Latrigal 25 Mg Çiğneme Tableti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LATRİGAL 25 mg çiğneme tableti

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her tablet 25 mg lamotrijin içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Çözünür çiğneme tableti.

Kirli beyaz renginde tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Epilepsi

Adölesanlar ve Yetişkinler (12 yaş üzeri)

LATRİGAL epilepsi tedavisinde, parsiyel nöbetlerde ve tonik-klonik nöbetleri ve Lennox-Gastaut Sendromu ile ilişkili nöbetleri de içeren generalize nöbetlerde, ek tedavi veya monoterapi olarak endikedir.

Çocuklar (2 - 12 yaş arası)

LATRİGAL epilepsi tedavisinde, parsiyel nöbetlerde ve tonik-klonik nöbetleri ve Lennox-Gastaut Sendromu ile ilişkili nöbetleri de içeren generalize nöbetlerde, ek-tedavi olarak endikedir.
Ek tedavi sırasında epileptik kontrol sağlandıktan sonra beraberinde kullanılan antiepileptik ilaçlar (AEİ'lar) bırakılabilir ve hastalar LATRİGAL monoterapisine devam edebilir.LATRİGAL tipik absans nöbetlerinin tedavisinde monoterapi olarak endikedir.

Bipolar bozukluk Yetişkinler (18 yaş ve üzeri)

LATRİGAL, bipolar bozukluğu olan hastalarda, özellikle depresif atakları önleyerek, duygudurum ataklarının önlenmesinde endikedir.

1 / 37

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Hesaplanan lamotrijin dozu (sadece epilepsi tedavisinde) çocuklarda veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanım için tam tablet sayısına eşdeğer değilse uygulanacak doz daha düşükmiktarda ilaç içeren tam tablet sayısına eşitlenir.

Tedaviye yeniden başlama

Hekimler, daha önce herhangi bir nedenden dolayı LATRİGAL'i kesen hastalarda yeniden LATRİGAL'e başlayacakları zaman idame doza kadar doz artırımına gerek olup olmadığınıdeğerlendirmelidir, çünkü ciddi döküntü riski yüksek başlangıç dozlarıyla ve LATRİGAL içinönerilen doz artırımının atlanmasıyla ilişkilidir

(bkz.(bkz.

Bölüm 5.2.).Daha önceki LATRİGAL tedavisi döküntü nedeniyle kesilen hastalarda, potansiyel yararı,riskinden açıkça daha fazla değilse, LATRİGAL'in yeniden başlanması önerilmemektedir.Epilepsi
Önerilen doz arttırımı ve idame dozlar 12 yaş ve üzeri adölesanlar ve yetişkinler için Tablo 1'de ve 2 ila 12 yaş arasındaki adölesanslar ve çocuklar için Tablo 2'de verilmektedir. Döküntüriskinden dolayı, başlangıç dozu ve bunu izleyen doz artışı aşılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).LATRİGAL monoterapisine geçmek için beraberinde kullanılan antiepileptik ilaçlarbırakıldığında veya lamotrijin içeren tedavi rejimlerine diğer antiepileptik ilaçlar eklendiğindelamotrijin farmakokinetiği üzerine olabilecek etkiler dikkate alınmalıdır

(bkz.(bkz.

Tablo 1)

Epilepsi monoterapisinde doz:

Monoterapide LATRİGAL başlangıç dozu ilk iki hafta için günde bir kez 25 mg, takip eden iki hafta için günde bir kez 50 mg'dır. Daha sonra, optimal cevabı alana kadar doz her 1 - 2 haftadamaksimum 50 - 100 mg artırılmalıdır. Optimal cevabı almak için idame dozu günde bir kezveya iki doza bölünmüş olarak 100 - 200 mg/gün'dür. Bazı hastalar beklenen cevaba ulaşmakiçin 500 mg/gün LATRİGAL'e ihtiyaç duyarlar.

Başlangıç dozu ve sonraki doz artırımı döküntü riski nedeniyle atlanmamalıdır

(bkz.

Bölüm 4.4.).

Epilepsi ek tedavisinde doz:

Valproatı tek başına veya başka herhangi bir antiepileptik ilaçla birlikte alan hastalarda, LATRİGAL başlangıç dozu ilk iki hafta için gün aşırı 25 mg, takip eden iki hafta için günde bir

2 / 37

kez 25 mg'dır. Daha sonra, optimal cevabı alana kadar doz her 1 - 2 haftada maksimum 25 - 50 mg artırılmalıdır. Optimal cevabı almak için idame dozu günde bir kez veya iki doza bölünmüşolarak 100 - 200 mg/gün'dür.

Diğer antiepileptik ilaçlarla (valproat hariç) veya antiepileptik ilaçlar olmaksızın lamotrijin glukuronidasyonunu indükleyen antiepileptik ilaçları veya diğer ilaçları (

bkz.

Bölüm 4.5.).birlikte alan hastalarda, LATRİGAL başlangıç dozu ilk iki hafta için günde bir kez 50 mg, takipeden iki hafta için iki doza bölünmüş olarak 100 mg/gün'dür. Daha sonra, optimal cevabı alanakadar doz her 1 - 2 haftada maksimum 100 mg artırılmalıdır. Optimal cevabı almak için idamedozu iki doza bölünmüş olarak 200 - 400 mg/gün'dür.

Bazı hastalar beklenen cevaba ulaşmak için 700 mg/gün LATRİGAL'e ihtiyaç duyarlar. Lamotrijin glukuronidasyonunu belirgin olarak indüklemeyen veya inhibe etmeyen ilaçları alanhastalarda, LATRİGAL başlangıç dozu ilk iki hafta için günde bir kez 25 mg, takip eden ikihafta için günde bir kez 50 mg'dır (bkz. Bölüm 4.5.). Daha sonra, optimal cevabı alana kadardoz her 1 - 2 haftada maksimum 50 - 100 mg artırılmalıdır. Optimal cevabı almak için idamedoz günde bir kez veya iki doza bölünmüş olarak 100 - 200 mg/gün'dür.

Tablo 1: Epilepsi tedavisi gören 12 yaş üzeri yetişkinler için önerilen tedavi rejimi

Tedavi rejimi Hafta 1 - 2 Hafta 3 - 4 İdame dozu Monoterapi 25 mg (günde birkez) 50 mg (günde birkez) 100 - 200 mg (günde bir kez veya iki doza bölünmüş olarak) İdame duruma ulaşmak için dozlar her 1 - 2 haftadamaksimum 50 - 100 mgartırılabilir. Bazı hastalar beklenen cevaba ulaşmak için 500mg/gün'eihtiyaç duyarlar. Valproat ile ek tedavibkz. Bölüm 4.5) Birlikte alınan ilaçlara bakılmaksızın valproat ile ek tedavi 12,5 mg (gün aşırı 25mg) 25 mg (günde birkez) 100 - 200 mg (günde bir kez veya iki doza bölünmüş) İdame duruma ulaşmak için dozlar her 1 - 2 haftadamaksimum 25 - 50 mgartırılabilir. Valproat olmadan ve lamotrijin glukuronidasyon indükleyicileri ile ek tedavi (bkz. Bölüm 4.5)

3 / 37

Bu doz rejimi valproat aşağıdakilerle kullanılmalıdır: Fenitoin Karbamazepin Fenobarbiton Primidon Rifampisin Lopinavir/ritonavir 50 mg (günde birkez) 100 mg (ikiyebölünmüşdozlarda) 200 - 400 mg (iki doza bölünmüş) İdame duruma ulaşmak için dozlar her 1 - 2 haftadamaksimum 100 mgartırılabilir. Bazı hastalar beklenen cevaba ulaşmak için 700mg/gün'e ihtiyaç duyarlar. Valproat olmadan ve lamotrijin glukuronidasyon indükleyici eri olmadan ek tedavi (bkz. Bölüm 4.5) Bu doz rejimi lamotrijinin glukuronidasyonunu anlamlı derecede inhibe etmeyen veyaindüklemeyen diğer ilaçlarla birlikteuygulanmalıdır 25 mg (günde birkez) 50 mg (günde birkez) 100 - 200mg (günde bir kez veya iki doza bölünmüş) İdame duruma ulaşmak için dozlar her 1 - 2 haftadamaksimum 50 - 100 mgartırılabilir. LATRİGAL ile farmakokinetik etkileşimi henüz bilinmeyen AEİ'ları alan hastalarda (bkz. 5ölüm 4.5), LATRİGAL ile valproat birlikte alınırken önerilen tedavi rejimi uygulanmalıdır.

Döküntü riski nedeniyle başlangıç dozu ve sonraki doz artırımı aşılmamalıdır ( bkz.(bkz. Tablo 2) Tipik absans nöbetinde monoterapi olarak lamotrijin başlanmasında başlangıç dozu ilk iki hafta

için günde bir ya da iki kez uygulanmak üzere toplam 0,3 mg/kg/gün olup sonraki 2 hafta günde bir ya da iki kez uygulanmak üzere toplam 0,6 mg/kg/gün doz ile sürdürülür. Ardından doz her1-2 haftada olmak üzere en fazla 0,6 mg/kg artırılarak optimal doza ulaşılır. Genellikle optimalyanıtın alındığı idame dozu günde 1 ya da iki kez olmak üzere toplam 1-10 mg/kg/günolmaktadır; tipik absans nöbeti olan bazı hastalarda istenen yanıtın alınması için daha yüksekdozlar gerekebilir.

Valproatı tek başına veya başka herhangi bir antiepileptik ilaçla birlikte alan hastalarda, LATRİGAL başlangıç dozu ilk iki hafta için günde bir kez 0,15 mg/kg/gün, takip eden iki haftaiçin günde bir kez 0,3 mg/kg/gün'dür. Daha sonra, optimal cevabı alana kadar doz her 1 - 2haftada maksimum 0,3 mg/kg artırılmalıdır. Optimal cevabı almak için idame dozu maksimum200 mg/gün olmak üzere günde bir kez veya iki doza bölünmüş olarak 1 -5 mg/kg/gün'dür.Diğer antiepileptik ilaçlarla (valproat hariç) veya antiepileptik ilaçlar olmaksızın lamotrijinglukuronidasyonunu indükleyen antiepileptik ilaçları veya diğer ilaçları (

bkz.

Bölüm 4.5.)birlikte alan hastalarda, LATRİGAL başlangıç dozu ilk iki hafta için iki doza bölünmüş olarak0,6 mg/kg/gün, takip eden iki hafta için iki doza bölünmüş olarak 1 ,2 mg/kg/gün'dür. Dahasonra, optimal cevabı alana kadar doz her 1 - 2 haftada maksimum 1,2 mg/kg artırılmalıdır.

4 / 37

Optimal cevabı almak için idame dozu maksimum 400 mg/gün olmak üzere iki doza bölünmüş olarak 5 - 15 mg/kg/gün'dür.

Lamotrijin glukuronidasyonunu belirgin olarak indüklemeyen veya inhibe etmeyen ilaçları alan hastalarda, LATRİGAL başlangıç dozu ilk iki hafta için günde bir kez veya iki doza bölünmüşolarak 0,3 mg/kg/gün, takip eden iki hafta için günde bir kez veya iki doza bölünmüş olarak 0,6mg/kg/gün'dür. Daha sonra optimal cevabı alana kadar doz her 1 - 2 haftada maksimum 0,6mg/kg artırılmalıdır. Optimal cevabı almak için idame dozu maksimum 200 mg/gün olmaküzere günde bir kez veya iki doza bölünmüş olarak 1 - 10 mg/kg/gün'dür.

Terapötik dozun devam ettiğinden emin olmak için çocuğun ağırlığı izlenmeli ve ağırlık değiştikçe doz gözden geçirilmelidir.

Tablo 2: Epilepsi tedavisi gören 2-12 yaş arası çocuklar için kombine ilaç tedavisinde önerilen

tedavi rejimi (mg/kg vücut ağırlığı/gün olarak toplam günlük doz)

Tedavi rejimi Hafta 1 - 2 Hafta 3 - 4 İdame dozu Tipik absans nöbetinde monoterapi 0,3 mg/kg (günde birkez ya da ikidoza bölünmüş) 0,6 mg/kg (günde birkez ya da ikidoza bölünmüş) 1 - 15 mg/kg (günde bir kez ya da iki doz bölünmüş) İdame duruma ulaşmak doz için optimal yanıt alınanakadar doz, her 1 - 2 haftadamaksimum 0,6 mg/kg/günartışlarla maksimum idamedoz 200 mg/gün olmak üzerearttırılabilir. Valproat ile ek tedavi (lamotrijin glukuronidasyon inhibitörü - bkz. Bölüm 4.5) Bu doz rejimi, birlikte alınan diğer ilaçlara bakılmaksızın valproat ile kullanılmalıdır 0,15 mg/kg* (günde birkez) 0,3 mg/kg (günde birkez) 1 - 5 mg/kg (günde bir kez veya iki doza bölünmüş) İdame duruma ulaşmak için optimal yanıt alınana kadardoz, her 1 - 2 haftadamaksimum 0,3 mg/kg/günartışlarla ; maksimum idamedoz 200 mg/gün olmak üzerearttırılabilir. Valproat olmadan ve lamotrijin glukuronidasyon indükleyicileri ile ek tedavi (bkz. Bölüm 4.5)

5 / 37

Bu doz rejimi valproat olmadan aşağıdakilerle kullanılmalıdır: Fenitoin Karbamazepin Fenobarbiton Primidon Rifampisin Lopinavir/ritonavir 0,6 mg/kg/gün (iki dozabölünmüş) 1,2 mg/kg/gün (iki dozabölünmüş ) 5 - 15 mg/kg (Günde bir kez veya iki doza bölünmüş) İdame duruma ulaşmak için optimal yanıt alınana kadardoz, her 1 - 2 haftadamaksimum 1,2 mg/kg/günartışlarla ; maksimum idamedoz 400 mg/gün olmak üzerearttırılabilir. Valproat olmadan ve lamotrijin glukuronidasyon indükleyicileri olmadan ek tedavi (bkz. Bölüm 4.5) Bu doz rejimi lamotrijinin glukuronidasyonunu anlamlı derecede inhibe etmeyen veyaindüklemeyen diğerilaçlarla birlikte uygulanmalıdır. 0,3 mg/kg (günde birkez veya ikidoza bölünmüş) 0,6 mg/kg (günde birkez veya ikidoza bölünmüş) 1-10 mg/kg (günde bir kez veya iki doza bölünmüş) İdame duruma ulaşmak için optimal yanıt alınana kadardoz, her 1 - 2 haftadamaksimum 0,6 mg/kg/günartışlarla ; maksimum idamedoz 200 mg/gün olmak üzerearttırılabilir. Lamotrijin ile farmakokinetik etkileşimi henüz bilinmeyen AEİ'ları alan hastalarda (bkz. Bölüm 4.5.) lamotrijin ile valproat birlikte alınırken önerilen tedavi rejimi uygulanmalıdır. *Eğer valproat kullanan hastalarda hesaplanan günlük doz 1 mg veya fazla ama 2 mg'dan daha az ise, ilk iki haftada iki günde bir LATRİGAL 2 mg çiğneme tableti alınabilir. Eğer valproat kullanan hastalarda hesaplanan günlük doz 1 mg'ın altında ise LATRİGAL verilmemelidir.

Döküntü riski nedeniyle başlangıç dozu ve sonraki doz artırımı aşılmamalıdır ( bkz. Bölüm 4.4.).

Terapötik dozun idame edildiğinden emin olmak için, çocuğun ağırlığı izlenmeli ve ağırlık değişimi olması durumunda doz değerlendirilmelidir. 2 - 6 yaş arasındaki hastaların önerilen enyüksek idame dozuna ihtiyaç duymaları beklenir.

Ek tedavi sırasında epileptik kontrol sağlandıktan sonra beraberinde kullanılan antiepileptik ilaçlar (AEİ'lar) bırakılabilir ve hastalar LATRİGAL monoterapisine devam edebilir.

2 yaşın altındaki çocuklar:

Lamotrijin, 2 yaşın altındaki çocuklarda monoterapi veya 1 aylıktan daha küçük çocuklarda ek tedavi olarak incelenmemiştir. Lamotrijinin 1 aylık ila 2 yaş arasındaki çocuklarda parsiyelnöbetlerin ek tedavisinde güvenliliği ve etkililiği gösterilmemiştir

(bkz.

Klinik Çalışmalar). Bunedenle, LATRİGAL'in iki yaşın altındaki çocuklarda kullanılması önerilmemektedir.

Bipolar bozukluk Yetişkinler (18 yaş ve üzeri)

Döküntü riski nedeniyle başlangıç dozu ve sonraki doz artırımı aşılmamalıdır

(bkz.

Bölüm 4.4.).

6 / 37

LATRİGAL, ileride depresif atak gelişme riski bulunan bipolar hastalarda kullanım için önerilmektedir.

Depresif atakların tekrarlanmasını önlemek için aşağıdaki geçiş rejimi izlenmelidir. Geçiş rejimi, altı hafta boyunca lamotrijin dozunu bir idame stabilizasyon dozuna artırmayıiçermektedir (

bkz.

Tablo 3). Bundan sonra klinik olarak endike ise diğer psikotropik ve/veyaantiepileptik ilaçlar kesilebilir (bkz.Tablo 4).

Manik atakların önlenmesi için ek tedavi yapılması düşünülmelidir, çünkü manik ataklarda LATRİGAL'in etkililiği kesin olarak belirlenmemiştir.

Tablo 3: Bipolar bozukluk tedavisi gören yetişkinler için (18 yaş ve üstü) idame toplam günlük

stabilizasyon dozuna ulaşmak için önerilen doz artırımı

Tedavi rejimi Hafta 1 - 2 Hafta 3 - 4 Hafta 5 Hedef stabilizasyon dozu (Hafta 6)** a) Valproat ile ek tedavi (lamotrijin glukuronidasyon inhibitörü - bkz. Bölüm 4.5) Bu doz rejimi, birlikte alınan diğer ilaçlara bakılmaksızın valproat ilekullanılmalıdır 12,5 mg/gün (gün aşırı 25mg) 25 mg /gün (günde birkez) 50 mg/gün (günde birkez veyaiki dozabölünmüş) 100 mg/gün (günde bir kez veya ikidoza bölünmüş) (klinikyanıta göre maksimumgünlük doz 200 mg) b) Valproat olmadan ve lamotrijin glukuronidasyon indükleyicileri ile ek tedavi (bkz. Bölüm 4.5) Bu doz rejimi valproat olmadan aşağıdakilerle kullanılmalıdır: Fenitoin Karbamazepin Fenobarbiton Primidon Rifampisin Lopinavir/ritonavir 50 mg/gün (günde birkez) 100 mg/gün (iki dozabölünmüş) 200 mg/gün (iki dozabölünmüş) Hafta 6'da 300 mg/gün, optimum yanıt almakiçin gerekliyse hafta7'de 400 mg/güneartırılır. (iki doza bölünmüş) c) Lamotrijin monoterapisi VEYA Valproat olmadan ve lamotrijin glukuronidasyon indükleyicileri olmadan ek tedavi (bkz. Bölüm 4.5) Bu doz rejimi lamotrijinin glukuronidasyonunu anlamlıderecede inhibe etmeyen veyaindüklemeyen diğer ilaçlarlabirlikte uygulanmalıdır 25 mg/gün (günde birkere) 50 mg/gün (günde birkez veyaiki dozabölünmüş) 100 mg/gün (günde birkez veyaiki dozabölünmüş) 200 mg/gün (günde bir kez veya ikidoza bölünmüş)(100-400 mg/gün klinikçalışmalardaki dozaralığı) NOT: LATRİGAL ile farmakokinetik etkileşimi henüz bilinmeyen AEİ'ları alan hastalarda, LATRİGAL ile valproat birlikte alınırken önerilen doz artırımı uygulanmalıdır.

** Hedef stabilizasyon dozu klinik cevaba göre ayarlanır.

7 / 37

a) Lamotrijin glukuronidasyon inhibitörleri ile ek tedavi, örneğin Valproat

Valproat gibi glukuronidasyonu inhibe eden ilaçları birlikte alan hastalarda LATRİGAL başlangıç dozu ilk iki hafta için gün aşırı 25 mg, takip eden iki hafta için günde bir kez 25mg'dır. Doz, 5. haftada günde bir kez (veya iki doza bölünmüş olarak) 50 mg'a artırılmalıdır.Optimal cevabı almak için hedef doz, günde bir kez veya iki doza bölünmüş olarak 100mg/gün'dür. Ancak, klinik cevaba bağlı olarak, maksimum günlük doz 200 mg'a kadarartırılabilir.

b) Valproat gibi inhibitörleri ALMAYAN hastalarda lamotrijin glukuronidasyon indükleyicileriile ek tedavi

Bu doz rejimi fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton, primidon ve lamotrijin glukuronidasyonunu indüklediği bilinen diğer ilaçlarla kullanılmalıdır

(bkz.

Bölüm 4.5.).

Halen lamotrijin glukuronidasyonunu indükleyen ilaçları alan ve valproat ALMAYAN hastalarda, LATRİGAL başlangıç dozu ilk iki hafta için günde bir kez 50 mg, takip eden ikihafta için iki doza bölünmüş olarak 100 mg/gün'dür. Doz, 5. haftada iki doza bölünmüş olarak200 mg/gün'e artırılmalıdır. Doz, 6. haftada 300 mg/gün'e artırılabilir, ancak optimal cevabıalmak için gerekliyse hedef doz, 7. haftadan itibaren verilebilen iki doza bölünmüş olarak 400mg/gün'dür.

c) LATRİGAL ile monoterapi veya lamotrijin glukuronidasyonunu anlamlı derecede inhibeetmeyen veya indüklemeyen diğer ilaçları alan hastalarda ek tedavi

LATRİGAL başlangıç dozu ilk iki hafta için günde bir kez 25 mg, takip eden iki hafta için günde bir kez (veya iki doza bölünmüş olarak) 50 mg'dır. Doz, 5. haftada 100 mg/gün'eartırılmalıdır. Optimal cevabı almak için hedef doz günde bir kez veya iki doza bölünmüş olarak200 mg/gün'dür. Bununla birlikte, 100 - 400 mg'lık doz aralığı klinik çalışmalardakullanılmıştır.

Hedef günlük idame stabilizasyon dozuna ulaşıldığında aşağıdaki doz şemasında belirtildiği gibi diğer psikotropik ilaçlar kesilebilir

(bkz.

Tablo 4).

8 / 37

Tablo 4: Bipolar bozuklukta birlikte kullanılan psikotropik veya antiepileptik ilaçların kesilmesini takiben toplam günlük idame stabilizasyon dozu

Tedavi rejimi Mevcut Lamotrijin stabilizasyon dozu(kesilmeden önce) Hafta 1 Hafta 2 Hafta 3'ten itibaren* a) Valproat'ın kesilmesi (lamotrijin glukuronidasyon inhibitörü - bkz. Bölüm 4.5), lamotrijin orijinal dozuna göre Valproat'ın kesilmesi durumunda,stabilizasyon dozu, 100mg/haftayı aşmayacakşekilde iki katınaçıkarılır 100 mg/gün 200 mg/gün Bu dozu devam ettirin (200 mg/gün) (iki doza bölünmüş) 200 mg/gün 300 mg/gün 400 mg/gün Bu dozu devam ettirin (400 mg/gün) b) Lamotrijin glukuronidasyon indükleyicilerinin kesilmesi (lamotrijin glukuronidasyon inhibitörü - bkz. Bölüm 4.5), lamotrijin orijinal dozuna göre Bu doz rejimi aşağıdakilerle kullanılmalıdır: Fenitoin Karbamazepin Fenobarbiton Primidon Rifampisin Lopinavir/ritonavir 400 mg/gün 400 mg/gün 300 mg/gün 200 mg/gün 300 mg/gün 300 mg/gün 225 mg/gün 150 mg/gün 200 mg/gün 200 mg/gün 150 mg/gün 100 mg/gün c) Lamotrijin glukuron kesilmesi (bkz. Bölüm 4 idasyonunu anlamlı derecede inhibe etmeyen veya indüklemeyen ilaçların .5) Bu doz rejimi Lamotrijinglukuronidasyonunuanlamlı derecede inhibeetmeyen veyaindüklemeyen ilaçlarınkesilmesi durumundakullanılmalıdır. (bkz.Bölüm 4.5) Doz artırımında elde edilen hedef dozu devam ettirin (200 mg/gün) (iki doza bölünmüş) (100 - 400 mg doz aralığı) NOT: LATRİGAL ile farmakokinetik etkileşimi henüz bilinmeyen AEİ'ları alan hastalarda başlangıçta doz sabit tutularak klinik yanıta göre lamotrijin tedavisi ayarlanır.

* Doz, gerekli olduğunda 400 mg/gün'e artırılabilir.

a) Lamotrijin glukuronidasyon inhibitörleriyle olan ek tedavinin kesilmesini takiben,örneğin valproat

Valproatın kesilmesini takiben LATRİGAL dozu, orijinal hedef stabilizasyon dozunun iki katına çıkarılmalıdır ve bu seviyede korunmalıdır.

9 / 37

b) Lamotrijin glukuronidasyon indükleyicileri ile ek tedavinin orijinal doza bağlı olarakkesilmesini takiben:

Bu rejim fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton, primidon veya LATRİGAL glukuronidasyonunu indüklediği bilinen diğer ilaçlarla kullanılmalıdır

(bkz.

Bölüm 4.5.).LATRİGAL dozu, lamotrijin glukuronidasyon indükleyici ajan kesilirken 3 hafta boyuncakademeli olarak düşürülmelidir.

c) Lamotrijin glukuronidasyonunu anlamlı derecede inhibe etmeyen veya indüklemeyenilaçların bırakılmasını takiben

(bkz.

Bölüm 4.5.).

Doz artırım programında ulaşılan hedef doz, diğer ilacın kesilmesi sırasında korunmalıdır. Bipolar bozukluğu olan hastalarda diğer ilaçların eklenmesinden sonra lamotrijin günlükdozunun ayarlanması:

Diğer ilaçların eklenmesinden sonra lamotrijin günlük dozunun ayarlanması konusunda klinik deneyim yoktur. Ancak, ilaç etkileşim çalışmalarına dayanarak aşağıdaki öneriler yapılabilir

(bkz

.Tablo 5):

Tablo 5. Bipolar bozukluğu olan hastalarda diğer ilaçların eklenmesinden sonra LATRİGAL günlük dozunun ayarlanması:

Tedavi rejimi	Mevcut LATRİGAL stabilizasyon dozu(eklemeden önce)	Hafta 1	Hafta 2	Hafta 3'ten itibaren
a) Valproat eklenmesi (lamotrijin glukuronidasyon inhibitörü - bkz. Bölüm 4.5), lamotrijin orijinal dozuna göre
Bu doz rejimi, birlikte alınan ilaçlara bakılmaksızın valproateklenmesi durumundakullanılmalıdır.	200 mg/gün	100 mg/gün	Bu dozu devam ettirin (100 mg/gün)
	300 mg/gün	150 mg/gün	Bu dozu devam ettirin (150 mg/gün)
	400 mg/gün	200 mg/gün	Bu dozu devam ettirin (200 mg/gün)
b) Valproat ALMAYAN hastalarda lamotrijin glukuronidasyon indükleyicilerin eklenmesi (bkz. Bölüm 4.5), lamotrijin orijinal dozuna göre
Bu dozaj rejimi aşağıdakilerle kullanılmalıdır:	200 mg/gün	200 mg/gün	300 mg/gün	400 mg /gün
	150 mg /gün	150 mg /gün	225 mg /gün	300 mg /gün

10 / 37

Fenitoin Karbamazepin Fenobarbiton Primidon Rifampisin Lopinavir/ritonavir Veya diğer lamotrijin glukuronidasyon indükleyicileri (bkz. Bölüm 4.5)	100 mg/gün	100 mg/gün	150 mg/gün	200 mg /gün
c)Lamotrijin glukuronidasyonunu anlamlı derecede inhibe etmeyen veya indüklemeyen diğer ilaçların ilave edilmesi (bkz. Bölüm 4.5)
Bu doz rejimi lamotrijinin glukuronidasyonunu anlamlı derecede inhibe etmeyenveya indüklemeyen diğer ilaçlarlabirlikte uygulanmalıdır .	Doz artırımında elde edilen hedef dozu devam ettirin (200 mg/gün) (100-400 mg doz aralığı)
NOT: LATRİGAL ile farmakokinetik etkileşimi henüz bilinmeyen AEİ'ları alan hastalarda, LATRİGAL ile valproat birlikte alınırken önerilen doz artırımı uygulanmalıdır.

Bipolar bozukluğu olan hastalarda LATRİGAL'in kesilmesi

Klinik çalışmalarda, plasebo ile karşılaştırıldığında LATRİGAL'in aniden kesilmesinden sonra advers olayların insidansı, şiddeti veya tipi ile ilgili artış olmamıştır. Bu nedenle, hastalar, dozuadım adım azaltmadan LATRİGAL'i kesebilirler.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Uygulama sıklığı ve süresi hastaların durumuna, tedaviye vereceği yanıta ve ilacın monoterapi şeklinde veya başka ilaçlarla birlikte alınıp alınmayacağına bağlı olarak değişir. Daha ayrıntılıbilgi için Tablo 1, Tablo 2, Tablo 3, Tablo 4 ve Tablo 5'e bakınız.

Uygulama şekli:

LATRİGAL tabletleri çiğnenebilir, az miktar su içinde (en az tableti kaplayacak kadar) çözündürülebilir veya az miktar su ile bütün olarak yutulabilir.

Özel hasta popülasyonlarına ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

LATRİGAL böbrek yetmezliği olan hastalara verilirken dikkatli olunmalıdır. Son aşamada böbrek yetmezliği olan hastalar için, LATRİGAL başlangıç dozları, hastaların eş zamanlıkullandığı ilaçlara dayandırılmalıdır; azaltılmış idame dozları, belirgin böbrek fonksiyonbozukluğu olan hastalar için etkili olabilir

(bkz.

Bölüm 4.4 ve 5.2).

11 / 37

Karaciğer yetmezliği:

Başlangıç, artırma ve idame dozları, genel olarak karaciğer bozukluğu orta derecede (Child-Pugh derecesi B) olan hastalarda yaklaşık %50 ve şiddetli (Child-Pugh derecesi C) olanlarda yaklaşık %75 azaltılmalıdır. Artırma ve idame dozları, klinik cevaba göre ayarlanmalıdır

(bkz.Pediyatrik popülasyon:

Epilepsi tedavisinde:

2 yaşın altındaki çocuklar: 2 yaşın altındaki çocuklarda lamotrijin kullanımıyla ilgili henüz yeterli bilgi bulunmamaktadır.

Bipolar bozukluk tedavisinde:

Çocuklar ve adolesanlar (18 yaş altı): LATRİGAL 18 yaş altı çocuk ve adolesanlarda bipolar bozuklukta kullanım için endike değildir

(bkz.Geriyatrik popülasyon (65 yaş üstü):

Önerilen şemadan farklı doz ayarlaması gerekmemektedir. Bu yaş grubunda lamotrijinin farmakokinetiği, yaşlı olmayan yetişkin popülasyonundan anlamlı derecede farklılıkgöstermemektedir

(bkz.Diğer:

Hormonal kontraseptif alan kadınlar:

Etinil östradiol/levonorgestrel (30 mikrogram/150mikrogram) kombinasyonunun kullanımı lamotrijinin klerensini yaklaşık iki misli artırarak lamotrijin düzeylerinin azalmasına yolaçmaktadır. Titrasyonu takiben, maksimal bir terapötik yanıt için lamotrijinin daha yüksekidame dozları (2 misli kadar) gerekebilir. İlaçsız haftada, lamotrijin düzeylerinde iki misli artışgözlenmiştir. Dozla ilişkili advers olaylar göz ardı edilemez. Bu sebeple, ilk seçenek tedaviolarak, ilaçsız hafta içermeyen bir kontrasepsiyon kullanılması (örneğin sürekli hormonalkontraseptifler veya hormonal olmayan metotlar) değerlendirilmelidir (bkz Bölüm 4.4 ve 4.5).

a) Halen hormonal kontraseptifleri alan hastalarda LATRİGAL'e başlanması:

Oral kontraseptifin lamotrijinin klerensini artırdığı gösterilmişse de (bkz.Bölüm 4.4.) sadece hormonal kontraseptif kullanımına dayanarak LATRİGAL için önerilen doz artırımkılavuzunda ayarlama tavsiye edilmez

(bkz.

Epilepsi için Tablo 1 ve Bipolar bozukluk için

12 / 37

Tablo 3). Doz artırımı lamotrijinin lamotrijin glukuronidasyon inhibitörüne eklenip eklenmediğine örn. valproat, lamotrijinin lamotrijin glukuronidasyon indukleyicisine eklenipeklenmediğine, örn. karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, primidon veya rifampin veyalamotrijinin valproat, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, primidon veya rifampisinolmaksızın eklenip eklenmediğine dayanarak önerilen kılavuzlara göre yapılmalıdır.

b) Halen LATRİGAL idame dozlarını alan ve lamotrijin glukuronidasyon indükleyicileriniALMAYAN hastalarda hormonal kontraseptiflerin başlanması:

Çoğu durumda LATRİGAL idame dozunun iki misli kadar artırılması gerekecektir

(bkz

.Bölüm 4.4.- 4.5.) Hormonal kontraseptif kullanımına başlanmasından sonra lamotrijin dozununbireysel klinik yanıta göre her hafta 50 ila 100 mg/gün artırılması önerilmektedir. Klinik yanıtdaha yüksek doz artırımlarını desteklemediği sürece doz artırımları bu hızı aşmamalıdır. Bazallamotrijin konsantrasyonunun korunduğunu teyit etmek açısından, hormonal kontraseptiflerebaşlamadan önce ve başladıktan sonra, serum lamotrijin konsantrasyonlarının ölçülmesidüşünülmelidir. Gerekirse doz ayarlaması yapılmalıdır. Bir haftalık inaktif tedavi ("ilaçsızhafta") içeren hormonal bir kontraseptif kullanan kadınlarda, aktif tedavinin 3. haftasında, yanihap döngüsünün 15. günü 21. günü arasında, serum lamotrijin düzeyi izlenmelidir. Bu sebeple,ilk seçenek tedavi olarak, ilaçsız hafta içermeyen bir kontrasepsiyon kullanılması (örneğinsürekli hormonal kontraseptifler veya hormonal olmayan metotlar) değerlendirilmelidir (bkzBölüm 4.4 ve 4.5).

c) Halen LATRİGAL idame dozlarını alan ve lamotrijin glukuronidasyon indükleyicileriALMAYAN hastalarda hormonal kontraseptiflerin kesilmesi:

Çoğu durumda LATRİGAL idame dozunun %50 kadar azaltılması gerekecektir

(bkz.

Bölüm 4.4 ve 4.5). Klinik yanıt aksini gerektirmedikçe, günlük lamotrijin dozunun 3 haftalık birperiyotta kademeli şekilde her hafta 50 ila 100 mg (bir haftada en fazla toplam günlük dozun%25'i oranında) düşürülmesi önerilmektedir. Bazal lamotrijin konsantrasyonununkorunduğunu teyit etmek açısından, hormonal kontraseptiflere başlamadan önce ve başladıktansonra, serum lamotrijin konsantrasyonlarının ölçülmesi düşünülmelidir. Bir haftalık inaktiftedavi ("ilaçsız hafta") içeren hormonal bir kontraseptif kullanmayı bırakmak isteyenkadınlarda, aktif tedavinin 3. haftasında, yani hap döngüsünün 15. günü 21. günü arasında,serum lamotrijin düzeyi izlenmelidir.

d) Halen LAMICTAL idame dozlarını alan ve lamotrijin glukuronidasyon indükleyicileriALAN hastalarda hormonal kontraseptiflerin başlanması ve kesilmesi:

13 / 37

Lamotrijin için önerilen idame dozunda değişiklik yapılması gerekmeyebilir. Atazanavir/ritonavir ile kullanım:

Lamotrijin mevcut atazanavir/ritonavir tedavisine eklendiğinde, lamotrijinin önerilen doz artırma şemasında değişiklik yapılması gerekmez.

İdame dozunda lamotrijin kullanırken glukuronidasyon indükleyici kullanmayan hastalarda lamotrijin dozunun atazanavir/ritonavir eklendiğinde artırılması ya da kesildiğinde azaltılmasıgerekebilir. Lamotrijin doz ayarlamasının gerekliliğini görmek için, atazanavir/ritonavirtedavisinin başlamasından veya bırakılmasından önce ve 2 hafta içinde plazma lamotrijinizlemesi yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Lopinavir/ritonavir ile kullanım:

Lamotrijin mevcut lopinavir/ritonavir tedavisine eklendiğinde, lamotrijinin önerilen doz artırma şemasında değişiklik yapılması gerekmez.

İdame dozunda lamotrijin kullanırken glukuronidasyon indükleyici kullanmayan hastalarda lamotrijin dozunun lopinavir /ritonavir eklendiğinde artırılması ya da kesildiğinde azaltılmasıgerekebilir. Lamotrijin doz ayarlamasının gerekliliğini görmek için, lopinavir/ritonavirtedavisinin başlamasından veya bırakılmasından önce ve 2 hafta içinde plazma lamotrijinizlemesi yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

4.3. Kontrendikasyonlar

LATRİGAL, lamotrijine veya ilacın bileşimindeki diğer maddelerden (bkz. Bölüm 6.1) herhangi birine karşı aşırı duyarlı olduğu bilinen kişilerde kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Deri döküntüsü

LATRİGAL tedavisi başlangıcından sonra genellikle ilk 8 hafta içinde oluşan advers deri reaksiyonları bildirilmiştir. Bu döküntülerin büyük kısmı hafif ve sınırlıdır, ancak hastaneyeyatırmayı ve LATRİGAL tedavisinin kesilmesini gerektiren ciddi döküntüler de bildirilmiştir.Bunlar; Stevens Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve aynı zamandaaşırı duyarlılık reaksiyonu olarak bilinen Eozinofili ve Sistemik Semptomlarla Görülen İlaçReaksiyonu (DRESS) gibi potansiyel olarak yaşamı tehdit edici döküntüleri de içerir

(bkz.

Bölüm 4.8.).

14 / 37

Tavsiye edilen mevcut LATRİGAL dozlarının kullanıldığı çalışmalara katılan yetişkinlerde ciddi deri döküntüleri insidansı 500 epilepsi hastasında 1'dir. Bu vakaların yaklaşık yarısıStevens Johnson sendromu olarak bildirilmiştir (1/1000).

Bipolar bozukluğu olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, ciddi döküntü insidansı yaklaşık 1/1000'dir.

Çocuklarda ciddi deri döküntüleri riski yetişkinlerdekinden yüksektir.

Bazı çalışmalardan elde edilen mevcut veriler epileptik çocuklarda hastaneye yatma ile ilişkili döküntü insidansının 1/300 ile 1/100 arasında olduğunu göstermektedir.

Çocuklarda, döküntünün ilk oluşumu enfeksiyon ile karıştırılabilir. Hekim, tedavinin ilk 8 haftasında döküntü semptomları ve ateş gelişen çocuklarda ilaç reaksiyonu olasılığını gözönünde bulundurmalıdır.

Ayrıca genel döküntü riskinin aşağıdakilerle güçlü ilişkisi olduğu gösterilmiştir.

- Yüksek LATRİGAL başlangıç dozları ve LATRİGAL tedavisinde önerilen dozartırımının aşılması

(bkz.

Bölüm 4.2.)

- Beraberinde valproat kullanımı

(bkz.

Bölüm 4.2.)

Diğer antiepileptik ilaçlara karşı allerji veya döküntü öyküsü olan hastaların tedavisinde de dikkatli olmak gerekir. Zira LATRİGAL tedavisi sırasında ciddi olmayan döküntü sıklığı buhastalarda bu tür öyküsü bulunmayanlara göre yaklaşık üç kat daha sıktır.

Döküntü gelişen tüm hastalar (yetişkin ve çocuk) derhal değerlendirilmeli ve döküntünün LATRİGAL'e bağlı olmadığı açık değilse kullanımı hemen kesilmelidir. Daha önceLATRİGAL ile tedaviye bağlı döküntü nedeniyle tedavisi kesilen hastalarda beklenen yararlarıriskinden açık olarak fazla değilse tekrar LATRİGAL tedavisine başlanması önerilmez. Eğerhastada LAMICTAL kullanımı ile birlikte SJS, TEN veya DRESS gelişmişse, bu hastalardahiçbir zaman LAMICTAL tedavisine yeniden başlanmamalıdır.

Döküntü; ateş, lenfadenopati, yüz ödemi ve kan ve karaciğer anormallikleri ve aseptik menenjit dahil çeşitli sistemik semptomlarla birlikte görülen aşırı duyarlılık sendromunun bir parçasıolarak da bildirilmektedir

(bkz.

Bölüm 4.8.). Sendrom, klinik şiddet açısından geniş bir yayılımgösterebilir ve nadiren dissemine intravasküler koagülasyona ve çoklu organ yetmezliğineneden olabilir. Dikkat edilmesi gereken nokta, döküntü olmasa dahi aşırı duyarlılığın erkenbelirtilerinin (örneğin ateş, lenfadenopati) olabileceğidir. Eğer bu gibi belirtiler ve bulgularvarsa hasta hemen değerlendirilmelidir ve eğer alternatif bir etiyoloji mevcut değilseLATRİGAL kesilmelidir.

Aseptik menenjit olguların çoğunda ilaç kesildiğinde geri dönüşlüdür fakat bazı olgularda tekrar lamotrijin başlandığında tekrarlamıştır. Tekrar lamotrijin başlanması semptomların hızla ve

15 / 37

sıklıkla daha şiddetli olarak tekrarlamasına yol açmıştır. Lamotrijin önceden aseptik menenjit nedeniyle lamotrijin tedavisi kesilen hastalarda tekrar başlanmamalıdır.

Hemofagositik Lenfohistiyositoz (HLH)

Lamotrijin alan hastalarda HLH bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). HLH ateş, döküntü, nörolojik semptomlar, hepatosplenomegali, lenfadenopati, sitopeni, yüksek serum ferritin düzeyleri,hipertrigliseridemi ve karaciğer fonksiyon ve pıhtılaşma anormalikleri gibi belirti ve bulgularile karakterizedir. Semptomlar genellikle tedavinin başlangıcından sonraki 4 hafta içerisindeortaya çıkar, HLH hayatı tehdit edici olabilir.

Hastalara HLH ile ilişkili semptomlar hakkında bilgi verilmeli ve LATRİGAL tedavisi sırasında bu semptomları yaşamaları durumunda derhal tıbbi yardım almaları önerilmelidir.

Bu belirti ve semptomlar gelişen hastaların durumu derhal değerlendirilmeli ve HLH tanısı düşünülmelidir. Alternatif etiyoloji belirlenmedikçe LATRİGAL tedavisi hemen kesilmelidir.Klinik kötüleşme ve intihar riski

Çeşitli endikasyonlarda AEİ'ler ile tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. AEİ'lere ilişkin randomize, plasebo kontrollü çalışmaların bir meta analizi, intihardüşüncesi ve davranışı riskinde küçük bir artış göstermiştir. Bu riskin mekanizmasıbilinmemektedir ve eldeki veriler, lamotrijin ile daha yüksek risk olasılığını dışlamamaktadır.Bu nedenle hastaların intihar düşüncesi ve davranışı bakımından izlenmesi ve uygun tedaviningöz önünde bulundurulması gerekir. Hastalara (ve hastaların bakımını yürüten kişilere), intihardüşüncesi ve davranışına dair işaretlerin ortaya çıkması durumunda doktora başvurmalarıtavsiye edilmelidir.

Bipolar bozukluğu olan hastalarda, bipolar bozukluğa yönelik LATRİGAL'i da içeren ilaçlar alsınlar veya almasınlar, depresif semptomlarda bozulma ve/veya intihar eğiliminin ortayaçıkması durumları görülebilir. Bu nedenle, bipolar bozukluk için LATRİGAL alan hastalarınklinik kötüleşme ve intihar eğilimi bakımından, özellikle de tedavi kürünün başında veya dozundeğiştirildiği zamanlarda, yakından izlemesi gerekir. İntihar davranışı veya düşüncesi öyküsüolanlar, genç erişkinler ve tedaviye başlanmadan önce önemli derecede intihar düşüncesisergileyenler gibi belirli hastalar, intihar düşüncesi ve intihar davranışı bakımından daha yüksekrisk altında olabilir ve bu hastaların tedavi süresince dikkatli izlem altında olması gerekir.Klinik kötüleşme (yeni belirtilerin gelişmesi dahil) ve/veya intihar düşüncesi/davranışı ortayaçıkan hastalarda ve özellikle eğer bu belirtiler şiddetliyse, aniden ortaya çıktıysa, veya hastanınmevcut belirtilerinin bir parçası değilse, tedavinin bırakılma olasılığı da dahil tedavi rejiminindeğiştirilmesi düşünülmelidir.

16 / 37

Hormonal kontraseptifler

Hormonal kontraseptiflerin LATRİGAL etkililiğine etkisi:

Etinil östradiol/levonorgestrel (30 mikrogram/150 mikrogram) kombinasyonunun lamotrijinin klerensini yaklaşık iki misli artırarak lamotrijin düzeylerinin azalmasına yol açtığı gösterilmiştir(

bkz.

Bölüm 4.5). Lamotrijin düzeylerinde azalma, nöbet kontrolündeki kayıplailişkilendirilmiştir. Titrasyonu takiben, maksimal bir terapötik yanıt için çoğu durumda dahayüksek idame dozları (2 misli kadar) gerekecektir. Hormonal kontraseptifler bırakıldığında,lamotrijin klerensi yarılanabilir. Lamotrajin konsantrasyonundaki artışlar, doz ile ilişkili adversreaksiyonlarla ilgili olabilir. Hastalar buna göre izlenmelidir.

Lamotrijin glukuronidasyon indükleyicisi almayan ve bir haftalık inaktif ilaç içeren (ör. ilaçsız hafta) bir hormonal kontraseptif alan kadınlarda, inaktif ilaç haftasında lamotrijin düzeylerindekademeli olarak geçici artışlar meydana gelebilir. (bkz Bölüm 4.2). Bu düzendeki lamotrijinseviyelerindeki artışlar, advers etkiler ile ilişkili olabilir. Bu sebeple, ilk seçenek tedavi olarak,ilaçsız hafta içermeyen bir kontrasepsiyon kullanılması (örneğin sürekli hormonalkontraseptifler veya hormonal olmayan metotlar) değerlendirilmelidir.

Diğer oral kontraseptifler ve hormon replasman tedavileri (HRT) çalışılmamıştır, ancak bunlar da lamotrijinin farmakokinetiğini benzer şekilde etkileyebilirler.

LATRİGAL'in hormonal kontraseptif etkililiğine etkisi:

16 sağlıklı gönüllüde yapılan bir etkileşim çalışması lamotrijin ve hormonal kontraseptif (etinilöstradiol/levonorgestrel kombinasyonu) birlikte uygulandığında, levonorgestrelklerensinde önemsiz artışlar ve serum FSH ve LH'da değişiklikler olduğunu göstermiştir

(bkz.

Bölüm 4.5.).Bu değişikliklerin overlerin ovülasyon aktivitesine etkisi bilinmemektedir. Ancak,hormonal preparatlarla birlikte LATRİGAL alan bazı hastalarda bu değişikliklerin kontraseptifetkililiğin azalmasına yol açma olasılığı göz ardı edilemez. Bu nedenle hastalar beklenmeyenkanamalar gibi menstrual düzendeki değişiklikleri hemen bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır.

Dihidrofolat redüktaz

Lamotrijin dihidrofolat redüktazın zayıf bir inhibitörüdür, bu nedenle uzun süreli tedavide folat metabolizmasıyla etkileşim gösterme olasılığı vardır (bkz. Bölüm 4.6). Buna rağmen,LATRİGAL, insanda uzun süreli uygulama sırasında, hemoglobin konsantrasyonunda,ortalama korpüsküler hacim (MCV) veya serum veya eritrosit folat konsantrasyonlarında biryıla kadar veya eritrosit folat konsantrasyonlarında beş yıla kadar belirgin değişiklikleroluşturmamıştır.

17 / 37

Böbrek yetmezliği

Son dönem böbrek yetmezliği olan bireylerde yapılan tek doz çalışmalarında lamotrijin plazma konsantrasyonları anlamlı derecede değişmemiştir. Ancak, glukuronid metabolitinin birikmesibeklenebileceğinden, böbrek yetmezliği olan hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır.

Lamotrijin içeren başka preparatları alan hastalar

LATRİGAL, lamotrijin içeren bir başka preparatla tedavi edilen hastalara doktora danışmadan verilmemelidir.

Brugada tipi EKG

Aritmojenik ST-T anomalisi ve tipik Brugada EKG paterni lamotrijin ile tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir. Brugada sendromlu hastalarda LATRİGAL kullanımı dikkatlicedeğerlendirilmelidir.

Çocuklarda gelişim

Lamotrijinin çocuklarda büyüme, cinsel olgunlaşma ile bilişsel, duygusal ve davranışsal gelişim üzerindeki etkisine dair veri bulunmamaktadır.

Epilepsi ile ilgili önlemler:

Diğer antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi LATRİGAL'in aniden kesilmesi nöbetlerin geri dönmesini tetikleyebilir. Eğer güvenliliği ilgilendiren bir nedenle (örneğin döküntü) ani ilaçkesilmesi gerekmiyorsa, LATRİGAL dozu iki haftalık bir sürede kademeli olarakazaltılmalıdır.

Literatürde, status epileptikus dahil çok şiddetli konvülzif nöbetlerin rabdomiyolizis, çoklu organ yetmezliği ve dissemine intravasküler koagülasyona neden olabileceğine dair raporlarbulunmaktadır. Bunlar bazen ölümle sonuçlanabilir. Benzer vakalar LATRİGAL kullanımı ilede oluşabilir.

Nöbet sıklığında düzelme yerine klinik olarak anlamlı bir kötüleşme görülebilir. Birden fazla nöbet tipinin söz konusu olduğu hastalarda, bir nöbet tipindeki kontrolün gözlenen faydası,başka bir nöbet tipinde gözlenen kötüleşme karşısında değerlendirilmelidir.

Myoklonik nöbetlerde lamotrijin ile kötüleşme olabilir.

Veriler, enzim indükleyicileri ile kombinasyondan alınan cevapların enzim indükleyiciler hariç antiepileptik ilaçlar ile kombinasyona göre daha az olduğunu önermektedir. Nedenibilinmemektedir.

Tipik absans nöbetlerin tedavisi için lamotrijin kullanan çocuklardaki etkililik, tüm hastalarda sürdürülemeyebilir.

18 / 37

Bipolar Bozukluk

Çocuklar ve adolesanlar (18 yaş altı):

Antidepresanlarla tedavi, majör depresif bozukluğu ve diğer psikiyatrik bozukluğu olan çocuklarda ve adolesanlarda intihar düşüncesi ve davranışı riskinde artış ile ilişkilidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yürütülmüştür.

Uridin 5'-difosfo (UDP) glukuronil transferazlar (UGT'ler), lamotrijin metabolizmasından sorumlu enzimler olarak tanımlanmışlardır.

Bu nedenle, glukuronidasyonu indükleyen veya inhibe eden ilaçlar, lamotrijinin görünür klirensini etkileyebilir. UGT'leri indüklediği bilinen sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) enziminingüçlü veya orta indükleyicileri de lamotrijin metabolizmasını yükseltebilir.

Lamotrijin metabolizması üzerinde klinik olarak önemli bir etkiye sahip olduğu gösterilmiş olan ilaçlar, Tablo 6'da özetlenmiştir. Bu ilaçlar için özel dozlama kılavuzu, Bölüm 4.2'de verilmiştir.

Tablo 6. Diğer ilaçların lamotrijin glukuronidasyonu üzerine etkileri

Lamotrijin glukuronidasyonunu önemli derecede inhibe eden ilaçlar Lamotrijin glukuronidasyonunu önemli derecede indükleyenilaçlar Lamotrijin glukuronidasyonunu önemli derecede inhibe etmeyenveya indüklemeyen ilaçlar Valproat Karbamazepin Fenitoin Primidon Fenobarbiton Rifampisin Lopinavir/ritonavir Atazanavir/ritonavir* Etinilöstradiol/levonorgestrel kombinasyonu** Lityum Bupropiyon Olanzapin Okskarbazepin Felbamat Gabapentin Levetirasetam Pregabalin Topiramat Zonisamid Aripiprazol Perampanel Lakozamid

Lamotrijinin sitokrom P450 enzimlerinin klinik olarak anlamlı indüksiyonuna veya

inhibisyonuna neden olduğuna dair kanıt yoktur. Lamotrijin kendi metabolizmasını indükleyebilir, ancak etki orta düzeydedir ve önemli klinik sonuçları bulunmamaktadır.

* Doz şeması için bkz. Bölüm 4.2 — Özel hasta popülasyonlarına ilişkin ek bilgiler **Diğer oral kontraseptifler ve HRT çalışılmamıştır, ancak bunlar lamotrijin farmakokinetikparametrelerini benzer şekilde etkileyebilirler

(bkz.

Bölüm 4.2. - Özel hasta popülasyonlarında

19 / 37

LATRİGAL için genel doz önerileri (Hormonal kontraseptif kullanan kadınlarda dozlama); Bölüm 4.2 - Hormonal kontraseptifler ve bkz. Bölüm 4.4).

Antiepileptik ilaçlarla etkileşim

(bkz.

Bölüm 4.2)

Lamotrijinin glukuronidasyonunu inhibe eden valproat, lamotrijin metabolizmasını azaltır ve lamotrijinin ortalama yarı ömrünü yaklaşık iki kat artırır. Valproat ile eş zamanlı tedavi görenhastalarda, uygun tedavi rejimi kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Sitokrom P450 enzimlerini indükleyen bazı AEİ'ler (örneğin fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ve primidon) ayrıca UGT'leri de indükler ve bu nedenle lamotrijinmetabolizmasını artırırlar. Fenitoin, karbamazepin, feonbarbiton veya primidon ile eş zamanlıtedavi gören hastalarda, uygun tedavi rejimi kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Karbamazepin almakta olan hastalarda LATRİGAL tedavisinin başlangıcını takiben baş dönmesi, ataksi, diplopi, bulanık görme ve bulantı gibi merkezi sinir sistemine ait bulgularkaydedilmiştir. Bu bulgular genellikle, karbamazepin dozunun azaltılması ile ortadan kalkar.Benzer bir etki lamotrijin ve okskarbazepin alan sağlıklı yetişkin gönüllülerdeki bir çalışmadada görülmüştür, fakat doz azaltımı araştırılmamıştır.

Lamotrijinin okskarbazepin ile birlikte verilmesi durumunda, lamotrijin seviyelerinde azalmayı gösteren literatür raporları bulunmaktadır. Ancak, sağlıklı yetişkin gönüllülerde 200 mglamotrijin ve 1200 mg okskarbazepin kullanılan prospektif bir çalışmada, okskarbazepinlamotrijin metabolizmasını ve lamotrijin de okskarbazepin metabolizmasını değiştirmemiştir.Bu sebeple, okskarbazepin ile eş zamanlı tedavi gören hastalarda, valproat olmadan velamotrijin glukronidasyonunun indükleyici olmadan lamotrijin ek tedavisi için tedavi rejimikullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada birlikte uygulanan felbamat (günde 2 kez 1.200 mg) ve lamotrijinin (10 gün boyunca günde 2 kez 100 mg) lamotrijinin farmakokinetiğiüzerinde klinik olarak ilişkili bir etkisinin olmadığı ortaya çıkmıştır.

Lamotrijini tek başına veya gabapentin ile birlikte alan hastaların plazma seviyelerinin retrospektif analizlerine dayanarak, gabapentinin lamotrijinin görünen klerensini değiştirmediğigörülmektedir.

Plasebo kontrollü klinik çalışmalar sırasında levetirasetam ve lamotrijin arasındaki olası ilaç etkileşimi her iki ajanın da serum konsantrasyonlarının değerlendirilmesiyle belirlenmiştir. Buveriler lamotrijinin levetirasetamın farmakokinetiğini ve levetirasetamın da lamotrijininfarmakokinetiğini etkilemediğini göstermiştir.

20 / 37

Lamotrijinin kararlı durum plazma konsantrasyonları pregabalinin birlikte uygulanmasından (günde 3 kez 200 mg) etkilenmemiştir. Lamortijin ve pregabalin arasında farmakokinetiketkileşim bulunmamaktadır.

Topiramat lamotrijinin plazma konsantrasyonlarında değişime yol açmamıştır. LATRİGAL'in uygulanması topiramat konsantrasyonlarında

%

15 artış ile sonuçlanmıştır.

Epilepsi hastalarında yapılan bir çalışmada 35 gün boyunca zonisamidin (200 - 400 mg/gün) LATRİGAL (150 - 500 mg/gün) ile birlikte uygulanması, lamotrijinin farmakokinetiğinianlamlı düzeyde etkilememiştir.

LATRİGAL plazma konsantrasyonları, parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan hastalar üzerinde gerçekleştirilen plasebo kontrollü klinik çalışmalarda eşzamanlı lakosamidden (200, 400 veya600 mg/gün) etkilenmemiştir.

Parsiyel başlangıçlı ve primer jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan hastalarda yardımcı perampaneli araştıran üç plasebo kontrollü klinik çalışmadan elde edilen veriler üzerindeyapılan bir birleştirilmiş analizde, değerlendirilen en yüksek perampanel dozu (12 mg/gün)lamotrigin klirensini %10'dan daha düşük bir düzeyde arttırmıştır. Bu etki büyüklüğünün klinikaçıdan önemli olmadığı düşünülmektedir.

Diğer antiepileptik ilaçların plazma konsantrasyonlarında değişiklikler bildirilmiş olmasına rağmen kontrollü çalışmalarda lamotrijinin birlikte uygulandığı antiepileptik ilaçların plazmakonsantrasyonlarını etkilediğine dair bir kanıta rastlanmamıştır.

In vitro

çalışmalardan eldeedilen kanıtlar lamotrijinin protein bağlanma noktalarından diğer antiepileptik ilaçların yerinegeçmediğini göstermiştir.

Diğer psikoaktif ajanlarla etkileşmeler (Mz. Bölüm 4.2.)

20 sağlıklı deneğe altı gün süreyle günde iki kez verilen 2 g anhidröz lityum glukonattan sonra lityum farmakokinetiği, 100 mg/gün LATRİGAL'in birlikte verilmesiyle değişmemiştir.

12 denekte çoklu oral bupropiyon dozları, tek doz LATRİGAL'in farmakokinetiği üzerine istatistiksel olarak anlamlı etkilere yol açmamıştır ve sadece lamotrijin glukuronide ait eğrialtında kalan alanda hafif bir artışa neden olmuştur.

Sağlıklı yetişkin gönüllülerdeki bir çalışmada 15 mg olanzapin lamotrijinin Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla %20 ve %24 azaltmıştır. Bu büyüklükte bir etkinin klinik olarak anlamlıolması beklenmez. 200 mg Lamotrijin olanzapinin farmakokinetiğini etkilemez.

Günde 400 mg LATRİGAL'in çoklu oral dozlar halinde uygulanması 14 sağlıklı yetişkin gönüllüde 2 mg risperidonun tek doz farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı etkigöstermemiştir. 2 mg risperidonun lamotrijin ile birlikte uygulanmasını takiben 14 gönüllünün12'sinde somnolans bildirilmiştir, buna karşın risperidon tek başına uygulandığında 20 hastanın

21 / 37

1'inde somnolans bildirilirken LATRİGAL tek başına uygulandığında hiç bir hastada bu bulgu gözlenmemiştir.

Bipolar I bozukluğu olan ve belirlenmiş lamotrijin (100-400 mg/gün) tedavisi gören 18 yetişkin içeren bir çalışmada 10 mg/gün olan aripiprazol dozu 7 günde hedef doza (30 mg/gün)çıkarılmış ve 7 gün daha tedaviye devam edilmiştir. Lamotrijinin ortalama Cmaks ve EEAdeğerlerinde yaklaşık %10 azalma gözlenmiştir. Bu etki büyüklüğünün klinik bir sonuca yolaçması beklenmemektedir.

İn vitroİn vitro

deneylerin sonuçları,lamotrijin klerensinin, klozapin, fluoksetin, fenelzin, risperidon, sertralin veya trazodontarafından etkilenmesinin mümkün olmadığını göstermektedir. Buna ek olarak, insan karaciğerimikrozomu kullanılarak yapılan çalışmalardan elde edilen bufuralol metabolizması ile ilgiliveriler, lamotrijinin başlıca CYP2D6 tarafından elimine edilen ilaçların klerensiniazaltmadığını düşündürmüştür.

Hormonal kontraseptiflerle etkileşim

Hormonal kontraseptiflerin lamotrijin farmakokinetiği üzerine etkisi:

16 kadın gönüllüdeki bir çalışmada 30 mikrogram etinilöstradiol/150 mikrogram levonorgestrel içeren oral bir kontraseptif kombinasyonu, lamotrijinin oral klerensinde yaklaşık iki misli artışaneden olarak lamotrijin EAA ve Cmaks değerlerinde sırasıyla ortalama %52 ve %39 azalmayaneden olmuştur. Serum lamotrijin konsantrasyonları inaktif ilaç haftası süresince (“ilaçsızhafta”yı da içeren) yükselmiştir; inaktif tedavi haftası sonunda doz öncesi konsantrasyonlaragöre, kombine tedavi sırasındakinden yaklaşık iki misli yüksek olmuştur (bkz. Bölüm 4.4)Yalnızca hormonal kontraseptiflerin kullanımına dayalı olarak lamotrijin için önerilen dozyükseltme kılavuzlarında ayarlamalar gerekli değildir; fakat çoğu vakada hormonalkontraseptifler başlatılırken ya da kesilirken lamotrijinin idame dozunun arttırılması ya daazaltılması gerekecektir (bkz. Bölüm 4.2).

Lamotrijinin hormonal kontraseptif farmakokinetiğine etkisi:

16 kadın gönüllüdeki bir çalışmada, 300 mg lamotrijin kararlı durum dozunun kombine oral kontraseptifin etinilöstradiol komponentinin farmakokinetiğine hiçbir etkisi olmamıştır.Levonorgestrel komponentinin oral klerensinde, levonorgestrel EAA ve Cmaks değerlerindesırasıyla ortalama %19 ve %12 azalmaya yol açan önemsiz bir artış gözlenmiştir. Çalışmasırasında serum FSH ve LH ve östradiol ölçümleri bazı kadınlarda overlerin hormonalaktivitesinde bir miktar baskılanmaya işaret etmişse de serum progesteron ölçümü 16 deneğin

22 / 37

hiçbirinde ovülasyona ait hormonal kanıt göstermemiştir. Levonorgestrel klerensinin az miktarda artışının ve serum FSH ve LH değişikliklerinin overlerin ovülasyon aktivitesiüzerindeki etkisi bilinmemektedir (

bkz.

Bölüm 4.4.) 300 mg/gün dışındaki lamotrijin dozlarınınetkisi çalışılmamıştır ve diğer kadın hormon preparatları ile çalışmalar yapılmamıştır.

Diğer ilaçlarla etkileşimler

10 erkek gönüllüdeki bir çalışmada, rifampisin lamotrijinin klerensini artırmış ve glukuronidasyondan sorumlu hepatik enzimlerin indüksiyonuna bağlı olarak lamotrijinyarılanma ömrünü azaltmıştır. Birlikte rifampisin alan hastalarda, uygun tedavi rejimikullanılmalıdır

(bkz.

Bölüm 4.2.).

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada lopinavir/ritonavir büyük ihtimalle glukuronidasyonu indükleyerek lamotrijinin plazma konsantrasyonlarını yaklaşık olarak yarıyaindirmiştir. Lopinavir/ritonavir ile birlikte tedavi gören hastalara da uygun tedavi rejimiuygulanmalıdır

(bkz.

Bölüm 4.2.).

Sağlıklı gönüllülerle yapılan bir çalışmada 9 gün boyunca uygulanan atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) lamotrijinin (tek 100 mg doz) plazma EAA ve Cmaks değerlerini sırasıyla yaklaşık%32 ve %6 oranında düşürmüştür (bkz. Bölüm 4.2.). Atazanavir/ritonavir ile birlikte tedavigören hastalarda, uygun tedavi rejimi kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Lamotrijinin OCT 2 üzerindeki etkisini değerlendiren

in vitroÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel hasta popülasyonunda LATRİGAL kullanımıyla ilgili genel doz önerileri için Bölüm 4.2'ye bakınız.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkin hastalarda yapılmıştır

23 / 37

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar uzman tavsiyesi almalıdır. Bir kadın gebe kalmayı planlarken antiepileptik tedavisi gözden geçirilmelidir. Epilepsi için tedavi edilen kadınlarda,kadın ve doğmamış çocuk için ciddi sonuçlara sahip nöbet alevlenmelerine yol açabileceğindenantiepileptik ilaç tedavisinin aniden kesilmesinden kaçınılmalıdır. Kombine preperatlar ilgiliantiepileptiklere bağlı olarak monoterapiden daha yüksek konjenital malformasyon riski ileilişkili olabileceğinden mümkün olduğunda monoterapi tercih edilmelidir.

Gebelik dönemi

Lamotrijinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

LATRİGAL gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebeliğin ilk trimesteri sırasında lamotrijin monoterapisine maruz kalan gebe kadınlara ilişkin verilerin büyük kısmı (8700'den fazla) oral yarık dahil majör konjenital malformasyonlaraçısından riskte önemli bir artışı düşündürmemektedir. Hayvan çalışmaları gelişimsel toksisitegöstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

LATRİGAL ile tedavinin gebelik sırasında gerekli olduğu düşünülüyorsa, en düşük olası terapötik doz önerilir.

Lamotrijin dihidrofolik asit redüktaz üzerinde bir miktar inhibe edici etkiye sahip olabileceğinden teoride folik asit düzeylerini azaltarak artmış embriyofötal hasar riskine yolaçabilir (bkz. Bölüm 4.4). Gebelik planlanırken ve erken gebelik sırasında folik asit alımıdüşünülebilir.

Gebelik sırasındaki fizyolojik değişiklikler lamotrijin düzeylerini ve/veya terapötik etkiyi bozabilir. Gebelik sırasında potansiyel nöbet kontrolü kaybı riski ile azalmış lamotrijin plazmadüzeylerine dair raporlar alınmıştır. Doğumdan sonra lamotrijin düzeyleri dozla ilişkili adversolaylar açısından bir risk ile birlikte hızla artabilir. Bu nedenle lamotrijin serumkonsantrasyonları gebelikten sonra, gebelik sırasında ve sonrasında, yine doğumdan hemensonra izlenmelidir. Gerekli olduğunda doz, lamotrijin serum konsantrasyonu gebelikten öncekiile aynı düzeyde tutulacak şekilde ayarlanmalı veya klinik yanıta göre adapte edilmelidir.Ayrıca, doğumdan sonra dozla ilişkili istenmeyen etkiler izlenmelidir.

24 / 37

Laktasyon dönemi

Lamotrijinin anne sütüne oldukça değişken konsantrasyonlarda geçtiği ve bebeklerde annedeki düzeyin yaklaşık %50'sine varan total lamotrijin düzeylerine neden olduğu bildirilmiştir. Bunedenle emzirilen bazı bebeklerde lamotrijin serum konsantrasyonları farmakolojik etkilerinmeydana geldiği düzeylere erişebilir.

Emzirmenin potansiyel faydaları, bebekte oluşabilecek potansiyel advers etki riski karşısında değerlendirilmelidir. Bir kadın lamotrijin ile tedavi sırasında emzirmeye karar verirse, bebeksedasyon, döküntü ve az kilo alma gibi advers etkiler için izlenmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvan deneyleri, lamotrijin ile fertilite bozukluğu göstermemiştir (bkz Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler hakkında herhangi bir çalışma bulunmamaktadır. Gönüllülerle yapılan iki çalışmada LATRİGAL'in ince görsel motor koordinasyonu, gözhareketleri, vücut sallanması ve subjektif sedatif etkiler üzerine olan etkilerinin plasebodanfarksız olduğu gösterilmiştir. LATRİGAL ile yapılan klinik çalışmalarda, baş dönmesi vediplopi gibi nörolojik özellik taşıyan advers olaylar bildirilmiştir. Bu nedenle, hastalar, araçveya makine kullanmadan önce LATRİGAL tedavisinin kendilerini nasıl etkilediğinigörmelidir.

Epilepsi

Tüm antiepileptik ilaç tedavilerinin kişilere göre değişkenlik gösteren cevabından dolayı, hastalar araç kullanma ve epilepsi konusunu kendi hekimine danışmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Epilepsi ve bipolar endikasyonlar için istenmeyen etkiler kontrollü klinik çalışmalar ve diğer klinik deneyimlerle elde edilmiş verileri temel alır ve aşağıda listelenmiştir. Sıklık kategorilerikontrollü klinik çalışmalardan elde edilir (epilepsi monoterapisi ile § tanımlanan) ve bipolarbozukluk (§ ile tanımlanan)). Sıklık kategorilerinin epilepsi ve bipolar bozukluktan klinik verilerarasında farklı olduğu durumlarda, en konservatif sıklık gösterilmektedir. Bununla birliktekontrollü klinik çalışma verilerinin mevcut olmadığı durumlarda, sıklık kategorileri diğer klinikdeneyimleri temel almıştır.

İstenmeyen etkilerin sınıflandırılmasında MedDRA sistemi kullanılmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila<1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

25 / 37

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Nötropeni, lökopeni, anemi, trombositopeni, pansitopeni, aplastik anemi

Bilinmiyor:

agranülositoz dahil hematolojik anomaliler1, hemofagositik lenfohistiyositoz (bkz. Bölüm 4.4) Lenfadenopati1

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Aşırı duyarlılık sendromu² (ateş, lenfadenopati, yüz ödemi, kan ve karaciğer

Bilinmiyor:

anomalileri, dissemine intravasküler koagülasyon, çoklu organ yetmezliği gibi semptomlar dahil). Hipogammaglobulinemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Çok seyrek:Bilinmiyor: Agresyon, iritabilite Tik, halüsinasyon, konfüzyon. Kabus görme (klinik deneyim sırasında gözlenmiştir.)

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı ^

Yaygın: Yaygın olmayan: Seyrek: Çok seyrek:	Somnolans^, baş dönmesi^, titreme*', uykusuzluk*, ajitasyon§ Ataksi* Nistagmus*, Aseptik menenjit (bkz. Bölüm 4.4) Kararsızlık, hareket bozuklukları, Parkinson hastalığında kötüleşme3, ekstrapiramidal etkiler, koreoatetoz*, nöbet sıklığında artış
Göz hastalıkları
Yaygın olmayan: Seyrek:	Çift görmek bulanık görme* Konjunktivit.

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı'*', kusmak diyare*', ağız kuruluğu§

26 / 37

Hepato-biliyer hastalıklar

Çok seyrek: Hepatik yetmezlik, hepatik fonksiyon bozukluğu⁴, karaciğer fonksiyon

testlerinde yükselme

doku hastalıkları

Deri döküntüsü⁵^

Alopesi

Stevens-Johnson Sendromu§

Toksik epidermal nekroliz

,Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Eklem ağrısı§

Çok seyrek: Lupus-benzeri reaksiyonlar

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk^, ağrı§, sırt ağrısı§

Seçili advers reaksiyonların açıklaması

hematolojik anomaliler ve lenfadenopati aşırı duyarlılık sendromu ile ilişkili olabilir ya da olmayabilir (bkz. Bağışıklık sistemi bozuklukları).

²Döküntü ateş, lenfadenopati, yüz ödemi ve kan ve karaciğer anomalileri dahil değişken sistemik semptomlar paterni ile ilişkili aşırı duyarlılık sendromunun bir parçası olarakbildirilmiştir.

Sendrom geniş bir klinik şiddet spektrumu gösterir ve nadiren dissemine intravasküler koagülasyon ve çoklu organ yetmezliğine yol açabilir. Döküntü belirgin olmasa da erken aşırıduyarlılık göstergelerinin (ateş, lenfadenopati) mevcut olabileceğine dikkat edilmelidir. Bu tipbelirti ve semptomlar mevcutsa, hasta derhal değerlendirilmeli ve alternatif etiyolojibelirlenemezse LATRİGAL bırakılmalıdır.

³Bu etkiler diğer klinik deneyimler sırasında bildirilmiştir. Lamotrijinin önceden Parkinson hastalığı mevcut olan hastalarda parkinsonian semptomları kötüleştirebileceğine dair raporlarve bu altta yatan rahatsızlığın görüldüğü hastalarda ekstrapiramidal etkiler ve koreoatetozailişkin izole raporlar alınmıştır.

27 / 37

⁴Hepatik fonksiyon bozukluğu genellikle aşırı duyarlılık reaksiyonları ile ilişkili olarak meydana gelmekle birlikte, aşikar aşırı duyarlılık belirtileri yokluğunda da izole vakalarbildirilmiştir.

⁵ Yetişkinlerde yürütülen klinik çalışmalarda, deri döküntüleri lamotrijin kullanan hastaların %8-12'sine kadarında ve plasebo alan hastaların %5-6'sında meydana gelmiştir. Deridöküntüleri hastaların %2'sinde lamotrijin tedavisinin kesilmesine yol açmıştır. Genelliklemakulopapüler görüntüde döküntü tedavi başlatıldıktan sonraki sekiz hafta içinde ortaya çıkarve lamotrijinin kesilmesi ile düzelir (bkz. Bölüm 4.4).

Nadiren, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz (Lyell sendormu) dahil olmak üzere ciddi potansiyel olarak yaşamı tehdit eden deri döküntüleri ve eozinofili ile sistemiksemptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS) bildirilmiştir. Her ne kadar çoğu ilaçkesildiğinde düzelse de, bazı hastalarda geri dönüşümsüz skarlaşma görülmüş ve nadir ilişkiliölüm vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Genel döküntü riski aşağıdakilerle güçlü ilişki göstermektedir:

- Lamotrijinden yüksek başlangıç dozları ve lamotrijin tedavisi için önerilen dozartırımının aşılması (bkz. Bölüm 4.2)

- Eşzamanlı valproat kullanımı (bkz. Bölüm 4.2)

Döküntü ayrıca değişken sistemik semptomlar paterni ile ilişkili aşırı duyarlılık sendromunun bir parçası olarak bildirilmiştir (bkz. İmmün sistem bozuklukları).

Lamotrijin ile uzun vadeli tedavi gören hastalarda kemik mineral yoğunluğunda azalma, osteopeni, osteoporoz ve kırık raporları alınmıştır. Lamotrijinin kemik metabolizmasınıetkilediği metabolizma belirlenmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Maksimum terapötik dozu 10 - 20 kat aşan dozların akut olarak alımı bildirilmiş olup, ölümle sonuçlanan olgular da buna dahildir. Doz aşımı sonucunda meydana gelen semptomlar arasındanistagmus, ataksi, bilinç bozukluğu, grand mal konvülsiyon ve koma yer almaktadır. Doz aşımı

28 / 37

hastalarında QRS genişlemesi (intraventriküler ileti gecikmesi) de gözlenmiştir. QRS süresinin 100 ms'den daha fazla uzaması, daha şiddetli toksisite ile ilişkilendirilebilir.

Doz aşımı durumunda, hasta hastaneye yatırılmalı ve uygun destekleyici tedavi uygulanmalıdır. Eğer gösterilmişse, absorpsiyonda azalmayı hedefleyen tedavi (aktif kömür) uygulanmalıdır.Diğer yönetim klinik olarak belirtildiği gibi olmalıdır. Doz aşımı tedavisinde hemodiyalizdeneyimi bulunmamaktadır. Böbrek yetmezliği olan 6 gönüllüde, 4 seanslık bir hemodiyalizseansında lamotrijinin %20'si uzaklaştırılmıştır (bkz

Bölüm 5.2).5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler/ Diğer Antiepileptikler ATC kodu: N03AX09Etki mekanizması:

Farmakolojik araştırmaların sonuçları, lamotrijinin, voltaj kapılı sodyum kanalları için kullanıma ve voltaja bağlı bir bloker olduğunu ortaya koymaktadır. Lamotrijin, nöronların, uzunsüreli tekrarlayan ateşlenmesini inhibe eder, ve glutamatın (epileptik nöbetlerin ortayaçıkmasında rolü olan bir aminoasit) patolojik salımını inhibe etmenin yanında, glutamatınmeydana getirdiği aksiyon potansiyeli deşarjlarını da inhibe eder. Bu etkilerin lamotrijininantikonvülzan özelliklerine katkıda bulunması olasıdır.

Öte yandan, voltaj kapılı sodyum kanalları ile etkileşimin muhtemelen önemli olmasıyla birlikte, lamotrijinin bipolar bozuklukta terapötik etkisini gösterdiği mekanizmalar henüzbelirlenmemiştir.

Farmakodinamik etkiler:

İlaçların merkezi sinir sistemi üzerindeki etkilerini değerlendirmek için tasarlanmış testlerde, sağlıklı gönüllülere 240 mg lamotrijin kullanımının sonuçları, plasebodan farklı olmamış; ancakgerek 1000 mg fenitoin, gerekse 10 mg diazepam ince görsel motor koordinasyonu ve gözhareketlerini anlamlı ölçüde bozmuş, vücut sallanmasını artırmış ve sübjektif sedatif etkileryaratmıştır.

Başka bir çalışmada, 600 mg tek doz oral karbamazepin ince görsel motor koordinasyonu ve göz hareketlerini anlamlı ölçüde bozarken, vücut sallanmasını ve kalp atım hızını da artırmış,ancak 150 mg ve 300 mg dozlarındaki lamotrijinle elde edilen sonuçlar plasebodan farklıolmamıştır.

29 / 37

Klinik çalışmalar:

1-24 aylık çocuklarda klinik etkililiği ve güvenliliği

1 ila 24 aylık hastalardaki parsiyal nöbetlerin ek tedavisinin etkililik ve güvenliliği, küçükölçekli, çift kör, plasebo kontrollü bir geri çekme çalışmasında incelenmiştir. 177 denektetedavi başlatılmıştır ve 2 ila 12 yaşındaki çocuklarınkine benzer bir titrasyon programıuygulanmıştır. Lamotrijin 2 mg tabletleri mevcut olan en düşük dozdur; bu nedenle, titrasyonfazı sırasında bazı olgularda standart doz programı adapte edilmiştir (örneğin, hesaplanan doz

2 mg'ın altında olduğunda, iki günde bir 2 mg tabl uygulaması yapılmıştır). Titrasyonun 2.haftasının sonunda serum düzeyleri ölçülmüştür ve konsantrasyon bu noktada erişkinlerdebeklenen konsantrasyon olan 0,41 mikrogram/mL değerini aşıyorsa, doz azaltılmış ya dayükseltilmemiştir. 2. haftanın sonunda bazı hastalarda dozun %90'a kadar oranlardadüşürülmesi gerekmiştir. Yanıt veren 38 hasta (nöbet sıklığında >%40 düşüş), plaseboya ya dalamotrijin tedavisinin devamına randomize edilmiştir. Tedavisi başarısız olan deneklerin oranı,plasebo kolunda %84 (16/19 denek), lamotrijin kolunda %58'dir (11/19 denek). Fark istatistikaçıdan anlamlı değildir: %26,3, %95 GA -%2,6 <> %50,2, p=0,07.

1 ila 24 aylık toplam 256 denek, 72 haftaya kadar sürelerde 1 ila 15 mg/kg/gün aralığında lamotrijin dozuna maruz kalmıştır. Lamotrijinin 1 aylık ila 2 yaşındaki çocuklarda güvenlilikprofili daha büyük çocuklara benzerdir; yalnızca, daha büyük çocuklarla karşılaştırıldığında(%14) 2 yaşından küçük çocuklardaki (%26) nöbetlerin klinik belirgin kötüleşmesi daha sıkolarak (>=%50) bildirilmiştir.

Lennox-Gastaut Sendromu'nda klinik etkililik ve güvenlilik:

Lennox-Gastaut Sendromu ile ilişkili nöbetlerde monoterapi için veri bulunmamaktadır. Bipolar bozukluğu olan hastalarda depresif atakların önlenmesindeki klinik etkililikBipolar I bozukluğu olan hastalarda depresif atakların önlenmesindeki etkinliği iki temelçalışmada gösterilmiştir.

SCAB20003, bipolar I bozukluğu olan ve yakın zamanda ya da o sırada majör depresif atak geçirmekte olan hastalarda depresyon ve/veya maninin nüksünü veya yinelemesini uzun vadedeönlemeye yönelik çok merkezli, çift kör, ikili plasebo ve lityum kontrollü, randomize sabit dozdeğerlendirmeli bir klinik çalışmadır. LATRİGAL monoterapisi veya LATRİGAL +psikotropik tedavi kullanarak stabilize edilen hastalar, şu beş tedavi grubundan birinerandomize edilmişlerdir: Maksimum 76 hafta (18 ay) süreyle LATRİGAL (50, 200, 400mg/gün), lityum (serum seviyesi 0,8 - 1,1 mMol/L) veya plasebo.

30 / 37

Birincil sonlanma noktası gerek ek ilaç tedavisi veya EKT şeklinde müdahalelerde “Duygudurum Atağı için Müdahaleye kadar geçen Zaman [TIME-(DAMZ)]” olmuştur.SCAB2006 çalışması SCAB2003 çalışması ile benzer bir tasarıma sahip olmakla birlikte, esneklamotrijin dozunun (100 ila 400 mg/gün) değerlendirilmesi ve yakın zamanda manik bir epizotgeçirmiş veya halihazırda geçirmekte olan bipolar I bozukluğu bulunan hastaların dahiledilmesi açısından SCAB2003 çalışmasından fark göstermiştir. Bulgular Tablo 7'desunulmaktadır.

Tablo 7 Bipolar bozukluğu olan hastalarda duygudurum atakların önlenmesinde lamotrijinin etkisinin araştırıldığı çalışmaların sonuçlarının özeti

76. Haftada olaysız kalan hastaların 'Proporsiyonu'
	Çalışma SCAB2003 Bipolar I			Çalışma SCAB2006 Bipolar I
Dahil etme kriteri	Majör depresif episod			Majör manik episod
	Lamotrijin	Lityum	Plasebo	Lamotrijin	Lityum	Plasebo
Müdahalesiz	0,22	0,21	0,12	0,17	0,24	0,04
p-değeri Log sıra testi	0,004	0,006	-	0,023	0,006	-
Depresyonsuz	0,51	0,46	0,41	0,82	0,71	0,40
p- değeri Log sıra testi	0,047	0,209	-	0,015	0,167	-
Mani olmayan	0,70	0,86	0,67	0,53	0,64	0,37
p- değeri Log sıra testi	0,339	0,026	-	0,280	0,006	-

İlk depresif epizoda kadar geçen süre ve ilk manik/hipomanik veya karma epizoda kadar geçen sürenin destekleyici analizinde, lamotrijin ile tedavi edilen hastalar ilk depresyon epizodunakadar, plasebo hastalarından anlamlı olarak daha uzun süreler göstermiş olup, manik/hipomanikveya karma epizotlara kadar geçen süre açısından tedavi farkı istatistiksel olarak anlamlıdeğildir.

Lamotrijinin duygudurum dengeleyicileri ile birlikte kullanımının etkililiği yeterince araştırılmamıştır.

31 / 37

Bipolar Bozukluğu Olan Çocuklar (10-12 yaş) ve Adölesanlar (13-17 yaş)

Çok merkezli, paralel gruplu, plasebo kontrollü, çift kör, randomize bir geri çekme çalışmasında, bipolar I bozukluk tanısı alan ve eşzamanlı antipsikotik veya başka duygudurumstabilize edici ajanlarla kombinasyon halinde lamotrijin ile tedavi edilirken hastalığı gerileyenya da durumunda düzelme olan erkek ve kız çocuk ve adölesanlarda (10-17 yaş) duygudurumepizotlarını geciktirme amaçlı olarak ek tedavi şeklinde kullanılan lamotrijin IR'nin etkililiğive güvenliliği değerlendirilmiştir. Birincil etkililik analizinin (bipolar olayın ortaya çıkışınakadar geçen süre - TOBE) sonucu istatistiksel anlamlılığa ulaşmamış (p=0,0717), dolayısıylaetkililik gösterilmemiştir. Ek olarak, güvenlilik sonuçları, lamotrijin ile tedavi edilen hastalardaintihar davranışları bildiriminde artış olduğunu göstermiştir: plasebo ile 0 karşısında lamotrijinkolunda %5 (4 hasta) (bkz. Bölüm 4.2).

Lamotrijinin kardiyak iletimine etkisi çalışması

Sağlıklı yetişkin gönüllülerdeki bir çalışma, lamotrijinin tekrarlayan dozlarının (400 mg/gün'e kadar) kardiyak iletimi üzerine olan etkisini, 12 derivasyonlu EKG ile değerlendirerek,incelemiştir. Plasebo ile kıyaslandığında, lamotrijinin QT aralığı üzerinde klinik olarak anlamlıbir etkisi bulunmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Lamotrijin feniltriazin sınıfına dahildir, beyazdan açık krem rengine değişen renklerde bir tozdur ve suda az oranda çözünür.

Emilim:

Lamotrijin önemli bir ilk geçiş metabolizması olmaksızın barsaktan hızla ve tamamen emilir. Doruk plazma konsantrasyonlarına ilacın oral yoldan alınmasından yaklaşık 2,5 saat sonraulaşılır. Maksimum konsantrasyona ulaşma süresi yemekten sonra alındığında hafif gecikirsede, emilim derecesi besinlerden etkilenmez. Kararlı durum maksimum konsantrasyonu, kişilerarasında fazla değişkenlik gösterirse de aynı kişide konsantrasyon nadiren değişir.

Maksimum konsantrasyona ulaşma süresi yemekten sonra alındığında hafif gecikirse de, emilim derecesi besinlerden etkilenmez.

Dağılım:

Plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık % 55'tir. Plazma proteinlerinden ayrılmanın toksisiteyle sonuçlanma olasılığı hemen hiç yoktur.

32 / 37

Dağılım hacmi 0,92 ile 1,22 L/kg arasında değişir.

Biyotransformasyon:

UDP-glukuronil transferazlar lamotrijinin metabolizmasından sorumlu enzimler olarak tanımlanmıştır.

Lamotrijin kendi metabolizmasını doza bağlı olarak çok az indükler. Ancak, lamotrijinin diğer antiepileptik ilaçların farmakokinetiğini etkilediğine ilişkin kanıt olmayıp, eldeki verilerlamotrijin ve P450 enzimleri tarafından metabolize edilen ilaçlar arasında etkileşim olasılığınınpek bulunmadığını göstermektedir.

Eliminasyon:

Sağlıklı yetişkinlerde ortalama kararlı durum klerensi yaklaşık 30 mL/dak'dır. Lamotrijinin klerensi esas olarak metaboliktir ve glukuronid ile konjüge olmuş materyalin ardından idrarlaeliminasyonu şeklindedir. İlacın %10'undan azı değişmemiş olarak idrarla atılır. İlaçla ilgilimaddenin sadece %2 kadarı feçesle atılır. Klerensi ve yarı ömrü dozdan bağımsızdır. Sağlıklıyetişkinlerdeki ortalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 33 saattir (14 ila 103 saat arasında).Gilbert Sendromu olan hastalarda yapılan bir çalışmada, görünür ortalama klerens normalkontrol kişileriyle karşılaştırıldığında %32 oranında azalmıştır, ancak bu değerler genelpopülasyon için geçerli olan yayılım aralığı içindedir.

Lamotrijinin yarı ömrü beraberinde kullanılan ilaçlardan büyük ölçüde etkilenir. Ortalama yarı ömrü karbamazepin ve fenitoin gibi glukuronidasyon indükleyici ilaçlarla birlikte verildiğindeyaklaşık 14 saate düşmekte, tek başına valproat ile birlikte verildiğinde ortalama yaklaşık 70saate çıkmaktadır

(bkz.

Bölüm 4.2.).

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

İlacın farmakokinetik özellikleri, test edilen en yüksek tek doz olan 450 mg'a kadar lineerdir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

Kronik böbrek yetmezliği olan 12 gönüllüye ve hemodiyalize giren başka 6 bireye tek doz 100 mg lamotrijin verilmiştir. Ortalama klerensler, sağlıklı gönüllülerdeki 0,58 mL/dak/kg'a kıyasla0,42 mL/dak/kg (kronik böbrek yetmezliği), 0,33 mL/dak/kg (hemodiyaliz arasında) ve 1,57mL/dak/kg (hemodiyaliz sırasında) olarak gerçekleşmiştir. Ortalama plazma yarı ömürleri isesağlıklı gönüllülerdeki 26,2 saate kıyasla 42,9 saat (kronik böbrek yetmezliği), 57.4 saat(hemodiyaliz arasında) ve 13,0 saat (hemodiyaliz sırasında) olarak gerçekleşmiştir. Ortalama

33 / 37

olarak, vücutta mevcut olan lamotrijin miktarının yaklaşık %20'si (yayılım aralığı = 5,6 - 35,1) 4 saatlik bir hemodiyaliz sırasında elimine olmuştur. Bu hasta popülasyonu için, başlangıçLATRİGAL dozları için hastaların antiepileptik ilaç rejimi esas alınmalıdır. Azaltılmış idamedozları, anlamlı böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda etkili olabilir (bkz Bölüm 4.2ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği

Çeşitli derecelerde karaciğer bozukluğu olan 24 gönüllü ve kontrol grubu olarak 12 sağlıklı gönüllü üzerinde tek dozluk bir farmakokinetik çalışma gerçekleştirilmiştir. Lamotrijininmedyan görünür klerensi Derece A, B veya C (Child-Pugh Sınıflandırması) karaciğerbozukluğu olan hastalarda sırasıyla 0,31, 0,24 veya 0,10 mL/dak/kg iken, sağlıklı kontrollerde0,34 mL/dak/kg olmuştur. Başlangıç, eskalasyon ve idame dozları orta şiddette veya şiddetlikaraciğer bozukluğu olan hastalarda genellikle azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik hastalar

Vücut ağırlığına göre ayarlanmış klerens, çocuklarda yetişkinlerde olduğundan daha yüksek olup, en yüksek değerlere beş yaş altı çocuklarda ulaşılmaktadır. Lamotrijinin yarı ömrüçocuklarda yetişkinlerde olduğundan daha kısa olup karbamazepin ve fenitoin gibi enzimindükleyici ilaçlarla birlikte verildiğinde ortalama değeri yaklaşık 7 saat olmakta, tek başınasodyum valproat ile birlikte uygulandığında ise ortalama 45 ile 50 saat arası değerlereulaşmaktadır

(bkz.

Bölüm 4.2.).

2 ila 26 aylık bebekler

Vücut ağırlıkları 3 ila 16 kg arasında değişen, 2 ila 26 aylık 143 pediatrik hastada, aynı vücut ağırlığına sahip, kg vücut ağırlığı başına 2 yaşından daha büyük çocuklarla benzer oral dozlaralan daha büyük çocuklarla karşılaştırıldığında klerens azalmıştır. Ortalama yarı ömrün, enzimindükleyici tedavi gören 26 aylıktan küçük bebeklerde 23 saat, valproat ile eşzamanlı uygulamadurumunda 136 saat ve enzim indükleyicileri/inhibitörleri olmadan tedavi edilmiş gönüllülerde38 saat olduğu hesaplanmıştır. Oral klerens için bireyler arası değişkenlik, 2 ila 26 aylıkpediatrik hastalardan oluşan grupta yüksektir (%47). 2 ila 26 aylık çocuklarda öngörülen serumkonsantrasyon düzeyleri, genel olarak daha büyük çocuklardakiyle aynı aralıktadır; fakat büyükolasılıkla 10 kg'ın altında vücut ağırlığına sahip bazı çocuklarda daha yüksek Cmax düzeylerigözlenecektir.

34 / 37

Geriyatrik hastalar

Aynı çalışmalara katılan epilepsi hastası gençlerin ve yaşlıların dahil edildiği farmakokinetik analizden elde edilen klinik sonuçlar, lamotrijin klerensinin klinik açıdan önemli derecededeğişmediğini göstermiştir. Tek dozdan sonra görünür klerens 20 yaşlarında 35 mL/dak'dan 70yaşlarında 31 mL/dak'ya %12 oranında azalmıştır. 48 haftalık tedaviden sonraki azalma, gençve yaşlı gruplar arasında 41 mL/dak'dan 37 mL/dak'ya olmak üzere %10 olarakgerçekleşmiştir. Buna ilaveten, lamotrijinin farmakokinetik özellikleri 150 mg'lık tek dozutakiben 12 sağlıklı yaşlı gönüllüde incelenmiştir. Yaşlılardaki ortalama klerens (0,39mL/dak/kg), 30 ile 450 mg arası tek dozlar sonrası yaşlı olmayan yetişkinlerle yapılan 9çalışmadan elde edilen ortalama klerens (0,31 - 0,65 mL/dak/kg) değerleri yayılım aralığındabulunmaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, yinelenen doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyelle ilgili çalışmalara göre, klinik dışı veriler insanlarda özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.Kemirgenler ve tavşanlarda gerçekleştirilen üreme ve gelişim toksisitesi çalışmalarında,beklenen klinik maruziyetin altındaki ya da benzer maruziyet düzeylerinde teratojenik etkigörülmemiştir ama fetüs ağırlığında düşüş ve iskelet kemikleşmesinde gerilik gözlemlenmiştir.Maternal toksisite şiddeti nedeniyle hayvanlarda daha yüksek maruziyet düzeyleri testedilemediği için, lamotrijinin teratojenik potansiyeli klinik maruziyet düzeyinin üzerindekarakterize edilmemiştir.

Sıçanlarda, gebeliğin geç döneminde ve erken postnatal dönemde lamotrijin uygulandığında, fetal ve postnatal mortalitede artış görülmüştür. Bu etkiler, beklenen klinik maruziyet düzeyindegözlemlenmiştir.

Jüvenil sıçanlarda, erişkin insanlardaki terapötik maruziyetlerden yaklaşık iki hat daha yüksek maruziyet düzeylerindeki F1 hayvanlarında, Biel labirent testindeki öğrenme üzerinde etki,balanoprepusiyal ayrılmada ve vajina açılmasında hafif bir gecikme, postnatal vücut ağırlığıartışında düşüş görülmüştür.

Hayvanlar üzerinde yapılan deneklerde, lamotrijin için doğurganlık bozukluğu etkisi görülmemişti. Sıçanlarda lamotrijin fetal folik asit düzeylerini düşürmüştür. Folik asityetmezliğinin, hayvanlarda ve insanlardaki konjenital malformasyon riski artışıyla ilişkiliolduğu varsayılmaktadır.

Lamotrijin, insan embriyonik böbrek hücrelerinde hERG kanalı kuyruk akışının dozla ilişkili inhibisyonuna yol açmıştır. IC50 değeri maksimum terapötik serbest konsantrasyonun yaklaşık

35 / 37

dokuz katı üzerindedir. Lamotrijin, hayvanlarda maksimum terapötik serbest konsantrasyonunun yaklaşık iki katına kadar maruziyetlerde QT uzamasına yol açmamıştır.Klinik bir çalışmada, sağlıklı erişkin gönüllülerin QT aralığı üzerinde lamotrijinin klinik açıdananlamlı bir etkisi olmamıştır (bkz. Bölüm 5.1).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Kalsiyum karbonat KrospovidonSodyum nişasta glikolatSodyum sakkarinMagnezyum stearatMannitol DC

Magnezyum alüminyum silikat Çilek aromasıKoloidal anhidri silika

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25° C altındaki oda sıcaklığında, kuru yerde ve ışıktan korunarak saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda, PVC/PE/PVDC/Al blister ambalajda 30 tablet halinde bulunmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik yoktur.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

36 / 37

7. RUHSAT SAHİBİ

Helba İlaç İç ve Dış San. Tic. A. Ş.

Çamlık Mahallesi Pamuk Sk. A Blok Apt. No:12-16/17

Ümraniye /İstanbul/Türkiye

Tel: 0212 465 09 46

Faks: 0212 465 09 47

E-posta: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

248 / 53

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 15.02.2013 Ruhsat yenileme tarihi: 28.07.2020

10. KÜB'ÜN YENİLENMETARİHİ ---

37 / 37