Posaksin 40 Mg/ml Oral Süspansiyon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

POSAKSİN 40 mg / ml oral süspansiyon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ

Etkin madde:

1 ml oral süspansiyon 40 mg posakonazol içerir.

Yardımcı maddeler:

350 mg sıvı glikoz içerir.

Bu tıbbi ürün, 5 ml süspansiyonda 10 mg sodyum benzoat (E211) içerir.

Yardımcı maddeler için, bkz. Bölüm 6.1

3. FARMASÖTİK FORM

Oral süspansiyon.

Beyaz-beyazımsı renkte homojen süspansiyon.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

POSAKSİN 13 yaş ve üstündeki hastalarda aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir.

• Amfoterisin B ya da itrakonazol ile tedaviye refrakter ya da bu tıbbi ürünleri tolereedemeyen invazif asperjiloz hastalığı olan hastalarda;

• Itrakonazol ve/veya flukonazol tedavisinde refrakter orofarengeal kandidiyazislihastalarda: topikal tedaviye cevabın düşük olacağı düşünülen immün yetmezliği veyaağır hastalığı olan hastalarda ilk seçenek tedavi olarak.

POSAKSİN yetişkinlerde (18 yaş ve üstünde) aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir

• Amfoterisin B ile tedaviye refrakter ya da amfoterisin B'yi tolere edemeyen fusariozishastalığı olan hastalarda;

• İtrakonazol ile tedaviye refrakter ya da itrakonazol'ü tolere edemeyenkromoblastomikoz ve miçetoma hastalığı olan hastalarda;

• Amfoterisin B ya da itrakonazol veya flukonazol ile tedaviye refrakter ya da bu tıbbiürünleri tolere edemeyen koksidiodomikoz hastalığı olan hastalarda;

Tedaviye refrakter olmak, mevcut enfeksiyona yönelik etkin bir antifungal tedavi en az 7 gün uygulandıktan sonra enfeksiyonda ilerleme ya da iyileşme gösterememe olaraktanımlanmaktadır.

Sayfa 1 / 24

POSAKSİN aşağıda tanımlanan 13 yaş ve üzeri hastalardaki invazif aspergillozis ve kandidiazis enfeksiyonlarının profilaksisinde de endikedir:

• İnvazif mantar enfeksiyonu gelişme riski yüksek olan ve uzun süreli nötropenioluşabileceği düşünülen Akut Miyeloid Lösemi (AML) veya MiyelodisplastikSendrom (MDS) nedeniyle remisyon-indüksiyon kemoterapisi alan hastalarda

• İnvazif mantar enfeksiyonu gelişme riski yüksek olan ve Graft versus hosthastalığına yönelik olarak yüksek doz immünsupresif tedavi alan hematopoetikkök hücre transplantı ( HSCT ) alıcısı olan hastalarda

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Posakonazol Tablet ve POSAKSİN Oral Süspansiyon arasında değişiklik yapılmaması:

Her iki formülasyonun dozlama sıklıkları, yiyecek ile uygulanması ve ulaşılan plazma ilaç konsantrasyonlarının farklı olması nedeniyle tablet ve oral süspansiyon birbiriyle değişimliolarak kullanılamaz. Bundan dolayı, her formülasyon için spesifik doz önerilerini takip ediniz.

Pozoloji:

Posakonazol 100mg enterik tablet ve 300 mg infüzyon için konsantre çözelti formu da mevcuttur. Posakonazol tablet, plazma konsantrasyonlarını optimize etmek için tercih edilenformülasyondur ve genel olarak POSAKSİN oral süspansiyondan daha yüksek plazma ilaçmaruziyetleri sağlamaktadır.

Uygulama sıklığı ve süresi

Tedavi, mantar enfeksiyonlarının tedavisinde veya POSAKSİN'in profilaktik olarak endike olduğu invazif mantar enfeksiyonu gelişme riski yüksek olan hastaların destekleyicitedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Tablo 1. Endikasyona Göre Önerilen Doz

Endikasyon	Doz ve Tedavi Süresi
Refrakter İnvazif Mantar Enfeksiyonları (IFI) / İnvazif Mantar Enfeksiyonu olan vediğer antifungal ajanları tolere edemeyen	Günde dört defa 200 mg (5 ml). Yemeği veya destekleyici besini tolere edemeyen hastalarda,POSAKSİN günde iki defa 400 mg (10 ml)dozda uygulanmalıdır. Tedavi süresi altta yatan hastalığın ciddiyetine, immünosupresyonun düzelmesine ve klinikcevaba bağlı olarak belirlenmelidir.
Koksidiodomikoz	Günde dört defa 200 mg (5 ml). Yemeği veya destekleyici besini tolere edemeyen hastalarda,POSAKSİN günde iki defa 400 mg (10 ml)dozda uygulanmalıdır. Tedavi süresi altta yatan hastalığın ciddiyetine, immünosupresyonun düzelmesine ve klinikcevaba bağlı olarak belirlenmelidir.

Sayfa 2 / 24

Orofarengeal Kandidiyazis	İlk gün yükleme dozu olarak günde bir defa 200 mg (5ml), bunu takiben 13 gün süreylegünde bir defa 100 mg (2.5 ml) uygulanır.POSAXİN yemeklerle birlikte veyayemeklerden hemen sonra, ya da oral emilimiarttırmak ve yeterli maruz kalmayı sağlamakiçin yemekleri tolere edemeyen hastalardadestekleyici besinlerle alınmalıdır.
Refrakter Orofarengeal Kandidiyazis	Günde iki defa 400 mg (10 ml). Tedavi süresi altta yatan hastalığın ciddiyetine ve klinik cevaba bağlı olarak belirlenmelidir.
İnvazif Mantar Enfeksiyonlarının Profilaksisi	Günde 3 defa 200 mg (5ml) uygulanır. Tedavi süresi nötropeninin veya immünosupresyonuniyileşmesi esasına dayanır. Akut myeloidlösemi veya miyelodisplastik sendromluhastalarda POSAKSİN'le profilaksi, beklenennötropeni başlangıcından günler önce o başlamalı ve nötrofil sayısı 500 hücre/mm 'ün üzerine çıktıktan sonra, 7 gün daha devametmelidir.

Uygulama şekli:

Ağız yolu ile kullanılmalıdır.

Önerilen doz Tablo 1'de gösterilmiştir. POSAKSİN yemeklerle veya 240 ml destekleyici besinlerle birlikte verilmelidir. Yemeklerle birlikte veya yemeklerden hemen sonra (20 dakikaiçinde) alınmalıdır.

Oral süspansiyon kullanılmadan önce iyice çalkalanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliğinin POSAKSİN'in farmakokinetiğiüzerindeetkisiolması

beklenmemekte ve herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir (bkz.Bölüm 5.2). Maruz kalımdaki değişkenlik yüzünden, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar tedavi/profilaksialtında ortaya çıkan mantar enfeksiyonları yönünden yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm

4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliğinin posakonazolun farmakokinetiği üzerindeki etkisi (kronik karaciğer yetmezliğinin Child-Pugh C sınıflaması dahil) üzerine olan sınırlı veriler,karaciğer fonksiyonu normal olan bireylerle karşılaştırıldığında plazma maruziyetinde birartış göstermektedir, fakat bu doz ayarlamasının gerekli olduğunu göstermez (bkz. Bölüm

4.4 ve 5.2). Daha yüksek plazma maruziyeti ihtimaline karşı dikkat edilmesi önerilir.

Pediyatrik popülasyon

Çocuklarda ve 13 yaş altındaki adolesanlarda etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Bu nedenle POSAKSİN'in 13 yaş altındaki hastalarda kullanımı önerilmemektedir (bkz.

Sayfa 3 / 24

Bölüm 5.1 ve 5.2 ).

Geriyatrik popülasyon:

Klinik etkililik çalışmalarında POSAKSİN'in güvenlilik profili yaşlılarda ve gençlerde benzer bulunmuştur.

4.3 Kontrendikasyonlar

¦ Etkin maddeye, bölüm 6.1'de belirtilen herhangi bir yardımcı madde bileşenine karşıaşırı duyarlılık

¦ Ergot alkaloidleriyle birlikte eşzamanlı uygulama (bkz. Bölüm 4.5).

¦ CYP3A4 substratları olan terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid, halofantrin veyakinidin ile birlikte eşzamanlı uygulanması, bu tıbbi ürünlerin plazmakonsantrasyonlarında artışa yol açabilir; bu da QTc uzamasına ve nadir olarak datorsades de pointes gelişimine neden olabilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

¦ HMG-CoA redüktaz inhibitörleri olan simvastatin, lovastatin ve atorvastatin ilebirlikte eşzamanlı uygulama (bkz. Bölüm 4.5).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı duyarlılık:

POSAKSİN ve diğer azol grubu antifungal ajanlar arasında çapraz duyarlılığa ilişkin bilgi bulunmamaktadır. Diğer azollere karşı aşırı duyarlılığı bulunan hastalara POSAKSİNreçetelenirken dikkat edilmelidir.

Karaciğer toksisitesi:

POSAKSİN ile tedavi sırasında gelişen karaciğer reaksiyonları (örn. ALT; AST, alkalin fosfataz, total bilirubin seviyelerinde hafif ile orta derece yükselme ve/veya klinik hepatit)bildirilmiştir. Yükselen karaciğer fonksiyon testi değerleri genellikle tedavinin kesilmesi ilenormale dönmektedir; bazı vakalarda tedaviye ara verilmeden de bu test değerleri normaledönmüştür. Nadiren, fatal olabilen daha şiddetli hepatik reaksiyonlar bildirilmiştir.POSAKSİN kısıtlı klinik deneyim ve posakonazol plazma seviyelerinin yükselmeihtimalinden dolayı ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz.Bölüm 4.2 ve 5.2).

Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi:

Karaciğer fonksiyon testleri, posakonazol tedavisi öncesinde ve tedavi sırasında değerlendirilmelidir. POSAKSİN tedavisi sırasında karaciğer fonksiyon testlerindeanormallik ortaya çıkan hastalar, daha ağır karaciğer hasarlarının oluşumunu takip açısındanrutin olarak izlenmelidir. Hasta yönetimi, karaciğer fonksiyonlarının (özellikle karaciğerfonksiyon testleri ve bilirübin) laboratuvar değerlendirmesini içermelidir. Eğer klinik belirti vebulgular karaciğer hastalığı gelişimi ile tutarlılık gösteriyorsa, POSAKSİN tedavisininkesilmesi düşünülmelidir.

QTc uzaması:

Bazı azollerin QTc aralığının uzaması ile ilişkili oldukları bilinmektedir. POSAKSİN

Sayfa 4 / 24

CYP3A4'nın substratı olan ve QTc aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5). POSAKSİN aşağıda listelenen pro-aritmikdurumları olan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır:

• Konjenital veya edinsel QTc uzaması

• Kardiyomiyopati, özellikle kalp yetmezliği varlığında

• Sinus bradikardisi

• Mevcut olan semptomatik aritmi

• QTc aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünlerle (bölüm 4.3. de konu edilenlerden başka)birlikte kullanım

Elektrolit bozuklukları, özellikle de potasyum, magnezyum veya kalsiyum düzeylerindeki bozukluklar,izlenmeli ve POSAKSİN tedavisi öncesinde ve tedavi sırasında gerekli

olduğunda düzeltilmelidir.

İlaç etkileşimleri

POSAKSİN bir CYP3A4 inhibitörüdür ve CYP3A4 ile metabolize olan diğer tıbbi ürünlerle tedavi sırasında, yalnızca spesifik koşullarda kullanılmalıdır (bakınız Bölüm 4.5).

Midazolam ve CYP3A4'ün metabolize ettiği diğer benzodiazepinler

Sedasyon süresinin uzaması ve olası respiratuvar depresyon riski nedeniyle, posakonazolün CYP3A4 tarafından metabolize edilen herhangi bir benzodiazepinle (örn. midazolam,triazolam,alprazolam)birlikte kullanılması, eğer sadece net olarak gerekliyse

düşünülmelidir. CYP3A4 tarafından metabolize edilen benzodiazepinlerin dozunun ayarlanması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Vinkristin Toksisitesi

Posakonazol de dahil olmak üzere, azol antifungallerinin vinkristine eşzamanlı uygulanması, nörotoksisite ve nöbetler, periferik nöropati, uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonsendromu ve paralitik ileus gibi diğer ciddi advers reaksiyonlarla ilişkilendirilmiştir.Posakonazol de dahil olmak üzere azol antifungaller alternatif antifungal tedavi seçeneklerinesahip olmayan, vinkristin de dahil olmak üzere bir vinka alkaloidi alan hastaların tedavisi içinsaklanmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Rifamisin içeren antibakteriyel ilaçlar (rifampisin, rifabutin), bazı antikonvülzanlar (fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, primidon) efavirenz ve simetidin:

Bu ilaçlarla birlikte kombine kullanımda POSAKSİN konsantrasyonları anlamlı ölçüde azalabilir; bu nedenle, hastaya olan fayda riskten daha ağır basmadıkça bu ilaçlarınPOSAKSİN ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Gastrointestinal fonksiyon bozukluğu

Ciddi gastrointestinal fonksiyon bozukluğu olan (örn., şiddetli diyare) hastalara ilişkin sınırlı farmakokinetik verileri mevcuttur. Şiddetli diyare veya kusma yaşayan hastalar yeni gelişenmantar enfeksiyonları yönünden yakından takip edilmelidir.

Yardımcı maddeler Glikoz

Bu tıbbi ürün, süspansiyonun her 5 ml'sinde yaklaşık 1,75 g glikoz içermektedir. Nadir glukoz- galaktoz malabsorbsiyonu olan hastalar bu ilacı kullanmamalıdır.

Sayfa 5 / 24

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer tıbbi ürünlerin POSAKSİN üzerindeki etkileri:

POSAKSİN UDP glukuronidasyon (faz 2 emzimleri) yoluyla metabolize olur ve p-glikoprotein (P-gp) dışa atım mekanizmasının substratıdır. Bu nedenle, inhibitör ajanlar (örn. verapamil, siklosporin, kinidin, klaritromisin, eritromisin vs.) veya indükleyici ajanlar (örn.rifampisin, rifabutin, bazı antikonvülsanlar vb.) sırasıyla POSAKSİN'in plazmakonsantrasyonlarını artırabilir veya azaltabilirler.

Rifabutin:

Rifabutin (günde tek doz 300 mg), POSAKSİN'in C_maks (maksimum plazma konsantrasyonu) ve EAA (plazma konsantrasyonu - zaman eğrisinin altında kalan alan) değerlerini sırasıyla%57 ve

%

51'e düşürmüştür. Hastaya sağlayacağı fayda riskten daha ağır basmadıkçaPOSAKSİN'i rifabutin ve benzer indükleyici ajanlar (örn. rifampisin) ile birliktekullanmaktan kaçınılmalıdır. POSAKSİN'in rifabutin'in plazma düzeyleri üzerine olanetkileri için aşağıdaki bilgilere de bakınız.

Efavirenz:

Efavirenz (günde bir kez 400 mg) POSAKSİN'in C_mak_s ve EAA değerlerini sırasıyla %45 ve %50 oranında düşürmüştür. Hastaya sağlayacağı fayda riskten daha ağır basmadıkça,POSAKSİN'i efavirenz ile birlikte kullanmaktan kaçınılmalıdır.

Fosamprenavir:

Fosamprenavir ile posakonazolün birlikte kullanılması, posakonazol plazma konsantrasyonlarında azalmaya yol açabilir. Eşzamanlı uygulama gerekirse, tedavi sırasındagelişen fungal enfeksiyonların doz açısından yakından izlenmesi önerilmektedir.Fosamprenavirin tekrarlı doz uygulaması (günde iki kez 700 mg x 10 gün), posakonazolünC_mak_s ve EAA değerini (1. gün günde bir kez 200 mg, 2. gün günde iki kez 200 mg, ardındangünde iki kez 400 mg x 8 Gün) sırasıyla %21 ve %23 oranında azaltmıştır. Fosamprenavirritonavir ile birlikte uygulandığında, posakonazolün fosamprenavir seviyelerine etkisibilinmemektedir.

Fenitoin:

Fenitoin (günde tek doz 200 mg) POSAKSİN'in C_maks ve EAA değerlerini sırasıyla % 41 ve %50 oranında düşürmüştür. Hastaya sağlayacağı fayda riskten daha ağır basmadıkça,POSAKSİN'i fenitoin ve benzer indükleyici ilaçlar (örn. karbamazepin, fenobarbital,primidon) ile birlikte kullanmaktan kaçınılmalıdır.

H₂ reseptör antagonistleri ve proton pompa inhibitörleri:

Simetidin (400 mg, günde iki defa) ile birlikte verildiğinde, muhtemelen gastrik asit üretiminde azalmaya bağlı olarak emilimin azalması nedeniyle POSAKSİN'in (C_maks ve EAA)plazma konsantrasyonları % 39 oranında azalmıştır. Hastaya sağlayacağı fayda riskten dahaağır basmadıkça POSAKSİN ve simetidin'in birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır.

Benzer şekilde, 400 mg posakonazolün esomeprazol (günde 40 mg) ile birlikte uygulanması ortalama C_maks ve EAA'yı tek başına 400 mg posakonazol uygulamasına kıyasla sırasıyla %46ve %32 oranında azaltmıştır. Mümkünse posakonazol ile proton pompa inhibitörlerininbirlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır.

Gıdalar:

Sayfa 6 / 24

Posakonazolün emilimi gıdalar ile önemli ölçüde artar. (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2)

POSAKSİN'in Diğer Tıbbi Ürünlere Etkisi :

POSAKSİN güçlü bir CYP3A4 inhibitörüdür. POSAKSİN intravenöz yolla uygulanan CYP3A4 substratları ile eş zamanlı uygulanırken; örnekleri aşağıda takrolimusla, sirolimusla,atazanavirle ve midazolamla verildiği gibi, CYP3A4 substratına maruz kalınmasını büyükölçüde artırabilir. Posakonazol, intravenöz yoldan CYP3A4 substratları yla eşzamanlı olarakdikkatle verilmelidir; CYP3A4 substratının dozunun azaltılması gerekebilir. POSAKSİN'inoral yolla verilen CYP3A4 substratlarının plazma konsantrasyonları üzerindeki etkisibilinmemektedir, fakat intravenöz yolla verilen substratlara göre daha büyük bir etkininoluşması beklenebilir. Eğer POSAKSİN oral yolla uygulanan bir CYP3A4 substratı ilebirlikte eşzamanlı uygulanırsa, bu durum CYP3A4 substratının plazma konsantrasyonlarındakabul edilemez istenmeyen etkilere neden olan bir artışa neden olabilir, bu nedenle CYP3A4substratının plazma konsantrasyonları veya istenmeyen etkiler yakından izlenmeli vegerektiğinde doz ayarlaması yapılmalıdır. Sağlıklı gönüllülerdeki posakonazol maruziyetinin,aynı dozun verildiği hastalardakinden çok daha yüksek olduğunu gösteren, çeşitli etkileşimçalışmaları yapılmıştır. Posakonazolün hastalardaki CYP3A4 substratları üzerine etkisi,sağlıklı gönüllülerde gözlenenden daha az olabilir ve hastalardaki söz konusu etkinin,posakonazole maruz kalan hastalar arasında değişken olması beklenebilir. Besinlerinposakonazole maruz kalınması üzerinde büyük etkisi olduğundan; eşzamanlı olarak verilenposakonazolün CYP3A4 substratlarının plazma düzeyleri üzerindeki etkisi; besinlerle birliktekesinlikle standardize edilmiş bir şekilde kullanılmadığı sürece, aynı hastada bile farklıolabilir (bkz bölüm 5.2).

Terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid, halofantrin ve kinidin (CYP3A4 substratları): POSAKSİN'in, terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid, halofantrin ve kinidin ile eşzamanlıolarak uygulanması kontrendikedir. Eşzamanlı uygulama, bu tıbbi ürünlerin plazmakonsantrasyonlarında artışa neden olabilir, bu da QTc uzamasına ve nadiren torsades depointes gelişimine yol açabilir (bkz. Bölüm 4.3).

Ergot Alkaloidleri:

POSAKSİN ergot alkaloidlerinin (ergotamin ve dihidroergotamin) plazma konsantrasyonlarını artırabilir, bu da ergotizme yol açabilir. Ergot alkaloidlerinin POSAKSİN ile eşzamanlı olarakuygulanması kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3).

CYP3A4 Yoluyla Metabolize Olan HMG-CoA Redüktaz İnhibitörleri (örneğin simvastatin, lovastatin ve atorvastatin):

POSAKSİN CYP3A4 yoluyla metabolize olan HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin plazma seviyelerini önemli ölçüde artırabilir. POSAKSİN le tedavi sırasında, bu HMG-CoA redüktazinhibitörleri ile yapılan tedavi, artan plazma seviyelerinin rabdomiyolize yol açabilmesinedeniyle kesilmelidir (bkz.Bölüm 4.3).

Vinka Alkaloidleri:

Vinka alkaloidlerinin çoğu (örn. vinkristin ve vinblastin) CYP3A4 substratlarıdır. Posakonazol de dahil olmak üzere, azol antifungallerinin vinkristine eşzamanlı uygulanması,ciddi advers etkilere neden olmuştur (bkz. Bölüm 4.4). Posakonazol, vinka alkaloidlerininplazma konsantrasyonlarını artırarak nörotoksisite ve diğer ciddi advers reaksiyonlara nedenolabilir. Bu sebeple, posakonazol de dahil olmak üzere azol antifungalleri, alternatifantifungal tedavi seçeneklerine sahip olmayan, vinkristin de dahil olmak üzere bir vinka

Sayfa 7 / 24

alkaloidi alan hastaların tedavisi için saklanmalıdır.

Rifabutin:

POSAKSİN rifabutinin C_maks ve EAA değerlerini sırasıyla %31 ve %72 oranında artırmıştır. Hasta için faydaları risklerinden daha ağır basmadıkça, POSAKSİN ve rifabutinin birliktekullanımından kaçınılmalıdır (rifabutinin POSAKSİN'in plazma seviyeleri üzerindeki etkileriiçin yukarıya bakınız). Eğer bu tıbbi ürünler eşzamanlı olarak verilirse, tam kan sayımının veartan rifabutin seviyelerine bağlı istenmeyen etkilerin (örneğin üveit) dikkatle takip edilmesiönerilmektedir.

Sirolimus:

Oral posakonazolün tekrarlanan dozlar şeklinde (16 gün boyunca günde 2 defa 400 mg dozunda) verilmesi; sirolimusun (2 mg, tek doz) sağlıklı deneklerdeki Cmaks ve EAAdeğerlerini, sırasıyla ortalama 6.7 kat ve 8.9 kat (3.1 - 17.5 kat arasında) artırmıştır.Posakonazol ile beraber kullanılan sirolimusun hastalardaki etkisi bilinmemekte; ancakhastalardaki posakonazole maruz kalınmasının değişken olması nedeniyle, bu etkinin dedeğişken olması beklenmektedir. Posakonazolün sirolimus ile birlikte uygulanmasıönerilmemektedir ve mümkün olduğunca bundan kaçınılmalıdır. Eğer birlikte uygulamanınkaçınılmaz olduğu düşünülüyorsa, sirolimus dozunun, posakonazol tedavisine başlandığındabüyük ölçüde azaltılması ve tam kanda bir sonraki doz öncesi sirolimus konsantrasyonlarınınçok sık izlenmesi önerilir. Sirolimus konsantrasyonları, posakonazolle beraber verilmeyebaşlanırken, verilirken ve posakonazol verilmesi durdurulduğunda ölçülmeli ve sirolimusdozları, bu ölçüm sonuçlarına göre ayarlanmalıdır. Sirolimusun doz-öncesikonsantrasyonlarıyla EAA değeri arasındaki ilişkinin, eşzamanlı olarak posakonazolverildiğinde değiştiğine dikkat etmek gerekir. Sonuç olarak sirolimusun doz-öncesikonsantrasyonlarının alışıldık terapötik sınırların altına düşmesi, tedavinin yetersiz kalmasınaneden olabilir. Bu nedenle sirolimus dozlarının; alışıldık terapötik sınırların altınadüşmeyecek konsantrasyonları sağlaması hedef alınmalı ve klinik belirtilerle semptomlara,laboratuvar değerlerine ve doku biyopsisi sonuçlarına dikkat edilmelidir.

Siklosporin:

Sabit siklosporin dozu almakta olan kalp nakli hastalarında, günde tek doz 200 mg şeklinde verilen POSAKSİN, siklosporin konsantrasyonlarını artırarak doz azaltılmasınıgerektirebilir. Klinik etkililik çalışmalarında, nefrotoksisite ve ölümle sonuçlanan birlökoensefalopati vakası da dahil olmak üzere ciddi istenmeyen etkilere neden olan yükseksiklosporin düzeyleri bildirilmiştir. Halihazırda siklosporin almakta olan hastalardaPOSAKSİN ile tedaviye başlarken, siklosporinin dozu (örneğin hastanın kullanmakta olduğudozun 3/4'ü kadar) azaltılmalıdır. Daha sonra, siklosporinin kan seviyeleri POSAKSİN ileeşzamanlı tedavi sırasında ve POSAKSİN tedavisinin kesilmesini takiben dikkatle izlenmelive siklosporin dozu gerektiği gibi ayarlanmalıdır.

Takrolimus:

POSAKSİN takrolimusun C_maks ve EAA (tek doz 0.05 mg/kg vücut ağırlığı) değerlerini sırasıyla %121 ve % 358 oranında artırmıştır. Klinik etkililik çalışmalarında, hastaneye yatışlave/veya POSAKSİN'in kesilmesi ile sonuçlanan klinik olarak önemli etkileşimlerbildirilmiştir. Halihazırda takrolimus almakta olan hastalarda POSAKSİN ile tedaviyebaşlarken, takrolimus dozu azaltılmalıdır (örneğin hastanın kullanmakta olduğu dozunyaklaşık üçte birine kadar). Daha sonra, takrolimusun kan seviyeleri, POSAKSİN ileeşzamanlı tedavi sırasında ve POSAKSİN tedavisinin kesilmesini takiben dikkatle izlenmelive takrolimus dozu gerektiği gibi ayarlanmalıdır.

Sayfa 8 / 24

HIV Proteaz İnhibitörleri:

HIV proteaz inhibitörleri CYP3A4'ün substratları olduğu için, POSAKSİN'in bu antiretroviral ajanların plazma seviyelerini artırması beklenmektedir. Sağlıklı deneklere 7 gün boyuncagünde iki defa 400 mg posakonazolün, günde bir defa 300 mg atazanavirle eşzamanlı olarakverilmesini takiben atazanavirin C_mak_s ve EAA değerleri, sırasıyla ortalama 2.6 kat ve 3.7 kat(1,2-26 kat arasında) artmıştır. Sağlıklı gönüllülere posakonazol oral süspansiyonun (günde ikikez 400 mg) atazanavir ve ritonavir (günde bir kez 300 mg/100 mg) 7 gün boyunca birlikteuygulanmasını takiben atazanavirin C_mak_s ve EAA değerleri sırasıyla ortalama 1.5 kat ve 2.5kat artırmıştır (aralık 0.9 ila 4.1 kat). Posakonazol ile birlikte uygulaması sırasındaCYP3A4'ün substratları olan antiretroviral ajanlara bağlı advers reaksiyonlar ve toksisite içinsık izlem önerilmektedir.

Midazolam ve CYP3A4 ile metabolize edilen diğer benzodiazepinler:

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada posakonazol oral süspansiyon (10 gün boyunca günde 1 defa 200 mg) intravenöz midazolamın (0.05 mg/kg) maruziyetini (EAA) %83arttırmıştır. Sağlıklı gönüllülerde yapılan diğer bir çalışmada tekrarlanan posakonazol oralsüspansiyon tedavisi (7 gün boyunca günde 2 defa 200 mg), tek bir doz şeklindeverilen 0.4 mg intravenöz midazolamın C_maks ve EAA değerlerini; sırasıyla ortalama 1.3 ve

4.6 kat (1.7 - 6.4 kat arasında) artırmıştır; 7 gün boyunca günde 2 defa 400 mg posakonazoloral süspansiyon ise intravenöz midazolamın C_maks ve EAA değerlerinin sırasıyla ortalama 1.6kat ve 6.2 kat (1.6-7.6 kat arasında) artmasına neden olmuştur. Her iki posakonazol dozu da2 miligramlık tek bir doz şeklinde verilen oral midazolamın Cmaks ve EAA değerlerini,sırasıyla 2.2 ve 4.5 kat yükseltmiştir. Ayrıca, 200 mg veya 400 mg posakonazol oralsüspansiyon, beraber verildiği midazolamın ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrünü,ortalama 3-4 saatten 8-10 saate uzatmıştır. Uzatılmış sedasyon riski dolayısıyla, posakonazolile eşzamanlı uygulama sırasında, CYP3A4 yoluyla metabolize olan tüm benzodiazepinler(örneğin midazolam, triazolam, alprazolam) için doz ayarlamaları düşünülmelidir (bkz. Bölüm4.4).

CYP3A4 yoluyla metabolize olan kalsiyum kanal blokörleri (örneğin diltiazem, verapamil, nifedipin, nizoldipin):

POSAKSİN ile birlikte eşzamanlı kullanımı sırasında kalsiyum kanal blokörlerine bağlı toksisite ve istenmeyen etkilerin sık aralıklarla izlenmesi önerilmektedir. Kalsiyum kanalblokörleri için doz ayarlaması gerekebilir.

Digoksin:

Diğer azollerin digoksinle birlikte uygulanmasının, digoksin seviyelerinde artışa neden olduğu bilinmektedir. Bu nedenle, POSAKSİN digoksinin plazma konsantrasyonunu artırabilir vePOSAKSİN ile tedavinin başlangıcında veya POSAKSİN tedavisi kesildiğinde digoksinseviyelerinin izlenmesi gereklidir.

Sulfonilüre:

POSAKSİN ile glipizid eşzamanlı olarak verildiği zaman, bazı sağlıklı gönüllülerde glukoz konsantrasyonları düşmüştür. Diyabetik hastalarda glukoz konsantrasyonlarının izlenmesiönerilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon:4.6 Gebelik ve laktasyon

Sayfa 9 / 24

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebe kalma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrol yöntemlerini kullanmak durumundadır. Bu nedenle, tedavi süresince etkili ve güvenilir bir doğum kontrolyöntemi uygulanmalıdır.

Gebelik dönemi

POSAKSİN'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir. (bkz. Bölüm5.3'e)

İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Gebelik döneminde tedavinin anne açısından yararı fetusa yönelik potansiyel riskten fazla olmadıkça posakonazolkullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Posakonazol emziren sıçanlarda süte geçmektedir (bkz. Bölüm 5.3). Posakonazol'ün insan sütüyle atılıp atılmadığı araştırılmamıştır. Posakonazol ile tedaviye başlamadan önce emzirmekesilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Erkek sıçanlarda 180 mg/kg'a kadar dozlarda (sağlıklı gönüllülerde kararlı durum plazma konsantrasyonlarına dayanarak 400 mg BID rejiminin 1.7 katı) veya dişi sıçanlarda 45 mg/kgdozda (400 mg BID rejiminin 2.2 katı) posakonazol fertilite üzerinde herhangi bir etkiye yolaçmamıştır. İnsanlarda posakonazolün etkisini değerlendiren herhangi bir klinik deneyimmevcut değildir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Posakonazol kullanımı sırasında, araç veya makine kullanma becerisini etkileyebilen belirli istenmeyen reaksiyonlar bildirildiğinden (örn., baş dönmesi, uyku hali vs.) dikkatliolunmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Posakonazol oral süspansiyonunun güvenliliği, klinik deneylere dahil edilen > 2.400 hastada ve sağlıklı gönüllüde pazarlama sonrası deneyime dayanılarakdeğerlendirilmiştir. En sık bildirilen ciddi ilgili advers reaksiyonlar bulantı, kusma, ishal,pireksi ve bilirubin artışıdır.

Posakonazol tabletin güvenliliği, klinik deneylere dahil edilen > 336 hastada ve sağlıklı gönüllüde değerlendirilmiştir. Tabletlerin güvenlilik profili oral süspansiyonunkine benzerolmuştur.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın (> 1/10), yaygın (>1/100 ve < 1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ve <1/100),

Sayfa 10 / 24

seyrek (>1/10.000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) şeklindedir.

Tablo 2.

Klinik çalışmalarda ve / veya pazarlama sonrası kullanımda bildirilen vücut sistemi ve sıklığa göre advers reaksiyonlar* (oral süspansiyon, enterik tabletler veinfüzyonluk konsantre çözelti ile gözlenen advers reaksiyonlara dayanmaktadır)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın	Nötropeni
Yaygın olmayan	Trombositopeni, lökopeni, anemi, eozinofili, lenfadenopati, splenik infarkt
Seyrek	Hemolitik üremik sendrom, trombotik trombositopenik purpura, pansitopeni,koagülasyon bozukluğu, hemoraji
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın	Alerjik reaksiyon
Seyrek	Aşırı duyarlılık reaksiyonu
Endokrin hastalıkları
Seyrek	Adrenal yetmezlik, kanda azalmış gonadotropin seviyesi
Bilinmiyor	Psödoaldosteronizm
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın	Elektrolit dengesizliği, anoreksi, iştahta azalma, hipomagnezemi, hipokalemi
Yaygın olmayan	Hiperglisemi, hipoglisemi
Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın olmayan	Anormal rüyalar, konfüzyon hali, uyku bozuklukları
Seyrek	Psikotik bozukluk, depresyon
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın	Parestezi, baş dönmesi, uyku hali, baş ağrısı, disguzi

Sayfa 11 / 24

Yaygın olmayan	Konvülsiyon, nöropati, hipoestezi, tremor, afazi, uykusuzluk
Seyrek	Serebrovasküler olay, ensefalopati, periferal nöropati, senkop
Göz hastalıkları
Yaygın olmayan	Bulanık görme, fotofobi, görüş keskinliğinde azalma
Seyrek	Diplopi, skotom
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Seyrek	İşitme bozukluğu
Kardiyak hastalıkları
Yaygın olmayan	Uzamış QT sendromu§, anormal EKG§, çarpıntı, bradikardi, supraventrikülerekstrasitol, taşikardi
Seyrek	Torsades de pointes, ani ölüm, ventriküler taşikardi, kardiyak-solunum arresti, kalpyetmezliği, miyokard enfarktüsü
Vasküler hastalıkları
Yaygın	Hipertansiyon
Yaygın olmayan	Hipotansiyon, vaskülit
Seyrek	Pulmoner emboli, derin ven trombozu
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları
Yaygın olmayan	Öksürük, epistaksis, hıçkırık, nazal konjesyon, plöritik ağrı, takipne
Seyrek	Pulmoner hipertansiyon, interstisyel pnömoni, pnömonit
Gastrointestinal hastalıkları
Çok yaygın	Bulantı

Sayfa 12 / 24

Yaygın Kusma, karın ağrısı, diyare, dispepsi, ağız kuruluğu, mide gazı, anorektal rahatsızlık,konstipasyon Yaygın olmayan Pankreatit, abdominal şişme, enterit, epigastrik rahatsızlık, erüktasyon,gastroözofageal reflü, ağız ödemi Seyrek Gastrointestinal kanalda kanama, ileus Hepato-bilier hastalıkları Yaygın Yükselmiş karaciğer fonksiyon testleri-(ALT, AST, bilirübin, alkalin fosfataz, GGT artışı) Yaygın olmayan Hepatosellüler hasar, hepatit, sarılık, hepatomegali, kolestaz, hepatik toksisite,hepatik fonksiyonda anormallik Seyrek Karaciğer yetmezliği, kolestatik hepatit, hepatosplenomegali, karaciğer hassasiyeti,asteriksis Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın Döküntü, kaşıntı Yaygın olmayan Ağızda ülserasyon, alopesi, dermatit, eritem, peteşi Seyrek Stevens-Johnson sendromu, vesiküler döküntü

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan	Sırt ağrısı, boyun ağrısı, kas-iskelet ağrısı, ekstremitede ağrı
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın olmayan	Akut böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği, kan kreatininde artış
Seyrek	Renal tübüler asidoz, interstisyel nefrit
Meme ve üreme sistemi hastalıkları

Sayfa 13 / 24

Yaygın olmayan Menstruasyon bozuklukları Seyrek Meme ağrısı Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın Ateş, asteni, yorgunluk Yaygın olmayan Ödem, ağrı, titreme, kırıklık, göğüste rahatsızlık hissi, ilaç intoleransı, gerginhissetme, mukozal inflamasyon Seyrek Dilde ödem, yüzde ödem Araştırmalar Yaygın olmayan Değişen ilaç düzeyleri, kan fosforunda azalma, anormal göğüs röntgeni

§: Bölüm 4.4'e bakınız.

Hepatobiliyer hastalıklar

Posakonazol oral süspansiyon için pazarlama sonrası izleme sırasında ölümle sonuçlanabilen, ciddi karaciğer hasarı bildirilmiştir (bkz bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;[email protected] Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalar sırasında, günde 1600 mg'a ulaşan dozlarda POSAKSİN alan hastalarda, daha düşük dozlar alan hastalarda bildirilenlerden farklı bir istenmeyen reaksiyonbildirilmemiştir.

3 gün boyunca kazara günde iki defa 1200 mg alan bir hastada doz aşımı bildirilmiştir. Araştırmacı tarafından herhangi bir istenmeyen reaksiyon gözlenmemiştir.

POSAKSİN hemodiyaliz ile uzaklaştırılamamaktadır. Posakonazol ile doz aşımı durumunda kullanılabilecek herhangi bir özel tedavi yoktur. Destekleyici bakımdüşünülebilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

Sayfa 14 / 24

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Sistemik olarak kullanılan triazol türevi antimikotikler ATC Kodu: J02AC04

Etki Mekanizması:

POSAKSİN ergosterol biyosentezinde temel basamağı katalize eden lanosterol 14-alfa-demetilaz (CYP51) enzimini inhibe eder.

Mikrobiyoloji:

POSAKSİN'in aşağıdaki mikroorganizmalara karşı in vitro ortamda etkili olduğu gösterilmiştir:

Aspergillus türleri

(Aspergillus fumigatus, A.flavus, A.terreus, A.nidulans, A.niger, A.ustus(Candida albicans, C.glabrata, C.crusei, C.parapsilosis,C.tropicalis, C.dubliniensis, C.famata, C.inconspicua, C.lipolytica, C.norvegensis,C.pseudotropicalisCoccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi ve Fusarium, Rhizomucor,Mucor ve Rhizopus

türleri. Mikrobiyolojik veriler POSAKSİN'in Rhizomucor, Mucor veRhizopus'a karşı etkili olduğunu düşündürmektedir. Ancak klinik veriler, POSAKSİN'inbu nedenle mikroorganizmalara karşı etkililiğini değerlendirmek için halihazırda çoksınırlıdır.

Direnç:

POSAKSİN'e karşı duyarlılığı azalan klinik izolatlar tanımlanmıştır. En önemli direnç mekanizması hedef enzim, CYP 51'deki değişikliklerin olmasıdır.

Aspergillus spp. için epidemiyolojik kesme (ECOFF) değerler

:

Yabani tip popülasyonu, direnç kazanmış popülasyondan ayırt eden posakonazol için ECOFF değerleri EUCAST (Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi)yöntemi ile tespit edilmiştir.

EUCAST ECOFF değerleri:

•

Aspergillusflavus:

0.5 mg/L

•

Aspergillus fumigatus:

0.25 mg/L

•

Aspergillus nidulans:

0.5 mg/L

•

Aspergillus niger:

0.5 mg/L

•

Aspergillus terreus:

0.25 mg/L

Aspergillus spp.

için klinik kırılma noktalarını belirlemek için yeterli veri bulunmamaktadır. ECOFF değerleri klinik kırılma noktalarıyla eşit değildir.

Eşik değerler:

EUCAST'ın (Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi) posakonazol için MİK (minimum inhibitör konsantrasyonu) eşik değerleri [duyarlı (S); dirençli (R)]:

Candida albicans:

S <0.06 mg/L, R>0.06 mg/L

Candida tropicalis:

S <0.06 mg/L, R>0.06 mg/L

Sayfa 15 / 24

Candidaparapsilosis:

S <0.06 mg/L, R>0.06 mg/L

Diğer Candida türleri için klinik eşik değerler oluşturmaya yetecek miktarda veri halihazırda mevcut değildir.

Diğer antifungal ajanlarla kombinasyon:

Antifungal kombinasyon tedavilerinin kullanılmasının ne POSAKSİN'in ne de diğer tedavilerin etkinliğini azaltmayacağı düşünülmekle birlikte, halihazırda kombinasyontedavisinin ek bir fayda sağladığına dair herhangi bir klinik kanıt yoktur.

Farmakokinetik / Farmakodinamik ilişkiler:

Tıbbi ürüne total maruz kalmanın minimum etkili konsantrasyonuna oranın (EAA/MİK) klinik sonuçla ilişkili olduğu gözlenmiştir.

AspergillusAspergillus

ile enfekte olan hastalarda maksimum plazma seviyelerineulaşılmasının sağlanması açısından özellikle önemlidir (önerilen doz rejimleri veyiyeceklerin emilim üzerindeki etkileri için Bölüm 4.2 ve 5.2'ye bakınız).

Klinik Deneyim:

Posakonazol Oral Süspansiyon Çalışmalarının Özeti

İnvazif Aspergilloz:

Oral yolla bölünmüş dozlarda günde 800 mg olarak uygulanan posakonazol süspansiyonu refrakter invazif Aspergilloz hastalığında amfoterisin B (lipozomal formulasyonlar da dahil)veya itrakonazol ya da bu ilaçları karşılaştırmalı olmayan kurtarma tedavisi çalışmasında(çalışma 0041) tolere edemeyen hastalarda değerlendirilmiştir. Klinik sonuçlar, bir öncekiçalışmalardaki, retrospektif kayıtlardan elde edilen kontrol grubu ile karşılaştırılmıştır. Bukontrol grubu hemen hemen aynı zaman dilimi içinde ve aynı merkezlerde mevcut olantedaviyi alan ve posakonazol ile tedavi edilen 86 hastayı içermekteydi. Aspergillozvakalarının çoğunun hem POSAKSİN'le tedavi edilen grupta (%88) hem de kontrolgrubunda (%79) önceki tedaviye refrakter olduğu düşünülmüştür.

Tablo 3'te gösterildiği gibi, tedavi sonunda başarılı yanıt (tam veya kısmi iyileşme), dış kontrol grubunda % 26 olmasına karşılık, POSAKSİN'le tedavi edilen hastalarda%42 olarak bulunmuştur. Ancak, bu prospektif, randomize kontrollü bir çalışma değildir vebu nedenle kontrol grubu ile yapılan tüm karşılaştırmalara temkinli yaklaşılmalıdır.

Tablo 3. Dış kontrol grubuna kıyasla invaziv Aspergilloz tedavisinin sonunda posakonazol oral süspansiyonun genel etkinliği

Posakonazol Oral Süspansiyon Kontrol Grubu Genel yanıt 45/107 (42 %) 22/86 (26 %) Türlere göre başarı Aspergillus spp.* 34/76 ( %45 ) 19 / 74 ( %26 ) A.fumigatus 12/29 ( % 41) 12/34 ( %35 ) A.flavus 10/19 (%53) 3/16 (%19) A.terreus 4/14 (%29) 2/13 (% 15) A. niger 3/5 (% 60) 2/7 (% 29)

*daha az görülen diğer türleri veya bilinmeyen türleri içerir.

Sayfa 16 / 24

Fusarium spp

Kanıtlanmış veya olası fusariyozu olan 24 hastadan 11'i bölünen dozlarda posakonazol oral süspansiyon 800 mg/gün ile medyan 124 gün süreyle ve 212 güne kadar başarıyla tedaviedilmiştir.

Amfoterisin B'ye veya itrakonazole intolerant olan veya bunlara dirençli enfeksiyonları olan on sekiz hastadan yedisi yanıt verenler olarak sınıflandırılmıştır.

Kromoblastomikoz/Miçetoma:

11 hastadan 9'u bölünen dozlarda posakonazol oral süspansiyon 800 mg/gün ile medyan 268 gün süreyle ve 377 güne kadar başarıyla tedavi edilmiştir. Bu hastaların beşinde,

FonsecaeapedrosoiMadurella

türleri nedeniylemisetom gözlenmiştir.

Koksidioidomikoz:

16 hastadan 11'i bölünen dozlarda posakonazol oral süspansiyon 800 mg/gün ile medyan 296 gün süreyle ve 460 güne kadar başarıyla tedavi edilmiştir (tedavinin sonunda, başlangıçtamevcut olan belirti ve semptomlarda tam veya kısmi düzelme gözlenmiştir).

Azole-duyarlı Orofarengeal Kandidiyazis Tedavisi :

Azole duyarlı orofarengeal kandidiyazis (çalışmaya alınan hastaların çoğunda başlangıçta

C.Albicans

izole edilmiştir) olan HIV enfeksiyonlu hastalarda randomize, körleştirilmiş,değerlendiricili, kontrollü bir çalışma tamamlanmıştır. Primer etkinlik değişkeni, 14 günlüktedaviden sonra klinik başarı oranı (düzelme veya iyileşme olarak tanımlanmıştır) olmuştur.Hastalar posakonazol veya flukonazol oral süspansiyonu ile tedavi edilmiştir (hemposakonazol hem de flukonazol aşağıdaki gibi uygulanmıştır: 1 gün boyunca günde iki kez100 mg, ardından 13 gün boyunca günde bir kez 100 mg).

Yukarıdaki çalışmadan elde edilen klinik yanıt oranları Tablo 4'te gösterilmiştir.

Posakonazolün klinik başarı oranının 14. günde ve tedavinin bitiminden 4 hafta sonra flukonazole eşit etkin olduğu gösterilmiştir.

Tablo 4. Orofarengeal Kant idiyazda klinik başarı oranları Bitiş noktası Posakonazol Flukonazol 14. gün klinik çalışma oranları % 91.7 (155/169) % 92.5 (148/160) Tedavinin bitiminden 4 hafta sonra klinik başarı oranları %68.5 (98/143) %61.8 (84/136)

Klinik başarı oranı, klinik yanıt (iyileşme veya düzelme) gösterdiği değerlendirilen vaka sayısı bölü analiz için uygun olan vakaların toplam sayısı olarak tanımlanmıştır.

İnvazif Fungal Enfeksiyonların (İFE) Profilaksisi (Çalışma 316 ve Çalışma 1899)

İnvazif fungal enfeksiyon geliştirme riski yüksek olan hastalarda iki randomize, kontrollü profilaksi çalışması yürütülmüştür.

Çalışma 316, graft-versus-host hastalığı (GVHD) olan allojeneik hematopoietik kök hücre nakli alıcılarında flukonazol kapsüle (günde bir defa 400 mg) kıyasla posakonazol oralsüspansiyon (günde üç defa 200 mg) randomize, çift kör çalışmasıdır.

Sayfa 17 / 24

Birincil etkililik sonlanım noktası, randomizasyondan 16 hafta sonra bağımsız, körleştirilmiş bir harici uzman paneli tarafından belirlenen kanıtlanmış/olası İFE insidansıolmuştur.

Bir ana ikincil sonlanım noktası, tedavi dönemi sırasında (çalışma tıbbi ürününün ilk dozundan son dozuna kadar geçen süre + 7 gün) kanıtlanmış/olası İFE insidansı olmuştur.

Dahil edilen hastaların çoğunluğunda (377/600, [%63]) çalışma başlangıcında Akut Derece 2 ya da 3 veya kronik yaygın (195/600, [%32.5]) GVHD vardı. Ortalama tedavi süresiposakonazol için 80 gün ve flukonazol için 77 gün olmuştur.

Çalışma 1899, akut miyelojen lösemi veya miyelodisplastik sendromlar için sitotoksik kemoterapi alan nötropenik hastalarda flukonazol süspansiyona (günde bir defa 400 mg) yada itrakonazol oral çözeltiye (günde iki defa 200 mg) kıyasla posakonazol oralsüspansiyon (günde üç defa 200 mg) randomize, körleştirilmiş değerlendiricili çalışmasıdır.

Birincil etkililik sonlanım noktası, tedavi dönemi sırasında bağımsız, körleştirilmiş bir harici uzman paneli tarafından belirlenen kanıtlanmış/olası İFE insidansı olmuştur.

Bir ana ikincil sonlanım noktası, randomizasyondan 100 gün sonra kanıtlanmış/olası İFE insidansı olmuştur. Yeni akut miyelojen lösemi tanısı, en yaygın altta yatan rahatsızlıkolmuştur (435/602, [%72]).

Ortalama tedavi süresi posakonazol için 29 gün ve flukonazol/itrakonazol için 25 gün olmuştur.

Her iki profilaksi çalışmasında, aspergillozis en yaygın tedavi sırasında gelişen enfeksiyon olmuştur. Her iki çalışmadan alınan sonuçlar için, bkz. Tablo 5 ve Tablo 6.

Posakonazol profilaksisi alan hastalarda kontrol hastalarına kıyasla tedavi ile gelişen

Aspergillus

enfeksiyonu daha az görülmüştür.

Tablo 5. İnvazif Fungal Enfeksiyonların profilaksisinde klinik çalışmalardan alınansonuçlar_

Çalışma Posakonazol oral süspansiyon Kontrola P-değeri Kanıtlanmış / Olası Invazif Mantar E C nfeksiyonlu Hastaların Oranı ( %) Tedavi periyodu sırasında0 1899d 7/304(2) 25/298(8) 0.009 316e 7/291(2) 22/288(8) 0.0038 Belirli zaman periyodundac 1899d 14/304(5) 33/298(11) 0.0031 316d 16/301(5) 27/299(9) 0.0740

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b: 1899'da, bu, randomizasyondan çalışma tıbbi ürününün son dozuna kadar geçen süre artı 7 güne kadarki dönem olmuştur; 316'da bu, çalışma tıbbi ürününün ilk dozundan sondozuna kadar geçen süre artı 7 güne kadarki dönem olmuştur.

c: 1899'da, bu, randomizasyon ile randomizasyondan 100 gün sonrası arasındaki dönem olmuştur; 316'da, bu, başlangıç günü ile başlangıçtan 111 gün sonrası arasındaki dönemolmuştur.

d: Tümü randomize edilmiş

Sayfa 18 / 24

e: Tümü tedavi edilmiş

Tablo 6. Invazif Fuııgal Enfeksiyonların profilaksisinde klinik çalışmalardan alınansonuçlar_

Çalışma Posakonazol oral süspansiyon Kontrola Kanıtlanmış / Olası Invazif Mantar Enfe Oranı ( %) tsiyonlu Hastaların Tedavi periyodu sırasında0 1899 d 2/304(1) 20/298(7) 316e 3/291(1) 17/288(6) Sabit süreli dönemc 1899 d 4/304(1) 26/298(9) 316 d 7/301(2) 21/299(7)

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b: 1899'da, bu, randomizasyondan çalışma tıbbi ürününün son dozuna kadar geçen süre artı 7 güne kadarki dönem olmuştur; 316'da, bu, çalışma tıbbi ürününün ilk dozundan son dozunakadar geçen süre artı 7 güne kadarki dönem olmuştur.

c: 1899'da, bu, randomizasyon ile randomizasyondan 100 gün sonrası arasındaki dönem olmuştur; 316'da, bu, başlangıç günü ile başlangıçtan 111 gün sonrası arasındaki dönemolmuştur.

d: Tümü randomize edilmiş e: Tümü tedavi edilmiş

Çalışma 1899'da, her türlü nedenden dolayı mortalitede posakonazol lehine önemli bir azalma gözlenmiştir [FLU/ITZ'ye 67/298 (%22) karşı POS 49/304 (%16) p= 0,048]. Kaplan-Meiertahminlerine dayanılarak, randomizasyondan sonraki 100. güne kadar sağkalım olasılığıposakonazol alıcıları için anlamlı düzeyde daha yüksek olmuştur; bu sağkalım faydası, analiztüm ölüm nedenlerini (p = 0,0354) ve İFE ile bağlantılı ölümleri (p = 0,0209) dikkatealdığında gösterilmiştir.

Çalışma 316'da, genel mortalite benzer olmuştur (POS, %25; FLU, %28); ancak, İFE ile bağlantılı ölümlerin oranı FLU grubuna (12/299) kıyasla POS grubunda (4/301; p = 0.0413)anlamlı ölçüde daha düşük olmuştur.

Pediyatrik Hastalarda Kullanım:

Bir çalışmada 8-17 yaş arasındaki 16 hasta günde 800 mg ile invazif mantar enfeksiyonlarına yönelik olarak tedavi edilmişlerdir (Çalışma 0041). Bu 16 pediyatrik hastadan elde edilenverilere dayalı olarak, güvenlilik profilinin 18 ve üstündeki hastalarınkine benzer olduğusöylenebilir.

Buna ek olarak, 13-17 yaş arasında on iki hasta invazif mantar enfeksiyonlarının (Çalışma 316 ve 1899) profilaksisine yönelik olarak günde 600 mg almışlardır. 18 yaşından küçük buhastalardaki güvenlilik profili, yetişkinlerde gözlenen güvenlilik profiline benzerlikgöstermektedir. Bu 10 pediyatrik hastadan elde edilen farmakokinetik verilere dayalı olarak,farmakokinetik profil, 18 yaş ve üstündeki hastaların profiline benzer görünmektedir. Günde3 kere olacak şekilde 18 mg/kg/gün'e kadar dozda posakonazol oral süspansiyon ile tedaviedilen 11 aylık-17 yaş arası 136 nötropenik pediyatrik hastanın katıldığı bir çalışmada (Çalışma

Sayfa 19 / 24

03579), önceden belirlenen hedefin yaklaşık

%

50'si karşılanmıştır (Gün 7 ortalama plazma konsantrasyonu 500 ng/ml-2.500 ng/ml arasında) (bkz. Bölüm 5.2).

13 yaş altındaki pediyatrik hastalarda güvenlilik ve etkililik henüz belirlenmemiştir.

Elektrokardiyogram değerlendirmesi :

173 sağlıklı 18-85 yaş arasında sağlıklı erkek ve kadın gönüllüden posakonazol oral suspansiyonun (çok yağlı yemekler ile günde iki kez 400 mg) alınması öncesinde ve alınmasısırasında 12 saatlik bir zaman dilimi üzerinde birden fazla, zaman uyumlu EKG elde edildi.

QTc (Fridericia) aralığında başlangıca kıyasla klinik olarak anlamlı herhangi bir değişiklik gözlenmemiştir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim :

POSAKSİN tok hastalarda ortalama t_maks'ı 3 saat olacak şekilde emilir. 800 mg'a kadar yüksek yağ içeren diyetle beraber tekli ve çoklu dozlar uygulandıktan sonra posakonazolünfarmakokinetiği doğrusaldır. Sağlıklı gönüllülere ve hastalara günlük 800 mg'ın üstünde dozlaruygulandığında, ilaca maruz kalmada artış gözlenmemiştir. Açlık durumunda ise, 200 mg'ınüzerindeki dozlara oranla EAA daha az artmıştır. Sağlıklı gönüllülerde açlık durumunda,günlük toplam dozun (800 mg) günde iki kez 400 mg şeklinde uygulanması ile günde dörtkez 200 mg şeklinde uygulanması karşılaştırıldığında, günde dört kez uygulamanınPOSAKSİN'e maruz kalmayı 2.6 kat artırdığı gözlenmiştir.

Sağlıklı gönüllülerde yiyeceklerin oral emilim üzerindeki etkileri

Posakonazolün emilimi, posakonazol 400 mg (günde bir kez) yüksek oranda yağ (~50 gram yağ) içeren bir öğünün tüketilmesi sırasında ve hemen sonrasında uygulandığında öğünöncesinde uygulamaya kıyasla anlamlı düzeyde artmış ve Cmaks ve EAA sırasıyla %330 ve%360 oranında yükselmiştir. Açken uygulamaya kıyasla posakonazolün EAA değeri,posakonazol yüksek oranda yağ (~50 gram yağ) içeren bir öğün ile uygulandığında 4 kat dahayüksek ve yağ içermeyen bir öğün veya besin takviyesi (14 gram yağ alımı) sırasındauygulandığında yaklaşık 2.6 kat daha yüksek bulunmuştur (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Dağılım:

POSAKSİN yavaşça emilir ve elimine olur, sanal dağılım hacmi 1774 lt'dir. En fazla serum albuminine bağlı olmak kaydıyla, proteinlere yüksek oranda (> %98) bağlanır.

Biyotransformasyon :

POSAKSİN 'in ana bir metaboliti yoktur ve dolaşımdaki konsantrasyonlarının CYP450 enzim inhibitörleri ile değiştirilme olasılığı yoktur. Dolaşımdaki metabolitlerinin büyük bölümüposakonazolün glukuronat konjugatları olup, sadece küçük bir kısmı oksidatif (CYP450 aracılı)metabolitlerdir. İdrar ve feçesle atılan metabolitler uygulanan radyoaktif madde işaretli dozunyaklaşık % 17'sini teşkil eder.

Eliminasyon:

POSAKSİN'in eliminasyonu yavaştır ve ortalama yarılanma ömrü (t 1/2) 35 saat (20 ile 66 saat arasında)'tir. C¹⁴-posakonazolün verilmesinden sonra, en fazla feçesle (radyoaktivite işaretli

Sayfa 20 / 24

dozun %77'si) major komponent ana bileşik ile (radyoaktif madde ile işaretli dozun %66) atılır. Böbrek yoluyla atılım minör bir atılım yoludur; radyoaktif madde ile işaretli dozun %14'üidrarla atılır (radyoaktif madde ile işaretli dozun %0.2'sinden azı ana bileşiktir). Kararlıduruma, çoklu doz uygulamasının 7 ile 10. günlerini takiben ulaşılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

POSAKSİN'in farmakokinetiği, fazla miktarda yağ içeren yiyeceklerle birlikte alındığında 800 mg'a kadar tek ve çoklu doz uygulamasını takiben doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Çocuklar (18 yaşından küçüklerde)

İnvazif mantar enfeksiyonlarının tedavisi için POSAKSİN'in bölünmüş dozlarda her gün 800 mg verilmesini takiben, yaşları 8-17 olan 12 hastadaki ortalama çukur plazma konsantrasyonları(776 ng/ml), yaşları 18-64 arasında olan 194 hastanın ortalama çukur konsantrasyonları (817ng/ml) ile benzer bulunmuştur. Benzer şekilde, profilaksi çalışmalarında, yaşları 13-17 olan10 adolesanda POSAKSİN'in ortalama kararlı durum konsantrasyonları (C_av), yaşları 18 vedaha büyük olan yetişkinlerde ulaşılabilen konsantrasyonlarla (Cav) karşılaştırılabilirbulunmuştur. Günde 3 kere olacak şekilde 18 mg/kg/gün'e kadar dozda posakonazol oralsüspansiyon ile tedavi edilen 11 aylık - 17 yaş arası 136 nötropenik pediyatrik hastanın katıldığıbir çalışmada (Çalışma 03579), önceden belirlenen hedefin yaklaşık %50'si karşılanmıştır(Gün 7 ortalama plazma konsantrasyonu 500 ng/ml-2.500 ng/mL arasında). Genel olarak,maruziyet eğilimi yaşça büyük hastalarda (7'den 18 yaşa kadar) küçük hastalara (2'den 7 yaşakadar) göre daha yüksek görülmüştür.

Cinsiyet
POSAKSİN'in farmakokinetik özellikleri erkekler ve kadınlarda karşılaştırılabilir düzeydedir. Yaşlılarda (65 yaş ve üstü)

Yaşlılarda (65 yaş ve üstü 24 kişi), daha gençlere (18-45 yaş arası 24 kişi) kıyasla C_mak_s ve EAA değerlerinde (sırasıyla %26 ve %29'luk) artışlar gözlenmiştir. Ancak, klinik etkililikçalışmalarında, POSAKSİN 'in güvenlilik profili yaşlılarda ve gençlerde benzer bulunmuştur.

Irk

Siyah ırkta, beyaz ırka kıyasla POSAKSİN'in EAA ve C_mak_s değerlerinde hafif bir azalma (%16) bulunmaktadır. Ancak, siyah ve beyaz ırklarda POSAKSİN'in güvenlilik profilibenzerdir.

Kilo

Oral tablet formülasyonuyla yapılan farmakokinetik modelleme, 120 kg'dan ağır hastaların posakonazol maruziyetinin daha düşük olduğuna işaret etmektedir. Bu yüzden, 120 kg'dan ağırhastalarda ani fungal enfeksiyonların yakından izlenmesi önerilmektedir. Vücut ağırlığı düşükolan hastaların (<60 kg) posakonazol plazma konsantrasyonlarının daha yüksek olma olasılığıyüksektir ve bu hastalar advers olaylar açısından yakından izlenmelidir.

Böbrek Yetmezliği

Tek doz uygulamayı takiben, hafif ve orta derecedeki böbrek yetmezliğinin (n=18, kreatinin klerensi (n=18, Cl_cr > 20 ml/ dk /1.73m²) POSAKSİN'in farmakokinetiği üzerinde herhangi biretkisi bulunmamaktadır; ve bu nedenle doz ayarlaması gerekmemektedir. Ağır böbrek

Sayfa 21 / 24

yetmezliği olan kişilerde (n=6, Cl_cr < 20ml/dk /1.73 m²), POSAKSİN'in EAA'sı diğer böbrek grupları ile karşılaştırıldığında (<%40 varyasyon katsayısı) büyük farklıklar göstermektedir [>%96 varyasyon katsayısı]. Ancak POSAKSİN böbrek yoluyla önemli miktarda elimineedilmediği için, ağır böbrek yetmezliğinin POSAKSİN'in farmakokinetiği üzerinde bir etkisiolması beklenmemekte; bu nedenle doz ayarlaması önerilmemektedir. POSAKSİN hemodiyalizile uzaklaştırılamamaktadır. Maruz kalımdaki değişkenlik yüzünden, şiddetli böbrek yetmezliğiolan hastalar tedavi/profilaksi altında ortaya çıkan mantar enfeksiyonları yönünden yakındantakip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer Yetmezliği

400 mg posakonazolün tekli bir oral dozu hafif (Child-Pugh sınıf A), orta (Child-Pugh sınıf B) veya ciddi (Child-Pugh sınıf C) karaciğer yetmezliği olan hastalara uygulandığındaortalama EAA, karaciğer fonksiyonu normal kişilerden oluşan eşleştirilmiş kontrole kıyasla1.3-1.6 kat daha yüksek bulunmuştur. Serbest konsantrasyonlar ölçülmemiştir ve serbestposakonazole maruz kalım artışının toplam EAA'da gözlenen %60 artıştan daha fazlaolabileceği dışlanamaz. Bu gruplarda eliminasyon yarılanma ömrü (t1/2) yaklaşık 27 saatten~43 saate uzamıştır. Hafiften ciddiye kadar derecelerde karaciğer yetmezliği olan hastalardadoz ayarlaması önerilmez ancak daha yüksek plazma düzeyleri potansiyeli nedeniyle dikkatliolunması önerilir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Azol grubu diğer antifungal ajanlar ile gözlendiği gibi, POSAKSİN ile yapılan tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında steroid hormon sentezinin inhibisyonuna bağlı etkilergörülmüştür. Sıçan ve köpekler üzerinde yapılan ve insanlardaki terapötik dozlarda eldeedilene eşit ya da daha yüksek maruz kalma değerlerindeki toksisite çalışmalarında adrenalbezin fonksiyonunu baskılayıcı etkiler gözlenmiştir.

İnsanlardaki terapötik dozlarda elde edilenden daha düşük oranda sistemik maruz kalma oluşacak şekilde, üç ay ya da daha uzun süre doz uygulanan köpeklerde nöronal fosfolipidozgelişmiştir. Bu bulgu bir yıl süreyle doz uygulanan maymunlarda görülmemiştir. Köpeklerdeve maymunlarda 12 ay süreyle yapılan nörotoksisite çalışmalarında, terapötik olarakulaşılandan daha fazla sistemik maruz kalma durumunda merkezi ve periferik sinir sistemiüzerinde herhangi bir fonksiyonel etki görülmemiştir.

Sıçanlarla yapılan iki yıllık çalışmada, alveollerin genişlemesi ve daralması ile sonuçlanan pulmoner fosfolipidoz görülmüştür. Bu bulgular insanlarda fonksiyonel değişimlere yönelikbir potansiyelin belirleyicisi değildir.

İnsanlarda terapötik dozlarda elde edilen maruz kalmalardan 4.6 kat daha fazla sistemik maruz kalmaya uğrayan maymunlarda yapılan bir tekrarlanan doz güvenlilik farmakolojiçalışmasında, elektrokardiyogramda QT ve QTc aralıklarını da içeren herhangi bir etkigörülmemiştir. Terapötik olarak ulaşılandan 1.4 kat daha yüksek sistemik maruz kalmalarauğrayan sıçanlarda yapılan bir tekrarlanan doz güvenlilik farmakoloji çalışmasında,ekokardiyogramda kardiyak dekompansasyona ilişkin bir bulgu ortaya çıkmamıştır.

Terapötik dozlarla ulaşılandan 1.4 kat ve 4.6 kat daha yüksek sistemik maruz kalmaya uğrayan sıçanlar ve maymunlarda, artmış sistolik ve arteryel kan basınçları (29 mm Hg'ye kadar)saptanmıştır.

Sayfa 22 / 24

Sıçanlarda üreme, perinatal ve postnatal gelişim çalışmaları yapılmıştır. İnsanlarda ulaşılan terapötik dozlardan daha düşük maruz kalma değerlerinde, POSAKSİN iskeletdeğişikliklerine ve malformasyonlara, distosiye, gestasyon süresinin uzamasına, ortalamacenin boyutunun küçülmesine ve postnatal yaşam yeteneğinin azalmasına neden olmuştur.Tavşanlarda, POSAKSİN terapötik dozlarda elde edilenden daha yüksek maruz kalmadurumunda embriyotoksik olmuştur. Azol grubu diğer antifungal ajanlarda gözlendiği gibi,üreme üzerindeki bu etkilerin, steroidogenez üzerindeki tedaviyle ilişkili etkiye bağlı olduğudüşünülmüştür.

POSAKSİN

in-vivoin-vitro6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Polisorbat 80 Simetikon

Sodyum benzoat ( E211)

Sodyum sitrat dihidrat Sitrik asitGliserolKsantan zamkıSıvı glikoz

Titanyum dioksit (E171)

Kiraz aroması Saf su

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf Ömrü

Açılmamış şişede: 24 ay Şişeyi ilk açış sonrası: 30 gün

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Dondurmayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Çocuk emniyet kilitli kapağı olan 125 ml'lik amber renkli cam şişelerde ambalajlanacaktır. Her bir şişe 105 ml'lik etiket değeri olan ürün dolumu içermekte ve her bir şişe beraberindepolistiren yapımı 2.5 ve 5 ml'lik doz derecelemesi yapılmış çift taraflı ölçüm kaşığıbulundurmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Sayfa 23 / 24

Geçerli olduğu takdirde kullanılmış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarakimha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Farma-Tek İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Şerifali Mah. Bayraktar Bulvarı Beyan Sok. No:12Ümraniye/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2021/204

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 07.07.2021 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB' ÜN YENİLENME TARİHİ

Sayfa 24 / 24