Nöbetlerin alevlenmesi

Diğer antiepileptiklerle olduğu gibi, valproat uygulaması, iyileşme yerine nöbetlerin sıklığı ve şiddetinde (status epileptikus dahil) geri dönüşlü alevlenmelere veya yeni tipte bir nöbetinbaşlamasına yol açabilir. Hastalara eğer nöbet alevlenmeleri meydana gelirse derhalhekimlerine danışmaları önerilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8)

Bu nöbetler farmakokinetik bir etkileşmeden (Bkz. Bölüm 4.5), bir toksisite durumundan (karaciğer hastalığı veya ensefalopati: Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8) ya da doz aşımından ilerigelebilen nöbetlerden ayrıştırılmalıdır.

Bu tıbbi ürün vücutta valproik aside dönüştürüldüğünden, olası bir valproik asit doz aşımını önlemek için, aynı şekilde dönüşüme uğrayan diğer tıbbi ürünlerle (örneğin divalproat,valpromid) birlikte kullanılmamalıdır.

Karaciğer Yetmezliği (Hepatopati):

Oluşma şartları:

Bazen fatalite ile de sonuçlanabilen, ciddi karaciğer bozukluğu vakaları çok nadir olarak bildirilmiştir.

Şiddetli epilepsisi olan bebekler ve 3 yaşın altındaki çocuklar, özellikle beyin hasarı, zeka geriliği ve/veya konjenital bir genetik metabolik veya dejeneratif hastalık ilişkili epilepsisi

8 / 28

olanlar en fazla risk altında olan hastalardır. 3 yaşından sonra görülme sıklığı anlamlı olarak azalmakta ve risk yaş ilerledikçe giderek düşmektedir.

Vakaların büyük bölümünde karaciğer hasarı tedavinin ilk 6 ayında, daha çok 2. ve 12. haftalar arasında ve genellikle antiepileptiklerle çoklu tedavi sırasında görülmektedir.

Belirtiler:

Erken teşhis için klinik bulgular önemlidir. Sarılık öncesi görülebilecek aşağıdaki iki grup belirtiler, özellikle risk altındaki hastalarda (Bkz. “Oluşma şartları”) dikkate alınmalıdır.

- İlk olarak spesifik olmayan ve genellikle ani ortaya çıkan ve bazen sürekli kusma ve karınağrısının eşlik ettiği asteni, anoreksi, yorgunluk hali ve baş dönmesi

- İkinci olarak uygun tedaviye rağmen epilepsi nöbetlerinin tekrarlaması

Bu tip klinik belirtilerin görülmesi halinde hastanın derhal doktora başvurması gerektiği bilinmelidir. Hasta çocuksa aynı uyarı ailesine yapılmalıdır. Klinik muayene ve karaciğerfonksiyonunun biyolojik değerlendirilmesini içeren incelemeler derhal gerçekleştirilmelidir.

Takip:

Tedaviden önce karaciğer fonksiyon testi yapılmalı ve daha sonra tedavinin ilk 6 ayında karaciğer fonksiyonu periyodik olarak kontrol edilmelidir.

Bilinen incelemeler içinde protein sentezini, özellikle PT (protrombin zamanı) gösteren testler önemlidir. Eğer anormal derecede düşük PT değerleri saptanırsa ve özellikle diğer laboratuarbulguları da mevcutsa (fibrinojen ve pıhtılaşma faktörlerinde önemli azalma, bilirubindüzeyinde yükselme ve transaminazlarda yükselme - Bkz. Bölüm 4.4), VALEPTİK XRtedavisi durdurulmalıdır ve bir tedbir olarak aynı metabolik yolu kullandıkları için,VALEPTİK XR ile birlikte veriliyorsa salisilat türevlerinin kullanımı da kesilmelidir.

Karaciğer fonksiyon testleri özellikle riskli hastalarda (Bkz. Bölüm 4.4) tedaviden önce (Bkz. Bölüm 4.3) ve tedavinin ilk 6 ayında periyodik olarak yapılmalıdır.

Pek çok antiepileptikle olduğu gibi, özellikle tedavinin başlangıcında, karaciğer transaminazlarının klinik belirti olmadan, geçici hafif bir yükselişi görülebilir.

Bu hastalarda daha geniş laboratuvar araştırması (protrombin düzeyi dahil) önerilir, gerekiyorsa doz ayarlanmalı ve parametrelerdeki değişikliklere bağlı olarak testlertekrarlanmalıdır.

9 / 28

Pankreatit

Bazen fatal sonuçlanan ağır pankreatit vakaları çok nadir olarak bildirilmiştir. Bu komplikasyon tüm yaş gruplarında tüm tedavi süresince görülebilir. Özellikle küçükçocuklarda bu risk daha da artmaktadır.

İstenmeyen sonuçlu pankreatit genelde küçük çocuklarda veya ciddi epilepsi nöbetleri veya beyin hasarı olan veya çoklu antikonvülsan tedavi kullanan hastalarda gözlenir.

Pankreatite eşlik eden karaciğer yetmezliği fatalite riskini artırır.

Akut karın ağrısı olan veya bulantı, kusma ve anoreksi gibi gastrointestinal şikayetleri olan hastalarda pankreatit düşünülmelidir ve eğer pankreatik enzim düzeyleri artmışsa tedavikesilmeli ve uygun olan alternatif tedavi verilmelidir.

İntihar riski

Çeşitli endikasyonlarda antiepileptiklerle tedavi edilen hastalarda intihar düşünceleri ve intihar davranışı bildirilmiştir. Antiepileptik ilaçlar ile randomize, plasebo kontrollü klinikçalışmaların meta-analiz verisi de intihar düşünceleri ve intihar davranışı riskinde hafif birartış göstermiştir. Bu riskin nedeni bilinmemektedir ve eldeki verilerle valproat ile artmış riskigöz ardı etmek mümkün değildir.

Bu nedenle hastalar intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmeli ve uygun tedavi değerlendirilmelidir. İntihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında, hasta ve hastayakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.

Bilinen ya da şüpheli mitokondrial hastalığı olan hastalar

Valproat mitokondrial DNA ve mitokondrial enzim polimeraz y (POLG) enzimini kodlayan nükleer gende mutasyonların neden olduğu altta yatan mitokondrial hastalıkların klinikbelirtilerini tetikleyebilir ya da kötüleştirebilir.

Özellikle, POLG geninde mutasyonların neden olduğu herediter nörometabolik sendromları (örn. Alpers-Huttenlocher Sendromu) olan hastalarda valproat ile tetiklenen akut karaciğeryetmezliği ve karaciğer ile ilişkili ölümler daha yüksek bir oranda raporlanmıştır.

POLG ile ilişkili bozukluklar aile öyküsü olan ya da POLG ile ilişkili bozukluğu düşündürecek semptomları (açıklanamayan ensefalopati, dirençli epilepsi (fokal, miyoklonik),başlangıçta status epileptikus, gelişme geriliği, psikomotor gerilik, aksonal sensorimotornöropati, miyopati serebellar ataksi, oftalmopleji ya da oksipital auralı komplike migren) olan

10 / 28

hastalarda düşünülmelidir. Bu bozuklukların tanısal değerlendirmesine yönelik güncel klinik uygulamalar doğrultusunda POLG mutasyon testi yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim

Lamotrojin ve penemlerle kombine kullanımı önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5).

Kognitif veya ekstrapiramidal bozukluklar

Kognitif veya ekstrapiramidal bozukluklar, serebral atrofinin görüntüleme bulguları ile ilişkili olabilir. Bu nedenle ilaca bağlı ortaya çıkan klinik tablo, demans veya Parkinson hastalığı ilekarıştırılabilir. Ancak bu tür ilaca bağlı kognitif veya ekstrapiramidal bozukluklar tedavikesildiğinde ortadan kalkar (bkz. Bölüm 4.8).

Tedaviye başlamadan önce karaciğer fonksiyon testleri gerçekleştirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3) ve daha sonra, özellikle riskli hastalarda ilk 6 ay için periyodik olarak tekrarlanmalıdır (Bkz.Bölüm 4.4).

Özellikle tedavinin başlangıcında olmak üzere, birçok antiepileptikte olduğu gibi herhangi bir klinik belirti olmaksızın, transaminaz seviyelerinde izole ve geçici olarak orta seviyede birartış gözlenebileceği vurgulanmalıdır. Böyle bir durum söz konusu olduğunda, daha kapsamlıbir laboratuvar çalışması yapılması (özellikle protrombin zamanı), gerektiği takdirdedozlamanın yeniden değerlendirilmesi ve parametrelerdeki değişikliklere bağlı olarak testlerintekrar edilmesi önerilmektedir.

Hematolojik:

Tedaviye başlamadan önce, 15 gün sonra ve tedavi sonunda, ve aynı zamanda cerrahi girişim öncesi, spontan kanama veya hematom (Bkz. Bölüm 4.8) durumunda kan kontrolleri(trombosit sayımı dahil kan sayımı, kanama zamanı ve koagülasyon testleri) yapılmalıdır.

Çocuklar:

3 yaşın altındaki çocuklarda VALEPTİK XR uygulanacaksa monoterapi önerilir, ancak tedaviye başlamadan önce sodyum valproatın potansiyel yararına karşılık karaciğer harabiyetiveya pankreatit riski bu gruptaki hastalarda iyi değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).Çocuklarda aynı zamanda salisilat kullanımı, karaciğer toksisitesi (Bkz. Bölüm 4.4) vekanama riski nedeniyle önerilmemelidir.

Hiperamoniyemi:

Üre siklusunda enzim defekti bulunan hastalarda, sodyum valproat kullanımı kontrendikedir. Bazı hastalarda stupor veya koma ile birlikte birkaç hiperamoniyemi vakası görülmüştür

11 / 28

(Bkz. Bölüm 4.3).

Sebebi açıklanamayan hepatogastrointestinal semptomlar (anoreksi, kusma, akut sitoliz krizi), letarji epizotları veya koma, mental gerilik öyküsü olan ya da ailesinde yenidoğan ya da çocukölümleri görülen çocuklarda, her türlü sodyum valproat tedavisinden önce, metabolik tetkiklerve özellikle aç karnına ve yemekten sonra kandaki amonyak düzeylerine bakılmalıdır.

Sistemik lupus eritematozus:

Her ne kadar sodyum valproat kullanımı sırasında immün bozukluklar çok ender görülmüşse de, sistemik lupus eritematozuslu hastalarda kullanımı için potansiyel yararı ile riski iyideğerlendirilmelidir.

Kilo artışı

Hastalar tedaviye başlarken kilo artışı riski konusunda uyarılmalı ve bu riski azaltmak için, çoğunlukla diyetle ilgili olmak üzere, gerekli düzenlemeler yapılmalıdır.

Rabdomiyoliz

Karnitin palmitoiltransferaz (CPT) tip II eksikliği olan hastalar valproat kullanırken rabdomiyoliz riskinin daha yüksek olduğu konusunda uyarılmalıdır.

Alkol kullanımı

Sodyum valproatla tedavi sırasında alkol kullanımı önerilmez.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olanlarda valproik asidin serbest serum konsantrasyonlarının artabileceği göz önünde bulundurulmalı ve doz uygun şekilde azaltılmalıdır.

Diyabetik hastalar:

Kısmen keton cisimcikleri şeklinde, başlıca böbrekler yoluyla elimine edildiğinden, diyabet şüphesi olanlarda idrar testinde yanlış pozitif sonuç verebilir.

Bu tıbbi ürün her dozunda 1,163 mg potasyum ihtiva eder. Bu durum, böbrek fonksiyonlarında azalma olan hastalar ya da kontrollü potasyum diyetinde olan hastalar içingöz önünde bulundurulmalıdır.

Sodyum

Bu tıbbi ürün her bir tablette 46 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

12 / 284.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriKontrendike olan kombinasyonlar:

-

St. John's Wort (Sarı Kantaron):

Azalmış plazma konsantrasyonu riski ve antikonvülsan etkililikte azalma.

Önerilmeyen kombinasyonlar:

-

Lamotrijin:

Ciddi deri reaksiyonları (toksik epidermal nekroliz) riskinde artış.

Ayrıca, lamotrijin plazma konsantrasyonlarında artış meydana gelebilir (sodyum valproat ile azalmış hepatik metabolizma)

Eğer birlikte uygulanması gerekli görülürse, yakından klinik takip gereklidir.

-

Penemler:

Valproik asit plazma konsantrasyonlarında belirlenemeyebilen hızlı bir düşüşe bağlı nöbet riski.

Kullanımda önlem alınmasını gerektiren kombinasyonlar:

-

Asetazolamid:

Artan ensefalopati riski ile birlikte, hiperamoniyemi riskinde artış.

Düzenli olarak klinik takip ve laboratuvar parametrelerinin takibi yapılmalıdır.

-

Aztreonam:

Valproik asit plazma konsantrasyonunda düşmeye bağlı nöbet riski.

Bu antibiyotikle tedavi sırasında ve sonrasında klinik takip, plazma miktar tayini ve olası antikonvülsan doz ayarlaması.

-

Karbamazepin:

Aşırı doz belirtileri ile karbamazepinin aktif metabolitinin artmış plazma konsantrasyonları. İlaveten, karbamazepin ile artmış hepatik metabolizmaya bağlı olarak azalmış valproik asitplazma konsantrasyonu.

Klinik takip, plazma miktar tayini ve her iki antikonvülsanın dozunun ayarlanması.

-

Felbamat:

13 / 28

Doz aşımı riski ile birlikte serum valproik asit konsantrasyonlarında yükselme.

Felbamat ile kombine tedavi sırasında ve kombine tedavi kesildikten sonra, klinik takip, laboratuvar parametrelerinin takibi valproik asit dozunun ayarlanması gerekebilir.

-

Östrojen içeren hormonal kontraseptifler dahil östrojen içeren ilaçlar:

Östrojenler, valproat glukoronidasyonuna dahil olan UDP- glukuronozil transferaz (UGT) izoformlarının indükleyicileridirler ve valproatın klerensini arttırabilirler, dolayısıyla valproatserum konsantrasyonlarında bir düşüşe neden oldukları ve potansiyel olarak valproatetkililiğini azalttıkları düşünülmektedir (Bkz. Bölüm 4.4). Valproat serum seviyelerinin takipedilmesi dikkate alınmalıdır.

Bunun tersine, valproat enzim indükleyici etkiye sahip değildir; bunun sonucu olarakvalproat, hormanal kontraseptif alan kadınlarda östro-progestatif ajanların etkililiğini azaltmaz.

-

Nimodipin (oral kullanım ve parenteral yol ekstrapolasyonu):

Plazma nimodipin konsantrasyonlarında %50 artış riski. Bu yüzden, hipotansif hastalarda nimodipin dozunun azaltılması gerekebilir.

-

Fenobarbital, primidon ekstrapolasyonu:

Artan ensefalopati riski ile birlikte, hiperamoniyemi riskinde artış.

Düzenli olarak klinik takip ve laboratuvar parametrelerinin takibi yapılmalıdır.

-

Fenitoin ve fosfenitoin ekstrapolasyonu:

Artan ensefalopati riski ile birlikte, hiperamoniyemi riskinde artış.

Düzenli olarak klinik takip ve laboratuvar parametrelerinin takibi yapılmalıdır.

-

Rifampisin:

Valproik asidin karaciğerde metabolize olma oranının rifampisin tarafından arttırılmasına bağlı olarak nöbet riski.

Klinik takip ve laboratuvar parametrelerinin takibi ve rifampisin ile tedavi sırasında ve sonrasında olası antikonvülsan doz ayarlamaları.

-

Rufnamid

Özellikle 30 kg altı çocuklarda, rufinamid konsantrasyonunda olası yükselme.

30 kg'dan hafif çocuklarda: doz titrasyonundan sonra, toplam günlük doz olarak 600 mg aşılmamalıdır.

-

Topiramat:

14 / 28

Artan ensefalopati riski ile birlikte, hiperamoniyemi riskinde artış.

Düzenli olarak klinik takip ve laboratuvar parametrelerinin takibi yapılmalıdır.

-

Propofol:

Kanda propofol seviyelerini artırması muhtemeldir. Valproat ile birlikte uygulandığında, propofol dozunda azaltma düşünülmelidir.

-

Zidovudin:

Metabolize olma oranının valproik asit tarafından azaltılmasına bağlı olarak, başlıca hematolojik etkiler olmak üzere, zidovudinin istenmeyen etki riskinde artış.

Düzenli olarak klinik takip ve laboratuvar parametrelerinin takibi yapılmalıdır. Kombinasyonun ilk iki ayı sırasında anemi durumunu test etmek için kan sayımıgerçekleştirilmelidir.

-

Zonisamid:

Artan ensefalopati riski ile birlikte, hiperamoniyemi riskinde artış.

Düzenli olarak klinik takip ve laboratuvar parametrelerinin takibi yapılmalıdır.

Diğer etkileşmeler:

-

Lityum:

Sodyum valproatın serum lityum düzeyleri üzerine etkisi yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

15 / 28Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

VALEPTİK XR, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda yalnızca diğer tedaviler etkisiz olduğunda ya da tolere edilemediğinde kullanılmalıdır. VALEPTİK XR tedavisine,özellikle aşağıdakilere olmak üzere, yalnızca Gebelik Önleme Programına uyulduğu takdirdebaşlanabilir (bkz. bölüm 4.4):

- Gebelik yoksa (tedavinin başında ve tedavi sırasında düzenli aralıklarla en az 25 mIU/mlhassasiyetli plazma gebelik testinde negatif sonuç)

- En az bir etkili doğum kontrol yöntemi kullanılıyorsa

- Gebelik sırasında valproat kullanımı riskleri hakkında bilgilendirme yapıldıysa

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda, fayda-risk dengesi tedavi sırasında düzenli aralıklarla (en az yılda bir kez) dikkatlice tekrar tekrar değerlendirilmelidir.

Gebelik dönemi

Uygun bir alternatif tedavi bulunduğu sürece, gebelikte epilepsi tedavisi olarak valproat kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

Valproat kullanan bir kadın gebe kaldığında, alternatif tedavi seçeneklerinin değerlendirilmesi için vakit kaybetmeden bir uzmana başvurmalıdır.

Gebelik sırasında, maternal tonik klonik nöbetler ve hipoksiyle birlikte status epileptikus anne ve doğmamış çocuk için özel bir ölüm riski taşıyabilir.

Gebelikte valproatın bilinen risklerine rağmen ve alternatif tedavinin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesinden sonra, istisnai durumlarda gebe bir kadının epilepsi için valproat almasıgerekir:

- En düşük etkili doz kullanılmalıdır

- Günlük valproat dozu, gün boyunca alınacak birkaç küçük doza bölünmelidir. Yüksekpik plazma konsantrasyonlarından kaçınmak için diğer tedavi formülasyonlarındanziyade uzun salınımlı formülasyon kullanımı tercih edilebilir (bkz. bölüm 4.2).

Gebeliğinde valproata maruz kalmış tüm hastalar ve partnerleri, maruziyet görülen gebelik hakkında değerlendirme ve tavsiye için teratoloji alanında deneyimli bir uzmanabaşvurmalıdır.

- Nöral tüp defektlerinin veya diğer malformasyonların olası oluşumunu tespit etmekiçin özel prenatal izlem yapılmalıdır.

16 / 28

Teratojenisite ve nörogelişimsel etkiler

Valproatın hem monoterapisi hem de politerapisi anormal gebelik sonlanımları ile ilişkili olabilir. Mevcut veriler valproatı içeren antiepileptik politerapisinin konjenital malformasyonriskinin valproat monoterapisine göre daha fazla olduğunu ileri sürmektedir. Valproatın hemhayvan türlerinde hem de insanlarda plasenta bariyerini geçtiği gösterilmiştir (Bkz. Bölüm5.2).

Konjenital malformasyonlar

Bir meta analizden (kayıt çalışmaları ve kohort çalışmaları) elde edilen veriler gebelik sırasında valproat monoterapisi uygulanmış epileptik kadınlar tarafından dünyaya getirilençocukların %10.73'ünde konjenital malformasyonlar ortaya çıktığını (%95 GA: 8.16 - 13.29)ve majör malformasyon riskinin bu popülasyonda arttığını (genel popülasyona oranla yaklaşık%2-3) göstermektedir. Risk doza bağlı olup altındaki dozlarda riskin olmadığı bir eşik dozbelirlenememektedir.

Mevcut veriler minör ve majör malformasyon insidansının arttığını göstermektedir. En yaygın malformasyon tipleri nöral tüp defektleri (yaklaşık %2 ila %3), fasiyel dismorfizm, yarıkdudak ve damak, kraniostenoz, kardiyak, renal ve ürogenital defektler (özellikle hipospadias),ekstremite defektleri (bilateral radius aplazisi dahil) ve vücudun çeşitli sistemlerini tutançoklu anomalileri içermektedir.

Uterus içi valproata maruz kalmak ayrıca kulak ve / veya burun malformasyonları (ikincil etki) nedeniyle işitme bozukluğu / kaybına ve / veya işitme fonksiyonu üzerinde doğrudantoksisiteye neden olabilir. Vakalar hem tek taraflı hem de iki taraflı sağırlığı veya işitmebozukluğunu tanımlar. Tüm vakalar için sonuçlar bildirilmemiştir. Sonuçlar rapor edildiğinde,vakaların çoğu çözülmemiştir.

Nörogelişimsel bozukluklar

Veriler uterusta valproata maruziyetin çocukların mental ve fiziksel gelişimi üzerinde advers etkileri olabileceğini göstermiştir. Risk doza bağımlı görülmekle birlikte, mevcut verilerleriskin olmadığı eşik altındaki doz tespit edilememektedir. Bu etkiler için gebeliğin hangidöneminin riskli olduğu tam olarak belli değildir ve tüm gebelik boyunca bir risk olasılığıdışlanamamaktadır.

Uterusta valproata maruz kalmış okul öncesi çocuklarda yapılan çalışmalar bu çocukların %30-40'a varan bir bölümünde daha geç konuşma ve geç yürüme, zihinsel becerilerin düşükdüzeyde kalması, dil becerisinde yetersizlik (konuşma ve anlama) ve bellek sorunları gibierken dönem gelişiminde gecikmeler ortaya çıktığını göstermektedir.

17 / 28

Uterusta valproata maruz kalmış okul öncesi çocuklarda (6 yaş) ölçülen zeka katsayısının (IQ) diğer antiepileptiklere maruz kalmış çocuklarınkinden ortalama 7-10 puan düşükbulunmuştur. Karıştırıcı faktörlerin rolü dışlanamamakla birlikte, valproata maruz kalançocuklarda zihinsel bozukluk riskinin maternal IQ'dan bağımsız olabileceğine ilişkin kanıtmevcuttur.

Uzun dönemdeki sonuçlara ilişkin veriler sınırlıdır.

Mevcut veriler, genel çalışma popülasyonu ile karşılaştırıldığında uterusta valproata maruz kalmış çocuklarda otistik spektrum bozukluğu (yaklaşık 3 kat) ve çocukluk çağı otizmi(yaklaşık 5 kat) riskinde artış olduğunu göstermektedir.

Bugüne kadar elde edilen sınırlı veriler uterusta valproata maruz kalmış çocuklarda dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu (DEHB) semptomları gelişme olasılığının daha yüksekolduğunu düşündürmektedir.

Östrojen içeren ilaçlar

Östrojen içeren hormonal kontraseptifler dahil östrojen içeren tıbbi ürünler valproatın klerensini arttırabilirler, dolayısıyla valproat serum konsantrasyonlarında bir düşüşe nedenoldukları ve potansiyel olarak valproat etkililiğini azalttıkları düşünülmektedir (Bkz. Bölüm4.4 ve 4.5).

Bir kadın gebelik planladığında:

Bir kadın gebe kalmayı planladığında, epilepsi yönetiminde deneyimli bir uzman valproat tedavisini tekrar değerlendirmeli ve alternatif tedavi seçeneklerini düşünmelidir. Gebekalmadan ve doğum kontrolü bırakılmadan önce alternatif tedavi seçeneklerine geçilebilmesiiçin her türlü çaba sarf edilmelidir (bkz. bölüm 4.4). Böyle bir geçiş mümkün değilse, gebekalmayı planlayan kadına aile planlaması hakkında bilinçli karar vermesine destek olmak içinvalproatın doğmamış çocuk için risklerine ilişkin ek tavsiyelerde bulunulmalıdır.

Gebelik öncesi ve gebelik sırasında folik asit takviyesi, tüm gebeliklerde meydana gelebilecek nöral tüp defekti riskini azaltabilir.

Doğum öncesi:

Doğumdan önce anneye özellikle trombosit sayımı, fibrinojen seviyeleri ve koagülasyon zamanı (aktive edilmiş parsiyel tromboplastin zamanı: aPTT) dahil olmak üzere koagülasyontestleri yapılmalıdır.

Yeni doğandaki riskler:

18 / 28

• Gebelik sırasında valproat kullanmış annelerden doğan yenidoğanlarda çok seyrek olarakhemorajik sendrom bildirilmiştir. Bu hemorajik sendrom trombositopeni, hipofibrinojenemive/veya diğer koagülasyon faktörlerinin azalması ile ilişkilidir. Afibrinojenemi debildirilmiştir ve ölümcül olabilir. Bununla birlilte, bu sendrom fenobarbital ve enzimindüksiyonu yapan diğer ajanlarla tetiklenen vitamin K faktörlerinin azalmasından ayırtedilmelidir. Annedeki normal hemostaz test sonuçları, yenidoğan bebekte hemostazanormalliklerinin göz ardı edilmesini olası kılmaz. Bu nedenle yenidoğanda trombosit sayımı,fibrinojen plazma düzeyi, koagülasyon testleri ve koagülasyon faktörleri araştırılmalıdır.

• Anneleri gebeliğin üçüncü trimestrinde valproat kullanmış olan yenidoğanlardahipoglisemi olguları bildirilmiştir.

• Anneleri gebelik sırasında valproat kullanmış olan yenidoğanlarda hipotiroidizm olgularıbildirilmiştir.

• Anneleri gebeliğin son trimestrinde valproat kullanmış olan yenidoğanlarda geri çekilmesendromu (özellikle ajitasyon, iritabilite, hipereksitabilite, gerginlik, hiperkinezi, tonusbozuklukları, tremor, konvülziyonlar ve beslenme sorunları) ortaya çıkabilir.

Post-natal izleme/çocukların izlenmesi:

Gebelik sırasında valproata maruz kalan çocuklarda nörogelişimsel davranış yakından izlenmeli ve gerektiğinde mümkün olduğunca erken şekilde uygun tedaviye başlanmalıdır.

Laktasyon dönemi

Valproat anne sütünde maternal serum düzeyinin %1 ile

%

Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da VALEPTİK XR tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası veVALEPTİK XR tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Valproat kullanan kadınlarda amenore, polikistik over ve testosteron düzeyinde artış bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Valproat uygulaması erkeklerde fertiliteyi bozabilir (özelliklesperm motilitesinde azalma) (Bkz. Bölüm 4.8). Olgu bildirimleri fertilite disfonksiyonununtedavi kesildikten sonra geri dönüşlü olduğunu göstermektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanan hastalar özellikle antikonvülzan politerapisi alıyorsa veya sersemlik halini arttırabilecek diğer ilaçlar ile birlikte bu ilacı kullanıyorsa, sersemlik hali yapabileceğiriskine karşı uyarılmalıdır.

19 / 284.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıda sıralanan advers etkilerin sıklığına ilişkin bilgiler şöyle tanımlanmıştır:

Çok yaygın (>l/10); yaygın (>1/100 ila <l/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <l/100); seyrek (>l/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar:

Seyrek: Miyelodisplastik sendrom

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Yaygın: Anemi, trombositopeni

Genelde sistematik olarak fark edilen ve klinik belirti vermeyen, doza bağlı trombositopeni vakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Trombositopeninin asemptomatik olması durumunda, eğer trombosit miktarı uygun ve epileptik hastalığın kontrolü mümkünse, yalnızca sodyum valproat pozolojisininazaltılmasıyla, genellikle bu trombositopeninin düzelmesi sağlanabilir.

Yaygın olmayan: Pansitopeni, lökopeni

Seyrek: Kemik iliği aplazisi veya saf kırmızı kan hücresi aplazisi, agranülositoz, makrositik anemi, makrositoz.

Endokrin hastalıklar:

Yaygın olmayan: Uygunsuz antidiüretik hormon salgılanması sendromu (IADHS), hiperandrojenizm (hirsutizm, virilizm, akne, erkek tipi alopesi ve/veya androjen hormonseviyesinde artış)

Seyrek: Hipotiroidizm (Bkz. Bölüm 4.6).

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın: Hiponatremi,

Seyrek: Hiperamoniyemi* (Bkz. Bölüm 4.4), obezite

* Sıklıkla karaciğer fonksiyon testlerinde değişikliğe neden olmayan özellikle birden fazla ilaç ile tedavi esnasında izole ve orta derecede hiperamoniyemi ortaya çıkabilmektedir. Bu durumtedavinin kesilmesini gerektirmez.

Nörolojik semptomların eşlik ettiği hiperamoniyemi (komaya kadar giden) de bildirilmiştir. Bu vakalarda daha ileri tetkiklere başvurulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Psikiyatrik hastalıklar:

20 / 28

*Bu yan etkiler daha çok pediyatrik popülasyonda gözlenir.

Sinir sistemi hastalıkları:

Çok yaygın: Tremor

Yaygın: Ekstrapiramidal bozukluk**, stupor*, sedasyon, konvülsiyon*, bellek bozukluğu, baş ağrısı, nistagmus, bulantı veya baş dönmesi.

Yaygın olmayan: Koma*, ensefalopati*, letarji*, geri dönüşümlü parkinsonizm**, ataksi, parestezi.

Seyrek: Diplopi, tedavinin kesilmesini takiben birkaç hafta ya da birkaç ay içinde geriye dönebilen sinsi ve yavaş başlangıçlı kognitif bozukluklar** (demansın tüm klinik özelliklerinigösterebilen) bildirilmiştir.

*Tedavi sırasında bazen geçici komaya/ensefalopatiye kadar gidebilen stupor ve letarji, tek başına veya konvülsiyonlarda paradoksal artışla birlikte görülmüştür ve tedavidurdurulduğunda veya doz azaltıldığında azalmıştır. Bu etkiler genellikle birden fazla ilaçlatedavi sırasında (özellikle fenobarbital veya topiramat) ve valproat dozu birden artırıldığındaortaya çıkar.

**Bu semptomlar serebral atrofinin görüntüleme bulguları ile ilişkili olabilir

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Yaygın: Sağırlık

Vasküler hastalıklar:

Yaygın: Hemoraji (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8)

Yaygın olmayan: Kutanöz vaskülit, özellikle lökositoklastik vaskülit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Plevral efüzyon

Gastrointestinal hastalıklar:

Çok yaygın: Bulantı

Yaygın: Bazı hastalarda tedavinin ilk günlerinde sıklıkla sindirim sistemine ait yan etkiler (kusma, esas olarak ginjival hiperplazi olmak üzere ginjival bozukluklar, stomatit, üst karınağrısı, diyare) görülebilir, bunlar çoğunlukla tedaviyi durdurmaya gerek kalmadan bir kaç güniçinde kendiliğinden ortadan kalkar.

21 / 28

Yaygın olmayan: Bazen fatal olabilen, tedavinin erken kesilmesine ihtiyaç duyulabilecek pankreatit (Bkz. Bölüm 4.4).

Hepato-bilier hastalıklar:

Yaygın: Karaciğer hastalığı (Bkz. Bölüm 4.4).

Deri ve deri altı hastalıkları:

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu ve eritema multiforme, DRESS Sendromu (eozinofili ve sistemik semptomların görüldüğü ilaç reaksiyonu) veya ilaçaşırı duyarlılık reaksiyonu.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın olmayan: VALEPTİK XR'la uzun süre tedavi gören hastalarda kemik mineral yoğunluğunda azalma, osteopeni, osteoporoz ve kırıklar. Sodyum valproat/valproik asitkombinasyonunun kemik metabolizmasını etkileme mekanizması henüz belirlenememiştir.Seyrek: Akut sistemik lupus eritematosus (Bkz. Bölüm 4.4), rabdomiyoliz (Bkz. Bölüm 4.4).

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Seyrek: Enürezis, üriner inkontinans, tübülointerstisyel nefrit, geri dönüşümlü Fanconi sendromu

Üreme sistemi hastalıkları ve meme hastalıkları:

Çok seyrek: Jinekomasti

Konjenital ve kalıtımsal/genetik hastalıklar

Konjenital malformasyonlar ve nörogelişimsel bozukluklar (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Hipotermi, şiddetli olmayan periferik ödem

22 / 28Araştırmalar:

Yaygın: Kilo artışı*

Seyrek: Koagülasyon faktörlerinde azalma (en az birinde), koagülasyon testlerinde anormallik (protrombin zamanında uzama, aktive parsiyel tromboplastin zamanında uzama, trombinzamanında uzama, INR'de uzama gibi) (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6), vitamin B8 (biotin)eksikliği/biotinidaz eksikliği.

*Kilo artışı polikistik over sendromu için bir faktör olduğundan dikkatlice izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Akut, ağır doz aşımının belirtileri; bir dereceye kadar derin olabilen hafif koma hali dahil, müsküler hipotoni, hiporefleksi, miyozis, metabolik asidoz, solunum fonksiyonlarınınbozulması, hipotansiyon ve dolaşım kollapsı/kardiyovasküler şoktur.

Az sayıda serebral ödeme bağlı intrakraniyal hipertansiyon vakası bildirilmiştir.

Doz aşımının hastanedeki tedavisi: Alımından 10-12 saat sonrasına kadar yararlı olabilecek gastrik lavaj; etkili diürezin idamesi; kalp ve solunum fonksiyonlarının takibi. Çok ciddivakalarda eğer gerekirse renal diyaliz yapılabilir.

Bu tip zehirlenmede prognoz genelde olumludur. Ancak, birkaç ölüm raporlanmıştır.

Valproat formülasyonundaki sodyum doz aşımında hipernatremiye yol açabilir

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptik ATC kodu: N03AG01

Etki mekanizması:

Valproat etkisini esas olarak merkezi sinir sistemi üzerinde oluşturur.

İnsanda birçok değişik nöbet tiplerinde ve hayvanlarda birçok farklı konvülsiyon tiplerinde antikonvülsan etki göstermektedir.

23 / 28

Valproatın en olası etki mekanizması beyinde gama amino bütirik asit (GABA) sentezi veya metabolizması üzerine etkiyerek GABA'nın inhibitör etkisinin güçlendirilmesidir.

Valproatın etki mekanizmasının, GABA metabolizmasına presinaptik etkiyle ve/veya nöron zarındaki iyon kanallarına doğrudan postsinaptik etkiyle, GABA'nın aracılık ettiğiinhibisyonun güçlendirilmesine bağlı olduğu kabul edilmektedir.

Farmakodinamik etkiler:
Valproat üzerinde yapılan deneysel ve klinik çalışmalar iki tip antikonvülsan etkinin olduğunu öne sürmektedirKlinik etkililik:

Birincisi, valproatın plazma ve beyindeki konsantrasyonlarına bağlı direkt farmakolojik etkidir.

İkincisi ise, muhtemelen beyinde bulunan valproatın metabolitlerine, nörotransmiterlerin değişimlerine veya doğrudan membran etkilerine bağlı olduğu gözüken dolaylı etkidir. Buhipotez genellikle valproat kullanımından sonra artan konsantrasyonlardaki gamaaminobütirik asit (GABA) nedeniyle ortaya atılmıştır.

Yavaş dalga uykusunun artması sonucunda uyku ara fazının sürekliliği valproat ile azalır. Sodyum valproatın bazı

in vitro5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Sodyum valproatın oral uygulama sonrasındaki biyoyararlanımı %100'e yakındır. Oral uygulama sonrasında hızla absorbe olur ve sabit plazma yoğunluğuna 3-4 günde ulaşılır.

Doruk serum konsantrasyonuna ulaşması için geçen süre farmasötik formuna bağlıdır. Bir adet Sodyum valproat/valproik asit kombinasyonu alındıktan sonra doruk serumkonsantrasyonuna 6.3 ± 0.95 saat içinde ulaşılır. Total ve serbest doruk plazmakonsantrasyonları (Cmaks) enterik kaplı tablet formuna göre daha düşüktür (verilişten sonraki4. ile 14. saatler arasında Cmaks %25 azalır, ancak görece olarak stabil bir plato izler). Budüzleşmiş piklerin bir sonucu olarak valproik asit konsantrasyonları daha düzenlidir ve gecegündüz boyunca daha homojen bir dağılım gösterir. Dozun günde 2 defa verilmesini takibenplazma düzeyindeki değişmeler yarıya düşer. Dozlar ile (total ve serbest) plazmakonsantrasyonları arasında daha lineer bir ilişki vardır.

Dağılım:

24 / 28

Dağılım hacmi esas olarak kanla ve hızlı geçişli hücre dışı sıvılarla sınırlıdır. Valproat BOS'a ve beyine geçer.

Valproat başta albümin olmak üzere plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır; Bu bağlanma doza bağlı ve doyurulabilir özelliktedir. Yüksek dozlarda proteinlere bağlanmaazalır. Yaşlı hastalarda ve böbrek veya karaciğer fonksiyonları bozuk olan hastalarda plazmaproteinlerine bağlanması daha düşüktür.

Terapötik etki için gerekli olan minimum serum konsantrasyonu 40-50 mg/l olup aralık 40 mg/l - 100 mg/l arasındadır. Eğer daha yüksek plazma seviyelerinin gerekli olduğu tespitedilirse, beklenen faydalara karşı, özellikle doza bağımlı etkiler olmak üzere yan etki oluşmariski değerlendirilmedir. Bununla beraber, 150 mg/l'nin üstünde seyreden düzeylerde dozazaltılması gereklidir.

Plasenta transferi (Bkz. Bölüm 4.6):

Valproat, hayvan türlerinde ve insanlarda plasenta bariyerini geçer:

o hayvan türlerinde valproat plasentayı insanlarda olduğu gibi aşıyor, o insanlarda, çeşitli yayınlar doğumda yenidoğanların göbek kordonundaki valproatkonsantrasyonunu değerlendirmiştir. Göbek kordonundaki valproat serumkonsantrasyonu, fetüslerde annelerinkine benzer veya biraz daha yüksek olduğunugöstermiştir.

Biyotransformasyon:

Valproat sitokrom P450 enzimlerini indüklemez, diğer antiepileptiklerin aksine, kendisinin ve diğer ilaçların (örneğin östroprogestojen ve oral antikoagülan) metabolizmasını artırmaz.Sodyum valproat, glukuronidasyon ve beta, omega ve omega-l oksidasyonu yoluylametabolize olduktan sonra esas olarak idrarla (%3'ü değişmeden) atılır.

Eliminasyon:

Yarılanma ömrü yaklaşık l5-17 saattir.

Valproat molekülü diyaliz edilebilir fakat hemodiyaliz sadece valproatın kandaki serbest formunu etkiler (yaklaşık %10).

Diğer tıbbi ürünlerle (örn. primidon, fenitoin, fenobarbital ve karbamazepin gibi) birlikte kullanımda, enzim indüksiyonuna bağlı olarak yarılanma ömrü 4-9 saate düşebilir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediatrik popülasyon:

Yeni doğanlarda ve 18 aydan küçük bebeklerde plazma yarılanma ömrü 10-67 saat arasında değişir. En uzun yarılanma ömrü değerleri doğumdan hemen sonra kaydedilmiştir. 2 aylıktanbüyük bebeklerde sonuçlar giderek erişkinlere yaklaşır.

25 / 28

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda sodyum valproatın farmakokinetiği değişiyorsa da klinik önemi sınırlıdır ve dozaj nöbetlerin kontrolüne göre düzenlenmelidir.

Gebelik:

Gebeliğin üçüncü trimestrinde dağılım hacminin artmasıyla, hepatik ve renal klerens artar ve sabit doz uygulanmasına rağmen serum konsantrasyonlarında düşüş görülebilir.

Gebelik döneminde plazma proteinlerine bağlanmada değişiklik olabileceği ve serbest (terapötik olarak aktif) valproat düzeylerinin artabileceği de göz önünde bulundurulmalıdır.

Karaciğer bozukluğu olan hastalar:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda yarılanma ömrü uzar. Doz aşımı halinde, 30 saatin üzerine çıkan yarılanma ömrü değerleri gözlenmiştir.

Böbrek bozukluğu olan hastalar:

Böbrek bozukluğu olan hastalarda yarılanma ömrü uzar.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Valproatla farklı hayvan türlerinde gerçekleştirilen akut toksisite testlerinde saptanan LD50 değerleri, oral uygulama sonrasında 1.200-1.600 mg/kg, intravenöz uygulama sonrasında 750950 mg/kg olarak bulunmuştur.

Tekrarlanan doz toksisitesi

Oral uygulamada toksik olmayan doz, sıçanlarda 150-200 mg/kg/gün (diyetle) ve köpeklerde 90 mg/kg/gün'dür. Bu yüksek dozlarda sıçanlarda ve köpeklerde, testis dejenerasyonu, lenfoidfoliküllerde atrofi ve nörolojik bozukluklar (sedasyon, ataksi, tremor) gözlenmiştir.

Mutajenik ve karsinojenik potansiyel

İn vitroin vivo

Sıçanlarda ve farelerde yapılan karsinojenisite çalışmaları, tolere edilen maksimum doza yakın dozlarda uygulanan valproatın karsinojenik potansiyelinin olmadığını göstermiştir.Sprague Dawley sıçanlarına ve ICR (HA/ICR) farelerine 2 yıl boyunca oral yoldan 80-170mg/kg/gün dozunda valproik asit uygulanmıştır. Her iki türde de farklı neoplazmlargözlenmiştir. Başlıca bulgular, yüksek dozda valproik asit alan erkek sıçanlarda, subkutanfibrosarkomaların insidansında istatistiksel açıdan anlamlı bir artış ve valproik asit alan erkekfarelerde, selim akciğer adenomları için istatistiksel açıdan anlamlı bir doza-bağlı eğilimdi.Bu bulguların insanlar için önemi bilinmemektedir.

26 / 28

Hayvan çalışmaları, uterus içine valproat maruziyetinin, sıçan ve farelerin işitsel sistemlerinde fiziksel ve fonksiyonel anormalliklerle sonuçlandığını göstermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Hidroksipropil metil selüloz Asesülfam potasyumSilika kolloidal hidratPoliakrilat dispersiyonu (%30)

Polietilen glikol (E1521)

Talk (E553b)

Titanyum dioksit (E171)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve nemden koruyarak saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 uzun etkili bölünebilir film kaplı tablet Alüminyum folyo-Alu/PA/PVC blister ambalajda.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Ad : Biofarma İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Adres : Akpınar Mah. Osmangazi Cad. No:156 Sancaktepe / İSTANBULTelefon: (0216) 398 10 63Faks : (0216)398 10 20

8. RUHSAT NUMARASI

2018/401

27 / 28

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 27.07.2018 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ