Yüksek dozlarda TİOSİVAR, antikolinerjik bulgu ve semptomlara yol açabilir.

Ancak, sağlıklı gönüllülerde 340 mikrogram tiotropium dozuna kadar inhale edilen tek doz sonrasında, hiçbir sistemik antikolinerjik istenmeyen etki görülmemiştir. Ek olarak, sağlıklıgönüllülerde 170 mikrogram doza kadar tiotropium bromürün 7 gün uygulanmasını takiben ağızkuruluğu dışında ilgili bir advers etki gözlenmemiştir. KOAH hastalarında yapılan çoklu doz birçalışmada, 4 hafta boyunca günlük maksimum 43 mikrogram tiotropium bromür uygulanması ileönemli bir istenmeyen etki gözlenmemiştir.

Sağlıklı gönüllülerde, günde bir kez 141 mg dozunda tekrarlı inhalasyonları izleyerek, ağız kuruluğu ile birlikte bilateral konjonktivit görülmüş ve bu durum tedavi halen sürmekte ikenortadan kaybolmuştur. KOAH' ı olan kişilerde dört hafta süreyle, günlük maksimum 36mikrogram tiotropium dozları ile uygulanan çok-dozlu bir çalışmada gözlenen tiotropiumabağlanabilecek tek istenmeyen olay, ağız kuruluğu olmuştur.

Tiotropium kapsüllerinin oral yoldan alınması ile akut intoksikasyon pek olası değildir, çünkü oral yoldan biyoyararlanımı düşüktür.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Obstruktif akciğer hastalıkları için diğer ilaçlar, inhalerler,

Antikolinerjikler, tiotropium ATC kodu:R03B B04

8 / 16

Etki mekanizması

Tiotropium, klinik tıpta genellikle antikolinerjik olarak adlandırılan, uzun etkili spesifik bir muskarinik reseptör antagonistidir. Tiotropium bromür, bronşiyal düz kaslarda bulunanmuskarinik reseptörlere bağlanarak, parasempatik sinir uçlarından salıverilen asetilkolininkolinerjik (bronkokonstrüktif) etkilerini inhibe eder. M1'den M5'e kadar olan muskarinik reseptöralt-tiplerine karşı benzer bir afinite gösterir. Hava yollarında, düz kasta bulunan M3 reseptörlerinikompetetif ve geri dönüşümlü olarak inhibe ederek gevşeme sağlar. Antagonizmanın yarışmacı vegeri-dönüşümlü olduğu, insan ve hayvan kaynaklı reseptörlerde ve izole organ preparatlarındagösterilmiştir. Klinik öncesi

in vitroin vivo

Farmakodinamik etkiler

Tiotropium inhalasyonunu izleyen bronkodilatasyon, esas olarak bölgeye özgü (havayolları üzerinde) bir etki olup, sistemik bir etki değildir.

M2 reseptörlerinden ayrışması, M3 reseptörlerindekinden daha hızlıdır. Fonksiyonel in vitro çalışmalarda (kinetik olarak kontrol edilmiş), M3 reseptörleri için reseptör alt tip selektivitesininM2 reseptörlerinden fazla olduğu gösterilmiştir. Yüksek düzeydeki potens ve reseptörden yavaşayrışmanın klinikteki karşılığı, KOAH' lı kişilerdeki belirgin ve uzun etkili bronkodilatasyondur.

Kardiyak elektrofizyoloji

Elektrofizyoloji: QT için özel olarak tasarlanmış ve 53 sağlıklı gönüllüyü kapsayan bir çalışmada, 12 gün boyunca 18 mcg ve 54 mcg (yani, terapötik dozun 3 katı) Tiotropium uygulanması, EKG'de QT intervalini anlamlı şekilde uzatmamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Altı ay süreli araştırmalar, hem salmeterol hem de plasebo kontrollüydü. Bu çalışmalar, akciğer fonksiyonlarının, dispne, KOAH' ta alevlenme şeklindeki sağlıkla ilgili sonuçlanım ölçümlerininve sağlıkla ilişkili yaşam kalitesinin hastaların kendileri tarafından değerlendirilmesini içeriyordu.

Akciğer fonksiyonu

Sözü edilen bu çalışmalarda, günde bir kez uygulanan Tiotropium, akciğer fonksiyonlarında (bir saniyelik zorlu ekspirasyon hacmi, FEVı ve zorlu vital kapasite, FVC) ilk dozu izleyen 30 dakikaiçinde belirgin iyileşmeye yol açmış ve bu etki 24 saat süreyle kalıcı olmuştur. Bronkodilatasyonbüyük çoğunlukla üçüncü gün gözlenmeye başlanmış ve farmakodinamik kararlı duruma bir haftaiçinde ulaşılmıştır. Tiotropium sabah ve akşam doruk ekspiratuar akım hızı (PEFR) düzeylerini,hastalarda yapılan günlük kayıtlarda ölçüldüğü şekliyle, anlamlı olarak iyileştirmiştir. Tiotropium

9 / 16
bromürün bronkodilatör etkisi, herhangi bir tolerans belirtisi olmaksızın, 1 yıl boyunca devam etmiştir.

105 KOAH hastasıyla yürütülen randomize, plasebo kontrollü klinik çalışmada, plasebo ile karşılaştırıldığında, sabah veya akşam uygulanmasından bağımsız olarak, 24 saat süreylebronkodilatasyon etkisinin devam ettiği gösterilmiştir.

Uzun dönem klinik çalışmalar (6 ay ve 1 yıl)

Dispne, Egzersiz toleransı

Tiotropium bromür dispnede anlamlı iyileşmeler sağlamıştır (Geçiş Dispne Endeksi (Transition Dysponea Index) kullanılarak değerlendirilmiştir). Bu iyileşme, tedavi dönemi boyunca devametmiştir.

Dispnedeki iyileşmenin egzersiz toleransı üzerindeki etkisi, 433 orta-şiddetli KOAH hastasında yürütülen, 2 randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada incelenmiştir. Bu çalışmalarda, 6hafta süreli Tiotropium tedavisi, bisiklet ergometrisinin semptomlarla sınırlanan dayanıklılıksüresini anlamlı oranda (plasebo ile karşılaştırıldığında, %75 maksimum çalışma kapasitesinde%19.7 (Çalışma A) ve %28.3 (çalışma B) oranında) iyileştirmiştir.

Sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi

492 hastada yürütülen, 9 ay süreli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışmada, Tiotropium, St. George Solunum Anketi (St. George' s Respiratory Questionnaire =SGRQ) totalskoru ile değerlendirilen sağlıkla ilişkili yaşam kalitesini iyileştirilmiştir. Tiotropium ile tedaviedilen hastalardan SGRQ total skorunda anlamlı iyileşmeler (yani >4 birim) gösteren hastalarınoranı, plasebo ile karşılaştırıldığında, %10.9 daha yüksek bulunmuştur. (Tiotropium gruplarında%59.1' e karşı plasebo grubunda %48.2, p=0.029). Gruplar arasındaki ortalama farklılık 4.19birimdir (p=0.001; güven aralığı: 1.69-6.68). SGRQ skoru alt alanlarındaki iyileşmeler,“semptomlar” için: 8.19 birim, “aktivite” için: 3.91 birim ve “günlük yaşam üzerindeki etkileri”için: 3.61 birimdir. Bu alt alanların tümündeki iyileşmeler istatistiksel olarak anlamlıdır.

KOAH alevlenmeleri

1.829 orta-şiddetli KOAH hastasını içeren bir randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada, tiotropium bromür KOAH alevlenmesi yaşayan hastaların oranında istatistiksel olarak anlamlı birazalma (%32.2' den %27.8' e) sağlamış ve alevlenme sayısında da istatistiksel olarak anlamlışekilde %19 oranında azalmıştır (1.05 olay/maruziyet hasta yılından 0.85 olay/maruziyet hastayılına). Ayrıca, KOAH alevlenmesi nedeniyle hastaneye yatan hastaların oranı, tiotropium bromürgrubunda %7.0 ve plasebo grubunda %9.5 olmuştur (p=0.056). KOAH nedeniyle hastaneyeyatanların sayısı %30 oranında azalmıştır (0.25 olay/maruziyet hasta yılından 0.18 olay/maruziyethasta yılına).

Önceki yıl içinde alevlenme öyküsü olan 7.376 KOAH hastasında 1 yıl süreli randomize, çift kör, çift sağır maskeleme (double dummy), paralel gruplu çalışmada, günde bir kez 18 mikrogramTiotropium tedavisi ile, günde iki kez 50 mikrogram salmeterol HFA pMDI tedavisinin, orta veşiddetli alevlenmelerin insidansı üzerindeki etkisi karşılaştırılmıştır.

10 / 16

Salmeterol ile karşılaştırıldığında, Tiotropium ilk alevlenmeye kadar geçen zamanı uzatmış (187 güne karşı 145 gün), riskte %17 oranında düşme sağlamıştır (tehlike oranı 0.83; %95 güven aralığı(GA) 0.77-0.90; p<0.001).

Tiotropium aynı zamanda ilk şiddetli alevlenmeye (hastaneye yatma) kadar geçen zamanı da uzatır (tehlike oranı 0.72; %95 GA 0.61-0.85; p<0.001).

Uzun dönemli klinik çalışmalar (1 yıldan uzun, 4 yıla kadar)

5.993 randomize hastada yürütülen (3.006 hasta plasebo ve 2.987 hasta Tiotropium almıştır) 4 yıl süreli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışmada, Tiotropium ile elde edilen FEV1iyileşmesi, plasebo ile karşılaştırıldığında, 4 yıl süreyle tutarlı bir seyir izlemiştir. Tiotropiumgrubunda >45 ay tedaviyi tamamlayan hasta oranı plasebo ile karşılaştırıldığında daha yüksektir(%63.8' e karşı %55.4, p<0.001). FEV1' deki azalmanın yıllık oranı Tiotropium ile plaseboarasında benzerdi. Tedavi sırasında ölüm riskinde %16 azalma mevcuttu. Ölüm insidans hızıplasebo grubunda 4.79/100 hasta yılına karşı tiotropium grubunda 4.10/100 hasta yılı bulunmuştur(tehlike oranı (tiotropium/plasebo)=0.84, %95 GA=0.73, 0.97). Tiotropium ile tedavi respiratuvaryetmezlik (advers olay bildirimleri ile kaydedilmiştir) riskini %19 oranında (2.09' a karşı1.68vaka/100 hasta yılı, rölatif risk (tiotropium/plasebo)=0.81, %95 GA=0.65, 0.999)düşürmüştür.

Tiotropium aktif kontrollü çalışma

Uzun süreli, geniş bir randomize, çift kör, aktif kontrollü, gözlem süresi 3 yıla kadar uzayan çalışmada tiotropium inhalasyon için toz içeren kapsül ile tiotropium inhalasyon çözeltisinin

11 / 16

etkililiği ve güvenliliği karşılaştırmıştır (5.694 hasta tiotropium inhalasyon için toz içeren kapsül, 5.711 hasta da tiotropium inhalasyon çözeltisi almıştır). Primer sonlanım noktaları, ilk KOAHalevlenmesine kadar geçen zaman, tüm nedenlere bağlı mortaliteye kadar geçen zaman ve bir altçalışmada (906 hasta) çukur FEV1' dir (dozlama öncesi).

İlk KOAH alevlenmesine kadar geçen zaman, tiotropium inhalasyon için toz içeren kapsül ve tiotropium inhalasyon çözeltisi çalışmasında sayısal olarak benzerdir (tehlike oranı (tiotropiuminhalasyon için toz içeren kapsül/tiotropium inhalasyon çözeltisi) 1.02' dir, %95 GA 0.97-1.08).İlk KOAH alevlenmesine kadar geçen medyan gün sayısı, tiotropium inhalasyon için toz içerenkapsül için 719 gün ve tiotropium inhalasyon çözeltisi için 756 gündür.

Tiotropium inhalasyon için toz içeren kapsülün bronkodilatör etkisi 120 hafta boyunca devam etmiştir ve tiotropium inhalasyon çözeltisi ile benzerdir. Tiotropium inhalasyon çözeltisine karşıtiotropium inhalasyon için toz içeren kapsül için çukur FEV1' deki ortalama farklılık 0.010 litredir(%95 GA -0.018-0.038 1).

Tiotropium inhalasyon çözeltisi ile tiotropium inhalasyon için toz içeren kapsülü karşılaştıran pazarlama sonrası TIOSPIR çalışmasında, vital durum takibini de içeren tüm nedenlere bağlımortalite, çalışma sırasında tiotropium inhalasyon için toz içeren kapsül ve tiotropium inhalasyonçözeltisi için benzer bulunmuştur (tehlike oranı tiotropium inhalasyon için toz içerenkapsül/tiotropium inhalasyon çözeltisi) 1.04, %95 GA 0.91-1.19).

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, KOAH ve kistik fibroz için pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında Tiotropium ile yapılacak çalışmaların sonuçlarını sağlama zorunluluğunu kaldırmıştır (pediyatrikkullanım ile ilgili bilgiler için Bkz. 4.2).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Tiotropium bromür, kiralite göstermeyen bir kuaterner amonyum bileşiğidir ve suda kısmen çözünür. Tiotropium bromür, kuru toz inhalasyonu şeklinde uygulanır. İnhalasyon yolu ileuygulamada genel olarak, verilen dozun büyük çoğunluğu gastrointestinal kanalda, daha az birkısmı ise, amaçlanan organ olan akciğerde tutulur. Aşağıda açıklanan farmakokinetik verilerinçoğu, tedavi için önerilenden daha yüksek dozlar ile elde edilmiştir.

Emilim:

Sağlıklı genç gönüllüler tarafından kuru toz inhalasyonundan sonra elde edilen %19.5 düzeyindeki mutlak biyoyararlanım değeri, akciğere ulaşan bölümün yüksek ölçüdebiyoyararlanılabilir olduğunu düşündürmektedir. Bileşiğin kimyasal yapısından (kuaterneramonyum bileşiği), tiotropiumun gastro-intestinal kanaldan iyi absorbe edilmemesi beklenir.Aynı nedenle besinlerin tiotropium absorpsiyonu üzerinde etkili olması beklenmemektedir. Oraltiotropium solüsyonları, %2-3 düzeyinde bir mutlak biyoyararlanıma sahiptirler. Maksimumplazma tiotropium konsantrasyonları, inhalasyondan 5-7 dakika sonra gözlenmiştir.

12 / 16

Kararlı durumda doruk tiotropium düzeyleri KOAH hastalarında 12.9 pg/ml' dir ve çok kompartmanlı modele uygun olarak, hızla azalır. Kararlı durum çukur plazma konsantrasyonları1.71 pg/ml' dir.

Tiotropium inhalasyon için toz içeren kapsülün kullanımım takiben elde edilen sistemik maruziyet, tiotropium inhalasyon çözeltisi kullanımı ile benzerdir.

Dağılım:

İlaç plazma proteinlerine %72 oranında bağlanır ve 32 L/kg' lık bir dağılım hacmi gösterir. Akciğerdeki lokal konsantrasyonlar bilinmemektedir, ancak uygulama şekli, akciğerlerde önemlioranda daha yüksek konsantrasyonların varlığını düşündürmektedir. Sıçanlarda yapılançalışmalarda, tiotropiumun kan beyin bariyerini önemli bir düzeyde geçmediği gösterilmiştir.

Bivotransformasvon:

Biyotransformasyona uğrama derecesi küçüktür. Bu durum, sağlıklı genç gönüllülerde bir doz intravenöz uygulamadan sonra %74 oranında değişmemiş maddenin idrarla atılmasıylabelirlenmiştir. Ester yapısındaki tiotropium, enzimatik olmayan bir yol ile parçalanarak, bir alkololan N-metilskopin ve ditiyenilglikolik aside parçalanır; bu maddelerin her ikisi de muskarinikreseptörlere bağlanmazlar.

İnsan karaciğer mikrozomları ve insan hepatositleriyle yapılan in

vitro

Eliminasyon:

Tiotropiumun efektif yarılanma ömrü, KOAH hastalarında, 27-45 gündür. Sağlıklı genç gönüllülerde intravenöz uygulanan dozdan sonra total klerens 880 mL/dk, bireyler arasıdeğişkenlik ise %22 oranındaydı. İntravenöz uygulanan tiotropium, idrar yoluyla esas olarakdeğişmemiş halde atılır (%74). KOAH hastalarında kuru toz inhalasyonundan sonra kararlıduruma kadar üriner ekskresyon, 24 saat içinde, değişmemiş ilacın dozun %7' sidir(1.3mikrogram) geri kalanı büyük oranda barsaklarda emilmemiş ilaç halinde bulunur ve feçes ileelimine edilir. Tiotropiumun renal klerensi, kreatinin klerensini geçer; bu durum idrara sekreteolduğunu işaret etmektedir. KOAH' lı kişiler tarafından, günde bir kez kronik inhalasyondansonra, farmakokinetik kararlı duruma 7nci günde ulaşılır ve daha sonrasında herhangi bir birikimgörülmez.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Tiotropium, gerek intravenöz uygulama, gerekse kuru toz inhalasyonu sonrasında terapötik aralıkta, formülasyondan bağımsız olarak, doğrusal farmakokinetik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş:

13 / 16

Pediyatrikpopülasyon:

Geriyatrikpopülasyon:

Böbrek yetmezliği:

KOAH hastalarında tiotropiumun inhalasyonla kararlı duruma kadar günde bir kez uygulamalarını takiben, normal böbrek fonksiyonu olan hastalarla (CLcr >80 ml/dk) kıyaslandığında, hafifböbrek bozuklukları (CLcr 50-80 ml/dk), hafifçe daha yüksek EAAo-6,ss değerleri ile (%1.8-30daha yüksek) sonuçlanmış, Cmaks,ss değerleri ise benzer bulunmuştur.

Böbrek fonksiyonları normal KOAH hastalarıyla kıyaslandığında, orta ile şiddetli böbrek bozukluğu (CLcr <50 mL/dk) olan KOAH hastalarında intravenöz tiotropium uygulaması,plazma konsantrasyonlarının iki katına çıkmasıyla sonuçlanmış (EAA0-4saat değerinde %82 artış)ve Cmaks değerinde %52 artış) ve bu durum kuru toz inhalasyonundan sonraki plazmakonsantrasyonları ile doğrulanmıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetersizliğinin tiotropium farmakokinetiği üzerinde önemli bir etkisinin olması belirlenmemektedir. Tiotropium büyük çoğunlukla renal eliminasyon yoluyla (sağlıklı gençgönüllülerde %74) ve enzimatik olmayan basit ester parçalanmasıyla muskarinik reseptörlerebağlanmayan ürünlere ayrılarak vücuttan temizlenmektedir.

Japon KOAH hastaları

Çalışmalar-arası karşılaştırmada, tiotropium inhalasyonunu takiben, kararlı durumda dozlamadan 10 dakika sonra, Japon hastalardaki ortalama doruk tiotropium konsantrasyonları, beyaz ırktanKOAH hastalarına göre %20-70 daha yüksek bulunmuştur. Bununla birlikte, Japon hastalardabeyaz ırktan olanlara göre daha yüksek mortalite veya kardiyak risk sinyali saptanmamıştır. Diğeretnik orijinden ve ırktan kişilerle ilgili farmakokinetik veriler yetersizdir.

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişkiler5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz tosisitesi ve üreme tosisitesi için yürütülen konvansiyonel çalışmalarda gözlenen birçok etki, tiotropium bromürün antikolinerjik özellikleriyle açıklanabilir.Tipik olarak, hayvanlarda, gıda tüketiminde azalma, vücut ağırlığı artışının inhibisyonu, ağız veburunda kuruluk, lakrimasyonda ve tükürük salgısında azalma, midriyaz ve kalp atım hızındaartma gözlenmiştir. Tekrarlı doz toksisite çalışmalarında kaydedilen diğer ilgili etkiler, sıçan vefarelerde rinit ve nazal boşluk ve larinkste epitelyal değişikliklerle ortaya çıkan hafif solunum yoluirritasyonu ile sıçanlarda proteinli depozitlerle birlikte prostatit ve idrar torbasında taş oluşumudur.

Gebelik, embriyonal/fötal gelişim, doğum veya postnatal gelişim üzerindeki zararlı etkiler, sadece anneye toksik olan doz düzeylerinde gösterilmiştir. Tiotropium bromür, sıçanlar ve tavşanlarda

14 / 16

teratojenik değildir. Sıçanlarda yürütülen genel bir üreme ve fertilite çalışmasında, ilaç uygulanan ebeveynlerin veya yavrularının fertilite veya çiftleşme performansı üzerinde, hiçbir dozda, hiçbiradvers etki saptanmamıştır.

Solunum (irritasyon) ve ürogenital (prostatit) değişiklikler ve üreme tosisitesi, terapötik maruziyetin 5 katından daha yüksek lokal veya sistemik maruziyet düzeylerinde gözlenmiştir.Genotoksisite ve karsinojenik potansiyel çalışmaları, insanlar için özel bir tehlike göstermemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz (inek sütü kaynaklıdır.)

6.2 Geçimsizlikler

TİOSİVAR'ın bilinen bir geçimsizliği yoktur.

6.3 Raf ömrü

Satışa sunulmak üzere paketlenmiş TİOSİVAR inhalasyon tozu kapsülünün raf ömrü 24 aydır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25^oC altında oda sıcaklığında saklanmalıdır. Kapsüller dondurulmamalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

TİOSİVAR 18 mcg İnhalasyon Tozu, Sert Kapsül, HDPE şişelerde ambalajlarda ve aşağıdaki şekilde piyasaya sunulmaktadır:

• 30 veya 60 kapsül ve monodoz inhaler cihazı içeren karton kutuda, kullanım talimatı ile birlikte.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik yoktur.

Kullanılmamış olan ürün ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü” yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

“Son kullanma tarihi geçmiş veya kullanılmayan ilaçları çöpe atmayınız! Çevre ve Şehircilik Bakanlığınca belirlenen toplama sistemine veriniz.”

7. RUHSAT SAHİBİ

Grandi İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti. Kağıthane/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2021/191

15 / 16