9/16

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İntoksikasyon semptomları

İnsanlarda doz aşımına ilişkin sınırlı veriler mevcuttur. Doz aşımının en muhtemel semptomları hipotansiyon ve taşikardidir. Bradikardi parasempatik (vagal) stimülasyondankaynaklanabilir.

İntoksikasyon tedavisi

Semptomatik hipotansiyon meydana geldiğinde destekleyici tedavi verilmelidir. Önlemler ilacın alındığı zamana ve semptomların tipi ve şiddetine bağlıdır. Kardiyovasküler sisteminstabilizasyonuna öncelik verilmelidir. Oral alımından sonra yeterli dozda aktif kömüruygulanması endikedir. Ardından, yaşamsal parametrelerin yakın takibi yapılmalıdır.Gerekirse yaşamsal parametreler düzeltilmelidir. Ne losartan ne de aktif metabolitihemodiyalizle uzaklaştırılamaz.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri (losartan)

ATC Kodu: C09 CA01

Losartan sentetik yolla üretilen oral bir anjiyotensin-II reseptör (tip AT

11

Losartan seçici olarak AT

1In vitroin vivo

Losartan kardiyovasküler regülasyonda önemli olan iyon kanallarını veya diğer hormon reseptörlerini bloke etmez ya da bunlar üzerinde agonist etkisi yoktur. Ayrıca, losartanbradikinini degrade eden ADE (kininaz II) enzimini inhibe etmez. Buna bağlı olarakbradikinine bağlı istenmeyen etkilerde artış olmaz.

Losartan uygulaması sırasında, anjiyotensin II'nin renin sekresyonu üzerindeki negatif feedback etkisinin kaybolması plazma-renin aktivitesinde (PRA) artışa yol açar. PRA'dakiartış plazmadaki anjiyotensin II düzeylerinde artışa neden olur. Bu artışlara karşın,antihipertansif aktivite ve plazma aldosteron konsantrasyonunun baskılanması devam eder vebu, anjiyotensin II reseptörünün etkin blokajını gösterir. Losartan kesildikten sonra, PRA veanjiyotensin II değerleri 3 gün içerisinde başlangıç değerlerine geri döner.

Hem losartan hem de ana aktif metabolitinin AT

12

Hipertansiyon çalışmaları

Kontrollü klinik çalışmalarda losartanın hafif-orta derecede esansiyel hipertansiyonu olan hastalara günde bir kez uygulanması sistolik ve diyastolik kan basıncında istatistiksel olarakanlamlı azalmalar sağlamıştır. Dozdan 5-6 saat sonra yapılan ölçümlere kıyasla, dozdan 24saat sonra yapılan kan basıncı ölçümleri kan basıncı düşüklüğünün 24 saat devam ettiğini

10/16

göstermiştir; doğal diürnal ritm korunmuştur. Doz aralığı sonunda kan basıncı azaltımı, dozdan 5-6 saat sonra görülen etkinin %70-80'idir.

Hipertansif hastalarda losartanın bırakılması kan basıncında ani artışa neden olmaz.

Kan basıncında belirlenmiş azalmaya rağmen, losartan kalp atış hızında anlamlı bir etkiye neden olmaz.

Losartan erkekler ile kadınlarda ve genç (65 yaşın altı) ile yaşlı hipertansif hastalarda eşit derecede etkilidir.

LIFE çalışması

Hipertansiyonda Son Nokta Azaltımı için Losartan Tedavisi (LIFE) çalışması EKG ile belgelenmiş sol ventrikül hipertrofisi olan 55-80 yaş arası 9193 hipertansif hastada yürütülenrandomize, üç-kör, aktif-kontrollü bir çalışmadır. Hastalar günde bir kez 50 mg losartan veyagünde bir kez 50 mg atenolol alacak şekilde randomize edilmiştir. Hedef kan basıncına(<140/90 mmHg) ulaşılmazsa, önce hidroklorotiyazid (12,5 mg) ilave edilmiş ve gerekirselosartan veya atenolol dozu günde bir kez 100 mg'a çıkarılmıştır. ACE-inhibitörleri,anjiyotensin II antagonistleri veya beta-blokerler hariç olmak üzere, hedef kan basıncınaulaşmak için gerekirse diğer antihipertansifler ilave edilmiştir.

Ortalama takip süresi 4,8 yıldır.

Primer sonlanım noktası kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin bileşimidir ve kardiyovasküler ölüm, inme ve miyokard infarktüsünün kombine insidansında azalmaylaölçülmüştür. Kan basıncı iki grupta benzer düzeylerde anlamlı olarak azalmıştır. Losartantedavisi primer kombine sonlanım noktasına ulaşan hastalarda atenolole göre %13 riskazaltımı sağlanmıştır (p=0,021, %95 güven aralığı 0,77-0,98). Bu azalma esas olarak inmeinsidansında azalmaya bağlıydı. Losartan tedavisi inme riskini atenolole göre %25 azaltmıştır(p=0,001, %95 güven aralığı 0,63-0,89). Kardiyovasküler ölüm ve miyokard enfarktüsüoranları tedavi gruplarında anlamlı olarak farklı değildir.

Irk

LIFE çalışmasında losartan ile tedavi edilen siyah hastalarda, primer sonlanım noktası, diğer bir deyişle kardiyovasküler olay (örneğin miyokard enfarktüsü, kardiyovasküler ölüm) veözellikle de inme riski atenolol ile tedavi edilen siyah hastalara göre daha yüksektir. Bunedenle LIFE çalışmasında losartan ile kardiyovasküler morbidite/mortalite açısından eldeedilen sonuçlar atenolol ile karşılaştırıldığında, hipertansiyon ve sol ventrikül hipertrofisi olansiyah hastalar için geçerli değildir.

RENAAL çalışması

Tip II Diabetes mellitusta anjiyotensin II Reseptör Antagonisti Losartan ile Son Noktaların Azaltımı (RENAAL) çalışması hipertansiyonun eşlik ettiği veya etmediği proteinürisi olan1513 tip 2 diyabetli hastada tüm dünyada yürütülen kontrollü bir klinik çalışmadır. 751 hastalosartan ile tedavi edilmiştir.

Çalışmanın amacı kan basıncını düşürme yararının ötesinde ve buna ek olarak losartan potasyumun böbrekleri koruyucu etkisini göstermektedir.

11/16

Proteinürisi ve 1,3 -3,0 mg/ dl serum kreatinini olan hastalar, ACE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör antagonisti haricinde konvansiyonel antihipertansif terapi temelindekan basıncı hedefine ulaşmak için, gerekirse titre edilerek, günde bir kez 50 mg losartan ya daplasebo alacak şekilde randomize edilmiştir.

Araştırmacılara çalışma ilacını uygun olduğunda 100 mg'a titre etme talimatı verilmiştir. Hastaların %72'si 100 mg'lık günlük dozu çalışma süresinin çoğunda almıştır. Diğerantihipertansif ajanlara (diüretik, kalsiyum antagonistleri, alfa ve beta reseptör blokörleri veayrıca merkezi olarak etkili antihipertansifler) her iki grubun gereksinimlerine bağlı olarak ektedavi olarak izin verilmiştir.

Hastalar 4,6 yıla kadar izlenmiştir (ortalama 3,4 yıl).

Çalışmanın primer sonlanım noktası serum kreatinin düzeyinde iki kat artış, son evre böbrek yetmezliği (diyaliz veya transplantasyon ihtiyacı) veya ölümü içeren birleşik sonlanımnoktasıydı.

Sonuçlar losartan tedavisinin (327 olay) primer birleşik sonlanım noktasına ulaşan hastaların sayısında plaseboya (359 olay) kıyasla %16,1 risk azaltımı sağladığını göstermiştir (p =0,022). Primer sonlanım noktasının ayrı ve kombine bileşenleri bakımından, sonuçlar losartanile tedavi edilen grupta anlamlı risk azaltımı göstermiştir: serum kreatinin düzeyinde iki katartışta %25,3 risk azaltımı (p = 0,006); son evre böbrek yetmezliğinde %28,6 risk azaltımı (p= 0,002); son evre böbrek yetmezliği veya ölümde %19,9 risk azaltımı (p = 0,009); son evreböbrek yetmezliği veya serum kreatinin düzeyinde iki kat artışta %21,0 risk azaltımı (p =0,01).

Tüm nedenlere bağlı mortalite oranı, iki tedavi grubu arasında anlamlı olarak farklı değildir.

Bu çalışmada, losartan genel olarak, plasebo grubuyla karşılaştırılabilir nitelikte olan advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi bırakma oranında gösterildiği gibi iyi tolere edilmiştir.

HEAAL Çalışması

Anjiyotensin II Antagonisti Losartanın Kalp Yetmezliği Son Noktasında Değerlendirilmesi (HEAAL) çalışması ADE inhibitör tedavisini tolere etmeyen 18-98 yaş arası kalp yetmezliği(NYHA Sınıf I-IV) olan 3834 hastada tüm dünyada yürütülen kontrollü bir klinik çalışmadır.Hastalar ADE inhibitörleri dışında klasik tedaviye ek olarak günde bir kez losartan 50 mgveya losartan 150 mg almak üzere randomize edilmişlerdir.

Hastalar 4 yıldan fazla süre takip edildiler (medyan 4,7 yıl). Çalışmanın birincil son noktası tüm nedenlere bağlı ölüm veya kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatışı içeren birleşik birson noktadır.

Sonuçlar 150 mg losartan ile tedavinin (828 olay) birincil birleşik son noktaya ulaşan hastaların sayısında 50 mg losartana (889 olay) kıyasla %10,1 risk azaltımı sağladığınıgöstermiştir (p=0,027, %95 güven aralığı 0,82-0,99). Bu, temelde, kalp yetmezliği nedeniylehastaneye yatırılma insidansının azalmasından kaynaklanmıştır. 150 mg losartan ile tedavi,kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatış riskini 50 mg losartana kıyasla %13,5 oranındaazaltmıştır (p=0,025, %95 güven aralığı 0,76-0,98). Tüm nedenlere bağlı ölüm oranı açısındantedavi grupları arasında anlamlı bir fark yoktur. Böbrek yetmezliği, hipotansiyon vehiperkalemi 150 mg grubunda 50 mg grubuna oranla daha sık görülmüştür, ancak bu adversetkiler 150 mg grubunda daha fazla tedavi bırakılmasına neden olmamıştır.

12/16

ELITE I ve ELITE II çalışmaları

Kalp yetmezliği (NYHA sınıf II-IV) olan 722 hastada 48 hafta süreyle yürütülen ELITE çalışmasında, losartan ile tedavi edilen ve kaptopril alan hastalarda böbrek fonksiyonundauzun vadede değişim (birincil son nokta) bakımından hiçbir fark gözlenmemiştir. ELITE Içalışmasında, losartan'ın mortalite riskini kaptorile göre azalttığı yönündeki gözlem takipeden ELITE II çalışmasında aşağıda belirtildiği gibi doğrulanmamıştır.

ELITE II çalışmasında losartan 50 mg/gün (başlangıç dozu 12,5 mg, 25 mg'a yükseltilir ve ardından günde 50 mg'a yükseltilir) kaptopril günde üç kez 50 mg ile karşılaştırılmıştır. Buprospektif çalışmanın birincil son noktası, tüm nedenlere bağlı mortalitedir.

Bu çalışmada, kalp yetmezliği (NYHA sınıf II-IV) olan 3152 hasta, yaklaşık 2 yıl (medyan: 1,5 yıl) losartanın tüm nedenlere bağlı mortaliteyi azaltmada kaptoprilden üstün olupolmadığını belirlemek için takip edilmiştir. Primer sonlanım noktası, tüm nedenlere bağlımortaliteyi azaltmada losartan ve kaptopril arasında istatiksel olarak anlamlı bir farkgöstermemiştir.

Kalp yetmezliği olan hastalar üzerine yapılan her iki karşılaştırıcı kontrollü (plasebo kontrollü olmayan) klinik çalışmada, losartanın tolere edilebilirliği, advers reaksiyonlar nedeniyletedaviyi bırakma oranının belirgin olarak daha düşük olması ve belirgin olarak daha düşüköksürük sıklığı nedeni ile kaptoprile kıyasla daha üstün bulunmuştur.

ELITE II'de başlangıçta beta bloker alan küçük alt grupta (tüm KY hastalarının %22'si) artmış mortalite gözlenmiştir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı

ADE inhibitörüyle anjiyotension II reseptör blokerinin birlikte kullanımı, iki büyük randomize, kontrollü klinik çalışmada (ONTARGET (Tek Başına ve Ramipril'le birlikteTelmisartan Devam Eden Global Sonlanım Noktası Çalışması) ve VA NEPHRON-D (SavaşGazileri İşleri Diyabette Nefropati)) incelenmiştir.

ONTARGET, kardiyovasküler veya serebrovasküler hastalık hikayesi, veya hedef organ hasarı bulgusuyla birlikte tip 2 diyabetes mellitusu olan hastalarda yürütülmüş bir çalışmadır.VA NEPHRON-D, tip 2 diyabetes mellitus ve diyabetik nefropatisi olan hastalarda yapılan birçalışmadır.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonuçlar ve mortalite üzerinde önemli bir fayda göstermezken, monoterapiyle karşılaştırıldığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyonda artış görülmüştür. Benzer farmakodinamik özellikleri nedeniyle, bu sonuçlardiğer ADE inhibitörleri ve anjiyotension II reseptör blokerleri ile de alakalıdır.

Bu nedenle ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropatisi olan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Tip 2 Diyabette Kardiyovasküler ve Böbrek Hastalığı Sonlanım Noktaları Kullanılan Aliskiren Çalışması), kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalığı veya herikisi de olan tip 2 diyabetes mellitus hastalarında, ADE inhibitörü veya anjiyotensin IIreseptör blokeri standart tedavisine aliskiren eklenmesinin yararlarını test etmek için dizaynedilmiş bir çalışmadır. Advers sonuçların riskinde artma nedeniyle çalışma erken

13/16

sonlandırılmıştır. Plasebo grubuyla karşılaştırıldığında, hem kardiyovasküler ölüm hem de inme, aliskiren grubunda sayıca daha sık olmuştur ve advers olaylarla, ilgilenilen ciddi adversolaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubunagöre daha sık rapor edilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Oral uygulamayı takiben, losartanın emilimi iyidir ve ilk geçiş metabolizması sonrası aktif bir karboksilik asit metaboliti ve inaktif olan diğer metabolitleri oluşur. Losartan tabletlerinsistemik biyoyararlanımı yaklaşık %33'dür. Losartan ve aktif metaboliti ortalama dorukkonsantrasyonlarına sırasıyla 1 saatte ve 3-4 saatte ulaşır.

Dağılım:

Hem losartan hem de aktif metaboliti, başta albumin olmak üzere > %99 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Losartanın dağılım hacmi 34 litredir.

Biyotransformasyon:

Oral yoldan veya intravenöz olarak uygulanan losartan dozunun yaklaşık %14'ü aktif metabolitine dönüşür. ¹⁴C ile işaretli losartan potasyumun oral ve intravenöz uygulanmasınıtakiben, dolaşımdaki plazma radyoaktivitesi esas olarak losartan ve aktif metabolitine aittir.Losartanın aktif metabolitine minimal dönüşümü, incelenen kişilerin yaklaşık %1'indegörülmüştür.

Aktif metabolitine ek olarak inaktif metabolitler de oluşur.

Eliminasyon:

Losartanın ve aktif metabolitinin plazma klirensi, sırasıyla yaklaşık 600 mL/dak. ve 50 mL/dak., renal klirensi ise, sırasıyla 74 mL/dak. ve 26 mL/dak.'dır. Losartan oral yoldanverildiğinde, idrarda dozun yaklaşık %4'ü değişmeden, yaklaşık %6'sı ise aktif metabolitiolarak saptanır. Losartanın ve aktif metabolitinin farmakokinetiği, 200 mg'a kadar orallosartan potasyum dozlarına kadar lineerdir.

Oral uygulamadan sonra, losartan ve aktif metabolitinin plazma konsantrasyonları çoklu eksponensiyal bir azalma gösterir. Losartanın terminal yarılanma ömrü yaklaşık 2 saat,metabolitininki ise 6-9 saattir. Günde bir kez 100 mg dozla, ne losartan ne de aktif metabolitiplazmada anlamlı derecede birikmemiştir.

Losartanın ve metabolitlerinin atılımında hem safra hem de idrarla atılımın katkısı vardır. İnsanlara ¹⁴C ile işaretli losartanın oral/intravenöz yolla uygulanmasından sonra,radyoaktivitenin yaklaşık %35/%43'ü idrarda, %58/%50'si feçeste saptanmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik:

Yaşlı hipertansif hastalarda losartan ve aktif metabolitinin plazma konsantrasyonları genç hipertansif hastalardakinden anlamlı olarak farklı değildir.

14/16

Cinsiyet:

Kadın hipertansif hastalarda losartanın plazma düzeyleri erkek hipertansif hastalara göre iki kat kadar daha yüksektir; aktif metabolitin plazma düzeyleri ise erkeklerde ve kadınlardafarklı değildir.

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klirensi dakikada 10 mL'nin üzerinde olan hastalarda losartanın plazma konsantrasyonları değişmez. Böbrek fonksiyonu normal hastalarla karşılaştırıldığında,hemodiyalize giren hastalarda losartan EAA'sı yaklaşık 2 kat daha yüksektir.

Aktif metabolitin plazma konsantrasyonları böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda veya hemodiyaliz hastalarında değişmez. Ne losartan ne de aktif metaboliti hemodiyalizleuzaklaştırılamaz.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif-orta derecede alkole bağlı karaciğer sirozu olan hastalara oral uygulamadan sonra, losartan ve aktif metabolitinin plazma konsantrasyonları genç erkek gönüllülerdekindensırasıyla yaklaşık 5 kat ve 1,7 kat daha yüksektir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Genel farmakoloji, genotoksisite ve karsinojenik potansiyelle ilgili klasik çalışmalara dayanan klinik öncesi veriler insanlar için özel bir tehlikeyi ortaya koymamaktadır. Tekrarlı doztoksisite çalışmalarında, losartan uygulanması kırmızı kan hücresi parametrelerinde(eritrositler, hemoglobin, hematokrit) azalmaya, serumda üre-N artışına ve bazen serumkreatinin yükselmesine, kalp ağırlığında azalmaya (histolojik korelasyonu yoktu) vegastrointestinal değişikliklere (muköz membran lezyonları, ülserler, erozyonlar, kanamalar)yol açtı. Renin-anjiyotensin sistemini doğrudan etkileyen diğer maddeler gibi, losartanın dageç fetal gelişim üzerinde advers etkilere yol açtığı ve fetusta ölüme ve malformasyonlaraneden olduğu gösterilmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Spray dried laktoz (sığır kaynaklı laktoz)

Mikrokristal selüloz Prejelatinize nişastaMagnezyum stearatHidroksipropil selülozHidroksipropil metilselülozTitanyum dioksit (E171)

İndigo karmin lake (E132)

Kinolin sarısı lake (E104)

FD&C yellow #6 (E110)

6.2. Geçimsizlikler

Bildirilmemiştir.

6.3. Raf ömrü

60 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

15/16

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

28 ve 90 film tablet içeren, opak PVC/Al blister ve karton kutu ambalaj

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği”ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarakimha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Adı

Adresi :Tel No :Faks No :212

8. RUHSAT NUMARASI

208/54

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 27.07.2006 Ruhsat yenileme tarihi:28.11.2013

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

16/16