Avalcept 450 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

AVALCEPT 450 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film tablet 450 mg valgansiklovire eşdeğer miktarda 496,3 mg valgansiklovir hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Pembe renkli, oval film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik Endikasyonlar

AVALCEPT,

- Edinilmiş immün yetmezlik sendromu (AIDS) olan erişkin hastalardaki sitomegalovirüs(CMV) retiniti tedavisinde,

- Kalp, böbrek ve karaciğer transplantasyonunda erişkin ve çocuk (0-18 yaş) hastalardasitomegalovirüs (CMV) hastalığının önlenmesinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:Dikkat: Doz aşımından kaçınmak için, önerilen dozlara kesinlikle uyulması gereklidir.

Erişkinler: Valgansiklovir, hızla ve yoğun bir şekilde metabolize olarak etkin madde gansiklovire dönüşür. AVALCEPT ile oluşan gansiklovirin biyoyararlanımı, oral gansiklovirin10 katına kadar daha yüksektir; bu nedenle AVALCEPT tabletin aşağıda açıklanan dozaj veuygulama şekline titizlikle uyulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.9).

1/26

Uygulama sıklığı ve süresi:

Sitomegalovirüs (CMV) retiniti tedavisinde:

Erişkin hastalar

CMV retinitinin indüksiyon tedavisi:

Aktif CMV retiniti olan hastalarda önerilen doz, 21 gün süreyle mümkün olduğu kadar yiyecekle beraber günde iki defa olmak üzere 900 mg'dır (450 mg'lık iki tablet). Daha uzunsüreli bir tedavi, kemik iliği toksisitesi riskini artırabilir (bkz. Bölüm 4.4).

CMV retinitinin idame tedavisi:

İndüksiyon tedavisinin devamında ya da aktif olmayan CMV retinitli hastalarda önerilen doz mümkün olduğu kadar yiyecekle beraber günde bir kez alınan 900 mg'dır (450 mg'lık ikitablet). Retiniti kötüleşen hastalarda indüksiyon tedavisi tekrarlanabilir ancak viral ilaç direncigelişim olasılığına dikkat edilmelidir (bkz. CMV retinitinin indüksiyon tedavisi).

Pediyatrik popülasyon:

CMV retinitin tedavisi alan pediyatrik hastalarda valgansiklovirin güvenliliği ve etkililiği, yeterli ve iyi kontrollü klinik çalışmalar ile kanıtlanmamıştır.

Transplantasyonda CMV hastalığının önlenmesinde:

Erişkin hastalar

Böbrek nakli hastalarında önerilen doz transplantasyondan sonraki 10 gün içinde başlayıp 100. güne kadar günde bir kez alınan 900 mg'dır (2 adet AVALCEPT 450 mg tablet).Transplantasyondan sonraki 200. güne kadar profilaksiye devam edilebilir (bkz. Bölüm 4.4, 4.8ve 5.1).

Böbrek nakli haricinde solid organ nakli almış hastalarda önerilen doz transplantasyondan sonraki 10 gün içinde başlayıp 100. güne kadar, günde bir kez alınan 900 mg'dır. Tabletlermümkün olduğu kadar yiyecekle beraber alınmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Doğumdan itibaren, CMV hastalığı geliştirme riski olan pediyatrik solid organ nakli hastalarında önerilen günlük valgansiklovir dozu vücut yüzeyi alanı (VYA) ve Schwartzformülünden elde edilen kreatinin klerensine (KrKl) dayanmakta ve aşağıdaki denklemkullanılarak hesaplanmaktadır:

2/26

Pediyatrik doz (mg) = 7 x VYA x KrKl (Lütfen aşağıda yer alan Mosteller VYA formülü ve Schwartz Kreatinin Klerensi formüllerinebakınız).

Eğer hesaplanan Schwartz kreatinin klerensi 150 mL/dak/1,73 m²'yi geçerse, denklemde maksimum değer olarak 150 mL/dak/1,73 m² kullanılmalıdır.

Mosteller VYA (m2) =

lPoy{cm⁾x Ağırlıkx Ağırlık

Üfl

3600

Schwartz Kreatinin Klerensi (mL/dak/1,73 m²)=k x Boy /cm

_

Serum kreatinin (mg/dL)

Burada k değeri;

2 yaşından küçük hastalar için 0,45*

2-13 yaş erkek çocuklar için 0,55

2-16 yaş kız çocuklar için 0,55

13-16 yaş erkek çocuklar için 0,7 olarak alınır.

Lütfen 16 yaşından büyük hastalar için erişkin dozunu dikkate alınız.

Verilen k değerleri, serum kreatin ölçümü için kullanılan Jaffe yöntemine dayanmaktadır ve enzimatik yöntemler kullanılması halinde düzeltme gerektirebilir.

* Belirli alt popülasyonlarda k değerinin düşürülmesi gerekebilir.

Pediyatrik böbrek nakli hastalarında, önerilen günlük mg dozuna (7 x VYA x KrKl) nakil işleminden sonra 10 gün içinde başlanmalıdır ve nakilden sonra 200 güne kadar devamedilmelidir.

Böbrek nakli haricinde herhangi bir solid organ nakli alan pediyatrik hastalarda, önerilen günlük mg dozuna (7 x VYA x KrKL) nakil işleminden sonra 10 gün içinde başlanmalıdır venakilden sonra 100 güne kadar devam edilmelidir.

Gerçek verilebilir doz için, hesaplanan doz 25 mg'ın katlarına artırılarak yuvarlanmalıdır. Eğer hesaplanan doz 900 mg'ı geçerse, maksimum doz olan 900 mg uygulanmalıdır.

AVALCEPT oral çözelti, tedaviyi yukarıdaki formülde hesaplanan doza göre uygulama şansı vermesi açısından tercih edilen formülasyondur fakat eğer hesaplanan doz ile mevcut dozarasındaki sapma

%

10'dan az ise ve hasta tablet yutabilir durumda ise AVALCEPT film kaplıtabletler de tercih edilebilir. Örneğin alınacak dozun, 405 mg ile 495 mg arasında bir değerolarak hesaplandığı durumda 1 adet 450 mg tablet kullanılabilir.

3/26

Profilaksi dönemi boyunca, hastanın serum kreatinin seviyelerinin, boy ve vücut ağırlığındaki değişikliklerin düzenli olarak takip edilmesi ve buna göre uygun dozun tekrar düzenlenmesiönerilmektedir.

Uygulama şekli:

AVALCEPT oral yoldan uygulanır ve yiyeceklerle birlikte alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.2). Tabletleri yutamayan pediyatrik hastalarda AVALCEPT oral çözelti kullanılabilir.

Bu tıbbi ürünü kullanırken ya da uygulamadan önce alınması gereken önlemler:

Tabletler kırılmamak ya da çiğnenmemelidir. AVALCEPT insanlar için potansiyel teratojen ve karsinojen bir madde olarak kabul edildiği için, kırılmış tabletlerin taşınmasında dikkatliolunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Kırılmış ya da ezilmiş tabletlerin cilt ya da müköz membranlarile doğrudan temasından kaçınılmalıdır. Böyle bir temas oluşursa, su ve sabunla iyiceyıkanmalı, gözler ise yalnızca su ile yıkanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Serum kreatinin ya da kreatinin klerens düzeyleri dikkatle izlenmelidir. Kreatinin klerensi doğrultusunda, erişkin hastalarda aşağıdaki Tablo 1'de gösterildiği şekilde doz ayarlamasıgereklidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Tablo 1. Böbrek yetmezliği olan hastalarda AVALCEPT tablet dozu

KrKl (mL/dk) İndüksiyon dozu İdame dozu > 60 Günde iki kez 900 mg Günde bir kez 900 mg 40 - 59 Günde iki kez 450 mg Günde bir kez 450 mg 25 - 39 Günde bir kez 450 mg İki günde bir 450 mg 10 -24 İki günde bir 450 mg Haftada iki kez 450 mg < 10 Tavsiye edilmemektedir Tavsiye edilmemektedir

Kreatinin klerensi, serum kreatinine bağlı olarak aşağıdaki formül yoluyla hesaplanabilir:

Erkekler için =

(140 - yaş [yıl]) x (vücut ağırlığı [kg])

_

(72) x (0,011 x serum kreatinin [mikromol/L])

Kadınlar için= 0,85 x erkeklerdeki değer

Hemodiyalize giren hastalar:

Hemodiyaliz alan hastalara (KrKl < 10 ml/dk) doz tavsiyesi verilemez. Bu yüzden bu hastalarda AVALCEPT kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

4/26

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda valgansiklovirin etkililiği ve güvenliliğine ilişkin çalışma yoktur.

Ciddi lökopeni, nötropeni, anemi, trombositopeni ve pansitopenisi olan hastalar:

Tedavi başlangıcı için Bölüm 4.4'e bakınız.

AVALCEPT ile tedavi sırasında kan hücre sayımlarında belirgin düşme varsa, hematopoetik büyüme faktörleri ile tedavi ve/veya dozun kesilmesi değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik solid organ nakli hastalarının dozlanması, hastanın böbrek fonksiyonu ve boyutuna bağlı olarak bireyselleştirilir.

Geriyatrik popülasyon:

Bu hasta popülasyonundaki güvenlilik ve etkililik belirlenmemiştir. 65 yaş üstü yetişkinlerde herhangi bir çalışma yürütülmemiştir. Böbrek klerensi yaş ile azaldığı için; AVALCEPT yaşlıhastalarda renal durumları göz önünde bulundurularak uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

AVALCEPT, valgansiklovir, gansiklovir veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

AVALCEPT emzirme sırasında kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.6).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Çapraz aşırı duyarlılık

Gansiklovir ile asiklovir ve pensiklovirin kimyasal yapısının benzerliği nedeniyle, bu ilaçlar arasında bir çapraz aşırı duyarlılık reaksiyonu oluşması mümkündür. Bu nedenle, asiklovir vepensiklovire (veya ön ilaçları, sırasıyla valasiklovir veya famsiklovir) karşı aşırı duyarlılığıolduğu bilinen hastalara AVALCEPT reçete edilirken dikkatli olunmalıdır.

Mutajenite, teratojenisite, karsinojenisite, doğurganlık ve kontrasepsiyon

Valgansiklovir tedavisine başlamadan önce, hastalar fetusa yönelik potansiyel riskler konusunda uyarılmalıdır. Hayvan deneylerinde gansiklovirin mutajenik, teratojenik vekarsinojenik olduğu ve üreme yeteneğini baskıladığı görülmüştür. Bu sebeple AVALCEPTinsanlarda potansiyel bir teratojen ve karsinojen olarak kabul edilebilir ve doğum kusurlarına

lZW56M0FyM0FySHY3aklUZmxXynU_/YYnUy_ Belge^akin.Adreşi:https;//₁wwwi.tuddye.gov_ttr/saglik-titck_iebys₁

yol açma potansiye

lD

ağlı

5/26

olarak valgansiklovirin ayrıca spermatogenezin geçici veya kalıcı olarak inhibisyonuna neden olduğu düşünülmektedir. Çocuk sahibi olma potansiyeline sahip kadınlara, tedavi sırasında vetedaviden sonra en az 30 gün boyunca etkili bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmalarıönerilmelidir. Erkek hastalara, kadın partnerin kesinlikle gebe kalma riski bulunmadığıdurumlar dışında, tedavi sırasında ve tedaviden sonra en az 90 gün boyunca, bariyer yöntemiylekontrasepsiyon uygulamaları tavsiye edilmelidir (bkz. Bölüm 4.6, 4.8 ve 5.3).

Valgansiklovir uzun vadede karsinojenisite ve üreme toksisitesi yaratma potansiyeline sahiptir. Miyelosupresyon

Valgansiklovir (ve gansiklovir) ile tedavi edilen hastalarda ağır lökopeni, nötropeni, anemi, trombositopeni, pansitopeni, kemik iliği yetmezliği ve aplastik anemi gözlenmiştir. Mutlaknötrofil sayımı 500 hücre/mcL'den, ya da trombosit sayımı 25000/mcL'den veya hemoglobinseviyesi 8 g/dL'den düşük ise, tedavi başlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Profilaksi için kullanımın 100 günü aşması halinde lökopeni ve nötropeni gelişme riski dikkate alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.2, 4.8 ve 5.1).

AVALCEPT, önceden var olan hematolojik sitopeni veya ilaçla ilgili hematolojik sitopeni hikayesi olan hastalarda ve radyoterapi alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Tedavi süresince tam kan ve trombosit sayımları düzenli olarak izlenmelidir. Böbrek yetmezliği olan ve pediyatrik hastalarda, hastanın nakil kliniğine her gitmesinde hematolojik izleminarttırılması gerekebilir. Ağır lökopeni, nötropeni, anemi ve/veya trombositopeni olanhastalarda, hematopoetik büyüme faktörleriyle tedavi ve/veya doz azaltımlarının gündemegetirilmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.2).

Oral gansiklovirin biyoyararlanımdaki farkı

1.000 mg oral gansiklovir (kapsül olarak) uygulandıktan sonra biyoyararlanım yaklaşık

%

6 iken, tek bir doz 900 mg valgansiklovirden sonra gansiklovirin biyoyararlanımı yaklaşık % 60civarındadır. Aşırı gansiklovir maruziyeti hayatı tehdit edici advers reaksiyonlarlailişkilendirilebilir. Bu nedenle, tedaviyi başlatırken, indüksiyon tedavisinden idame tedavisinegeçerken ve oral gansiklovirden valgansiklovire geçen hastalarda, AVALCEPT'in gansiklovirkapsülleri yerine birebir olarak geçememesi nedeniyle, doz tavsiyesine dikkatli bir şekildeuyulması önerilir. Gansiklovir kapsülden geçiş yapan hastalar, reçetelenen AVALCEPT tabletsayısından fazlasını aldığı takdirde aşırı doz riski oluşabileceği konusunda bilgilendirilmelidir(bkz. Bölüm 4.2 ve 4.9).

Böbrek yetmezliği

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, kreatinin klirensi dikkate alınarak doz ayarlamaları gereklidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Belge doAVALCEPT, heffi&d^afik^gir^h&sktaröa: kullaMM

ır (bkz.^vBetam^,4iş4-ve#^)i^ck-^eby^s

6/26

Diğer ilaçlarla kullanımı

Gansiklovir ile imipenem-silastatin alan hastalarda nöbetler bildirilmiştir. Beklenen yararlar olası risklere karşı ağır basmadığı sürece AVALCEPT, imipenem-silastatin ile eş zamanlıolarak kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

AVALCEPT ve (a) didanozin, (b) miyelosupresif olarak bilinen ilaçlar (ör. zidovudin) veya (c) böbrek fonksiyonunu etkileyen maddelerle tedavi edilen hastalar, toksisite artışı belirtileriaçısından yakından gözlemlenmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Transplantasyonda görülen CMV hastalığının profilaktik tedavisinde valgansiklovirin kullanıldığı kontrollü klinik çalışma, Bölüm 5.1'de anlatıldığı üzere, akciğer ve bağırsak naklialmış hastaları içermemektedir. Bu nedenle, bu nakil hastalarında deneyim sınırlıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim biçimleri

Valgansiklovir ile görülen ilaç etkileşimleri

Valgansiklovir ile

in-vivo

ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır. Valgansiklovir yoğun ve hızlı bir şekilde gansiklovire metabolize olduğundan; gansiklovir ile ilişkili ilaç etkileşimleri,valgansiklovir için de beklenebilir.

Gansiklovir ile görülen ilaç etkileşimleri Farmakokinetik etkileşimler

Probenesid

Oral gansiklovir ile verilen probenesid, gansiklovirin renal klerensinde istatistiksel olarak anlamlı (% 20) bir azalma ile sonuçlanmış; bu da vücutta kalış süresinde istatistiksel olarakanlamlı (% 40) bir artışa yol açmıştır. Bu değişiklikler, böbrek tübüllerinden sekresyondayarışmacı bir etkileşim mekanizması ile uyumludur. Bu nedenle, probenesid ve valgansikloviralan hastalar gansiklovir toksisitesi yönünden yakından izlenmelidir.

Didanozin

IV gansiklovir ile birlikte verildiğinde, didanozin plazma konsantrasyonları sürekli olarak yüksek bulunmuştur. 5 ve 10 mg/kg/gün intravenöz dozlarda didanozin ile, EAA değerlerinde% 38 ile % 67 aralığında değişen artışlar gözlenmiştir, bu ilaçların eş zamanlı uygulanmasısırasındaki farmakokinetik etkileşimini doktadır. Gansiklovir konsantrasyonlarıüzerinde anlamlı bir etki yoktur. Hastaların didanozin toksisitesi (örn. pankreatit) yönündenyakından izlenmeleri gereklidir (bkz. Bölüm 4.4.).

Diğer antiretroviraller

Sitokrom P450 izoenzimleri, gansiklovir farmakokinetiğinde rol oynamamaktadır. Sonuç olarak, proteaz inhibitörleri ve non nükleosid revers transkriptaz inhibitörleri ile farmakokinetiketkileşimler beklenmemektedir.

7/26

Farmakodinamik etkileşimler

İmipenem-silastatin

Gansiklovir ile eş zamanlı olarak imipenem-silastatin alan hastalarda nöbetler bildirilmiştir ve bu iki ilaç arasındaki farmakodinamik etkileşim göz ardı edilemez. Beklenen yararlar olasırisklere karşı ağır basmadığı sürece bu ilaçlar eş zamanlı olarak kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm4.4).

Zidovudin

Hem zidovudin hem de gansiklovir, nötropeni ve anemiye neden olma potansiyeline sahiptir. Bu ilaçların birlikte uygulanması sırasında bir farmakodinamik etkileşim meydana gelebilir.Bazı hastalar tam dozlar kullanılarak yapılan eş zamanlı tedaviyi tolere edemeyebilirler (bkz.Bölüm 4.4).

Potansiyel ilaç etkileşimleri

Gansiklovir/valgansiklovir miyelosupresif olduğu veya böbrek yetmezliği ile ilişkili olduğu bilinen diğer ilaçlarla birlikte uygulandığı zaman toksisite artabilir. Bunlara, nükleosid (ör.,zidovudin, didanozin, stavudin) ve nükleotid analogları (ör. tenofovir, adefovir),immünosüpresanlar (ör. siklosporin, takrolimus, mikofenolat mofetil), antineoplastic ajanlar(ör. doksorubisin, vinblastin, vinkristin, hidroksiüre) ve anti-enfektif ajanlar(trimetoprim/sülfonamidler, dapson, amfoterisin B, flusitozin, pentamidin) dahildir. Bunedenle, bu ilaçların valgansiklovir ile eş zamanlı kullanımı yalnızca beklenen yararlar olasırisklere karşı ağır basıyorsa düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Reprodüktif toksisite ve teratojenisite potansiyelinden dolayı, çocuk sahibi olma potansiyeline sahip kadınlara, tedavi sırasında ve tedaviden sonra en az 30 gün boyunca etkili birkontrasepsiyon yöntemi kullanmaları önerilmelidir. Erkek hastalara, kadın partnerin kesinliklegebe kalma riski bulunmadığı durumlar dışında, valgansiklovir ile tedavi sırasında ve tedavidensonra en az 90 gün boyunca, bariyer yöntemiyle kontrasepsiyon uygulamaları tavsiyeedilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.3).

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonal/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm

5.3). insanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

8/26

Valgansiklovirin fertilite üzerine ekilerine dair insan çalışmalarından elde edilmiş veri bulunmamaktadır. İnsanlardaki gebelikte valgansiklovir kullanımının güvenliliğibelirlenmemiştir. Gansiklovir plesentaya kolaylıkla geçmektedir. Farmakolojik etkimekanizması ve hayvan üreme toksisite çalışmaları esas alınarak insanlarda teorik olarakteratojenik riski vardır. Annede beklenen yarar fetus üzerindeki potansiyel teratojenik risklerekarşı ağır basmadığı sürece, gebe kadınlarda AVALCEPT kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Valgansiklovir veya gansiklovir ile peri- ya da postnatal gelişim çalışmaları yapılmamıştır. Gansiklovirin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir, fakat gansiklovirin anne sütünegeçmesi ve bebekte ciddi advers reaksiyonlara yol açması olasılığı ihmal edilemez.Hayvanlardan elde edilen veriler, gansiklovirin emziren sıçanlarda süte geçtiğini ortayakoymuştur. Bu nedenle, AVALCEPT kullanımı sırasında emzirme bırakılmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

200. güne kadar CMV profilaksisi için valgansiklovir alan renal transplant hastaları ile yapılan küçük bir klinik çalışma, valgansiklovirin spermatogenez üzerindeki etkisini, tedavitamamlandıktan sonra ölçülen sperm yoğunluğunda ve motilitesinde azalma olarakgöstermiştir. Bu etkinin valgansiklovir kesilmesinden yaklaşık altı ay sonra geri dönüşlü olduğuve tedavi edilmeyen kontrollerde gözlenenlerle karşılaştırılabilir seviyelerde ortalama spermyoğunluğu ve motilitesinin geri kazanıldığı görülmektedir.

Hayvan çalışmalarında, gansiklovir erkek ve dişi farelerde doğurganlığı bozmuştur ve farelerde, sıçanlarda ve köpeklerde klinik olarak ilgili olduğu düşünülen dozlardaspermatogenezi inhibe ettiği ve testiküler atrofiye yol açtığı gösterilmiştir.

Klinik ve klinik dışı çalışmalara dayanarak, gansiklovirin (ve valgansiklovirin) insan spermatogenezinin geçici veya kalıcı inhibisyonuna neden olabileceği düşünülmektedir (bkz.Bölüm 4.4 ve 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneğine etkileri üzerine hiç çalışma yapılmamıştır.

Valgansiklovir ve/veya gansiklovir kullanımında konvülsiyonlar, baş dönmesi ve nöbet bildirilmiştir. Ortaya çıkabilecek bu tür etkiler, hastanın araç ve makine kullanma becerileri dedahil olmak üzere, uyanık ve tetikte olmayı gerektiren işleri etkileyebilirler. Bu yönden hastalaruyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

9/26

Valgansiklovir, gansiklovirin bir ön ilacıdır, oral uygulama sonrasında hızla ve büyük ölçüde gansiklovire metabolize olur. Gansiklovir kullanımı ile ilişkili olduğu bilinen istenmeyenetkilerin, valgansiklovir ile de ortaya çıkması beklenebilir. Valgansiklovir ile yapılan klinikçalışmalarda gözlenen istenmeyen etkilerin hepsi, önceden gansiklovir ile de gözlenmiştir. Bunedenle, IV veya oral gansiklovir (formülasyon artık mevcut değildir) veya valgansiklovir ilebildirilen advers ilaç reaksiyonları, aşağıda verilen advers ilaç reaksiyonları tablosuna dahiledilmiştir.

Valgansiklovir/gansiklovir ile tedavi edilen hastalarda, en ciddi ve sık görülen advers ilaç reaksiyonları hematolojik reaksiyonlardır ve bunlara nötropeni, anemi ve trombositopenidahildir (bkz. Bölüm 4.4).

Advers etkiler tablosunda verilen görülme sıklıkları, gansiklovir veya valgansiklovir ile idame tedavisi alan hasta popülasyonu havuzundan (n=1.704) elde edilmiştir. İstisna olarak,anafilaktik reaksiyon, agranülositoz ve granülositopeni için görülme sıklıkları ise pazarlamasonrası deneyimden elde edilmiştir. Advers reaksiyonlar MedDRA sistem organ sınıfına görelistelenmiştir. Görülme sıklığı kategorileri aşağıdaki sisteme göre belirlenmiştir: çok yaygın (>1/10); yaygın (> 1/100 ile < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ile < 1/100); seyrek (> 1/10.000ile < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000).

Gansiklovir/valgansiklovirin genel güvenlilik profili HIV ve transplant popülasyonları arasında tutarlıdır, ancak retina ayrılması yalnızca CMV retiniti hastalarında bildirilmiştir. Bununlabirlikte, bazı reaksiyonların sıklığında farklılıklar vardır. Valgansiklovir, intravenözgansiklovire kıyasla, daha yüksek diyare riski ile ilişkilendirilmiştir. Yüksek ateş, kandidaenfeksiyonları, depresyon, ciddi nötropeni (ANC <500/mcL) ve deri reaksiyonları HIVhastalarında daha sık bildirilmiştir. Organ nakli alan hastalarda böbrek ve karaciğer fonksiyonbozukluğu daha sık bildirilmiştir.

b) Tablo haline getirilmiş advers ilaç reaksiyonu listesi

ADR (MedDRA) Sistem Organ Sınıfı	Sıklık Kategorisi
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:
Oral kandidiyazis dahil kandida enfeksiyonları	Çok yaygın
Üst solunum yolu enfeksiyonu
Sepsis	Yaygın
İnfluenza
İdrar yolu enfeksiyonu
Selülit
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları:
Nötropeni	Çok yaygın
Anemi
Trombositopeni	Yaygın /www.turkive.gov.tr/saglik-titck-ebvs
Lökopeni
Pansitopeni Bu güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır. PmrnaTvocm: ffiv

10/26

ADR (MedDRA) Sistem Organ Sınıfı	Sıklık Kategorisi
Kemik iliği yetmezliği	Yaygın olmayan
Aplastik anemi	Seyrek
Agranülositoz*
Granülositopeni*
Bağışıklık sistemi hastalıkları:
Aşırı duyarlılık	Yaygın
Anafilaktik reaksiyon*	Seyrek
Metabolizma ve beslenme hastalıkları:
İştah azalması	Çok yaygın
Kilo kaybı	Yaygın
Psikiyatrik hastalıklar:
Depresyon	Yaygın
Konfüzyon durumu
Anksiyete
Ajitasyon	Yaygın olmayan
Psikotik bozukluklar
Anormal düşünceler
Halüsinasyon
Sinir sistemi hastalıkları:
Baş ağrısı	Çok yaygın
Uykusuzluk	Yaygın
Periferal nöropati
Baş dönmesi
Parestezi
Hipoestezi
Nöbet
Disguzi (tat alma bozukluğu)
Titreme	Yaygın olmayan
Göz hastalıkları:
Görme bozukluğu	Yaygın
Retinal ayrılma**
Vitröz uçuşan cisimler
Göz ağrısı
Konjunktivit
Maküler ödem
Kulak ve iç kulak hastalıkları:
Kulak ağrısı	Yaygın
Sağırlık	Yaygın olmayan
Kardiyak hastalıklar:
Aritmiler Bu güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır, ğmlama Kodu: lZW56MQFvMQFvSHY3aklUZmxXYnUvYnUv-Belge Takip Adresi:https:/	Yaygın olmayan f www. tufkıve. gov.tr/gaghk-titek-ebvs—

11/26

ADR (MedDRA) Sistem Organ Sınıfı	Sıklık Kategorisi
Vasküler hastalıklar:
Hipotansiyon	Yaygın
Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar:
Öksürük	Çok yaygın
Dispne
Gastrointestinal hastalıklar:
Diyare	Çok yaygın
Bulantı
Kusma
Abdominal ağrı
Dispepsi	Yaygın
Gaz birikimi
Üst karın ağrısı
Kabızlık
Ağız ülseri
Disfaji
Karında şişkinlik
Pankreatit
Hepatobiliyer hastalıklar:
Kan alkalin fosfataz yükselmesi	Yaygın
Karaciğer fonksiyonlarında anormallik
Aspartat aminotransferaz yükselmesi
Alanin aminotransferaz yükselmesi
Deri ve deri altı doku hastalıkları:
Dermatit	Çok yaygın
Gece terlemesi	Yaygın
Kaşıntı
Döküntü
Alopesi
Cilt kuruluğu	Yaygın olmayan
Ürtiker
Kas-iskelet sistemi, bağ doku ve kemik hastalıkları:
Sırt ağrısı	Yaygın
Miyalji
Artralji
Kas krampları
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:
Böbrek fonksiyon bozukluğu	Yaygın iw w w. turkiy e. gov.tr/saglik-titck-ebys
Düşük renal kreatinin klerensi
“ ' ' : : “ BU belge, gtlvenli elektronik iittZd İle imzalanmıştır. Artffitş Wrealinin) düzey İk

12/26

ADR (MedDRA) Sistem Organ Sınıfı Sıklık Kategorisi Böbrek yetmezliği Yaygın olmayan Hematüri Üreme sistemi ve meme hastalıkları: Erkeklerde infertilite Yaygın olmayan Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar: Yüksek ateş Çok yaygın Yorgunluk Ağrı Yaygın Üşüme-titreme Keyifsizlik Halsizlik Göğüs ağrısı Yaygın olmayan

*Bu advers reaksiyonların sıklıkları pazarlama sonrası deneyimden türetilmiştir.

**Retinal ayrılma, yalnızca CMV retiniti için tedavi edilen HIV hastalarında bildirilmiştir.Seçilen advers reaksiyonları tanımı

Nötropeni

Nötropeni riski, tedavi öncesi nötrofil sayısına dayanarak tahmin edilemez. Nötropeni genellikle indüksiyon tedavisinin birinci veya ikinci haftasında oluşur. Hücre sayısı genellikleilacın kesilmesinden veya dozun azaltılmasından sonra 2-5 gün içinde normale döner (bkz.Bölüm 4.4).

Trombositopeni

Başlangıçta trombosit sayısı düşük (<100.000/mcL) olan hastalarda trombositopeni geliştirme riski artar. İmmunsupresif ilaçlarla tedaviye bağlı iyatrojenik immunsupresyona sahip hastalar,trombositopeni açısından AIDS hastalarına göre daha yüksek risk altındadır (bkz. Bölüm 4.4).Şiddetli trombositopeni, hayatı tehdit edici kanama ile ilişkilendirilebilir.

Tedavi süresinin veya endikasyonun advers reaksiyonlara etkileri

Ağır nötropeni (< 500 ANC/mcL), valgansiklovir, intravenöz veya oral gansiklovir ile tedavi gören CMV retiniti hastalarında (% 14), valgansiklovir veya oral gansiklovir alan solid organtransplantasyonu hastalarına göre daha sık görülmüştür. Nakilden 100 gün öncesine kadarvalgansiklovir veya oral gansiklovir alan hastalarda ağır nötropeni insidansı sırasıyla % 5 ve %3 iken nakilden 200 gün sonrasına kadar valgansiklovir alan hastalardaki ağır nötropeniinsidansı % 10'dur.

CMV retinitis hastalarına kıyasla, nakil sonrası 100. gün veya 200. güne kadar hem valgansiklovir hem de oral gansiklovir ile tedavi edilen solid organ nakli alan hastalarda, serum

Belge Do Kodu: lZW56M0FyM0FySHY3aklUZmxXYnUyYnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

13/26

kreatinininde görülen artış daha fazladır. Bununla birlikte, böbrek fonksiyonu bozukluğu solid organ nakli hastalarında sık görülen bir durumdur.

Valgansiklovirin genel güvenlilik profili, yüksek riskli böbrek nakli hastalarında, profilaksinin 200 güne kadar uzatılmasıyla değişmemiştir. Lökopeni 200 gün kolunda bir miktar daha fazlainsidansta görülürken, nötropeni, anemi ve trombositopeni insidansı her iki kolda da benzerolmuştur.

c) Pediyatrik popülasyon

Valgansiklovir, CMV hastalığı gelişme riski taşıyan 179 pediyatrik solid organ nakli hastasında (3 haftadan 16 yaşa kadar) ve semptomatik konjenital CMV hastalığı olan 133 yeni doğanda(2-31 gün), 2 ila 200 gün arasında gansiklovir maruz kalma süresi boyunca araştırılmıştır.

Pediyatrik klinik araştırmalarda, tedavide en sık bildirilen advers reaksiyonlar diyare, mide bulantısı, nötropeni, lökopeni ve anemi olmuştur.

Solid organ nakli yapılan hastalarda genel güvenlilik profili, pediyatrik hastalarda erişkinlere kıyasla benzer olmuştur. Pediyatrik solid organ nakli yapılan pediyatrik hastalarda yapılan ikiçalışmada, erişkinlere kıyasla nötropeni insidansının biraz daha yüksek olduğu bildirilmiştirancak pediyatrik popülasyonda nötropeni ve enfeksiyöz advers olaylar arasında korelasyonyoktur. Yenidoğanlarda ve bebeklerde sitopeni riski daha yüksek olduğundan bu yaşgruplarında kan sayımlarının dikkatli bir şekilde izlenmesi gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Böbrek nakli alan pediyatrik hastalarda, valgansiklovir maruziyetinin 200 güne kadar uzatılması, advers olay insidansında genel bir artış ile ilişkilendirilmemiştir. Ağır nötropeniinsidansı (ANC < 500 / mcL), 200. güne kadar tedavi edilen pediyatrik böbrek hastalarında,100. güne kadar tedavi edilen pediyatrik hastalarla karşılaştırıldığında ve 100. gün veya 200.güne kadar tedavi edilen erişkin böbrek nakli hastalarıyla karşılaştırıldığında daha yüksektir(bkz. Bölüm 4.4).

Valgansiklovir ile tedavi edilen semptomatik konjenital CMV enfeksiyonu olan yeni doğanlar veya bebekler ile ilgili sınırlı veri mevcuttur ancak, güvenlilik, valgansiklovir/gansiklovirinbilinen güvenlilik profiliyle tutarlı görünmektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Bdge Dövafgân§iklovfr^fveint¥svefi6z^kgafisfkFö¥tftle edimlendozaşımi :deneytffiteri>'^eg^ovtr/sag^iik-^titck-^eb>'^s

14/26

Valgansiklovir doz aşımının, renal toksisitede artış ile de sonuçlanabileceği beklenmektedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Klinik araştırmalardan ve pazarlama sonrası kullanım deneyimlerinden bazıları ölümcül sonuçlara yol açan, intravenöz gansiklovir için yapılan doz aşımı bildirimleri gelmiştir. Buolguların bazılarında herhangi bir advers olay bildirilmemiştir. Hastaların çoğunda aşağıdakiadvers olayların bir veya daha fazlası ortaya çıkmıştır:

-

Hematolojik toksisite:

pansitopeni, kemik iliği yetmezliği, lökopeni, nötropeni,

granülositopeni dahil miyelosupresyon.

-

Hepatotoksisite:

hepatit, karaciğer fonksiyon bozukluğu.

-

Renal toksisite:

önceden böbrek yetmezliği olan bir hastada hematürinin kötüleşmesi, akutböbrek yetmezliği, kreatinin artışı.

-

Gastrointestinal toksisite:

karın ağrısı, diyare, kusma.

-

Nörotoksisite:

generalize tremor, nöbet.

Valgansiklovirin aşırı dozda uygulanması durumunda hemodiyaliz ve hidrasyon, kan plazma düzeylerini azaltmada faydalı olabilir (bkz. Bölüm 5.2).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanım için antiviraller, nükleositler ve nükleotidler (ters transkriptaz inhibitörleri hariç)

ATC kodu: J05AB14

Etki mekanizması:

Valgansiklovir, gansiklovirin bir L-valin esteridir (ön-ilaç); oral uygulamadan sonra bağırsaklar ve karaciğerde bulunan esterazlar tarafından hızla gansiklovire metabolize edilir. Gansiklovir,

in vitroin vivo

ortamlarda Herpes virüslerin replikasyonunu inhibe eden 2'-deoksiguanozininsentetik bir analoğudur. Duyarlı insan virüsleri arasında insan sitomegalovirüsü (HCMV),Herpes simpleks virüs-1 ve 2 (HSV-1 ve HSV-2), insan Herpes virüsü -6, -7 ve -8 (HHV-6,HHV-7, HHV-8), Epstein-Barr virüsü (EBV), Varisella-zoster virüsü (VZV) ve hepatit B virüsü(HBV) bulunmaktadır.

Sitomegalovirüs (CMV) ile enfekte hücrelerde gansiklovir, ilk olarak, bir viral protein kinaz olan pUL97 tarafından gansiklovir monofosfata fosforile edilir. Hücrelerdeki kinazlartarafından yapılan ileri fosforilasyon ile gansiklovir trifosfat oluşur ve bu madde de daha sonrahücre içinde yavaş metabolize olur. Yarı ömürleri sırasıyla 18 saat ve 6 ila 24 saat olan HSV veHCMV ile enfekte hücrelerde, ekstraselüler gansiklovirin uzaklaştırılmasından sonra buolayların oluştuğu gösterilmiştir. Fosforilasyonun geniş ölçüde viral kinaza bağlı olmasınedeniyle, gansiklovir fosforilasyonu tercihen, virüs ile enfekte hücrelerde oluşmaktadır.

Belge Do Kodu: lZW56M0FyM0FySHY3aklUZmxXYnUyYnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

15/26

Gansiklovirin virüstatik aktivitesi, viral DNA sentezinin aşağıdaki yollarla inhibe edilmesine bağlıdır; (a) deoksiguanozin trifosfatın viral DNA polimeraz tarafından DNA ilebütünleştirilmesinin yarışmalı inhibisyonu ve (b) gansiklovir trifosfatın viral DNA ilebütünleşmesi ve böylelikle DNA uzamasının sonlanmasına ya da son derecede kısıtlanmasınaneden olması.

Antiviral etki

Gansiklovirin

in vitro50%%

7'ye (4/55) kadar azalmıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Yetişkin hastalar

CMV retinitinin tedavisi

CMV retiniti tanısı yeni konulan hastalar, bir çalışmada günde iki defa valgansiklovir 900 mg veya günde iki defa intravenöz gansiklovir 5 mg/kg bid ile indüksiyon tedavisine randomizeedilmiştir. 4. haftada CMV retinitinde fotografik progresyonu olan hastaların oranı, her ikitedavi grubunda da benzerdir, 7/70 ve 7/71 hasta sırasıyla intravenöz gansiklovir vevalgansiklovir kollarında ilerleme kaydetmiştir.

İndüksiyon tedavi dozlamasının ardından bu çalışmadaki hastalar günde 900 mg'lık valgansiklovir idame tedavisi almışlardır. Randomizasyondan CMV retinitinin ilerlemesinekadar olan ortalama (medyan) süre valgansiklovir ile indüksiyon ve idame tedavisi alan grupta226 (160) gün, intravenöz gansiklovir ile indüksiyon tedavisi ve valgansiklovir idame tedavisialan grupta 219 (125) gündür.

Transplantasyonda CMV hastalığının önlenmesi

Yüksek CMV hastalığı (D+/R-) riski bulunan, transplantasyondan sonra 10 gün içinde başlanarak, transplant sonrası 100. güne kadar valgansiklovir (günde bir defa 900 mg) veya oralgansiklovir (günde iki defa 1.000 mg) alan kalp, karaciğer ve böbrek nakli hastalarında (akciğerve gastrointestinal transplant hastaları çalışmaya dahil edilmemiştir) çift kör, çift plasebolu,klinik aktif karşılaştırma çalışması yürütülmüştür. Transplant sonrası ilk 6 ay boyunca CMVhastalığı (CMV sendromu + doku invaziv hastalığı) insidansı, valgansiklovir kolunda (n=239)% 12,1 iken, oral gansiklovir kolunda (n=125) % 15,2 olmuştur. Olguların büyük çoğunluğu,profilaktik tedavinin kesilmesini takiben (100. gün sonrası), valgansiklovir kolunda oralgansiklovir koluna göre ortalama olarak daha geç ortaya çıkmıştır. İlk altı ayda akut rejeksiyoninsidansı, valgansiklovir için randomize edilen hastalarda % 29,7 oral gansiklovir kolunda

16/26

%%

0,8'inde görülmüştür.

Transplantasyondan 100 ila 200 gün sonra CMV profilaksisinin uzatılmasında valgansiklovirin etkililiği ve güvenliliğini değerlendirmek için, CMV hastalığı (D+/R-) riski yüksek olan 326böbrek transplant hastasında çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma yürütülmüştür. Hastalarnakilden sonraki 10 gün içinde, ya da nakilden sonraki 200. güne kadar valgansiklovir tablet(günde bir kez 900 mg) ya da nakilden sonraki 100. güne kadar valgansiklovir tablet ve ardından100 gün plasebo alacak şekilde randomize edilmiştir (1:1).

Transplantasyon sonrası ilk 12 ayda CMV hastalığı gelişen hastaların oranı aşağıdaki tabloda gösterilmektedir.

CMV Hastalığı Olan Böbrek Nakli Hastalarının Yüzdesi¹, 12 Ay ITT Popülasyonu^A, 12 Ay ITT Popülasyonu^A

	Valgansiklovir Günde bir defa 900 mg 100 gün (N=163)	Valgansiklovir Günde bir defa 900 mg 200 gün (N=155)	Tedavi Grubu Arasındaki Fark
CMV hastalığı teyit edilmiş veyavarsayılan hastalar2	71 (% 43,6) [% 35,8; % 51,5]	36 (% 23,2) [% 16,8; % 30,7]	% 20,3 [% 9,9; % 30,8]
CMV hastalığı teyit edilmiş hastalar	60 (% 36,8) [% 29,4; % 44,7]	25 (% 16,1) [% 10,7; % 22,9]	% 20,7 [% 10,9; % 30,4]

¹ CMV Hastalığı, CMV sendromu veya doku invaziv CMV olarak tanımlanır.

² Onaylanmış CMV, klinik olarak doğrulanmış bir CMV hastalığı vakasıdır. 52. haftadeğerlendirmesi yoksa ve bu zaman noktasından önce CMV hastalığı doğrulanmadıysa,hastaların CMV hastalığı olduğu varsayılmıştır.

^A 24 aya kadar elde edilen sonuçlar, 12 aya kadar elde edilen sonuçlar ile uyumluydu: Teyit edilmiş veya varsayılmış CMV hastalığı, 100 günlük tedavi kolunda % 48,5 iken, 200 günlüktedavi kolunda % 34,2 idi; tedavi grupları arasındaki fark % 14,3 [% 3,2; % 25,3] idi.

Nakil sonrası 100. güne kadar valgansiklovir ile CMV profilaksisi alan yüksek riskli böbrek nakli hastalarına kıyasla, nakil sonrası 200. güne kadar valgansiklovir ile CMV profilaksisi alanyüksek riskli böbrek nakli hastalarından belirgin biçimde daha az sayıda hastada CMV hastalığıgelişti.

Her iki tedavi grubunda da, greft sağ kalım oranı ve biyopsi ile kanıtlanmış akut rejeksiyon insidansı benzerdi. Transplantasyondan 12 ay sonra greft sağ kalım oranı, 100 günlük doz rejimiiçin % 98,2 (160/163) ve 200 günlük doz rejimi için % 98,1 (152/155) idi. Transplant sonrası24 aya kadar, hepsi 100 günlük doz grubunda olmak üzere, dört ilave greft kaybı vakası

i • i i • • i •.• rp i, Bubdge. aiMenli elektronikıimza ile imzalaamıstını\,• t •• -i

bildirilmiştir. Transplantasyondan i2gy_ysoffy^{ra bi}yoEsle^ileka^ftliafflm^ışa¹kutrie^e^koSⁱy^oaninii^d-§PyS^ı,

17/26

100 günlük doz rejimi için % 17,2 (28/163) ve 200 günlük doz rejimi için % 11 (17/155) idi. Transplant sonrası 24 aya kadar, 200 günlük doz grubunda, bir ilave vaka bildirilmiştir.

Viral direnç

Kronik valgansiklovir uygulamalarından sonra, gansiklovir monofosforilasyonundan sorumlu viral kinaz geninde (UL97) ve/veya viral polimeraz geninde (UL54) oluşan mutasyonlarınseleksiyonu yoluyla, gansiklovire karşı dirençli virüsler ortaya çıkabilmektedir. Klinikizolatlardan yedi kanonik UL97 ikamesi, M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W,en sık bildirilen gansiklovir direnci ile ilişkili ikamelerdir. UL97 geninde mutasyonlar taşıyanvirüsler sadece gansiklovire karşı dirençli iken, UL54 geninde mutasyonlar olan virüsler, hemgansiklovire hem de viral polimerazı hedefleyen başka antivirallere karşı çapraz dirençgösterebilmektedirler.

CMV retinitinin tedavisi

CMV hastalığı olan 148 hastanın dahil olduğu polimorfonükleer lökosit (PMNL) izolatlarındaki CMV genotipik analizinin yapıldığı bir klinik bir çalışmanın sonuçları,valgansiklovir tedavisinin 3, 6, 12 ve 18 ay sonrasında sırasıyla

%%%

15,3'ünün UL97 mutasyonlarını içerdiğini göstermiştir.

Transplantasyonda CMV hastalığının önlenmesi Aktif karşılaştırma çalışması

Toplanan PMNL numunelerinde CMV'nin genotipik analizi ile direnç çalışılmıştır i) 100. günde (çalışma ilacı profilaksisinin sonu), ve ii) transplantasyondan sonraki 6 aya kadar şüpheliCMV hastalığı vakalarında. Valgansiklovir almak üzere randomize edilen 245 hastadan, testiçin 198 adet 100. gün numunesi alınmıştır ve gansiklovire direnç mutasyonları gözlenmemiştir.Bu, oral gansiklovir karşılaştırma kolundaki hastalardan test edilen 103 numunede tespit edilen(% 1,9) 2 gansiklovire direnç mutasyonu ile karşılaştırılabilirdir.

Valgansiklovir almak üzere randomize edilen 245 hastadan, CMV hastalığı şüphesi olan 50 hastaya ait numune test edilmiş ve direnç mutasyonu gözlenmemiştir. Gansiklovir karşılaştırmakolundaki randomize 127 hastadan CMV hastalığı şüphesi olan 29 hastaya ait numune testedilmiş, iki direnç mutasyonu ile % 6,9'luk bir direnç insidansı gözlenmiştir.

Profilaksi çalışmalarının transplantasyondan sonra 100. günden 200. güne uzatılması

Direnç analiz kriterlerine uyan 72 hastadan çıkarılan virüsten elde edilen UL54 ve UL97 genleri üzerinde genotipik analiz yapılmıştır: profilaksinin sonunda pozitif bir viral yük (> 600 kopya/ mL) ve / veya transplantasyon sonrası 12 aylık (52 hafta) CMV hastalığı olduğu onaylanmıştır.Her tedavi grubundaki üç hastada bilinen gansiklovir direnç mutasyonu vardır.

18/26

Pediyatrik popülasyon

Transplantasyonda CMV hastalığının önlenmesi

Pediyatrik doz algoritmasına göre (bkz. Bölüm 4.2), 100 güne kadar günde bir kez valgansiklovir alan pediyatrik solid organ nakli alıcılarında (4 ay ila 16 yaş arasında, n=63)yapılan bir faz II farmakokinetik ve güvenlilik çalışması, yetişkinlerdekine benzer maruz kalımsonuçları ortaya koymuştur. (bkz. Bölüm 5.2). Tedavi sonrasında 12 hafta takip yapılmıştır.Başlangıçtaki CMV D/R seroloji durumu olguların

%%%

19'unda D-/R+ ve % 3'ünde D-/R-'dır. 7 hastada CMV virüsü varlığı bildirilmiştir.Gözlemlenen advers ilaç reaksiyonları, erişkinlerde olduğuna benzer niteliktedir (bkz. Bölüm4.8).

Dozlama algoritmasına göre (bkz. Bölüm 4.2), 200 güne kadar günde bir kez valgansikovir alan pediyatrik böbrek nakli alıcılarında (1-16 yaş arası, n=57) yapılan bir faz IV tolerabiliteçalışması, CMV insidansının düşük olduğunu göstermiştir. Tedavi sonrasında 24 hafta takipyapılmıştır. Başlangıçtaki CMV D/R seroloji durumu olguların % 45'inde D+/R+, % 39'undaD+/R-, % 7'sinde D-/R- ve % 2'sinde ND/R+'dır. Üç hastada CMV viremisi bildirilmiştir vebir hastada bir CMV sendromu şüphelenilmiştir, ancak merkezi laboratuvar tarafından yapılanPCR ile CMV teyit edilmemiştir. Gözlemlenen advers ilaç reaksiyonları, erişkinlerde olduğunabenzer niteliktedir (bkz. Bölüm 4.8).

Bu veriler yetişkinlerden çocuklara etkililik verilerinin ekstrapolasyonunu desteklemektedir ve pediyatrik hastalar için pozoloji önerileri sunmaktadır.

Pediyatrik doz algoritmasına göre (bkz. Bölüm 4.2), ardışık iki gün boyunca günde bir doz valgansiklovir alan kalp nakli alıcılarında (3 hafta ila 125 gün yaşları arasında, n=14) yapılanbir faz I farmakokinetik ve güvenlilik çalışması, yetişkinlerdekine benzer maruz kalım sonuçlarıortaya koymuştur (bkz. Bölüm 5.2). Tedavi sonrasında 7 gün takip yapılmıştır. Güvenlilikprofili, diğer pediyatrik ve erişkin çalışmalarıyla uyumludur, ancak bu çalışmada hasta sayılarıve valgansiklovir maruziyeti sınırlı olmuştur.

Konjenital CMV

Gansiklovir ve/veya valgansiklovirin etkililiği ve güvenliliği, iki çalışmada konjenital semptomatik CMV enfeksiyonu olan yeni doğanlarda ve bebeklerde yapılan iki çalışmadadeğerlendirilmiştir.

İlk çalışmada, tek bir valgansiklovir dozunun (doz aralığı 14-16-20 mg/kg/doz) farmakokinetiği ve güvenliliği, semptomatik konjenital CMV hastalığı olan 24 yeni doğanda (8 ila 34 günlükyaşta) araştırılmıştır (bkz. Bölüm 5.2). Yeni doğanlar 6 haftalık antiviral tedavi almış, 24hastanın 19'u oral valgansiklovir ile 4 haftaya kadar tedavi görmüş, kalan 2 hafta boyunca i.v.gansiklovir verilmiştir. Kalan 5 hastaya çalışma döneminin çoğunda i.v. gansiklovir verilmiştir.İkinci çalışmada, altı haftalığa karşı altı aylık valgansiklovir tedavisinin etkililik ve güvenliliği,semptomatik konjenital CMV hastalığı olan 2-30 gün yaşları arasındaki 109 bebekte

Belge Do Kodıı: lZW5^pFyM0FvSHY3aklU;^ıxXYnUyYnUy Belge Takip Adresijhttps ://w w w.tur ki ve. gçy ¦ tr/s aglik-titck- ebys

incelenmiştir. Tüm beneklere 6 hafta boyunca günde iki defa 16 mg/kg lık dozda oral

19/26

valgansiklovir verilmiştir. 6 haftalık tedaviden sonra bebekler aynı dozda valgansiklovir ile tedaviye devam etmek veya 6 aylık tedaviyi tamamlayacak şekilde uygun bir plasebo alacakşekilde 1:1 randomize edilmiştir.

5.2. Farmakokinetik ÖzelliklerGenel özellikler

Valgansiklovirin farmakokinetik özellikleri HIV- (Human immuno deficiency virus- İnsan immün yetmezlik virüsü) ve CMV- seropozitif hastalarda ve CMV retiniti olan AIDShastalarında ve solid organ transplantasyonu hastalarında değerlendirilmiştir.

450 ile 2625 mg doz aralığındaki valgansiklovir uygulamasından sonra doz ile gansiklovir EAA değerleri arasındaki orantısallık, yalnızca tok karnına iken ortaya konulmuştur.

Emilim:

Valgansiklovir, gansiklovirin bir ön-ilacıdır; gastrointestinal kanaldan hızla emilir ve barsak duvarı ve karaciğerde hızlı bir şekilde gansiklovire metabolize edilir. Valgansiklovirden oluşangansiklovirin mutlak biyoyararlanımı incelenen tüm hasta popülasyonlarında

%

60civarındadır. Gansiklovire maruziyet, intravenöz uygulamadan sonraki duruma benzerdir(aşağıya bakınız). Karşılaştırıldığında, 1.000 mg oral gansiklovir (kapsüller halinde)uygulandıktan sonra gansiklovirin biyoyararlanımı % 6-8'dir.

HIV pozitif, CMV pozitif hastalarda valgansiklovir

HIV pozitif, CMV pozitif hastalarda bir hafta boyunca günde iki kez gansiklovir ve valgansiklovir uygulamasından sonra sistemik maruziyet:

Parametre	Gansiklovir (5 mg^ iv.) n = 18	Valgansiklovir (900 mg, p.o.) n = 25
		Gansiklovir	Valgansiklovir
EAA(0 - 12 s)	28,6 ± 9,0	32,8 ± 10,1	0,37 ± 0,22
(mcg.s/ml)
Cmaks (mcg/ml)	10,4 ± 4,9	6,7 ± 2,1	0,18 ± 0,06

CMV retinitinin progresyona kadar geçen zamanı arttırmada gansiklovirin etkililiğinin, sistemik maruziyet (EAA) ile korelasyon içinde olduğu gösterilmiştir.

Solid organ transplantasyonu yapılan hastalarda valgansiklovir

Solid organ transplantasyonu yapılan hastaların gansiklovir ve valgansiklovirin günlük oral uygulanmasından gansiklovire kararlı durum sistemik maruziyeti:

20/26

Parametre	Gansiklovir (günde iki kez1.000 mg)n = 82	Valgansiklovir (günde bir kez 900 mg) n = 161
		Gansiklovir
EAA(0 - 24 s)	28,0 ± 10,9	46,3 ± 15,2
(mcg.s/ml)
Cmaks (mcg/ml)	1,4 ± 0,5	5,3 ± 1,5

Gansiklovirin kalp, böbrek ve karaciğer nakli alıcılarında sistemik maruziyeti, böbrek fonksiyonu dozlama algoritmasına göre oral valgansiklovir uygulanmasından sonrakinebenzerdir.

Besin etkisi

Valgansiklovir önerilen doz olan 900 mg dozunda besinlerle birlikte verildiğinde, hem ortalama gansiklovir EAA (yaklaşık %30) hem de ortalama gansiklovir Cmaks değerlerinde (yaklaşık

%

14) artışlar görülmüştür. Ayrıca, gansiklovir maruziyetindeki bireyler arası değişim,valgansiklovir besinle birlikte alındığında azalmaktadır. Klinik çalışmalarda valgansiklovirsadece besinlerle birlikte verilmiştir. Bu nedenle, AVALCEPT'in besinlerle birlikte verilmesiönerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım

Valgansiklovirin hızlı bir şekilde gansiklovire çevrilmesi nedeniyle, valgansiklovirin proteinlere bağlanması belirlenmemiştir. Gansiklovirin intravenöz uygulamadan sonra kararlıdurum dağılım hacmi (Vd), 0,680 ± 0,161 L/kg olarak bulunmuştur. IV gansiklovir için dağılımhacmi, vücut ağırlığı ile ilişkili olup, kararlı durum dağılım hacmi 0,54 -0,87 L/kg aralığındadır.Gansiklovir beyin omurilik sıvısına geçer. Gansiklovirin plazma proteinlerine bağlanma oranı0,5 ile 51 mcg/mL'lik konsantrasyonlarda % 1-2 olmuştur.

Biyotransformasyon

Valgansiklovir hızla ve yoğun bir şekilde gansiklovire metabolize olur; başka hiçbir metabolit saptanmamıştır. Gansiklovirin kendisi önemli ölçüde metabolize edilmez.

Eliminasyon

Oral valgansiklovir dozu uygulamasından sonra, ilaç gansiklovire hızla hidrolize edilir. Gansiklovir, glomerüler filtrasyon ve aktif tübüler sekresyon ile sistemik dolaşımdanuzaklaştırılır. Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda, IV uygulanan gansiklovirin% 90'ından fazlası, 24 saat içinde idrarda metabolize edilmemiş halde bulunmuştur. Normalböbrek fonksiyonu olan hastalarda, valgansiklovir uygulamasından sonra gansiklovirin piksonrası plazma konsantrasyonları, 0,4 saat ila 2 saat arasında değişen bir yarı ömür ileazalmaktadır.

21/26

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek bozukluğu olanhastalar

Tek bir 900 mg oral valgansiklovir dozunun gansiklovirin farmakokinetiği, renal fonksiyon bozukluğu dışında sağlığı yerinde olan 24 bireyde değerlendirilmiştir.

Çeşitli derecelerde böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda valgansiklovir tabletin 900 mg tek bir oral dozunun gansiklovir farmakokinetik parametreleri:

Tahmini kreatinin klerensi (mL/dk)	N	Görünür Klerens (mL/dk) Ortalama ± SS	EAA son (mcg^s/mL)Ortalama ± SS	Yarı ömür (saat) Ortalama ± SS
51-70	6	249 ± 99	49,5 ± 22,4	4,85 ± 1,4
21-50	6	136 ± 64	91,9 ± 43,9	10,2 ± 4,4
11-20	6	45 ± 11	223 ± 46	21,8 ± 5,2
<10	6	12,8 ± 8	366 ± 66	67,5 ± 34

Azalmakta olan böbrek fonksiyonları, valgansiklovirden oluşan gansiklovir klirensinde azalma, ve terminal yarı ömründe buna karşılık gelen bir artış ile sonuçlanmıştır. Bu nedenle böbrekfonksiyonları bozulmuş olan hastalarda doz ayarlaması gereklidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer bozukluğu olan hastalar

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda valgansiklovir tabletin etkisi ve güvenliliği çalışılmamıştır. Gansiklovir böbreklerden atıldığı için karaciğer bozukluğununfarmakokinetiğini etkilemesi beklenmez bu sebeple özel doz tavsiyesi yapılmamıştır.

Karaciğer nakli yapılan stabil hastalar

Karaciğer nakli yapılan stabil hastalarda valgansiklovirden oluşan gansiklovirin farmakokinetiği, açık etiketli 4 yönlü çapraz geçişli çalışmada (N=28) araştırılmıştır. Toklukkoşullarında, 900 mg valgansiklovirin tek bir dozunu takiben, valgansiklovirden oluşangansiklovirin biyoyararlanımı yaklaşık

%

60 civarındadır. Gansiklovir için EAA0-24s,karaciğer nakli yapılan hastalarda 5 mg/kg intravenöz gansiklovir ile elde edilen değer ilebenzerdir.

Hemodiyalize giren hastalar

Hemodiyaliz alan hastalara valgansiklovir 450 mg film kaplı tablet doz tavsiyesi verilemez. Çünkü bu hastaların bir seferde almaları gereken doz miktarı 450 mg'dan azdır. Bu sebeple, buhastalarda AVALCEPT kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4)

Kistik fibrozlu hastalar

22/26

Kistik fibrozlu (KF) veya kistik fibrozu (KF) olmayan akciğer nakli alıcılarındaki bir faz I farmakokinetik çalışmasında, 31 hasta (16 KF/15 non-KF) 900 mg/gün valgansiklovir iletransplant sonrası profilaksisi almıştır. Çalışma, kistik fibrozun, akciğer nakli alıcılarındagansiklovire genel ortalama sistemik maruziyet üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir etkisiolmadığını göstermiştir. Akciğer nakli alıcılarında gansiklovir maruziyeti, diğer solid organnakli alıcılarında CMV hastalığının önlenmesinde etkili olduğu gösterilenle kıyaslanabilirdir.

Pediyatrik hastalar

Pediyatrik solid organ nakli alıcılarındaki (4 ay ila 16 yaş arası, n = 63) bir faz II farmakokinetik ve güvenlilik çalışmasında 100 güne kadar günde bir kez valgansiklovir verildi. Farmakokinetikparametreler, organ türü ve yaş aralığında benzerdir ve yetişkinlerle karşılaştırılabilirdir.Popülasyonun farmakokinetik modellemesi, biyoyararlanımın yaklaşık

%

60 olduğunudüşündürmektedir. Klerens, hem vücut yüzey alanı hem de böbrek fonksiyonu tarafındanpozitif olarak etkilenmiştir.

Pediyatrik solid organ nakli alıcılarındaki (3 hafta ila 125 gün arası, n =14) bir faz I farmakokinetik ve güvenlilik çalışmasında iki çalışma günü boyunca günde bir kezvalgansiklovir verildi. Popülasyon farmakokinetiği, ortalama biyoyararlanımın % 64 olduğunuöne sürmüştür.

Bu iki çalışmadan elde edilen sonuçların karşılaştırması ve yetişkin popülasyondaki farmakokinetik sonuçlar, EAAo

-24-24-24/2

) için daha belirgindi;ancak, popülasyonun farmakokinetik modellemesi ile gösterildiği gibi, klerensin hastabüyümesiyle ilişkili ağırlık, boy ve böbrek fonksiyonlarındaki değişikliklerden etkilenmesibeklenmelidir.

Aşağıdaki tabloda, bu iki çalışmadaki gansiklovir için modelden tahmin edilen EAAo

-24-24

s, Cmaks, CL vet A ortalama ve standart sapma değerleri, yetişkin verileri ile karşılaştırılmaktadır:

FK Parametresi	Erişkinler *	Pediyatrik
	> 18 yaş (n=160)	< 4 ay (n = 14)	4 ay - < 2 yaş (n=17)	> 2 - < 12 yaş (n=21)	> 12 yaş - 16 yaş (n=25)
EAA0-24s (mcgs/mL)	46,3 ± 15,2	68,1 ± 19,8	64,3 ± 29,2	59,2 ± 15,1	50,3 ± 15
EAA0-24s	15,4 -116,1 )FvM0FvSHY3aklU;	34-124 .mxXYnUvYnUv	ilialanmıştır -Belge Takip Adr<	36 - 108 s i: https: / /w w w. turkiy e. g	22 - 93 ıv.tr/saglik titek ebvs—

23/26

Cmaks (mcg/mL)	5,3 ± 1,5	10,5 ± 3,36	10,3 ± 3,3	9,4 ± 2,7	8,0 ± 2,4
Klerens (L/s)	12,7 ± 4,5	1,25 ± 0,473	2,5 ± 2,4	4,5 ± 2,9	6,4 ± 2,9
t1/2 (s)	6,5 ± 1,4	1,97 ± 0,185	3,1 ±1,4	4,1 ± 1,3	5,5 ± 1,1
*Çalışma raporu	3V 16000'den alınmıştır.

Yukarıda açıklanan çalışmalarda valgansiklovirin günlük dozu, modifiye edilmiş bir Schwartz formülünden türetilen Vücut Yüzey Alanı (VYA) ve kreatinin klerensine (KrKl) dayanır veBölüm 4.2'de sunulan denklem kullanılarak hesaplanır.

Valgansiklovir uygulamasını takiben gansiklovir farmakokinetiği, semptomatik konjenital CMV hastalığı olan yeni doğanlarda ve bebeklerde yapılan iki çalışmada da değerlendirilmiştir.Birinci çalışmada 8-34 günlük 24 yeni doğan, günde iki kez 6 mg/kg intravenöz gansikloviralmıştır. Daha sonra hastalar, valgansiklovir oral çözelti tozu ile günde iki kez 14 mg/kg ila 20mg/kg arasında değiştiği dozlarda oral valgansiklovir ile tedavi edilmiştir. Toplam tedavi süresi6 hafta idi. Yeni doğanlarda günde iki kere 16 mg/kg dozda valgansiklovir oral solüsyon tozu,günde iki kere 6 mg/kg intravenöz gansiklovir ile benzer gansiklovir maruziyeti sağlamıştır veetkili yetişkin 5 mg/kg intravenöz doza benzer bir gansiklovir maruziyeti elde edilmiştir.

İkinci çalışmada, yaşları 2-30 gün arasında değişen 109 yeni doğan, 6 hafta boyunca günde iki kez 16 mg/kg valgansiklovir oral çözelti tozu aldı ve daha sonra katılan 109 hastanın 96'sı, 6ay boyunca valgansiklovir veya plasebo almaya devam edecek şekilde randomize edildi.Bununla birlikte, ortalama EAAo-i

22

s değerlerinekıyasla daha düşüktür. Aşağıdaki tablo, yetişkin veriyle karşılaştırıldığında standart sapmalardahil EAA, Cmaks ve t'A ortalama değerlerini göstermektedir:

FK Parametresi Erişkinler Pediyatrik (yeni doğanlar ve bebekler) 5 mg/kg GANTek doz(n=8) 6 mg/kg GAN Gündeiki kez(n=19) 16 mg/kg VAL Günde iki kez(n=19) 16 mg/kg VALGündeiki kez(n = 100) EAAÖ-OT(mcgs/mL) 25,4 ± 4,32 - - EAA0 -12S (mcgs/mL) - 38,2 ± 42,7 30,1 ± 15,1 20,85 ± 5,40 Cmaks (mcg/ml) 9,03 ± 1,26 12,9 ± 21,5 5,44 ± 4,04 - t1/2 (s) 3,32 ± 0,47 2,52 ± 0,55 2,98 ± 1,26 2,98 ± 1,12

GAN = Gansiklovir, i.v. VAL = Valgansiklovir, oral

Bu veriler, konjenital CMV enfeksiyonu olan pediyatrik hastalar için etkililik veya pozoloji ^tav^siy^eleri ^ile ügm ^sonuç^{lara v}a.^rabilm^ek rçm ç^ok sınnMu-,

24/26

Yaşlılar 65 yaşın üzerindeki yetişkinlerde valgansiklovir veya gansiklovir farmakokinetiği üzerinearaştırma yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Valgansiklovir gansiklovirin bir ön ilacıdır ve bu nedenle gansiklovir ile gözlemlenen etkiler valgansiklovir için de geçerlidir. Klinik öncesi güvenlilik çalışmalarında valgansiklovirtoksisitesi gansiklovir ile görülenle aynıdır ve indüksiyon dozu verilen insanlardakine benzerveya onlardan daha düşük gansiklovir maruziyet seviyelerinde indüklenmiştir. Bu bulgular geridönüşü olmayan; gonadotoksisite (testis hücre kaybı) ve nefrotoksisite (üremi, hücredejenerasyonu) ve geri dönüşü olan miyelotoksisite (anemi, nötropeni, lenfositopeni) vegastrointestinal toksisite (mukozal hücre nekrozu) olmuştur.

Gansiklovir, fare lenfoma hücrelerinde mutajenik ve memeli hücrelerinde klastojeniktir. Bu sonuçlar gansiklovir ile yapılan pozitif fare kanserojenite çalışması ile tutarlıdır. Gansiklovirpotansiyel bir karsinojendir.

Daha sonraki çalışmalar gansiklovirin teratojenik, embriyotoksik olduğunu, spermatogenezi inhibe ettiğini (örneğin bozulmuş erkek fertilitesi) ve kadın doğurganlığını bastırdığınıgöstermiştir.

Hayvan çalışmaları, gansiklovirin laktasyondaki sıçanların sütüne geçtiğini göstermektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Plasdon K-29/32 Poliplasdon XL 10Mikrokristalin selülozStearik asitHipromellozTitanyum dioksitPolietilen glikol/MakrogolKırmızı demir oksitPolisorbat 80

6.2. Geçimsizlikler

Yoktur.

25/26

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Opak beyaz HDPP, çocuk emniyet kilitli kapaklı, 80 mL nominal hacimli opak beyaz HDPE şişede

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer önlemler

Tabletler kırılmamalı ya da ezilmemelidir.

AVALCEPT insanlar için potansiyel bir teratojen ve karsinojen olarak kabul edildiği için, kırılmış tabletlerin taşınmasında dikkatli olunmalıdır(bkz. Bölüm 4.4. ).

Kırılmış ya da ezilmiş tabletlerin cilt ya da muköz membranlar ile doğrudan temas etmesinden kaçınılmalıdır.

Böyle bir temas oluşursa, su ve sabunla iyice yıkamalı, gözleryalnızca su ile yıkanmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Ali Raif İlaç Sanayi A.Ş.

Kağıthane/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2015/898

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 26.11.2015 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

26/26