilersık olarak bildirilmiştir. Pramipeksol alan hastaların %67'sinde ve plasebo grubunun %54'ündeen az bir advers etki bildirilmiştir.

Advers ilaç reaksiyonlarının çoğunluğu tedavinin erken döneminde başlar ve çoğunluğu tedaviye devam edilirken kaybolma eğilimindedir.

Advers reaksiyonlar, aşağıdaki sıklık kategorileri kullanılarak, sistem-organ sınıfları içinde şu sıklık tanımlarıyla bildirilmiştir (Advers reaksiyon ortaya çıkması beklenen hasta sayısı):

Çok yaygın >1/10

Yaygın > 1/100ilâ<1/10

Yaygın olmayan >1/1.000ilâ<1/100

Seyrek >1/10.000ilâ < 1/1.000

Çok seyrek <1/10.000

Bilinmiyor eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.

Parkinson hastalarında en yaygın (>%5) olarak bildirilen ve pramipeksol tedavisinde plasebo ile olduğundan daha sık görülen advers ilaç reaksiyonları şunlardır: bulantı, diskinezi, hipotansiyon,baş dönmesi, somnolans, uykusuzluk, konstipasyon, halüsinasyon, baş ağrısı ve bitkinlik.Somnolans insidansı günde 1,5 mg pramipeksol tuzundan daha yüksek dozlarda artar (bkz. bölüm4.2). Levodopa ile kombinasyonda daha sık bildirilen bir advers etki diskinezidir. Tedavininbaşlangıcında, özellikle pramipeksol titrasyonu çok hızlı yapılırsa, hipotansiyon ortaya çıkabilir.

Vücut sistemi	Çok yaygın (>1/10)	Yaygın (>1/100 -<1/10)	Yaygın olmayan (>1/1.000 -< 1/100)	Seyrek (>1/10.000 -<1/1.000)	Bilinmiyor
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar			Pnömoni
Endokrin hastalıklar			Uygun olmayan antidiüretikhormon salımı1
Psikiyatrik hastalıklar		Uykusuzluk HalüsinasyonlarAnormal rüyalarKonfüzyon İmpuls kontrol bozuklukları ve kompulsiyonlara ilişkin davranışsal semptomlar	Kompulsif alışveriş Patolojik kumar oynama Huzursuzluk Hiperseksüalite Delüzyon Libido bozuklukları Paranoya Deliryum Tıkanırcasına yeme1 Hiperfaji1	Mani

7 / 14

İmpuls kontrol bozuklukları

PEXOLA ER dahil dopamin agonistleri ile tedavi edilen hastalarda, patolojik kumar oynama, libido artışı, hiperseksüalite, kompulsif harcama ya da alışveriş, tıkanırcasına yeme ve kompulsifyeme bulguları ortaya çıkabilir (bkz. bölüm 4.4).

3.090 Parkinson hastasını kapsayan, kesitsel (cross-sectional), retrospektif taramalı ve olgu-kontrollu (case-control) çalışmada, dopaminerjik ya da non-dopaminerjik tedavi alan tüm hastaların %13,6'sında, son altı ay içinde bir impuls kontrol bozukluğuna ilişkin semptomlargörülmüştür. Gözlenen belirtiler arasında, patolojik kumar oynama, kompulsif alışveriş,tıkanırcasına yeme ve kompulsif seksüel davranışlar (hiperseksüalite) bulunur. İmpuls kontrolbozuklukları açısından olası bağımsız risk faktörleri arasında dopaminerjik tedaviler ve dahayüksek dozlardaki dopaminerjik tedavi, daha genç yaşlar (<65 yaş), bekar olma ve hasta tarafındanbildirilen kumar oynama davranışları ile ilgili aile öyküsü yer alır.

Dopamin agonistleri kesilme sendromu

Pramipeksol dahil dopamin agonistlerinin dozu azaltılırken veya tedavi durdurulduğunda, motor olmayan advers etkiler ortaya çıkabilir. Semptomlar arasında, apati, anksiyete, depresyon,bitkinlik, terleme ve ağrı bulunur (bkz. bölüm 4.4).

Kalp yetmezliği

Pramipeksol tedavisi alan hastalarda, klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimlerde, kalp yetmezliği bildirilmiştir. Bir farmakoepidemiyolojik çalışmada pramipeksol kullanımı,pramipeksol kullanmayan hastalara göre kalp yetmezliği riskinde artış ile ilişkilendirilmiştir(gözlenen risk oranı 1,86; %95 GA, 1,21-2,85).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleğimensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel:0800 314 00 08; faks:0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Klinikte masif bir doz aşımı deneyimi bulunmamaktadır. Beklenen istenmeyen etkiler, bulantı, kusma, hiperkinezi, halüsinasyonlar, ajitasyon ve hipotansiyon dahil, bir dopamin agonistininfarmakodinamik profili ile ilişkili reaksiyonlar olacaktır.

Bir dopamin agonistinin doz aşımı için belirlenmiş bir antidotu bulunmamaktadır. Eğer santral sinir sistemi stimülasyonu bulguları var ise, bir nöroleptik ajan endike olabilir. Doz aşımıtedavisinde gastrik lavaj, intravenöz sıvılar, aktif kömür uygulaması ve elektrokardiyografikizlemenin yanı sıra, genel destekleyici önlemler gerekli olabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anti-Parkinson ilaçlar, dopamin agonistleri

ATC kodu: N04BC05

9 / 14

Etki mekanizması

Pramipeksol bir dopamin agonistidir, dopamin D2 ailesi reseptörlerine yüksek bir selektivite ve spesifite ile bağlanır; D3 reseptörlerine karşı seçici bir afinite gösterir. Ayrıca, tam bir intrinsikaktiviteye sahiptir.

Pramipeksol striatumda bulunan dopamin reseptörlerinin uyarılması yoluyla, parkinsondaki motor defisitleri hafifletir. Hayvan çalışmalarında pramipeksolün, dopamin sentezi, salıverilmesi veçevrim hızını (turnover) inhibe ettiği gösterilmiştir.

Farmakodinamik etkiler

Gönüllüler üzerinde yapılan çalışmalarda, prolaktinde doza bağlı bir azalma gözlenmiştir.

PEXOLA uzatılmış salımlı tablet formülasyonunun, günde 4,5 mg pramipeksol tuza kadar (3,15 mg baz), önerilenden daha hızlı titre edildiği (her 3 günde bir), sağlıklı gönüllüler üzerindeyürütülen bir klinik araştırmada, kan basıncı ve kalp hızında artış gözlenmiştir. Böyle bir etki,hastalar üzerinde yapılan çalışmalarda gözlenmemiştir.

Parkinson hastalığında klinik etkililik ve güvenlilik

Pramipeksol tedavisi, idiyopatik Parkinson hastalığının belirti ve semptomlarını azaltır. Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda Hoehn ve Yahr evre I-V olan yaklaşık 1.800 hasta pramipeksol iletedavi edilmiştir. Bu hastalardan daha ileri evredeki yaklaşık 1.000 kişi, eşzamanlı levodopatedavisi almıştır ve motor komplikasyonlardan şikayetçi olmuştur.

Erken ve ilerlemiş Parkinson hastalığında kontrollü klinik araştırmalarda, pramipeksolün etkililiği yaklaşık altı ay süreyle devam etmiştir. Üç yıldan daha uzun süren açık tasarımlı devamçalışmalarında, etkililiğin azaldığını gösteren bir belirti bulunmamaktadır.

İki yıl süreli, kontrollü, çift-kör bir klinik çalışmada pramipeksol ile başlangıç tedavisi, levodopa ile başlangıç tedavisine kıyasla, motor komplikasyonların ilk ortaya çıkmasını anlamlı orandageciktirmiş ve bu komplikasyonların ortaya çıkışını azaltmıştır. Motor komplikasyonlardapramipeksol ile bu gecikme, levodopa ile motor fonksiyonlarda sağlanacak daha büyük düzelme(UPDRS skorundaki ortalama değişim ile ölçüldüğü üzere) ile karşılıklı değerlendirilmelidir.Halüsinasyon ve somnolansın bütünsel insidansı, pramipeksol grubunda doz artırım fazında genelolarak daha yüksektir. Ancak idame döneminde anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır. Parkinsonhastalarında pramipeksol tedavisi başlatılırken bu noktalar dikkate alınmalıdır.

Parkinson hastalığının tedavisinde PEXOLA ER'nin güvenlilik ve etkililiği, üç randomize, kontrollü çalışmadan oluşan, çok uluslu bir ilaç geliştirme programında değerlendirilmiştir. İkiçalışma erken evre Parkinson hastalarında, bir araştırma ileri evre Parkinson hastaları üzerindeyürütülmüştür.

PEXOLA ER'nin plaseboya üstünlüğü, erken evre Parkinson hastası olan toplam 539 gönüllüyü kapsayan çift-kör, plasebo kontrollü bir araştırmada 18 haftalık tedaviden sonra, hem primer(UPDRS Bölüm II+III skoru) ve hem de temel sekonder (CGI-I ve PGI-I yanıt veren oranları)etkililik sonlanım noktaları ile gösterilmiştir. Otuz üç hafta süreyle tedavi edilen hastalardaetkililiğin kalıcı olduğu gösterilmiştir. PEXOLA ER uzatılmış salımlı tabletin, pramipeksol çabuksalım tabletlere göre daha az etkili olmadığı, 33. haftada UPDRS Bölüm II+III skorları ile yapılandeğerlendirmelerle gösterilmiştir.

Eşzamanlı levodopa almakta olan toplam 517 ileri evre Parkinson hastasının yer aldığı çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada 18 haftalık tedaviden sonra, hem primer (UPDRS Bölüm II+III

10 / 14

skoru) hem de temel sekonder (gün içinde semptomların geri döndüğü süreler) etkililik sonlanım noktalarında PEXOLA ER'nin plaseboya karşı üstün olduğu gösterilmiştir.

PEXOLA çabuk salımlı tabletten, aynı günlük dozda PEXOLA ER uzatılmış salımlı tablete ertesi gün geçişin etkililik ve tolerabilitesi, erken dönemli Parkinson hastalığı olan kişiler üzerindeyürütülen çift-kör bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir. PEXOLA ER uzatılmış salımlı tabletegeçiş yapan 103 hastanın 87'sinde etkililik sürekli olmuştur. Bu 87 hastanın %82,8'i dozunudeğiştirmemiş, %13,8'i arttırmış ve %3,4'ü ise azaltmıştır.

UPDRS Bölüm TT+TTT skorlarında etkililiğin sürekliliği kriterini karşılamayan 16 hastanın yarısında, başlangıç dönemine göre değişimin klinik olarak anlamlı olmadığı kabul edilmiştir.PEXOLA ER uzatılmış salımlı tablete geçiş yapan sadece bir hasta ilaca bağlı advers olay geçirmişve bu nedenle hasta çalışmadan ayrılmıştır.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, Parkinson hastalığı için pediyatrik popülasyonun tüm alt-gruplarında PEXOLA ER ile yapılan çalışma sonuçlarının sunulması zorunluluğunu kaldırmıştır (bkz. bölüm4.2).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Pramipeksol oral uygulama sonrasında tamamen emilir. Mutlak biyoyararlanım %90'dan daha büyüktür.

Bir Faz T çalışmasında, pramipeksol çabuk salımlı ve uzatılmış salımlı tabletler açlık durumunda değerlendirilmiştir. Aynı günlük dozlarda günde bir kez kullanılan PEXOLA ER uzatılmış salımlıtablet ve günde üç kez kullanılan PEXOLA çabuk salımlı tablet ile ulaşılan minimum ve dorukplazma konsantrasyonları (Cmin, Cmaks) ve maruziyet düzeyleri (EAA) eşdeğer bulunmuştur.

Günde bir kez kullanılan PEXOLA ER uzatılmış salımlı tablet uygulaması, günde üç kez pramipeksol çabuk salımlı tablet uygulaması ile karşılaştırıldığında, pramipeksol plazmakonsantrasyonlarında 24 saat boyunca daha az sıklıkta dalgalanmaya yol açmaktadır.

Günde bir kez PEXOLA ER uzatılmış salımlı tablet ile maksimum plazma konsantrasyonlarına 6 saat civarında ulaşılır. Maruziyet açısından kararlı duruma en geç 5 günlük bir sürekliuygulamadan sonra ulaşılmaktadır.

Genel olarak, besinler pramipeksolün biyoyararlanımını etkilemez. Yağdan zengin bir öğün, sağlıklı gönüllülerde, doruk konsantrasyonda (Cmaks) tek doz uygulamasından sonra %24, çokludoz uygulamasından sonra %20 civarında bir yükselmeye ve doruk plazma konsantrasyonunaulaşma zamanında yaklaşık 2 saatlik bir gecikmeye neden olmuştur. Total maruziyet (EAA)eşzamanlı yiyecek alımından etkilenmemiştir. Cmaks'daki artış klinik açıdan önemli kabul edilmez.PEXOLA ER'nin etkililik ve güvenliliğinin belirlendiği Faz TTT çalışmalarında, hastalara ilaçlarınıalırken yemek durumunu dikkate almalarına gerek olmadığı söylenmiştir.

Vücut ağırlığının EAA üzerinde herhangi bir etkisi olmamasına rağmen, dağılım hacmini ve dolayısıyla pik konsantrasyonu (Cmaks) etkiler. Vücut ağırlığında 30 kg azalma, Cmaks'da %45oranında artış ile sonuçlanır. Bununla birlikte, Parkinson hastalarında yürütülen Faz TTT

11 / 14

araştırmalarında, vücut ağırlığının, PEXOLA ER'nin terapötik etkisi ve tolerabilitesi üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi saptanmamıştır.

Pramipeksol lineer kinetik gösterir ve plazma düzeylerinde hastalar arası varyasyon düşüktür.

Dağılım:

İnsanlarda pramipeksolün proteinlere bağlanması çok düşük (< %20) ve dağılım hacmi yüksektir (400 L). Sıçanlarda beyin dokusunda yüksek konsantrasyonlar gözlenmiştir (plazmaya kıyaslayaklaşık 8 kat).

Biyotransformasyon:

Pramipeksol insanlarda sadece küçük bir oranda metabolize olmaktadır.

Eliminasyon:

Pramipeksol asıl olarak değişmeden böbreklerle atılır. ¹⁴C ile işaretli bir dozun yaklaşık %90'ı böbrekler ile atılırken, feçeste %2'den daha az bulunur. Pramipeksolün total klerensi 500 mL /dkcivarında ve renal klerensi 400 mL/dk civarındadır. Eliminasyon yarı ömrü (f/

2

), gençlerde 8saatten, yaşlılarda 12 saate kadar değişmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Pramipeksol doğrusal bir farmakokinetik profil gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş:

Pediyatrik popülasyon: Pramipeksolün çocuklar ve 18 yaşına kadar ergenlerdeki etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon: Pramipeksol yaşlılarda daha uzun bir eliminasyon yarı ömrüne sahiptir.

Böbrek yetmezliği:

Pramipeksolün eliminasyonu böbrek fonksiyonlarına bağımlıdır. Kreatinin klerensi 50 mL/dk'nın üzerinde olan hastalarda, günlük dozun ya da doz uygulama sıklığının azaltılması gerekli değildir.

Kreatinin klerensi 30-50 mL/dk arasında olan hastalar için, 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli bölümüne bakınız.

Kreatinin klerensi 30 mL/dk'nın altında olan hastaların PEXOLA ER tablet ile tedavisine ilişkin veri bulunmamaktadır (bkz. bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin pramipeksol farmakokinetiği üzerindeki potansiyel etkisi incelenmemiştir. Ancak, karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz azaltımının gerekli olduğudüşünülmemektedir, çünkü emilen etkin maddenin yaklaşık %90'ı böbrekler yoluyla atılmaktadır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlı doz toksisite çalışmalarında pramipeksolün temel olarak merkezi sinir sisteminde (MSS) ve dişi üreme sisteminde, muhtemelen pramipeksolün abartılı farmakodinamik etkisindenkaynaklanan, fonksiyonel etkiler oluşturduğu gösterilmiştir.

Mini-domuzlarda, diyastolik ve sistolik basınçlar ve kalp hızında düşüşler kaydedilmiş;

12 / 14

maymunlarda da hipotansif etkiye eğilim olduğu açığa çıkarılmıştır.

Pramipeksolün reprodüktif fonksiyonlar üzerindeki olası etkileri sıçanlar ve tavşanlar üzerinde araştırılmıştır. Pramipeksol sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik değildir, ama sıçanlardamaternotoksik dozlarda embriyotoksik etki göstermiştir. Hayvan türlerinin seçimi ve araştırılanparametrelerin kısıtlı olması nedeniyle, pramipeksolün gebelik ve erkek fertilitesi üzerindekiadvers etkileri tam olarak aydınlatılmamıştır.

Sıçanlarda cinsel gelişmede gecikme (yani, prepusyumun separasyonu ve vajinanın açılması) gözlenmiştir. Bu durumun insanlarla olan ilintisi bilinmemektedir.

Pramipeksol genotoksik değildir. Bir karsinojenisite çalışmasında, erkek sıçanlarda gelişen Leydig hücresi hiperplazisi ve adenomalar, pramipeksolün prolaktini inhibe edici etkisi ile açıklanmıştır.Bu bulgunun insanlar için klinik geçerliliği bulunmamaktadır. Bu çalışmada aynı zamanda, 2mg/kg ve daha yüksek dozlarda pramipeksolün (tuz formu), albino sıçanlarda retina dejenerasyonuile ilişkili olduğu bulunmuştur. Söz konusu bu bulgu, ne pigmente sıçanlarda, ne 2 yıllık bir albinofareler karsinojenisite çalışmasında, ne de araştırılan diğer türlerde gözlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Hipromelloz 2208 Mısır nişastasıKarbomer 941Silika kolloidal anhidrMagnezyum stearat

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 Raf ömrü

36 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Nemden korumak için orijinal kutusu içerisinde saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

PEXOLA ER 1,5 mg uzatılmış salımlı tablet, Alu/Alu blister ambalajlarda 30 tablet içerir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik yoktur.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilir.

13 / 14

7. RUHSAT SAHİBİ

Boehringer Ingelheim İlaç Tic. A.Ş.

Esentepe Mah. Harman 1 Sok.

Nidakule Levent No: 7/9 Kat: 15 34394 Şişli / İstanbulTel: (0 212) 329 1100Faks: (0 212) 329 1101

8. RUHSAT NUMARASI

133/75

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 06/08/2012

Ruhsat yenileme tarihi: 29/09/2017

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ