Ixifi 100 Mg I.v. İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamada Kullanilacak Konsantre İçin Toz Kısa Ürün BilgisiKISA ÜRÜN BİLGİSİ¡ Bu laç ek zlemeye tabdr. Bu üçgen yen güvenllk blgsnn hızlı olarak belrlenmesn sağlayacaktır. Sağlık mesleğ mensuplarının şüphel advers reaksyonları TÜFAM'a bldrmelerbeklenmektedr. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksyonlar nasıl raporlanır? 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIIXIFI® 100 mg I.V. İnfüzyonluk Çözelt Hazırlamada Kullanılacak Konsantre İçn Toz Sterl 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkn madde:100 mg İnflxmab (her flakon).İnflxmab fare hbrdoma hücrelernde rekombnant DNA teknolojs kullanılarak üretlen, kmerk br nsan-fare kaynaklı İgG1 monoklonal antkorudur. IXIFI br byobenzerdr. Yardımcı maddeler:Dsodyum süksnat heksahdrat 12,1 mg Yardımcı maddeler çn 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMKonsantre .v. İnfüzyon Çözelts Hazırlamak çn Lyoflze Toz İçeren Flakon. Toz, lyoflze beyaz toz şeklndedr. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötk endkasyonlarRomatod artrt IXIFI, metotreksat le brlkte aşağıdak hastaların fzksel fonksyonlarının gelştrlmesnde ve bulgu ve semptomlarının azaltılmasında endkedr: • Metotreksat dahl hastalığı modfye edc ant-romatzmal laçlarla tedavye karşın hastalığı aktfolan yetşkn kşler • Daha önce metotreksat veya dğer hastalığı modfye edc ant-romatzmal laçlarla tedavuygulanmamış, cdd, aktf, lerleyc hastalığı olan yetşkn kşler Bu hasta popülasyonlarında eklem hasarı gelşmnn azaldığı X ışını le yapılan ölçümlerle saptanmıştır (bkz. bölüm 5.1). Erşknlerdek Crohn hastalığı IXIFI; • Kortkosterod ve/veya mmünosupresf laçlarla konvansyonel tedavy yeterl sürede ve tamolarak aldıkları halde yarar görmeyenler ya da bu tedavler tolere edemeyen veya tedavlernuygulanmasının kontrendke olduğu orta derecede ve şddetl aktf Crohn Hastalığı'nın tedavsnde, • Uygun ve tam olarak uygulanan konvansyonel tedavye rağmen (antbyotkler, drenaj,mmünosupresf laçlar) yanıt alınamayan, fstül gelşm olan aktf Crohn hastalarının tedavsndeendkedr. Pedyatrk Crohn hastalığı 6-17 yaş grubunda yer alan çocuklar ve adölesanlarda br kortkosterod, br mmünomodülatör ve . . . Bü pelse, güvenl ejektronık mza le mzalanmıştır......Bdge Dtgnfferbceslenmeedavsdahılkoövans^onel tedsvılefeyanıtsılnamayanya^atfeufedâv-ler tolere edemeyen veya söz konusu tedavlern kontrendke olduğu pedyatrk hastalardak şddetl, aktfCrohn hastalığının tedavsnde endkedr. 1 Ülseratf kolt IXIFI, kortkosterodler ve merkaptopürn (6-MP) veya azatyoprn (AZA) le uygun dozlarda ve sürede yapılan konvansyonel tedavye yetersz yanıt veren ya da tolere edemeyen veya bu teraplerçn tıbb kontrendkasyonları olan hastalarda orta la şddetl aktf ülseratf kolt bulgularının devametmes halnde kullanılır. Pedyatrk ülseratf kolt IXIFI, kortkosterodler ve 6-MP veya AZA'yı çeren klask tedavye yetersz yanıt vermş veya bu tp tedavlere karşı toleranssızlığı veya tıbb kontrendkasyonları olan 6-17 yaş arası pedyatrkhastalarda orta derecede ve şddetl aktf ülseratf koltn tedavs çn endkedr. Anklozan spondlt IXIFI, erşknlerde konvansyonel tedavye yeterl cevap alınamamış şddetl-aktf anklozan spondltn tedavsnde endkedr. Psöryatk artrt IXIFI, daha öncek hastalığı modfye edc antromatzmal laçlarla tedavye yanıtın yetersz olduğu aktf ve progressf psöryatk artrtl yetşknlerde artrtn bulgu ve semptomlarının azaltılmasındaendkedr. IXIFI: - metotreksat le kombne şeklde - veya metotreksat ntoleransı olan veya metotreksatın kontrendke olduğu hastalarda tek b aşınauygulanmalıdır. IXIFI'nn psöryatk artrt hastalarında fzksel fonksyonları yleştrdğ ve hastalığın polartküler smetrk alt tplernn bulunduğu hastalarda röntgenle ölçülen perferk eklem hasarının progresyonhızını azalttığı gösterlmştr (bkz. bölüm 5.1). Psöryazs IXIFI, sklosporn, metotreksat veya PUVA tedavs dahl dğer sstemk tedavlere cevap vermeyen, bu tedavlern kontrendke olduğu veya bu tedavler tolere edemeyen yetşknlerde, ortaderece la şddetl plak psöryazs tedavsnde endkedr .4.2. Pozoloj ve uygulama şeklPozoloj/ uygulama sıklığı ve süres:IXIFI tedavs, romatod artrt, anklozan spondlt, nflamatuvar barsak hastalığı, psöryazs, psöryatk artrt tanı ve tedavsnde uzmanlaşmış, uzman doktorlar tarafından başlatılmalı ve kontroledlmeldr. IXIFI ntravenöz yoldan uygulanmalıdır. IXIFI nfüzyonları, nfüzyonla lşklherhang br sorunu saptayablecek şeklde eğtm görmüş, uzman doktorlar tarafındanuygulanmalıdır. IXIFI le tedav edlen hastalara Hasta Blglendrme Talmatı verlmeldr. IXIFI onaylanmış tüm endkasyonlarında, erşknlerde (18 yaş ve üzer) ve Crohn hastalığı veya ülseratf kolt olan 6-17 yaş grubundak pedyatrk hastalarda (bkz. bölüm 5.1) ntravenöz yoldankullanılmak üzere endkedr. ıkostesofcİSmmün&sypFsaÂlâr1 gfe ^bfâteteuygulaöaB^ğe^^l açlar IXIFI, güvenllk ve etkllk verlernn yetersz olması nedenyle, daha başka herhang br pedyatrk endkasyonda önerlmemektedr. Belge tedavs Masn^uygun şeklde kullanılmalıdır. PozolojErşknler (> 18 yaşında)Romatod Artrt Başlançta, 3 mg/kg dozunda ntravenöz nfüzyon; lk nfüzyondan 2 ve 6 hafta sonra 3 mg/kg dozlarında ntravenöz nfüzyon; ve bundan sonra 8 haftada br aynı dozda nfüzyonlar şeklndeuygulanır. IXIFI, metotreksat le kombnasyon halnde verlmeldr. KIFI'nn mevcut onaylı 12 haftalık tedav dozuna yeterl yanıt vermeyen veya yanıtta düşüş yaşayan RA'lı hastalarda her 8 haftada br olmak üzere kademel olarak 1,5 mg/kg dozlardaartırılarak maksmum 7,5mg/kg dozunda veya her 4 haftada br 3mg/kg dozlarında kullanılablr.Yeterl cevaba ulaşıldığında, hastaların tedavsne seçlen doz ya da uygulama sıklığı le devamedlmeldr. İlk 12 haftalık tedavde veya doz ayarlamasından sonra tedav edc yarar sağlanamayanhastalarda, tedavnn devam ettrlmes konusu tekrar değerlendrlmeldr. Orta derecede ve Şddetl Aktf Crohn Hastalığı 5 mg/kg dozunda ntravenöz nfüzyonu bundan 2 hafta sonra 5 mg/kg dozunda lave br nfüzyon zler. 2 dozdan sonra cevap vermeyen hastalarda, nflxmab tedavsne devam edlmemeldr.Eldek verler, başlanç nfüzyonundan sonra 6 hafta çnde cevap vermeyen hastalara tekrarnflxmab tedavs uygulanmasını desteklememektedr. Cevap veren hastalarda devam edlecektedav çn alternatf stratejler şöyledr: • İdame tedavs: İlk nfüzyondan sonrak 6. haftalarda ve takbeden her 8 haftada br 5 mg/kg' lıkek nfüzyonlar ya da • Tedavnn tekrarlanması: Bulgu ve semptomların tekrarlaması durumunda 5 mg/kg'lık nfüzyon(aşağıdak “Crohn Hastalığı ve Romatod Artrt'te tedavnn tekrarlanması” bölümüne bakınızbölüm 4.4) Karşılaştırmalı verlern mevcut olmamasına rağmen sınırlı verler, başlançtak 5 mg/kg'lık doza yanıt veren, ancak bu yanıtın daha sonra ortadan kaybolduğu hastalarda dozun artırılmasına tekraryanıt alınableceğn göstermektedr (bkz. bölüm 5.1). Doz ayarlanmasının ardından hçbr faydaelde edlmemş olan hastalarda tedavye devam edlmemeldr. Fstülzan Aktf Crohn Hastalığı 5 mg/kg dozunda ntravenöz nfüzyon, ve bu nfüzyondan 2 ve 6 hafta sonra 5 mg/kg dozunda ek nfüzyonlar uygulanır. Bu üç dozdan sonra hasta cevap vermezse nflxmab tedavsne devamedlmemeldr. Cevap gelşen hastalarda devam edlecek tedav stratejler şunlardır: • İdame: Her 8 haftada br 5 mg/kg'lık ek nfüzyonlar ya da • Tedavnn tekrarlanması: Her 8 haftada br 5 mg/kg'lık nfüzyon sonrasında belrt vesemptomların tekrarlaması halnde 5 mg/kg'lık nfüzyon (bkz. 'Crohn hastalığı ve RomatodArtrt'te tedavnn tekrarlanması' ve bölüm 4.4). Karşılaştırmalı verlern mevcut olmamasına rağmen sınırlı verler, başlançtak 5 mg/kg'lık doza yanıt veren, ancak bu yanıtın daha sonra ortadan kaybolduğu hastalarda dozun artırılmasına tekraryanıt alınableceğn göstermektedr (bkz. bölüm 5.1). Doz ayarlanmasının ardından hçbr faydaelde edlmemş olan hastalarda tedavye devam edlmemeldr. * Bubelge, güvem elektronk mza le mzalanmıştır.
3 Crohn hastalığında, belrt ve semptomların tekrarlaması durumunda tekrar uygulama konusunda deneym sınırlıdır ve devam tedavs çn alternatf stratejlere at karşılaştırmalı yarar / rsk verleryeterl değldr. Crohn Hastalığı ve Romatod Artrt'te tedavnn tekrarlanması Bulgu ve semptomların tekrarlaması durumunda, IXIFI son nfüzyonu zleyen 16 hafta çnde, tekrar uygulanablr. Klnk çalışmalarda geckmş aşırı duyarlılık reaksyonları seyrektr ve 1 yıldandaha az IXIFI'sız geçen dönemlerden sonra gözlenmştr. IXIFI kullanılmayan 16 haftadan dahafazla IXIFI'sız ntervallerden sonra IXIFI uygulamasının güvenllğ ve etkllğ henüzgösterlmemştr. Bu durum hem Crohn hastalığı hem de romatod artrt çn geçerldr. Ülseratf kolt 5 mg/kg dozunda ntravenöz nfüzyon; lk nfüzyondan 2 ve 6 hafta sonra ve takben her 8 haftada br 5 mg/kg ntravenöz nfüzyon şeklnde uygulanır. Mevcut verler klnk yanıta çoğunlukla tedavden sonra 14 hafta çnde, yan üç dozla ulaşıldığını düşündürmektedr. Bu süre çnde tedav yararının kanıtları görülmeyen hastalarda tedavye devamkonusu dkkatle gözden geçrlmeldr. Ülseratf kolt'te tedavnn tekrarlanması Her 8 haftada br yapılan uygulama dışında, tedavnn tekrarlanmasının güvenllğ ve etkllğ kanıtlanmamıştır. Anklozan Spondlt 5 mg/kg dozunda ntravenöz nfüzyon; lk nfüzyondan 2 ve 6 hafta sonra 5 mg/kg dozlarında ntravenöz nfüzyon; ve bundan sonra 6 le 8 haftada br aynı dozda nfüzyonlar şeklnde uygulanır.Hasta 6 hafta çnde cevap vermezse (yan 2 dozdan sonra) nflxmab tedavsne devamedlmemeldr. Anklozan Spondlt'te tedavnn tekrarlanması Her 6-8 haftada br yapılan uygulama dışında, tedavnn tekrarlanmasının güvenllğ ve etkllğ kanıtlanmamıştır. Psöryatk artrt 5 mg/kg dozunda ntravenöz nfüzyon; lk nfüzyondan 2 ve 6 hafta sonra 5 mg/kg dozlarında ntravenöz nfüzyon; ve bundan sonra 8 haftada br aynı dozda nfüzyonlar şeklnde uygulanır. Psöryatk artrt'te tedavnn tekrarlanması Her 8 haftada br yapılan uygulama dışında, tedavnn tekrarlanmasının güvenllğ ve etkllğ kanıtlanmamıştır. Psöryazs 5 mg/kg dozunda ntravenöz nfüzyon; lk nfüzyondan 2 ve 6 hafta sonra 5 mg/kg dozlarında ntravenöz nfüzyon; ve bundan sonra 8 haftada br aynı dozda nfüzyonlar şeklnde uygulanır.Hasta 14 hafta çnde cevap vermezse (yan 4 dozdan sonra) nflxmab tedavsne devamedlmemeldr. Psöryazs'te tedavnn tekrarlanması Psöryazs tedavsnn 20 hafta aradan sonra tek br IXIFI dozu le tekrarlanmasından elde edlen kısıtlı deneym, başlanç ndüksyon rejm le karşılaştırıldığında, etkllkte azalmayı ve haff ve Bege Doogstalanlüczyonreaksyyoflâındada„ha^üksgk nsdansegö#1te/msekJesdrww .turkye.gov.tr/saglk-ttck-ebys 4 Hastalık alevlenmesnn ardından yen br ndüksyon rejmyle yenden tedav uygulamasından elde edlen sınırlı deneym, cdd reaksyonlar da dahl olmak üzere nfüzyon reaksyonları açısından 8haftalık dame tedavsne kıyasla daha yüksek nsdans ortaya koymuştur (bkz. bölüm 4.8). Çapraz endkasyonlarda tedavnn tekrarlanması İdame tedavsne ara verlmes ve tedavye yenden başlanmasının gerekmes durumunda, yenden ndüksyon rejmnn kullanılması önerlmemektedr (bkz. bölüm 4.8). Bu durumda IXIFI tek dozolarak yenden başlatılmalı ve yukarıda açıklanan dame dozu önerleryle devam edlmeldr. Uygulama şekl:IXIFI, 2 saatlk br süre çnde ntravenöz yoldan uygulanmalıdır. IXIFI uygulanan tüm hastalar, nfüzyon sonrasında akut nfüzyon reaksyonları açısından en az 1-2 saat gözlem altındatutulmalıdırlar. Bu etklern tedavsnde gerekl olablecek, adrenaln, anthstamnkler vekortkosterodler gb laçlar ve hava yolunu açık tutmak çn gereken dğer araçlar hazırbulundurulmalıdır. İnfüzyona bağlı reaksyon rskn azaltmak çn hastalara IXIFI'dan önce branthstamnk, hdrokortzon ve/veya parasetamol verleblr ve özellkle daha önce nfüzyona bağlıreaksyonlar oluşmuş se, nfüzyona bağlı reaksyon rskn azaltmak çn nfüzyon hızı azaltılablr(bkz. bölüm 4.4). Yetşkn endkasyonlarında kısaltılmış nfüzyonlar Başlançta en az 3 kez 2 saatlk IXIFI nfüzyonunu (ndüksyon fazı) tolere eden ve dame tedavs almakta olan dkkatle seçlmş yetşkn hastalarda, sonrak nfüzyonların en az 1 saatlk br süredeuygulanması düşünüleblr. Kısaltılmış nfüzyonla lşkl br nfüzyon reaksyonunun ortayaçıkması durumunda, tedavye devam edlecekse sonrak nfüzyonlar 6 çn daha yavaş br nfüzyonhızı düşünüleblr. > 6 mg/kg dozlarında kısaltılmış nfüzyonlar ncelenmemştr (bkz. bölüm 4.8). Hazırlama ve uygulama talmatları çn, bkz. bölüm 6.6. Özel popülasyonlara lşkn ek blgler:Böbrek/karacğer yetmezlğ:Böbrek, karacğer yetmezlğ olan hastalarda nflxmab le özel çalışmalar yapılmamıştır. Pedyatrk popülasyon:Crohn hastalığı (6-17 yaş grubu) 5 mg/kg dozunda ntravenöz nfüzyon; lk nfüzyondan 2 ve 6 hafta sonra 5 mg/kg dozlarındantravenöz nfüzyon; ve bundan sonra 8 haftada br aynı dozda nfüzyonlar şeklnde uygulanır.Mevcut verlere göre, tedavnn lk 10 haftasında yanıt alınamayan çocuklar ve adölesanlardanflxmab tedavsne devam edlmemeldr (bkz. bölüm 5.1). Klnk faydanın devam ettrleblmes çn bazı hastalarda daha kısa dozaj süresne htyaç duyulurken, dğerlernde daha uzun dozaj süres yeterl olablr. Dozaj süres 8 haftanın altınadüşürülen hastalar stenmeyen reaksyonlar açısından daha yüksek rske maruz kalablrler.Kısaltılmış süreyle tedavye devam edlmes, dozaj süresnde değşklkten sonra tedavnn laveyararına dar hçbr bulgu göstermeyen hastalarda dkkatle düşünülmeldr. İnflxmab, Crohn hastalığı olan 6 yaşın altındak hastalarda ncelenmemştr. Ülseratf Kolt (6-17 yaş arası hastalar) İk saatlk dönemde ntravenöz nfüzyonla 5 mg/kg verlr; ardından lk nfüzyondan 2 ve 6 hafta ^1*» voedbunda^spynra58feaflâda^r<a8vgcâmg'kgenf;üzayoıncdeo1zlaprı//verjltrk15 5 Mevcut verler tedavnn lk 8 haftasında yanıt vermeyen pedyatrk hastalarda nflxmab tedavsne devam edlmesn desteklememektedr (bkz. bölüm 5.1). İnflxmab, ülseratf kolt olan 6 yaşın altındak hastalarda ncelenmemştr. Psöryazs İnf1xmabın psöryaz endkasyonunda 18 yaşından küçük çocuklar ve adölesanlardak güvenllğ ve etkllğ belrlenmemştr. Herhang br ver yoktur. Jüvenl dyopatk artrt, psöryatk artrt ve anklozan spondlt İnf1xmabın juvenl dyopatk artrt, psöryatk artrt ve anklozan spondlt endkasyonunda 18 yaşından küçük çocuklar ve adölesanlardak güvenllğ ve etkllğ belrlenmemştr. Herhang brver yoktur. Jüvenl romatod artrt İnflxmabın juvenl romatod artrt endkasyonunda 18 yaşından küçük çocuklar ve adölesanlardak güvenllğ ve etkllğ belrlenmemştr. Eldek verler bölüm 4.8'de açıklanmaktadır ancakpozolojyle lgl br tavsyede bulunulamaz. Geryatrk popülasyon ( >65 yaş):Yaşlı hastalar (>65 yaş) Yaşlı hastalarda nflxmab le özel çalışmalar yapılmamıştır. Klnk çalışmalarda klerens veya dağılım hacm açısından yaşa bağlı öneml br fark gözlenmemştr (bkz. bölüm 5.2). Cddenfeksyonların > 65 yaşında olan hastalardak nsdansı, 65 yaş altında olanlardaknden dahayüksektr. Bazılarının sonucu ölümcüldür. Yaşlılar tedav edlrken nfeksyon rsk çn dkkatlolunmalıdır. 4.3. Kontrendkasyonlar• İnflxmaba (bkz. bölüm 4.8), lacın bleşenlernden herhang brne ya da fare protenlerne karşıblnen br aşırı duyarlılığı olan hastalar. • Tüberküloz ya da sepss, apseler ve fırsatçı enfeksyonlar gb cdd enfeksyonları olan hastalar(bkz. bölüm 4.4). • Orta derecede ya da cdd kalp yetmezlğ olan hastalar (New York Kalp Brlğ - NYHA- sınıfIII/IV) (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8). 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemlerİzleneblrlk: Byobenzer ürünlern takp edleblrlğn arttırmak çn, uygulanan lacın tcar sm ve ser numarası hasta dosyasına açıkça kaydedlmeldr. İnfüzyon reaksyonları ve hpersenstvte İnflxmab, anaflaktk şok dahl nfüzyonla lgl akut reaksyonlarla ve geckmş aşırı duyarlılık Belge Dtğeaksyötalaryıo^fşöfösdrffşfjr^bkzR&öüm 4.®).e 6 Anaflaktk reaksyonlar dahl akut nfüzyon reaksyonları nfüzyon sırasında (brkaç sanye çnde) veya sonrasındak brkaç saat çnde gelşeblr. Akut nfüzyon reaksyonları meydana gelrse,nfüzyon hemen keslmeldr. Adrenaln, anthstamnkler, kortkosterodler ve yapay solunumchazı gb acl durum ekpmanları hazır bulundurulmalıdır. Haff ve geçc etkler önlemek çnhastalar önceden anthstamnk, hdrokortzon ve/veya parasetamol gb laçlarla tedav edleblr. İnflxmaba karşı antkorlar gelşeblr ve bu durum nfüzyon reaksyonlarının sıklığında artışla lşklendrlmştr. İnfüzyon reaksyonlarının küçük br oranını cdd alerjk reaksyonlaroluşturmuştur. İnflxmaba karşı antkor gelşmes le yanıt süresnn azalması arasında br lşk degözlenmştr. İmmünomodülatörlern eş zamanlı uygulaması, nflxmaba karşı antkorların gelşmensdansının düşmesyle ve nfüzyon reaksyonları sıklığında br azalmayla lşklendrlmştr.Eşzamanlı mmünomodülatör tedavnn etks, dame tedavs verlen hastalara kıyasla epzodkolarak tedav edlen hastalarda daha yoğun olmuştur. IXIFI tedavs öncesnde veya sırasındammünosupresanları bırakan hastalarda bu antkorların gelşme rsk daha yüksektr. İnflxmabakarşı antkorlar serum numunelernde her zaman saptanamayablr. Cdd reaksyonlar meydanagelrse, semptomatk tedav verlmel ve başka IXIFI nfüzyonu uygulanmamalıdır (bkz. bölüm 4.8). Klnk çalışmalarda geckmş aşırı duyarlılık reaksyonları rapor edlmştr. Eldek verler nflxmab kullanılmayan sürenn uzamasıyla geckmş aşırı duyarlılık rsknn de arttığını ortaya koymaktadır.Hastalara herhang br geckmş advers reaksyon yaşamaları durumunda hemen tıbb tavsyealmaları söylenmeldr (bkz. bölüm 4.8) Hastalar uzun br süreden sonra tekrar tedav edlyorsa,geckmş aşırı duyarlılık reaksyonlarının belrt ve semptomları açısından yakından zlenmeldr. Cdd Enfeksyonlar TNF-alfa bloker laçlarla tedav olan hastalarda Legonella ve Lstera'yı da çeren bakteryel, mkobakteryel, mantar, vral, paraztk enfeksyonlara bağlı ölüme veya hastaneye yatışa sebepolablen, çoklu-organ sstem ve bölgeler etkleyeblen cdd enfeksyon rsk artmıştır. Enfeksyonlar IXIFI tedavs öncesnde, sırasında ve sonrasında hastalar tüberküloz da dahl olmak üzere enfeksyonlar açısından yakından zlenmeldr. İnflxmabın elmnasyonu altı aya kadaruzayabldğ çn, hastaların bu dönemde yakından zlenmeler önem taşımaktadır. Hastada şddetlbr enfeksyon ya da sepss gelşmes durumunda IXIFI tedavsne son verlmeldr. Eş zamanlı mmünosupresf laç kullanan hastalar dahl olmak üzere kronk enfeksyonu veya tekrarlayan enfeksyon öyküsü olan hastalarda IXIFI kullanımı düşünülüyorsa dkkatl olunmalıdır.Hastalara enfeksyon açısından potansyel rsk faktörler hakkında blg verlmel ve bunlara maruzkalmaktan kaçınmaları söylenmeldr Tümör nekroz faktör alfa (TNFa), nflamasyona aracılık eder ve hücresel mmün yanıtları düzenler. Deneysel verler TNF a'nın hücre ç enfeksyonları gdermede gerekl olduğunu göstermektedr.Klnk deneym nflxmab le tedav edlen bazı hastalarda enfeksyonlara karşı vücut drencnnazaldığını göstermektedr. TNFa'nın baskılanmasının ateş gb enfeksyon semptomlarını maskeleyebldğm blmek önemldr. Tanı ve tedavde geckmeler en az düzeye ndrmek çn, cdd enfeksyonların atpkklnk bulgularının ve seyrek ve sıra dışı enfeksyonların tpk klnk bulgularının erken tanısı krtkönem taşımaktadır. TNF blokerler kullanan hastalar cdd enfeksyonlara karşı daha duyarlıdır. Belge İnflxmab le tedav a, tüberküloz, sepss ve pnömony çeren bakteryel en enfeksyonlar, vral enfeksyonlar, nvazf fungal enfeksyonlar ve dğer fırsatçı enfeksyonlar gözlenmştr. Bu enfeksyonlardan bazıları ölümcül olmuştur;> %5 mortalte oranıyla en sık rapor 7 edlen fırsatçı enfeksyonlar arasında pnömosstoz, kanddyazs, lsteryozs ve aspergllozs yer almıştır. IXIFI tedavs altında yen enfeksyon gelşen hastalar yakından takp edlmel ve tam tanısal değerlendrmeye tab tutulmalıdır. Hastada yen cdd enfeksyon veya sepss gelşmes durumundaIXIFI uygulaması sona erdrlmel ve enfeksyon kontrol altına alınıncaya kadar uygun brantmkrobyal veya antfungal tedav uygulanmalıdır. Tüberküloz İnflxmab kullanan hastalarda aktf tüberküloz bldrlmştr. Bu raporların büyük bölümünde bldrlen tüberkülozun akcğer dışı, lokal ya da dssemne tüberküloz olduğunu belrtmek gerekr. IXIFI le tedavye başlanmadan önce hastalar hem aktf hem de naktf (latent) tüberküloz açısından değerlendrlmeldr. Bu değerlendrme, kşsel tüberküloz hkayes veya daha önce tüberkülozlaolası temas ve devam eden ve/veya daha önce uygulanmış mmünosupresf tedav gb ayrıntılı brmedkal hkayey çermeldr. Tüm hastalarda tüberküln der test, göğüs röntgen ve/veyaİnterferon Gama Salınım Test gb uygun görüntüleme testler yapılmalıdır (yerel tavsyeler geçerlolablr). Bu testlern sonuçları kaydedlmeldr. Doktorlar özellkle şddetl derecede hasta ya dabağışıklığı bozulmuş hastalarda tüberküln der testnn yalancı negatf sonuçlar verme rskn akıldatutmalıdır. Aktf tüberküloz tanısı konulursa IXIFI tedavsne başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3). Latent tüberküloz şüphes varsa, tüberküloz tedavsnde uzmanlaşmış br doktora danışılmalıdır. Aşağıdak tüm durumlarda, IXIFI tedavsnn fayda/rsk denges, çok dkkatl br şekldedeğerlendrlmeldr. İnaktf (latent) tüberküloz tanısı konulursa, IXIFI tedavsne başlamadan önce yerel tedav önerler doğrultusunda (latent) tüberküloz tedavs anttüberküloz tedav le başlamalıdır. Tüberküloza at çok sayıda veya öneml rsk faktörler olan ve latent tüberküloz test negatf olan hastalarda, IXIFI tedavsne başlanmadan önce ant-tüberküloz tedav düşünülmeldr. Ant-tüberküloz tedav kullanımı, latent ve aktf tüberküloz anamnez veren ve yeterl br tedav kürünün uygulandığı doğrulanamayan hastalarda da IXIFI tedavsne başlanmadan öncedüşünülmeldr. Latent tüberküloz tedavs sırasında ve sonrasında IXIFI le tedav edlen hastalarda bazı aktf tüberküloz vakaları bldrlmştr. Tüm hastalar IXIFI tedavs sırasında ya da sonrasında tüberküloz belrt/semptomlarının ortaya çıkması halnde (natçı öksürük, tükenmşlk/klo kaybı, düşük derecede ateş gb) doktorabaşvurmaları konusunda blglendrlmeldr. İnvazf fungal enfeksyonlar IXIFI le tedav edlen hastalarda cdd br sstemk hastalık gelşrse aspergllozs, kanddyazs, pnömosstozs, hstoplazmozs, koksdodomkozs veya blastomkozs gb nvazf br fungalenfeksyondan şüphelenlmel ve bu hastalar araştırılırken erken aşamada nvazf fungalenfeksyonların tanı ve tedavsnde deneyml br hekme danışılmalıdır. İnvazf fungalenfeksyonlar lokalze hastalık yerne dssemne olablr ve aktf enfeksyonu olan b azı hastalardaantjen ve antkor testler negatf olablr. Tanı tetkkler yürütülürken hem şddetl fungal rsklgrgh?asabadkea1tlafakwu^gunebgrv.armaBM:kcafttyfungal en r^emto tedav düşünülmeldr. 8 Hstoplazmozs, koksdodomkozs veya blastomkozs gb nvazf fungal enfeksyonların endemk olduğu bölgelerde yaşamış veya bu bölgelere seyahat etmş hastalara IXIFI tedavsnbaşlatmadan önce IXIFI tedavsnn faydaları ve rskler dkkatlce değerlendrlmeldr. Fstülzan Crohn hastalığı Akut süpüratf fstüller olan fstülzan Crohn hastalarında, özellkle apse olmak üzere muhtemel br enfeksyon kaynağı ekarte edlmedğ sürece IXIFI tedavsne başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3). Hepatt B (HBV) Reaktvasyonu Hepatt B vrüsünün kronk taşıyıcısı olan ve nflxmab dahl TNF-antagonstlern kullanan hastalarda hepatt B reaktvasyonu bldrlmştr. Bazı ölümle sonuçlanan vakalara rastlanmıştır. IXIFI tedavsne başlanmadan önce hastalara HBV enfeksyonu çn test yapılmalıdır. HBV enfeksyonu çn yapılan test poztf sonuç veren hastalara, hepatt B tedavsnde uzmanlaşmış brhekme danışılması tavsye edlr. IXIFI tedavsne htyaç duyan HBV taşıyıcıları, aktf HBVenfeksyonunun belrtler ve semptomları açısından tedav süresnce ve tedavnn sona ermesnzleyen brkaç ay boyunca yakından zlenmeldr. HBV taşıyıcısı olan hastalarda HBVreaktvasyonunu önlemek amacıyla TNF-antagonstleryle brlkte ant-vral tedav uygulanmasınalşkn yeterl ver mevcut değldr. HBV reaktvasyonu gerçekleşen hastalarda IXIFI tedavsdurdurulmalı ve uygun destek tedavsyle brlkte etkl ant-vral tedavye başlanmalıdır. Hepatoblyer Olaylar İnflxmab le pazarlama sonrası deneymlerde, sarılık ve bazıları otommün hepatt özellkler taşıyan enfeksyöz olmayan hepatt vakaları gözlenmştr. Karacğer transplantasyonu veya ölümlesonuçlanan zole karacğer yetmezlğ vakaları görülmüştür. Karacğer dsfonksyon semptomlarıveya bulguları olan hastalar, karacğer hasarına dar bulgular açısından değerlendrlmeldr. Sarılıkve/veya ALT düzeylernde yükselme (normal üst sınırın > 5 katı) gelşrse, IXIFI tedavsne sonverlmel ve anormallk dkkatle araştırılmalıdır. TNF a nhbtörü ve anaknranın brlkte kullanılması Anaknranın başka br TNF aabloker ajanların kombnasyonu le de ortaya çıkablr. Bu nedenle IXIFI ve anaknrakombnasyonu önerlmemektedr.TNF anhbtörü ve abataseptn brlkte kullanılmasıKlnk çalışmalarda, TNF antagonstler le abataseptn brlkte kullanımı, tek başına TNF antagonstlerne kıyasla klnk faydada artış olmaksızın, cdd enfeksyonlar dahl enfeksyonrsknde artış le lşklendrlmştr. IX IFI le abatasept kombnasyonu önerlmemektedr.Dğer byolojk tedav ajanlarıyla eş zamanlı uygulama İnflxmab le aynı hastalıkların tedavsnde kullanılan dğer byolojk tedav ajanlarıyla nflxmabın eş zamanlı kullanımına dar blgler yeterszdr. Bu byolojk ajanlarla eş zamanlıolarak nflxmab kullanımı, enfeksyon rsknde artış olasılığı ve dğer potansyel farmakolojketkleşmler nedenyle önerlmez. Hastalığı modfye edc byolojk ant-romatzmal laçlar arasında geçş Br byolojk ajandan dğerne geçlrken dkkatl olunmalı ve hastalar zlenmeye devam etmeldr •• •• *ı •1• • Hugüvejılı.elektronK mza uç mzalanmıştır..J. .. .Belge DcçünmüKtlaçİarın tysntdahUstenmeyen^ayarn rskn daha da arttırablr. 9 Aşılamalar IXIFI tedavs başlanmadan önce hastaların mümkünse tüm aşılarının güncel aşılama kılavuzlarına uygun şeklde tamamlanması tavsye edlmektedr. İnflxmab alan hastalara canlı aşılar harç eşzamanlı aşılamalar yapılablr (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.6). ASPIRE çalışmasında romatod artrtl 90 yetşkn hastadan oluşan br alt grupta, her br tedav grubunda (metotreksat le brlkte: plasebo [n = 17], 3 mg/kg [n = 27] veya 6 mg/kg nflxmab [n =46]) benzer oranda hastalar polvalent br pnömokok aşısına özgü ttrelerde etkl, k kat artışserglemştr; bu bulgu nflxmabın T hücresnden bağımsız olan humoral mmün yanıtlarıetklemedğn göstermektedr. Ancak, çeştl endkasyonlarda (örn. romatod artrt, psöryazs,Crohn hastalığı) yayınlanmış çalışmalar, nflxmab dahl ant-TNF terap le tedav esnasındauygulanan canlı olmayan aşıların, ant-TNF terap uygulanmayan hastalardakne kıyasla, dahadüşük sevyede mmün yanıt ortaya çıkardığını önermektedr. Canlı aşılar/terapötk enfeksyon ajanları Ant-TNF tedavs alan hastalarda, canlı aşılar le aşılamaya karşı hastaların cevabı veya canlı aşıların uygulanmasıyla sekonder enfeksyon bulaşmasına dar ver yoktur. Canlı aşıların kullanımıdssemne enfeksyonlar dahl klnk enfeksyonlara yol açablr. Canlı aşıların TXTFT le eş zamanlıolarak uygulanması önerlmemektedr. İnflxmaba rahm çndeyken maruz kalan bebeklerde, doğumdan sonra BCG aşısının uygulanmasından sonra dssemne Bacllus Calmette-Guern (BCG) enfeksyonuna bağlı ölümcülsonuç bldrlmştr. İnflxmaba rahm çndeyken maruz kalan bebeklere canlı aşılar uygulanmadanönce, doğumdan sonra en az altı ay beklenmes tavsye edlr (bkz. bölüm 4.6). Canlı zayıflatılmış bakterler gb (örneğn, kanser tedavs çn BCG'nn mesane çne nstlasyonu) terapötk enfeksyon ajanlarının dğer kullanımları yayılmış enfeksyonlar da dahl olmak üzereklnk enfeksyonlara neden olablr. Terapötk enfeksyon ajanlarının TX TFT le eş zamanlıverlmemes tavsye edlmektedr.Otommün Süreçler Ant-TNF tedav sonucunda ortaya çıkan görecel TNFa yetmezlğ, otommün br sürecn başlamasına neden olablr. Eğer br hastada IXTFT tedavsnden sonra lupus-benzer sendromuandıran semptomlar gelşrse ve hasta çft-sarmallı DNA'ya karşı antkorlar yönünden poztf se,tedav keslmeldr (bkz. bölüm 4.8). Nörolojk Olaylar İnflxmab dahl olmak üzere TNF bloker ajanların kullanımı, multpl skleroz gb santral snr sstem demyelzan bozuklukların ve Gullan-Barre sendromu gb perferk demyelnzanbozuklukların klnk semptomlarının yen başladığı veya şddetlendğ vakalar ve/veya bu bozuklaradar radyolojk kanıtlar le lşklendrlmştr. Önceden ber mevcut olan veya yakın tarhte başlayandemyelnzan bozuklukları olan hastalarda TXTFT tedavsne başlamadan önce ant-TNF tedavsnnyararları ve rskler dkkatle değerlendrlmeldr. Söz konusu bozukluklar gelştğnde TXTFTtedavsnn keslmes düşünülmeldr. Malgnteler ve Lenfoprolferatf Bozukluklar TNF-blokör ajanlarla yapılan klnk çalışmaların kontrollü bölümlernde, kontrol hastalarıyla karşılaştırıldığında, br TNF- bloker laç alan hastalar arasında lenfomayı da çeren daha fazlamalgnte vakası gözlemlenmştr. İnflxmab le onaylanmış tüm endkasyonlarda yürütülen klnkaraştırmalarda, nflxmab le tedav edlen hastalarda lenfoma oluşumu seyrek fakat lenfomansdansı genel popülasyonda beklenenden daha yüksek bulunmuştur. Pazarlama sonrası dönemde • rp-x-r-ı—ı ,• ,.•TTJ*J*Belge DolleB8^astalardaBelöesfam^ devam eden, yüksek düzeyde aktf nflamatuvar hastalığı olan romatod artrtl hastalarda, rsk değerlendrmesn zorlaştıran artmış lösem ve lenfoma rsk geçmş vardır. 10 Orta derecede şddetl kronk obstrüktf akcğer hastalığı (KOAH) olan hastalarda nflxmab kullanımının değerlendrldğ br eksploratuvar klnk çalışmada, nflxmab le tedav edlenhastalarda kontrol grubuyla karşılaştırıldığında daha fazla malgnte bldrlmştr. Tüm hastalardayoğun sgara kullanımı öyküsü vardı. Yoğun sgara kullanımı nedenyle malgnte rsk artmışdurumdak hastalarda tedav düşünülürken dkkatl olunmalıdır. Mevcut blglere göre, br TNF-bloker ajanla tedav edlen hastalarda lenfoma veya dğer malgntelern gelşm çn rsk dışlanamaz (bkz. bölüm 4.8). Malgnte öyküsü olan hastalarda,TNF bloker br laçla tedav düşünülürken ya da malgnte gelşen hastalarda tedavnn devamettrlmes düşünülürken dkkatl davranılmalıdır. Yoğun mmünosupresan tedav veya uzun sürel PUVA tedavs hkayes olan psöryazsl hastalarda da dkkatl olunmalıdır. Pazarlama sonrası dönemde nflxmab dahl TNF-bloker ajanlarla tedav edlen (tedav başlancında yaş <18) çocuklar, adölesanlar ve genç yetşknlerde (22 yaşına kadar), bazılarıölümcül olan malgnteler bldrlmştr. Bu seyrek vakaların yaklaşık yarısını lenfomalaroluşturmuştur. Dğer vakalar farklı malgntelern çeştl tplern temsl etmş ve genellklebağışıklığın baskılanmasıyla lşkl nadr görülen malgnteler çermştr. TNF-blokerler le tedavedlen hastalarda malgnte gelşm rsk dışlanamaz. İnflxmab dahl TNF-bloker ajanlarla tedav edlen hastalarda pazarlama sonrası dönemde seyrek hepatosplenk T-hücrel lenfoma vakaları bldrlmştr. Bu seyrek görülen T-hücrel lenfoma tpçok agresf br seyre sahp olup çoğunlukla ölümcüldür. Bu hastaların neredeyse tümünflxmabdan hemen önce veya nflxmab le eş zamanlı olarak AZA veya 6-MP tedavs almıştır.İnflxmab le görülen vakaların büyük kısmı Crohn hastalığı veya ülseratf kolt olan hastalardaortaya çıkmış ve çoğunlukla adölesan veya genç yetşkn erkeklerde bldrlmştr. AZA veya 6 - MPle nflxmab kombnasyonunun potansyel rsk dkkatle değerlendrlmeldr. İnflxmab le tedavedlen hastalarda hepatosplenk T-hücrel lenfoma gelşme rsk dışlanamaz (bkz. bölüm 4.8). İnflxmab dahl TNF-bloker tedavs uygulanan hastalarda melanoma ve Merkel hücrel karsnoma bldrlmştr (bkz. bölüm 4.8). Tüm hastalara, özellkle de clt kanser çn rsk faktörlerne sahphastalara peryodk clt muayenes önerlr. İsveç ulusal sağlık kayıt sstemlerndek verlern kullanıldığı br topluma dayalı gerye dönük kohort çalışması, nflxmab le tedav edlen romatod artrtl kadınlarda servkal kansernsdansında, daha önce byolojk ajanlar kullanmamış hastalara veya 60 yaş üzer kşler dahlgenel popülasyona göre artış saptamıştır. IXIFI kullanan 60 yaş üzer hastalarda peryodk servkalkanser taramasına devam edlmeldr. Dsplaz veya kolon karsnomu çn artmış rske sahp (örneğn, uzun süredr ülseratf kolt veya prmer sklerozan kolanjt olan hastalar) ya da dsplaz veya kolon kanser öyküsü olan tüm ülseratfkolt hastaları, tedav önces ve hastalıklarının seyr boyunca dsplaz açısından düzenl aralıklarlataranmalıdır. Bu değerlendrmelerde lokal önerlere göre kolonoskop ve byopsler, mutlaka yeralmalıdır. İnflxmab tedavsnn dsplaz veya kolon kanser rskn etkleyp etklemedğ,elmzdek verlerle blnememektedr (bkz. bölüm 4.8). IXIFI le tedav edlen, yen tanı konmuş dsplaz hastalarındak kanser rsknn artma olasılığı belrlenmemş olduğundan, bu tedavnn rskler ve faydaları her hastada breysel olarak ele alınıp ds&erleadt!^?«v&ssrektndçBt?âavjBj,durdüBulma!ndAşüJü#edL 11 TNF blokerlernn kullanımına bağlı olarak lösem-kan kanser (Akut myelod lösem, kronk lenfostk lösem ve kronk myelod lösem) gelştğ bldrlmştr.Kalp Yetmezlğ IXIFI haff derecede kalp yetmezlğ (NYHA-srnıf I/II) olan hastalarda dkkatle kullanılmalıdır. Hastalar yakından takp edlmel ve yen kalp yetmezlğ semptomları gelşmes ya da semptomlarınkötüleşmes durumunda IXIFI keslmeldr (bkz. bölüm 4.3 ve 4.8). Hematolojk reaksyonlar İnflxmab dahl olmak üzere TNF-blokerler alan hastalarda panstopen, lökopen, nötropen ve trombostopen rapor edlmştr. Tüm hastalara kan dskrazlern akla getren semptom ve şaretlerfark ettklernde (örn., natçı ateş, morluklar, kanama, cltte solukluk) derhal br hekmebaşvurmaları söylenmeldr. Doğrulanmış, öneml hematolojk anormallkler olan hastalarda IXIFItedavsnn keslmes düşünülmeldr. DğerArtroplast dahl cerrah prosedürler uygulanan hastalarda nflxmab tedavsnn güvenllk deneym sınırlıdır. Cerrah br prosedür planlanırken nflxmabın uzun yarılanma ömrü dkkatealınmalıdır. IXIFI alan br hasta cerrah operasyona htyaç duyarsa, hasta enfeksyonlar yönündenyakından zlenmel ve uygun önlemler alınmalıdır. Crohn hastalığı tedavsne yanıt alınamaması; cerrah tedav gerektren fkse olmuş fbrotk br strktür varlığına şaret edyor olablr. İnflxmabın fbrotk strktürlere neden olmadığı veyamevcut strktürler kötüleştrmedğne dar kanıt bulunmamaktadır. Özel popülasyonlarGeryatrk popülasyonYaşlı hastalar (>65 yaş) 65 yaş altındak hastalara kıyasla, nflxmab le tedav edlen 65 yaş ve üzer hastalarda cdd enfeksyonların nsdansı daha yüksek bulunmuştur. Bu enfeksyonların bazıları ölümlesonuçlanmıştır. Yaşlı hastalar tedav edlrken enfeksyon rskne özellkle dkkat edlmeldr (bkz.Bölüm 4.8). Pedyatrk popüla syonEnfeksyonlar Klnk çalışmalarda pedyatrk hastalarda enfeksyonlar yetşkn hastalara kıyasla daha yüksek oranda bldrlmştr (bkz. Bölüm 4.8). Aşılamalar Pedyatrk hastaların mümkünse IXIFI tedavs başlanmadan önce tüm aşılarının geçerl aşılama kılavuzlarına uygun şeklde tamamlanması tavsye edlmektedr. İnflxmab alan pedyatrkhastalara canlı aşılar harç eş zamanlı aşılamalar yapılablr (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.6). Malgnteler ve lenfoprolferatf bozukluklar Pazarlama sonrası dönemde nflxmab dahl TNF-bloker ajanlarla tedav edlen (tedav başlancında yaş <18) çocuklar, adölesanlar ve genç yetşknlerde (22 yaşına kadar), bazılarıölümcül olan malgnteler bldrlmştr. Bu vakaların yaklaşık yarısını lenfomalar oluşturmuştur.Dğer vakalar farklı malgntelern çeştl tplern temsl etmş ve genellkle bağışıklığınbaskılanmasıyla lşkl seyrek görülen malgnteler çermştr. TNF-blokerler le tedav edlençocuk ve adölesanlarda malgnte gelşm rsk dışlanamaz. 12 İnflxmab dahl TNF-bloker ajanlarla tedav edlen hastalarda pazarlama sonrası dönemde seyrek hepatosplenk T-hücrel lenfoma vakaları bldrlmştr. Bu seyrek görülen T-hücrel lenfoma tpçok agresf br seyre sahp olup çoğunlukla ölümcüldür. Bu hastaların neredeyse tümünflxmabdan hemen önce veya nflxmab le eş zamanlı olarak AZA veya 6 -MP tedavs almıştır.İnflxmab le görülen vakaların büyük kısmı Crohn hastalığı veya ülseratf kolt olan hastalardaortaya çıkmış ve çoğunlukla adölesan veya genç yetşkn erkeklerde bldrlmştr. AZA veya 6 - MPle IXIFI kombnasyonunun potansyel rsk dkkatle değerlendrlmeldr. IXIFI le tedav edlenhastalarda hepatosplenk T-hücrel lenfoma gelşme rsk dışlanamaz (bkz. bölüm 4.8). Bu tıbb ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan az sodyum htva eder; yan esasında “sodyum çermedğ” kabul edleblr. Ancak IXIFI sodyum klorür 9 mg/ml (%0,9) nfüzyon çözelts çndeseyreltlr. Bu durum kontrollü sodyum dyetnde olan hastalar çn göz önünde bulundurulmalıdır(bkz. bölüm 6.6). 4.5. Dğer tıbb ürünler le etkleşmler ve dğer etkleşm şekllerHçbr etkleşm çalışması yapılmamıştır. Romatod artrt, psöryatk artrt ve Crohn hastalarında nflxmabın metotreksat ve dğer mmünomodülatörler le brlkte kullanımının, nflxmaba karşı antkor gelşmesn azalttığı venflxmabın plazma konsantrasyonunu arttırdığına dar kanıtlar vardır. Fakat serum nflxmab venflxmab antkoru analz metodlarındak bazı sınırlamalar nedenyle sonuçlar kesn değldr. Kortkosterodler nflxmabın farmakoknetğne klnk olarak anlamlı derecede etk etmyor gözükmektedr. IXIFI le aynı hastalıkların tedavsnde kullanılan dğer byolojk tedav ajanlarıyla (anaknra ve abatasept) IXIFI'nn kombne edlmes önerlmemektedr (bkz. bölüm 4.4). Canlı aşıların, IXIFI tedavsyle aynı zamanda uygulanması önerlmez. İnflxmaba rahm çersndeyken maruz kalan bebeklere canlı aşıların doğumdan en az altı ay sonra uygulanmasıtavsye edlr (bkz. bölüm 4.4). Terapötk enfeksyon ajanlarının IXIFI le eş zamanlı verlmes önerlmez (bkz. bölüm 4.4). 4.6. Gebelk ve laktasyonGenel TavsyeGebelk Kategors:B Sınırlı sayıda gebelkte maruz kalım olgularına lşkn verler, nflxmabın gebelk üzernde ya da fetusun/yen doğan çocuğun sağlığı üzernde advers etkler olduğunu göstermemektedr. Hayvanlarüzernde yapılan çalışmalar, gebelk / embryonal / fetal gelşm / doğum ya da doğum sonrasıgelşm le lgl olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkler olduğunu göstermemektedr (bkz.bölüm 5.3). Gebe kadınlara verlrken tedbrl olunmalıdır. Çocuk doğurma potansyel bulunan kadınlar/doğum kontrolü (kontrasepsyon)Çocuk sahb olma potansyel bulunan kadınlar tedav süresnce ve IXIFI tedavsnn son dozundan sonra en az 6 ay süreyle yeterl doğum kontrolü uygulamalıdır. J J JBu Belge, jpjvenlı eekıronfk ımza-ıre7mzalanmıştır.mzalanmıştır.
13 Gebelk dö nemİnflxmaba maruz kalan, lerye dönük zlenmş ve sonuçları blnen ve canlı doğum le sonuçlanan makul sayıdak gebelklern, lk trmesterde laca maruz kalanları yaklaşık 1100 kşdr veyendoğanda malformasyon oranının arttığına şaret etmemektedr. Kuzey Avrupa'da yürütülen br gözlemsel çalışmada, gebelk dönemnde nflxmaba maruz kalan kadınlarda (mmünomodülatörler/kortkosterodler le brlkte veya harç, 270 gebelk), yalnızcammünomodülatörler ve/veya kortkosterodlere maruz kalan kadınlara (6,460 gebelk) göresezaryen doğum (1,50 , 1,14-1,96; p = 0,0032), erken doğum (1,48 , 1,05-2,09; p = 0,024),gestasyon yaşına göre küçük bebek (2,79,1,54-5,04; p = 0,0007) ve düşük doğum ağırlığı (2,03 ,1,41-2,94; p = 0,0002) rsknde artış (OR, %95 GA; p-değer) gözlenmştr. İnflxmaba maruzkalımın ve/veya altta yatan hastalığın şddetnn bu sonuçlara potansyel katkısı halenblnmemektedr. TNFa'yı nhbe etmes nedenyle, gebelk dönemnde uygulanan nflxmab yendoğanda normal mmün yanıtları etkleyeblr. Fare TNFa'sının fonksyonel aktvtesn seçc olarak nhbe eden branalog antkor kullanılarak farelerde yürütülen br gelşm toksstes çalışmasında, anneye yönelktoksste, embryotoksste veya teratojenteye dar br bulgu saptanmamıştır (bkz. bölüm 5.3). Mevcut klnk deneym sınırlıdır. Gebelk dönemnde nflxmab yalnızca çok gerekl olduğu hallerde uygulanmalıdır. İnflxmab plasentadan geçer ve bebeklern serumunda doğumdan sonra 6 aya kadar tespt edlmştr. İnflxmaba rahm çersnde maruz kaldıktan sonra bebekler, ölümcül olablen cdddssemne enfeksyon dahl, artmış enfeksyon rsk taşıyablrler. Rahmdeyken nflxmaba maruzkalan bebeklere canlı aşıların (örn., BCG aşısı) uygulanması, doğumdan en az 6 ay sonrasına kadarönerlmez (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5). Agranülostoz vakaları da raporlanmıştır (bkz. bölüm 4.8). Laktasyon dönemİnflxmabın anne sütüne geçp geçmedğ ya da bebek emdkten sonra sstemk olarak emlp emlmedğ blnmemektedr. İnsan mmünoglobulnlernn süte geçmes nedenyle, kadınlarnflxmab tedavsnden sonra tedavsnden sonra en az altı ay emzrmemeldr. Üreme yeteneğ /Fertlteİnflxmabın fertlte ve genel üreme fonksyonu üzerndek etklerne dar sonuçlara ulaşmak çn yeterl klnk önces verler yoktur. (bkz. bölüm 5.3). 4.7. Araç ve makne kullanımı üzerndek etklerİnflxmabın araç ve makne kullanımı yeteneğ üzernde haff br etks olablr. IXIFI alımını takben baş dönmes görüleblr (bkz. bölüm 4.8). 4.8. İstenmeyen etklerGüvenllk proflnn özetKlnk araştırmalarda en yayn rapor edlen stenmeyen laç reaksyonu, kontrol hastalarındak %16,5'e kıyasla nflxmab le tedav edlen hastaların %25,3'ünde görülen üst solunum yoluenfeksyonu olmuştur. İnflxmab çn rapor edlen TNF blokerler kullanımıyla lşkl en cddstenmeyen etkler hepatt B vrüsü reaktvasyonu, konjestf kalp yetmezlğ, cdd enfeksyonlar(sepss, fırsatçı enfeksyonlar ve tüberküloz dahl), serum hastalığı (geckmş aşırı duyarlılıkreaksyonları), hematolojk reaksyonlar, sstemk lupus ertematozus/lupus benzer sendrom, karsnomu, melanom, pedyatrk malgnte Hepatosplenk T-hücrel Jenfoma, sarkodoz/sarkod-benzer lösem reaksyon, ntestnal veya peranal apse (Crohn hastalığında) ve cdd nfüzyon reaksyonlarını çerr (bkz. bölüm 4.4). Tablo 1'de klnk çalışmalarda ve ayrıca pazarlama sonrası deneymlerde bldrlen ve bazıları ölümle sonuçlanmış olan advers reaksyonlar lstelenmektedr. Sstem organ sınıfları altında adverslaç reaksyonları, sıklık başlıklarına göre şöyle gösterlmektedr: çok yayn (>1/10); yayn,(1/100 le 1/10 arasında); yayn olmayan (1/1,000 le 1/100 arasında), seyrek (1/10,000 le 1/1,000arasında); çok seyrek (<1/10,000); blnmyor (eldek verlerden hareketle tahmn edlemyor). Her sıklık grubunda yer alan stenmeyen etkler; cddyet dereces en fazla olandan en az olana doğru sıralanmıştır. Tablo 1Klnk Çalışmalarda ve Pazarlama Sonrası Deneymlerde İstenmeyen Etkler
15
16
Seçlmş advers laç reaksyonlarının tarfİnfüzyona bağlı reaksyonlarKlnk çalışmalarda nfüzyona bağlı reaksyon; nfüzyon sırasında veya nfüzyondan sonrak 1 saat çnde meydana gelen herhang br stenmeyen olay olarak tanımlanmıştır. Faz 3 klnkçalışmalarda, plasebo verlen hastalarda %5 olmak üzere; nflxmab verlen hastaların %18'ndenfüzyona bağlı reaksyon meydana gelmştr. Genel olarak, eşzamanlı mmünomodülatörlerlebrlkte nflxmab alan hastalara kıyasla, nflxmab monoteraps uygulanan hastalarda daha yüksekoranda hasta nfüzyonla lgl br reaksyon yaşamıştır. Hastaların yaklaşık %3'ünde nfüzyona bağlıreaksyonlar nedenyle tedavye devam edlmemş ve bütün hastalar, laç tedavs le ya da laçtedavs uygulanmadan yleşmşlerdr. 6. haftaya kadar süren ndüksyon dönemnde nfüzyonBelge DtreaksyoHü yafayaü?YfffRx?mab3eLtedvı<edlen hgsMarn %®7,$ :7v,haffale54/shfâtc^-fasındakdame dönemnde br nfüzyon reaksyonu yaşamıştır. İndüksyon dönemnde nfüzyon reaksyonuyaşamayan hastaların %9'u dame dönemnde br nfüzyon reaksyonu yaşamıştır 17 Romatod artrtl hastalarda yürütülen br klnk çalışmada (ASPIRE), lk 3 nfüzyon çn nfüzyonlar 2 saat boyunca uygulanmıştır. Cdd nfüzyon reaksyonları yaşamayan hastalardasonrak nfüzyonların süres en az 40 dakkaya düşürülmüştür. Bu çalışmada hastaların %66'sı(686/1040) en az br kez 90 dakka ya da daha kısa süren nfüzyon almış ve %44'ü (454/1040) en azbr kez 60 dakka veya daha kısa süren br nfüzyon almıştır. En az br kez kısaltılmış nfüzyonuygulanan nflxmab grubunda, cdd nfüzyon reaksyonları hastaların %0,4'ünde, nfüzyona bağlıreaksyonlar se hastaların %15'nde oluşmuştur. Crohn hastalığı olan hastalarda yürütülen br çalışmada (SONIC), nflxmab monoteraps alan hastaların %16,6'sında (27/163), AZA le kombnasyon halnde nflxmab alan hastaların %5'nde(9/179) ve AZA monoteraps alan hastaların %5,6'sında (9/161) nfüzyonla lşkl reaksyonlarortaya çıkmıştır. İnflxmab monoteraps uygulanan br hastada br cdd nfüzyon reaksyonu ( <%1) ortaya çıkmıştır. Pazarlama sonrası deneymlerde, nflxmab uygulanması le lşkl olarak; larngeal/ farngeal ödem ve cdd bronkospazm gb anaflaks benzer reaksyonlar ve nöbet vakaları bldrlmştr(bkz. bölüm 4.4). İnflxmab nfüzyonu sırasında veya nfüzyonu zleyen k saat çersnde gelşengeçc görme kaybı vakaları bldrlmştr. Bazıları nflxmabın nfüzyonu le zamansal olarakyakından lşkl olan myokard skems/enfarktüsü ve artm vakaları (bazıları ölümle sonuçlanan)bldrlmştr; nflxmab nfüzyonuyla zamansal olarak yakın br lşk gösteren serebrovaskülerolaylar da raporlanmıştır. IXIFI'ın yenden uygulamasından sonra nfüzyon reaksyonları Hastalık alevlenmesnn ardından nflxmab ndüksyon rejm (0., 2., 6. ve 14. haftalarda maksmum dört nfüzyon) le yenden tedavye kıyasla uzun sürel dame tedavsnn etkllğn vegüvenllğn değerlendrmek çn, orta derecede veya şddetl psöryazsl hastalarda yürütülmeküzere br klnk çalışma tasarlanmıştır. Hastalara eş zamanlı mmünosupresan tedavuygulanmamıştır. İdame tedavsnde <%1'e (1/222) karşı, yenden tedav kolundak hastaların %4'ü(8/219) cdd br nfüzyon reaksyonu yaşamıştır. Cdd nfüzyon reaksyonlarının büyük kısmı 2.haftadak knc nfüzyon sırasında ortaya çıkmıştır. Son dame dozu le lk yenden ndüksyondozu arasındak süre, 35-231 gün arasında değşmştr. Semptomlar dspne, ürtker, yüzde ödem vehpotansyonu çerr, ancak bunlarla sınırlı değldr. Tüm vakalarda nflxmab tedavs keslmşve/veya başka tedavler uygulanmıştır; sonuçta belrt ve semptomlar tamamen düzelmştr. Geckmş aşırı duyarlılık Klnk çalışmalarda geckmş aşırı duyarlılık reaksyonları yayn değldr ve nflxmab alınmayan 1 yıldan daha kısa sürede oluşmuştur. Psöryazs çalışmalarında, tedavnn erken dönemndegeckmş aşırı duyarlılık reaksyonları görülmüş ve ateş ve/veya döküntü le brlkte myalj ve/veyaartralj, bazı hastalarda se kaşıntı, yüzde, elde ve dudakta ödem, dsfaj, ürtker, boğaz ağrısı ve başağrısı gözlenmştr. İnflxmaba br yıldan daha uzun süre ara verlmesnden sonra geckmş aşırı duyarlılık reaksyonlarının nsdansına dar verler yeterszdr ancak klnk çalışmaların sınırlı verlernflxmabsız dönemn uzamasıyla geckmş aşırı duyarlılık rsknde artışı ortaya koymaktadır (bkz.Bölüm 4.4). Crohn hastalığı olan hastalarda tekrarlı nfüzyonları çeren 1 yıllık br klnk çalışmada (ACCENT I çalışması) serum hastalığına benzer reaksyonların nsdansı %2,4 bulunmuştur.
18 İmmünojente İnflxmaba karşı antkor gelşen hastalarda nfüzyona bağlı reaksyonların gelşme olasılığı daha fazlaydı (yaklaşık 2-3 kat). Brlkte mmünosupresan laçların kullanımı le nfüzyona bağlıreaksyon sıklığı azalmıştır. 1-20 mg/kg arasında değşen tekl ve çoklu nflxmab dozlarının kullanıldığı klnk çalışmalarda, herhang br mmünosupresf tedav alan hastaların %14'ünde ve mmünosupresf tedav almayanhastaların %24'ünde nflxmaba karşı antkorlar saptanmıştır. Metotreksat le brlkte önerlentekrarlı tedav doz rejmlern alan romatod artrt hastalarından %8'nde nflxmaba karşı antkorlargelşmştr. Metotreksat le brlkte veya metotreksatsız 5 mg/kg alan psoryatk artrt hastalarınıntoplam %15'nde antkorlar görülmüştür (başlançta metotreksat alan hastaların %4'ünde vebaşlançta metotreksat almayan hastaların %26'sında antkorlar gelşmştr). İdame tedavs alanCrohn hastalarında, nflxmaba karşı antkorlar mmünosupresf laçlar alan hastaların toplam%3,3'ünde ve bu tp laçlar almayanların %13,3'ünde gelşmştr. Antkor nsdansı epsodk tedavuygulanan hastalarda 2-3 kat daha yüksek bulunmuştur. Metodların sınırlamaları nedenyle, negatfbr test nflxmaba karşı antkorların varlığını dışlayamamıştır. İnflxmaba karşı yüksek ttrelerdeantkorlar gelşen bazı hastalarda etkllk azalmasına dar bulgular saptanmıştır. Eş zamanlı mmünmodülatörlern yokluğunda dame tedavs olarak nflxmab le tedav edlen psöryatk hastalarınyaklaşık %28'nde nflxmaba karşı antkorlar gelşmştr (bkz. Bölüm 4.4: “İnfüzyon reaksyonlarıve aşırı duyarlılık”). Enfeksyonlar İnflxmab alan hastalarda, tüberküloz, sepss ve pnömon dahl olmak üzere bakteryel enfeksyonlar, nvazf fungal enfeksyonlar, vral enfeksyonlar ve dğer fırsatçı enfeksyonlargözlenmştr. Bu enfeksyonlardan bazıları ölümle sonuçlanmıştır. > %5'den yüksek mortalteoranıyla en sık rapor edlen fırsatçı enfeksyonlar arasında pnömosstozs, kanddyazs, lsteryozsve aspergllozs yer almıştır (bkz. bölüm 4.4). Klnk çalışmalarda plaseboyla tedav edlen hastaların %25'ne kıyasla, nflxmab verlen hastaların %36'sı enfeksyonlar çn tedav almıştır. Romatod artrt klnk çalışmalarında, pnömon dahl olmak üzere cdd enfeksyonların nsdansı, özellkle 6 mg/kg ve üzer dozlarda, nflxmab ve metotreksat alan hastalarda yalnızca metotreksatalan hastalarla kıyaslandığında daha yüksektr (bkz. bölüm 4.4). Pazarlama sonrası bldrlen spontan raporlarda enfeksyonlar en yayn cdd advers olaydır. Bu vakalardan bazıları ölümle sonuçlanmıştır. Bldrlen ölümlern yaklaşık %50's enfeksyonabağlıdır. Bazıları ölümcül olmak üzere, mlyer tüberküloz ve ekstrapulmoner yerleşml tüberkülozdahl, tüberküloz vakaları bldrlmştr (bkz. bölüm 4.4). Malgnteler ve lenfoprolferatf bozukluklar 5780 hastanın tedav edldğ (5494 hasta yılını temsl eder) nflxmab klnk çalışmalarında 5 lenfoma vakası ve 26 lenfoma dışı malgnte vakası saptanmıştır; buna karşılık 941 hasta yılınıtemsl eden, plaseboyla tedav edlen 1600 hastada hç lenfoma vakası bldrlmemş ve 1 lenfomadışı malgnte bldrlmştr. İnflxmab le yürütülen klnk çalışmaların 5 yıla kadar uzun sürel güvenllk takbnde (6234 hasta yılını (3210 hasta) temsl eder) 5 lenfoma vakası ve 38 lenfoma dışı malgnte bldrlmştr. Pazarlama sonrası dönemde de lenfoma dahl olmak üzere malgnte vakaları rapor edlmştr (bkz. bölüm 4.4).
19 Orta derecede veya şddetl KOAH'ı olan, önceden veya halen sgara kullanan hastalarda yapılan br eksploratuvar klnk çalışmada, 157 yetşkn hasta romatod artrt ve Crohn hastalığı'ndakullanılan dozlara benzer dozlarda nflxmab le tedav edlmştr. Bu hastalardan 9'unda (1lenfoma dahl) malgnteler gelşmştr. Medyan takp süres 0,8 yıldır (nsdans %5,7 [%95 GA%2,65-%10,6]. 77 kontrol hastasında br malgnte bldrlmştr (medyan takp süres 0,8 yıl;nsdans %1,3 [%95 GA %0,03-%7,0]. Malgntelern büyük kısmı akcğerde veya baş ve boyundagelşmştr. Topluma dayalı br gerye dönük kohort çalışması, nflxmab le tedav edlen romatod artrtl kadınlarda servkal kanser nsdansında, daha önce byolojk ajanlar kullanmamış hastalara veya 60yaş üzer kşler dahl genel popülasyona göre artış saptamıştır (bkz. bölüm 4.4). Ayrıca, nflxmab le tedav edlen hastalarda pazarlama sonrası dönemde hepatosplenk T hücrel lenfoma bldrlmş ve bu vakaların büyük kısmı Crohn ve ülseratf kolt hastalarında görülmüştür.Bu hastaların çoğu adölesan veya genç yetşkn erkeklerdr (bkz. bölüm 4.4). Kalp Yetmezlğ İnflxmabı konjestf kalp yetmezlğnde (KKY) değerlendrmey amaçlayan br Faz II çalışmada, nflxmab le tedav edlen hastalarda, özellkle 10 mg/kg gb (yan onaylı maksmum dozun kkatı) yüksek dozla tedav edlenlerde kalp yetmezlğnn kötüleşmesne bağlı daha yüksek mortaltensdansı gözlenmştr. Bu çalışmada NYHA Sınıf III-IV KKY (sol ejeksyon fraksyonu %35 veyadaha düşük) olan 150 hasta 6 hafta süreyle nflxmab 5 mg/kg, 10 mg/kg veya plasebonun 3nfüzyonuyla tedav edlmştr. 38. haftada plasebo verlen 49 hastadan 1' ve nflxmab verlen 101hastadan 9'u (2's 5 mg/kg kullanan ve 7's 10 mg/kg kullanan) ölmüştür. Pazarlama sonrası dönemde nflxmab alan hastalarda tespt edleblr ağırlaştırıcı faktörler yokluğunda ve varlığında kalp yetmezlğnde kötüleşme raporları alınmıştır. Ayrıca, öncedenblnen kardyovasküler hastalığı bulunmayan hastalardak kalp yetmezlğ dahl yen teşhs edlenkalp yetmezlğ raporları pazarlama sonrası dönemde bldrlmştr. Bu hastaların bazıları 50 yaşınaltındadır. Hepatoblyer Olaylar Klnk çalışmalarda nflxmab alan hastalarda ağır karacğer hasarına progresyon olmaksızın ALT ve AST düzeylernde haff veya orta düzeyde yükselmeler gözlenmştr. ALT 'de > 5 x ULN(normaln üst lmt) artış gözlenmştr (Tablo 2). Hem monoterap şeklnde hem de dğermmunosupresan ajanlarla kombne olarak nflxmab verlen hastalarda amnotransferazlarındüzeylernde yükselmeler (AST'ye göre ALT'de daha sık) kontrollere göre daha yüksek orandagörülmüştür. Amnotransferaz anormallklernn çoğu geçc olmuş ancak az sayıda hastada dahauzun sürel yükselmeler görülmüştür. Genel olarak, ALT ve AST düzeylernde yükselme görülenhastalar asemptomatkt ve anormallkler, nflxmab tedavsne devam edldğnde, tedavye araverldğnde veya brlkte uygulanan tedav değştrldğnde azalmış veya düzelmştr. Pazarlamasonrası takpte, nflxmab alan hastalarda bazıları otommün hepatt karakter sergleyen sarılık vehepatt vakaları rapor edlmştr (bkz. bölüm 4.4).
20
Antnükleer antkorlar (ANA)/Ant-çft-sarmallı DNA (dsDNA) antkorları Klnk çalışmalarda, nflxmab alan hastaların başlançta ANA negatf olanlarının yaklaşık yarısında, plasebo-uygulanan hastaların se yaklaşık beşte brnde poztf ANA gelşmştr. Plaseboalan hastaların %0 oranına karşı nflxmab alan hastalarda ant-dsDNA antkorları, %Özel popülasyonlara lşkn ek blgler:Pedyatrk popülasyo nJüvenl Romatod Artrt hastaları (JRA) İnflxmab, metotreksat kullanımına rağmen aktf JRA'sı olan 120 hastayı (yaş aralığı: 4- 17) çeren br klnk çalışmada ncelenmştr. Hastalara metotreksat le kombnasyon halnde, 3 dozlukndüksyon rejmnde (sırasıyla 0, 2, ve 6. ya da 14, 16 ve 20. haftalar) ve ardından 8 haftada bruygulanan dame tedavsnde 3 ya da 6 mg/kg nflxmab verlmştr. İnfüzyon reaksyonları Belge DoyZW56RG83SHY3YnUyRG83RG83 Belge Takp Adres:https://www turkyegov.tr/saglk-ttck-ebvsJRA hastalarında nfüzyon reaksyonları; 3 mg/kg ve 6 mg/kg kullanan hastaların, sırasıyla % o35 ve %17,5'nde görülmüştür. 3 mg/kg nflxmab grubunda, 60 hastadan 4'ünde cdd br nfüzyon21 reaksyonu görülmüş ve 3 hasta muhtemel br anaflaktk reaksyon bldrmştr (bunlardan 2's cdd nfüzyon reaksyonlarıdır). 6 mg/kg grubunda 57 hastadan 2'snde cdd br nfüzyon reaksyonu(br olası anaflaktk reaksyon) bldrlmştr (bkz. bölüm 4.4). İmmünojente İnflxmaba karşı antkorlar, 3 mg/kg ve 6 mg/kg verlen hastaların sırasıyla %38 ve %12'snde gelşmş, antkor ttreler se 3 mg/kg grubunda dğer gruba kıyasla dkkat çekecek ölçüde dahayüksek olmuştur. Enfeksyonlar Enfeksyon görülen çocukların oranı uygulama dozu ve süresne göre se şöyle bldrlmştr: 3 mg/kg (52 hafta süreyle) %68 (41/60), 6 mg/kg (38 hafta süreyle) %65 (37/57) ve plasebo (14 haftasüreyle) %47 (28/60) (bkz. bölüm 4.4). Crohn hastalığı olan pedyatrk hastalar REACH çalışmasında pedyatrk Crohn hastalığı olan hastalarda, yetşkn Crohn hastalığı olan hastalarda kıyasla daha sık olmak üzere aşağıdak advers olaylar bldrlmştr (bkz bölüm 5.1):anem (%10,7), dışkıda kan (%9,7), lökopen (%8,7), yüzde kızarma (%8,7), vral enfeksyon(%7,8), nötropen (%6,8), bakter enfeksyonu (%5,8) ve solunum yollarında alerjk reaksyon(%5,8). Ek olarak kemk kırığı (%6,8) rapor edlmştr ancak olası br lşk kurulamamıştır. Dkkatealınması gereken dğer özel durumlar aşağıda ele alınmaktadır. İnfüzyonla lşkl reaksyonlar REACH çalışmasında randomze edlen hastaların %17,5'nde en az 1 nfüzyon reaksyonu gözlenmş ancak cdd nfüzyon reaksyonları bldrlmemştr. İk hastada se cdd olmayananaflaktk reaksyonlar gelşmştr. İmmünojente Üç pedyatrk (%2,9) hastada, nflxmaba karşı antkorlar saptanmıştır. Enfeksyonlar REACH çalışması sırasında, nflxmab koluna randomze edlen hastaların %56,3'ünde enfeksyonlar bldrlmştr. İnfüzyon aralığı 8 hafta veya 12 hafta olan kollar karşılaştırıldığında, 8haftada br uygulanan hastalarda: - enfeksyonlar, daha sık bldrlmştr (%38'e karşılık %73,6); - cdd enfeksyon bldrlen hasta sayısı 3'dür (12 haftada br dame tedavs uygulanan grupta se4'dür). En sık bldrlen enfeksyonlar üst solunum yolu enfeksyonu ve farenjt, en sık bldrlen cdd enfeksyon apsedr. 1' cdd olmak üzere 3 pnömon ve her ks de cdd olmayan 2 herpes zostervakası bldrlmştr. Ülseratf kolt olan pedyatrk hastalar Pedyatrk ülseratf kolt çalışmasında (C0168T72) ve yetşkn ülseratf kolt (ACT 1 ve ACT 2) çalışmalarında bldrlen stenmeyen reaksyonlar genel olarak brbrne yakın bulunmuştur.C0168T72'de en yayn stenmeyen reaksyonlar üst solunum yolu enfeksyonu, farenjt, abdomnalağrı, ateş ve baş ağrısıydı. En yayn stenmeyen olay ülseratf koltn kötüleşmesyd ve nsdansı 8haftada br dozaj rejmne kıyasla 12 haftada br dozaj rejmyle daha yüksek bulunmuştur.. İnfüzyonla lşkl reaksyonlar Tedav edlen hastaların t İ&RCJST*'* V Y Belge1 Takıp Adres:https://www.turktye.gov.tr/saglflc-ttck-ebys Belge1 Takıp Adres:https://www.turktye.gov.tr/saglflc-ttck-ebysbldrlmştr; 8 veya 12 haftada br dame tedavs alan grupta bu oran sırasıyla 4/22 (% 18,2) ve 22 3/23 (%13)'dür. Cdd nfüzyon reaksyonları bldrlmemştr. Tüm nfüzyon reaksyonları haff veya orta şddettedr. İmmünojente İnflxmaba karşı antkorlar 54. haftanın sonuna kadar 4 hastada (%7,7) saptanmıştır. Enfeksyonlar Enfeksyonlar C0168T72 çalışmasında tedav edlen 60 hastadan 31'nde (% 51,7) bldrlmş ve 22 hasta (%36,7) oral veya parenteral antmkrobyal tedavye htyaç duymuştur. C0168T72çalışmasında enfeksyonları olan hastaların oranı pedyatrk Crohn hastalığı çalışmasındakylebenzer (REACH), ancak yetşkn ülseratf kolt çalışmalarındaknden (ACT 1 ve ACT 2) dahayüksektr. C0168T72 çalışmasında enfeksyonların toplam nsdansı 8 haftada br dame tedavsgrubunda 13/22 (%59) ve 12 haftada br dame tedavs grubunda 14/23'dür (%60,9). Üst solunumyolu enfeksyonu (7/60 [%12] ve farenjt (5/60 [%8]) en sık olarak raporlanan solunum sstemenfeksyonlarıydı. Cdd enfeksyonlar tedav edlen tüm hastaların %12'snde (7/60) bldrlmştr. Bu çalışmada 12 - 17 yaş grubunda yer alan hasta sayısı 6-11 yaş grubuna göre %25 daha fazlaydı (sırasıyla 45/60 [%75,0] ve 15/60 [%25,0]). Her br alt grupta yer alan hastaların sayısı yaşıngüvenllk olayları üzerndek etks hakkında herhang br kesn yarya ulaşmak çn çok azolmakla brlkte, küçük yaş grubunda cdd stenmeyen olaylar yaşayan ve stenmeyen olaylarnedenyle çalışmadan ayrılan hastaların oranları daha büyük yaş grubuna kıyasla daha yüksektr.Enfeksyonları olan hastaların oranı da küçük yaş grubunda daha yüksekt ancak cddenfeksyonların oranları k yaş grubunda benzerdr. İstenmeyen olaylar ve nfüzyonreaksyonlarının toplam oranları k yaş grubunda (6-11 ve 12 -17) benzerdr. Pazarlama sonrası deneym Hepatosplenk T-hücrel lenfomalar gb malgnteler, geçc karacğer enzm anormallkler, lupus benzer sendromlar ve poztf otoantkorlar pazarlama sonrası dönemde pedyatrk popülasyondanflxmab le bldrlmş olan cdd advers olaylardandır (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8). Yaşlı hastalar (>65 yaş) Romatod artrt klnk çalışmalarında, 65 yaş altındak hastalara (%4,6) kıyasla, nflxmab ve metotreksat le tedav edlen 65 yaş ve üzer hastalarda cdd enfeksyon nsdansı daha yüksekt(%11,3). Tek başına metotreksat le tedav edlen hastalarda, cdd enfeksyon nsdansı 65 yaş altıhastalarda %2,7 ve 65 yaş ve üzer hastalarda %5,2'dr (bkz. bölüm 4.4). Şüphel advers reaksyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüphel laç advers reaksyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, lacın yarar / rsk dengesnn sürekl olarak zlenmesne olanak sağlar. Sağlıkmesleğ mensuplarının herhang br şüphel advers reaksyonu Türkye Farmakovjlans Merkez(TÜFAM)'ne bldrmeler gerekmektedr (www.ttck.gov.tr; e - posta: [email protected]; tel: 0 800314 00 08; faks: 0 312 218 35 99) 4.9. Doz aşımı ve tedavsDoz aşımı vakası bldrlmemştr. Toksk etkler görülmekszn 20 mg/kg'a kadar tekl dozlar uygulanmıştır. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Fa rmakodnamk özellklerelektronk.mza, le• ımzûlanmtstıfe» , •• ıo /'nv-rr' \* m*,.,anlar, tümör nekroza faktör alfa (TNFa) ınhbtorler TRIıX3 5 15e lg e akıp Aare s ı: nftps://w w w. tnrlay e. go v. tr/s aglK-tıfcK- ek vsBdge DoFarmaakooSerapöftkıGrupRİffmn^„up£es ATC kodu: L04AB02 23 TX TFEtk mekanzması:İnflxmab, tümör nekroz faktör alfa'nın (TNFa) hem çözüneblen hem de transmembranöz formlarına yüksek afnte le bağlanan, ancak lenfotoksn a'ya (TNFP) bağlanmayan kmerk brnsan-fare kaynaklı monoklonal antkordur. Farma kodnamk etklerÇeştl n-vtroİn vvoolarak nflxmab, hızla nsan TNFa'sı le stablkompleksler oluşturur; bu süreç TNFa'da byoaktvte kaybıyla paralel gder.Romatod artrtl hastaların eklemlernde TNFa konsantrasyonlarının yükseldğ ve bunun hastalık aktvtesndek artış le korele olduğu bulunmuştur. Romatod artrtte nflxmab le tedav,nflamatuvar hücrelern eklemdek nflamasyonlu bölgelere nfltrasyonunu azaltmasının yanısırahücresel adezyon, kmyasal madde çekm ve doku degradasyonu olaylarına aracılık edenmoleküllern ekspresyonunu da azaltmıştır. İnflxmab tedavsnden sonra, hastalardak serumnterlökn 6 (TL-6) ve C reaktf proten (CRP) düzeylernde başlanca göre düşüş ve hemoglobndüzeyler düşük olan romatod artrt hastalarının hemoglobn düzeylernde başlanca göre artışgörülmüştür. Ayrıca perferk kandak lenfostlerde, tedav edlmemş hastaların hücrelerne kıyaslagerek sayı anlamında gerekse n vtromtojenk stmülasyona karşı prolferatf yanıt olarak belrgndüşüşler görülmemştr. Psöryazs hastalarında, nflxmab tedavs epdermal enflamasyondaazalma ve psöryatk plaklarda keratnost farklılaşmasının normale dönmes le sonuçlanmıştır.Psöryatk artrtte, nflxmab le kısa sürel tedav, snovyum ve psöryatk derdek T-hücrelernnve kan damarlarının sayısını azaltmıştır.İnflxmab uygulamasından önce ve 4 hafta sonrasında alınan kolon byopslernn hstolojk ncelemes, saptanablr TNFa düzeylernde öneml mktarda azalmalar olduğunu göstermştr.Crohn hastalığı olan kşlern nflxmab le tedavs, sıklıkla yüksek bulunan serum nflamatuvarbelrtec CRP düzeylernde öneml oranda azalma le de lşkl bulunmuştur. İnflxmab le tedavedlen hastalarda total perferk lökost sayısı mnmal düzeyde etklenmş olmakla brlktelenfostler, monostler ve nötrofllerdek değşklkler, normal sınırlara doğru br kaymayıyansıtmaktadır. İnflxmab le tedav edlen hastaların perferk kanındak mononükleer hücrelernuyarılara karşı verdğ prolferatf yanıt tedav görmeyen hastalarınkne kıyasla azalmamış veuyarılmış perferk kan mononükleer hücrelernn stokn üretmlernde, nflxmab tedavsndensonra öneml değşklkler görülmemştr. İntestnal mukoza byopss le elde edlen lamna propramononükleer hücrelernn ncelenmesyle, nflxmab tedavsnn TNFa ve nterferon y ekspresyonuyapablen hücrelern sayısında azalmaya yol açtığı görülmüştür. Yapılan lave hstolojk çalışmalarnflxmabın, nflamatuvar hücrelern nce barsakların tutulan bölgelerne nfltrasyonunu ve bubölgelerdek nflamasyon belrteçlernn varlığını azalttığını göstermştr. Barsak mukozasınınendoskopla ncelendğ çalışmalar nflxmabla tedav edlen hastalarda mukozal yleşme olduğunugöstermştr Klnk etkllk ve güvenllkYetşknlerde romatod artrt İnflxmabın etkllğ, k çok-merkezl, randomze, çft-kör, pvotal klnk çalışmada değerlendrlmştr: ATTRACT ve ASPTRE. Her k çalışmada da folk ast, oral kortkosterodler (<Belge Dog/gü«tt)2ve/veyawon-<stefödatTanffalamatuva|elaşlferıAd(NSAö^er)twtablodozlarrffn-eşzamanlıkullanımına zn verlmştr. 24 Prmer sonlanım noktaları Amerkan Romatoloj Akadems'nn krterlerne (ATTRACT'de ACR20, ASPIRE çn landmark ACR-N) göre değerlendrlen semptom ve bulgularda azalma,yapısal eklem hasarının önlenmes ve fzksel fonksyonda yleşmedr. Semptom ve bulgulardaazalma hem hassas hem de şş eklem sayılarında ve aynı zamanda aşağıdak 5 krterden 3 'ünde enaz %20 yleşme (ACR20) olarak tanımlanmıştır: (1) hekmn genel değerlendrmes, (2) hastanıngenel değerlendrmes, (3) fonksyon/şlev kaybı ölçümü, (4) görsel analog ağrı ölçeğ ve (5)ertrost sedmentasyon hızı veya C-reaktf proten. ACR-N ACR20 le aynı krterler kullanır ve şşeklem sayısında, hassas eklem sayısında en düşük yüzde yleşme ve ACR yanıtının ger kalan 5bleşenn medyan değer dkkate alınarak hesaplanır. Her k elde ve ayaklarda yapısal eklem hasarı(erozyonlar ve eklem aralığında daralma) toplam van der Hejde-modfye Sharp skorunda (0 -440)başlanca göre değşklkle ölçülmüştür. Sağlık Değerlendrmes Anket (HAQ; 0-3 puanlık ölçek)fzksel fonksyonda hastaların başlanç skorlarına göre zaman çnde ortalama değşm ölçmekamacıyla kullanılmıştır. ATTRACT çalışması metotreksat tedavsne rağmen aktf romatod artrt olan 428 hastayı çeren plasebo-kontrollü br çalışmada 30, 54 ve 102. haftalardak yanıtları değerlendrmştr. Hastalarınyaklaşık %50's fonksyon Sınıfı III olarak sınıflandırılmıştır. Hastalar 0, 2 ve 6.haftalarda veardından 4 veya 8 haftada br plasebo, 3 mg/kg veya 10 mg/kg nflxmab almıştır. Tüm hastalarçalışmaya alınmadan önce 6 ay boyunca stabl metotreksat dozları (medyan 15 mg/hafta) almıştı veçalışma süresnce stabl dozlara devam etmeler gerekyordu. 54. haftadak sonuçlar (ACR20, toplam van der Hejde-modfye Sharp skoru ve HAQ) Tablo 3'te gösterlmektedr. Tüm nflxmab gruplarında 30. ve 54. haftalarda tek başına metotreksata kıyasladaha yüksek derecelerde klnk yanıt (ACR50 ve ACR70) gözlenmştr. Tüm nflxmab gruplarında 54. haftada yapısal eklem hasarının (erozyonlar ve eklem aralığında daralma) lerleme hızında azalma gözlenmştr (Tablo 3). 54. haftada gözlenen etkler 102. haftanın sonuna kadar korunmuştur. Tedavy bırakan bazı hastalar olduğundan nflxmab le tek başına metotreksat grubu arasında etk büyüklüğü b akımından f arkbelrlenememektedr.
25 ASPIRE çalışması erken evre (hastalık süres < 3 yıl, medyan 0,6 yıl) aktf romatod artrt (medyan şş ve hassas eklem sayısı sırasıyla 19 ve 31) olan ve daha önce metotreksatkullanmamış 1,004 hastanın 54. haftadak yanıtlarını değerlendrmştr. Tüm hastalar 0, 2 ve 6. haftalarda ve ardından 8 haftada br metotreksat (8.haftada 20 mg/hafta dozuna optmzeedlmştr) le plasebo, 3 mg/kg veya 6 mg/kg nflxmab almıştır. 54.haftadak sonuçlar Tablo4'de gösterlmektedr. 54 hafta tedavden sonra, ACR20, 50 ve 70 yanıtlarına ulaşan hastaların oranıyla ölçüldüğü gb, nflxmab + metotreksatın her k dozu semptom ve bulgularda tek başına metotreksatakıyasla statstksel anlamlı olarak daha büyük yleşme sağlamıştır. ASPIRE'da hastaların %90'dan fazlasında en az k değerlendrleblr röntgen mevcuttur. İnflxmab + metotreksat gruplarında 30. ve 54. haftalarda yapısal hasarın lerleme hızında tekbaşına metotreksata göre azalma gözlenmştr.
Romatod artrtte doz ttrasyonunu destekleyen verler ATTRACT, ASPIRE ve START 111111Bul^lgeA™veııl elektronk .mza le mzalanmıştır.• r>.1.. ->1n111111111Bul^lgeA™veııl elektronk .mza le mzalanmıştır.• r>.1.. ->1n111111111Bul^lgeA™veııl elektronk .mza le mzalanmıştır.• r>.1.. ->1n11111111111Bul^lgeA™veııl elektronk .mza le mzalanmıştır.• r>.1.. ->1n111Bul^lgeA™veııl elektronk .mza le mzalanmıştır.• r>.111111Bul^lgeA™veııl elektronk .mza le mzalanmıştır.• r>.1.. ->1n111.. ->111111Bul^lgeA™veııl elektronk .mza le mzalanmıştır.• r>.1.. ->1n111n111111Bul^lgeA™veııl elektronk .mza le mzalanmıştır.• r>.1.. ->1n111111111Bul^lgeA™veııl elektronk .mza le mzalanmıştır.• r>.1.. ->1n111111111Bul^lgeA™veııl elektronk .mza le mzalanmıştır.• r>.1.. ->1n111Bdge Doçaılşffalârıfdangflmktsdr^^STARAc^â^mze, sokT»erkezlh,çft-körta3kol'ur/faralâlbgru pl u br güvenllk çalışmasıydı. Çalışmanın kollarından brnde (grup 2, n = 329), yanıtı yetersz olan hastaların 1,5 mg/kg'lık artışlarla dozu 3 mg/kg'dan 9 mg/kg'a kadar ttre etmelerne zn 26 verlmştr. Bu hastaların çoğu (%67) herhang br doz ttrasyonuna htyaç duymamıştır. Br doz ttrasyonuna gereksnm olan hastalardan %80' klnk yanıta ulaşmış ve bunlarınçoğunluğu (%64) dozda sadece br kez 1,5 mg/kg'lık ayarlama yapmıştır. Yetşknlerde Crohn hastalığıOrta derecede ve şddetl aktf Crohn hastalığında ndüksyon tedavsRandomze, çft-kör, plasebo-kontrollü br doz-yanıt çalışmasında tek doz nflxmab le tedavnn etkllğ aktf Crohn hastalığı (Crohn Hastalığı Aktvte İndeks (CDAI) > 220 < 400)olan 108 hastada değerlendrlmştr. Bu 108 hastadan 27's nflxmabın önerlen dozuyla (5mg/kg) tedav edlmştr. Tüm hastalar öncek konvansyonel tedavlere yetersz yanıt yaşamıştır.Konvansyonel tedavlern stabl dozlarının eş zamanlı kullanımına zn verlmş ve hastaların%92's bu tedavler almaya devam etmştr. Prmer sonlanım noktası klnk yanıta ulaşan hastaların oranıydı; klnk yanıt 4. haftadak değerlendrmede CDAI'de başlanca göre > 70 puan azalma olması ve tıbb ürünlernkullanımında artış veya Crohn hastalığı çn cerrah olmaması şeklnde tanımlanmıştır.Dördüncü haftada yanıt veren hastalar 12. haftaya kadar zlenmştr. Sekonder sonlanım noktaları4. haftada klnk remsyona (CDAI <150) ulaşan hastaların oranı ve zaman çnde klnkyanıttır. 4. haftada, tek doz uygulandıktan sonra, 5 mg/kg dozunda nflxmab le tedav edlen 27 hastadan 22's (%81) klnk yanıta ulaşırken, plasebo tedavs alan 25 hastadan 4'ü (%16)klnk yanıta ulaşmıştır (p <0,001). Ayrıca 4. haftada, nflxmab le tedav edlen 27 hastadan13'üne (%48) karşılık plasebo tedavs alan 25 hastadan 1' (%4) klnk remsyona (CDAI<150) ulaşmıştır. Yanıt 2 hafta çnde gözlenmş ve maksmum yanıt 4 haftada gerçekleşmştr.12. haftadak son gözlemde nflxmab le tedav edlen 27 hastadan 13'ünde (%48) yanıt haladevam etmektedr. Yetşknlerde orta derecede ve şddetl aktf Crohn hastalığında dame tedavsTekrarlanan nflxmab nfüzyonlarının etkllğ 1 yıllık br klnk çalışmada (ACCENT I)ncelenmştr. Orta derecede ve şddetl aktf Crohn hastalığı (220<CDAI<400) olan toplam 573hasta 0.haftada 5 mg/kg'lık tek br nfüzyon almıştır. Çalışmaya dahl edlen 580 hastadan178' (%30,7) endkasyonda tanımlanan popülasyona karşılık gelen “şddetl hastalığa sahpolan hastalar” olarak tanımlanmıştır (CDAI skoru >300 ve eş zamanlı kortkosterod ve/veyammün supresf laçlar) (bkz. Bölüm 4.1). İknc haftada tüm hastalar klnk yanıt yönündendeğerlendrlmş ve 3 tedav grubundan 1'nerandomze edlmştr: br plasebo dame grubu, 5mg/kg dame grubu ve 10 mg/kg dame grubu. Üç grubun heps 2. ve 6. haftalarda ve ardından 8haftada br tekrarlı nfüzyonlar almıştır.Randomze edlen 573 hastadan 335' (%58) 2. haftada klnk yanıta ulaşmıştır. Bu hastalar 2. haftada yanıt verenler olarak sınıflanmış ve prmer analze dahl edlmştr (bkz. Tablo 5). 2.haftada yanıt vermeyenler olarak sınıflanan hastalardan, plasebo dame grubundaklern %32 ' s(26/81) ve nflxmab grubundaklern %42's (68/163) 6. haftada klnk yanıta ulaşmıştır. 6.haftadan sonra gruplar arasında geç yanıt veren hastaların sayısı bakımından hçbr fark yoktur. Eş prmer sonlanım noktaları 30. haftada klnk remsyonda (CDAI <150) olan hastaların oranı ve 54. haftanın sonuna dek yanıt kaybına kadar geçen zamandı. Kortkosterod azaltımına6. haftadan sonra zn verlmştr.
27
14. haftadan tbaren, tedavye yanıt vermş ancak daha sonra elde ettkler klnk faydayı kaybeden hastaların lk başta randomze edldkler dozdan 5 mg/kg daha yüksek olannflxmab dozuna geçmelerne zn verlmştr. İnflxmab 5 mg/kg dame tedavsne 14. haftadansonra klnk yanıt kaybı yaşayan hastaların %89'u (50/56 nflxmab 10 mg/kg tedavsne yanıtvermştr. 30. ve 54. haftalarda plasebo dame grubuna kıyasla nflxmab dame gruplarında yaşam kaltes ölçütlernde yleşme, hastalık nedenyle hastaneye yatışlarda ve kortkosterodkullanımında azalma görülmüştür. AZA le brlkte veya AZA olmaksızın nflxmab orta derecede ve şddetl Crohn hastalığı (220<CDAI<450) olan, daha önce byolojk ajanlar ve mmün supresf laçlar kullanmamış vemedyan hastalık süres 2,3 yıl olan 508 yetşkn hastada yürütülen randomze, çft-kör, aktfkarşılaştırmalı br çalışmada (SONIC) değerlendrlmştr. Başlançta hastaların %27,4'üsstemk kortkosterodler, %14,2's budesond ve %54,3'ü 5-ASA bleşkler alıyordu. HastalarAZA monoteraps, nflxmab monoteraps veya nflxmab le AZA kombne tedavs almaküzere randomze edlmştr. İnflxmab 0, 2 ve 6. haftalarda ve ardından 8 haftada br 5 mg/kgdozuyla uygulanmıştır. AZA günde 2,5 mg/kg dozunda verlmştr. Bege Dçlfşmatorp?met^fflanm raaMTOtada körfkostetöFdsızklHffc^em^yoödfarve^lnk remsyonda (CDAI <150) olan ve en az 3 hafta boyunca günde >6 mg dozunda oral sstemk kortkosterodler (prednzon veya eşdeğer) veya budesond almayan hastalar olarak 28 tanımlanmıştır. Sonuçlar çn bkz. Tablo 6. 26. haftada mukoza yleşmes olan hastaların oranları nflxmab + AZA kombnasyon grubu (%43,9, p <0,001) ve nflxmab monoterapgrubunda (%30,1, p = 0,023) AZA monoterap grubuna (%16,5) göre anlamlı olarak dahayüksektr.
50.haftada da kortkosterodsz klnk remsyona ulaşmada benzer eğlmler gözlenmştr. Ayrıca, nflxmab le IBDQ le ölçülen yaşam kaltesnde yleşme gözlenmştr. Fstülzan aktf Crohn hastalığında ndüksyon tedavsEtkllk fstülzan Crohn hastalığı olup en az 3 aydır fstüller olan 94 hastada yürütülen randomze, çft-kör, plasebo-kontrollü br çalışmada değerlendrlmştr. Bu hastalardan 31'nflxmab 5 mg/kg le tedav edlmştr. Hastaların yaklaşık %93'ü daha önce antbyotkveya mmün supresf tedav almıştır. Konvansyonel laçların stabl dozlarının eş zamanlı kullanımlarına zn verlmş ve hastaların %83'ü bu laçlardan en az brn almaya devam etmştr. Hastalar 0, 2 ve 6. haftalarda plaseboveya nflxmabın üç dozunu almıştır. Hastalar 26 haftaya kadar zlenmştr. Prmer sonlanımnoktası tıbb ürünlern kullanımında artış veya Crohn hastalığı çn cerrah olmaksızın, en az kardışık vztte (4 hafta arayla) haff kompresyonla boşalan fstüllern sayısında başlanca göre >%50 azalma şeklnde tanımlanan klnk yanıta ulaşan hastaların oranıdır. 5 mg/kg doz rejmyle nflxmab tedavs alan hastaların %68'ne (21/31) karşılık plaseboyla tedav edlen hastaların %26'sı (8/31) klnk yanıta ulaşmıştır (p = 0,002). İnflxmab tedavsalan grupta yanıt başlancına kadar geçen medyan süre 2 haftadır. Yanıtın medyan süres 12 haftaolmuştur. Ayrıca, nflxmab tedavs alan hastaların %55'nde tüm fstüllern kapandığıgözlenrken plasebo tedavs alan hastalarda bu oran %13'tür (p = 0,001). Fstülzan aktf Crohn hastalığında dame tedavsFstülzan Crohn hastalığı olan hastalarda tekrarlı nflxmab nfüzyonlarının etkllğ 1 yıllık br klnk çalışmada (ACCENT II) ncelenmştr. Toplam 306 hasta 0, 2 ve 6.haftalarda nflxmabın5 mg/kg'ın üç dozunu almıştır. Başlançta hastaların %87'snde peranal fstüller, %14'ündeabdomnal fstüller ve %9'unda rektovajnal fstüller vardı. Medyan CDAI skoru 180'd. 14.haftada 282 hasta klnk yanıt yönünden değerlendrlmş ve 46. haftanın sonuna kadar 8haftada br plasebo veya 5 mg/kg nflxmab almak üzere randomze edlmştr. 14. haftada yanıt veren hastalar (195/282) prmer sonlanım noktası (randomzasyondan yanıt kaybına kadar geçen zaman) yönünden analz edlmştr (bkz. Tablo 7). Kortkosterodazaltımına 6. haftadan sonra zn verlmştr.
29
22. haftadan tbaren, tedavye başlançta yanıt veren ve daha sonra yanıt kaybı yaşayan hastaların lk başta randomze edldkler dozdan 5 mg/kg daha yüksek nflxmab dozuyla 8haftada br aktf tekrar tedavsne geçmelerne zn verlmştr. 22. haftadan sonra fstül yanıtıkaybı nedenyle geçş yapan nflxmab 5 mg/kg grubundak hastalardan %57's (12/21) 8haftada br nflxmab 10 mg/kg le tekrarlanan tedavye yanıt vermştr. 54. haftanın sonuna kadar tüm fstüller devamlı kapalı kalan hastaların oranı, proktalj, apseler ve drar yolu enfeksyonu gb semptomlar veya tedav dönemnde yen fstüller gelşen hastalarınsayısı bakımından plasebo ve nflxmab arasında anlamlı fark yoktur. Sekz haftada br nflxmab dame tedavs hastalık nedenyle hastaneye yatışları ve cerrahler plaseboya göre anlamlı düzeyde azaltmıştır. Ek olarak, kortkosterod kullanımındaazalma ve yaşam kaltesnde yleşmeler gözlenmştr. Yetşknlerde ülseratf koltİnflxmabın güvenllğ ve etkllğ orta derecede ve şddetl aktf ülseratf kolt olan (Mayo skoru 6-12; Endoskop alt skoru > 2) ve konvansyonel tedavlere [oral kortkosterodler,amnosalslatlar ve/veya mmünomodülatörler (6-MP, AZA)] yetersz yanıt vermş yetşknhastalarda yürütülen k (ACT 1 ve ACT 2) randomze, çft-kör, plasebo-kontrollü klnkçalışmada değerlendrlmştr. Oral amnosalslatlar, kortkosterodler ve/veya mmünomodülatörajanların stabl dozlarının eş zamanlı kullanımına zn verlmştr. Her k çalışmada da hastalar0, 2, 6, 14 ve 22. haftalarda ve ACT 1'de 30, 38 ve 46. haftalarda plasebo, 5 mg/kgnflxmab veya 10 mg/kg nflxmab almak üzere randomze edlmştr. Kortkosterod azaltımına8. haftadan sonra zn verlmştr.
30
54. haftanın sonuna kadar nflxmabın etknlğ ACT 1 çalışmasında değerlendrlmştr. 54. haftada, kombne nflxmab tedav grubundak hastaların %44,9'una karşılık plasebo tedav grubunun %19,8'nde klnk yanıt mevcuttur (p <0,001). 54. haftada kombnenflxmab tedav grubundak hastalarda klnk remsyon ve mukoza yleşmes yaşayanlarınoranı plasebo tedav grubuna göre daha yüksektr (sırasıyla %34,6'ya karşı. % 16,5, p <0,001 ve%46,1'e karşı % 18,2, p <0,001). 54. haftada kombne nflxmab tedav grubunda yanıtı veremsyonu devam eden hastaların oranları plasebo tedav grubuna göre daha yüksektr (sırasıyla%37,9'a karşı %14,0, p <0,001 ve %20,2'ye karşı %6,6, p <0,001). Kombne nflxmab tedav grubunda hem 30. haftada (%22,3'e karşı %7,2, p <0,001, havuzlanmış ACT 1 ve ACT 2 verler) hem de 54. haftada (%21,0'e karşı %8,9, p = 0,022,ACT1 verler) plasebo tedav tedav grubuna kıyasla hastaların daha yüksek br oranı klnkremsyonda kalmaya devam ederek kortkosterodler keseblmştr. ACT 1 ve ACT 2 çalışmalarının havuzlanmış verlernn başlançtan 54. haftanın sonuna kadar yapılan analz nflxmab tedavsyle ülseratf koltle lşkl hastaneye yatışlarda vecerrah prosedürlerde azalmayı göstermştr. 5 mg/kg ve 10 mg/kg nflxmab tedavgruplarında ülseratf koltle lşkl hastaneye yatışların sayısı plasebo grubuna göre anlamlıolarak daha düşüktür (100 hasta yılı başına ortalama hosptalzasyon sayısı: 21 ve 19'a karşıplasebo grubunda 40; sırasıyla p = 0,019 ve p = 0,007). 5 mg/kg ve 10 mg/kg nflxmabtedav gruplarında ülseratf koltle lşkl cerrah prosedürlern sayısı da plasebo grubuna göredaha düşüktür (100 hasta yılı başına cerrah prosedürlern ortalama sayısı: 22 ve 19'a karşı 34;sırasıyla p = 0,145 ve p = 0,022). Çalışma ajanının lk nfüzyonundan sonrak 54 hafta çnde herhang br zamanda kolektom yapılan hastaların oranı ACT 1 ve ACT 2 çalışmaları ve uzatmalarında kaydedlmş vehavuzlanmıştır. 5 mg/kg nflxmab grubunda (28/242 veya % 11,6 [p anlamlı değl]) ve 10 mg/kgnflxmab grubunda (18/242 veya %7,4 [p = 0,011]) kolektom yapılan hastaların sayısı plasebogrubuna göre daha azdır (36/244; % 14,8). Kolektom nsdansında azalma ntravenöz kortkosterodlere yanıt vermeyen ve bu nedenle kolektom çn daha yüksek rsk taşıyan orta derecede ve şddetl aktf ülseratf koltl, hastanedeyatan hastalarda (n = 45) yürütülen başka br randomze, çft-kör çalışmada (C0168Y06) dancelenmştr. 5 mg/kg nflxmabın tek dozunu alan hastalarda plaseboya kıyasla (sırasıyla%29,2 ve %66,7, p = 0,017) çalışma nfüzyonundan sonrak 3 ay çnde anlamlı olarak daha azBelge Dcsayıdaolek'fömtfgBrçekleşfflftr.n 31 ACT 1 ve ACT 2'de, nflxmab yaşam kaltesn yleştrmştr; bu yleşme hem hastalığa spesfk br ölçüt olan IBDQ'da statstksel olarak anlamlı yleşme hem de genel 36 maddelkısa form SF-36 anketnde yleşmeyle doğrulanmıştır. Yetşknlerde anklozan spondltİnflxmabın etkllğ ve güvenllğ aktf anklozan spondltl (Bath Anklozan Spondlt Hastalık Aktvte İndeks [BASDAI] skoru > 4 ve omurga ağrısı 1-10 puanlık ölçekte > 4)hastalarda yürütülen k çok-merkezl, çft-kör, plasebo-kontrollü çalışmada değerlendrlmştr. Üç aylık çft-kör br fazı olan lk çalışmada (P01522) 70 hasta 0, 2 ve 6. haftalarda 5 mg/kg nflxmab veya plasebo almıştır (her grupta 35 hasta). 12.haftada plasebo hastaları 54. haftayakadar 6 haftada br uygulanan nflxmab 5 mg/kg'a geçmştr. Çalışmanın brnc yılındansonra 53 hasta 102.haftaya kadar açık etketl uzatma çalışmasına devam etmştr. İknc klnk çalışmada (ASSERT), 279 hasta 0, 2 ve 6. haftalarda ve ardından 24. haftaya kadar 6 haftada br plasebo (Grup 1, n = 78) veya 5 mg/kg nflxmab (Grup 2, n = 201) almaküzere randomze edlmştr. Daha sonra tüm hastalar 96. haftaya kadar 6 haftada br nflxmabadevam etmştr. Grup 1 5 mg/kg nflxmab almıştır. Grup 2'de 36. haftadak nfüzyondantbaren, ardışık 2 vztte BASDAI skoru > 3 olan hastalar 96. haftanın sonuna kadar 6 haftadabr 7,5 mg/kg nflxmab almıştır. ASSERT'de semptom ve bulgularda yleşme 2. hafta gb erken br zamanda gözlenmştr. 24. haftada, ASAS 20 yanıtı veren hastaların sayısı plasebo grubunda 15/78 (%19) ve 5 mg/kg nflxmab grubunda 123/201 'd (%61) (p <0,001). Grup 2'de 6 haftada br 5 mg/kg dozunadevam eden 95 hasta vardır. 102. haftada nflxmab tedavsne devam eden 80 hasta vardı ve buhastaların 71 ' (%89) ASAS 20 yanıtına sahptr. P01522'de de semptom ve bulgularda yleşme 2. hafta gb erken br zamanda gözlenmştr. 12. haftada BASDAI 50 yanıtı veren hastaların sayısı plasebo grubunda 3/3 5 (%9) ve 5 mg/kggrubunda 20/35'dr (%57) (p <0,01). 6 haftada br 5 mg/kg dozuna devam eden 53 hastavardır. 102. haftada nflxmab tedavsne devam eden 49 hasta vardı ve bu hastaların 30'u (%61)BASDAI 50 yanıtına sahptr. Her k çalışmada BASFI ve SF-36'nın fzksel bleşen skoruyla ölçülen fzksel fonksyon ve yaşam kaltes de anlamlı düzeyde yleşmştr. Yetşknlerde psoryatk artrtEtkllk ve güvenllk aktf psoryatk artrtl hastalarda yürütülen k çok-merkezl, çft-kör, plasebo-kontrollü çalışmada değerlendrlmştr. İlk klnk çalışmada (IMPACT) nflxmabın etkllğ ve güvenllğ aktf polartküler psoryatk artrtl 104 hastada ncelenmştr. 16 haftalık çft-kör fazda hastalar 0, 2, 6 ve 14.haftalarda (her grupta 52 hasta) 5 mg/kg nflxmab veya plasebo almıştır. 16. haftadan tbaren,plasebo alan hastalar nflxmaba geçmş ve daha sonra tüm hastalar 46. haftaya kadar 8haftada br 5 mg/kg nflxmab almıştır. Çalışmanın lk yılından sonra 78 hasta 98. haftayakadar açık etketl uzatma çalışmasına devam etmştr. İknc klnk çalışmada (IMPACT 2) nflxmabın etkllğ ve güvenllğ aktf psoryatk artrt (> 5 şş eklem ve > 5 hassas eklem) olan 200 hastada ncelenmştr. Hastaların %46'sımetotreksatın stabl dozlarına (< 25 mg/hafta) devam etmştr. 24 haftalık çft-kör fazda hastalar 0, 2 16.haftada, hem şş hem de hassas eklem sayılarında başlanca göre <%10 yleşme olan 47 614 v^ohaM&fe ferta ^0 hasta)e5emj/pks/enflxsmab,v^7e|opla|ebtokaemıştır. ' '',JvılocmoÂlın Alplasebo hastası nflxmab ndüksyonuna geçrlmştr (erken kaçış). Plaseboyla tedav edlen 32 tüm hastalar 24. haftada nflxmab ndüksyonuna geçmştr. Dozaj tüm hastalarda 46. haftanın sonuna kadar devam etmştr. IMPACT ve IMPACT 2'nn ana etkllk sonuçları aşağıda Tablo 9'da gösterlmektedr:
IMPACT ve IMPACT 2'de klnk yanıtlar 2. hafta gb erken br zamanda gözlenmş ve sırasıyla 98. hafta ve 54. haftaya kadar devam etmştr. Etkllk eş zamanlı metotreksatkullanımı varlığında veya yokluğunda gösterlmştr. İnflxmab le tedav edlen hastalardapsoryatk artrtte karakterstk perferk aktvte parametrelernde (örn., şş eklemlern sayısı,ağrılı/hassas eklemlern sayısı, daktlt ve entezopat varlığı) azalmalar görülmüştür. IMPACT 2'de radyografk değşklkler değerlendrlmştr. Eller ve ayakların röntgenler başlançta, 24. haftada ve 54. haftada çeklmştr. İnflxmab tedavs 24. haftadak prmer Bdge Ddpnyammu: noktasn®#5fplaseko vtedflsasftse kıyag^eperfsk:hek:leww.ıftasarınffSaterlıem%s hızını yavaşlatmıştır; bu yleşme toplam modfye vdH-S skorunda başlanca göre değşmleölçülmüştür (ortalama ± SD skor plasebo grubunda 0,82 ± 2,62 ve nflxmab grubunda -0,70 ± 33 2,53; p <0,001). İnflxmab grubunda toplam modfye vdH-S skorunda başlanca göre ortalama değşm 54. haftada 0'ın altında kalmıştır. İnflxmab tedavs alan hastalar HAQ le değerlendrlen fzksel fonksyonda anlamlı yleşme serglemştr. IMPACT 2'de SF-36'nın fzksel ve zhnsel bleşen özet skorlarıyla ölçülensağlıkla lşkl yaşam kaltesnde de anlamlı yleşmeler gösterlmştr. Yetşknlerde psöryazsİnflxmabın etkllğ k çok-merkezl, randomze, çft-kör çalışmada değerlendrlmştr: SPIRIT and EXPRESS. Her k çalışmadak hastalarda plak tp psöryazs mevcuttu (Vücut YüzeyAlanı [BSA] > %10 ve Psöryazs Alan ve Şddet İndeks [PASI] skoru > 12). İk çalışmadada prmer sonlanım noktası 10. haftada PASI'da başlanca göre > %75 yleşme olan hastalarınyüzdesyd. SPIRIT nflxmab ndüksyon tedavsnn etkllğn daha önce PUVA veya sstemk tedav almış, plak tp psöryazs olan 249 hastada değerlendrmştr. Hastalar 0, 2 ve 6. haftalarda 3mg/kg veya 5 mg/kg nflxmab veya plasebo nfüzyonlarını almıştır. PGA skoru > 3 olanhastaların 26. haftada aynı tedavnn lave br nfüzyonunu almalarına zn verlmştr. SPIRIT'de 10.haftada PASI 75'e ulaşan hastaların oranı 3 mg/kg nflxmab grubunda %71,7, 5 mg/kg nflxmab grubunda %87,9 ve plasebo grubunda %5,9'du (p <0,001). 26.haftada yan sonndüksyon dozundan 20 hafta sonra 5 mg/kg nflxmab grubundak hastaların 0%30'u ve 3 mg/kgnflxmab grubundak hastaların %13,8'ünde PASI 75 yanıtı mevcuttu. 6 - 26. haftalar arasındapsöryazs semptomları kademel olarak nüks etmş ve hastalık nüksüne kadar geçen medyansüre> 20 hafta olmuştur. Rebound gözlenmemştr. EXPRESS nflxmab ndüksyon ve dame tedavsnn etkllğn plak tp psoryazs olan 378 hastada değerlendrmştr. Hastalar 0, 2 ve 6. haftalarda 5 mg/kg nflxmab veya plasebonfüzyonları ve ardından plasebo grubunda 22.haftaya kadar ve nflxmab grubunda 46. haftayakadar 8 haftada br dame tedavs almıştır. 24.haftada plasebo grubu nflxmab ndüksyontedavsne (5 mg/kg) ve ardından nflxmab dame tedavsne (5 mg/kg) geçmştr. Tırnakpsöryazs, Tırnak Psöryazs Şddet İndeks (NAPSI) kullanılarak değerlendrlmştr. Hastaların%71,4'ü daha önce PUVA, metotreksat, sklosporn veya astretn tedavs almıştır ancak buhastaların heps tedavye drençl değldr. Ana sonuçlar Tablo 10'da sunulmaktadır. İnflxmable tedav edlen hastalarda anlamlı PASI 50 yanıtları lk vztte (2.hafta) ve PASI 75 yanıtlarıknc vztte (6.hafta) görülmüştür. Daha önce sstemk tedavler alan hasta alt grubunda ve tümçalışma popülasyonunda etkllk benzerdr.
34 N 77 276 1 (%1,3) 161 (%58,3)a 3 (%3,9) 227 (%82,2)a 5 (%6,5) 248 (%89,9) 2 (%2,6) 203 (%73,6)a 15 (% 19,5) 246 (% 89,1)a N 68 281 34 (%50,0) 127 (%45,2) 52 (%76,5) 170 (%60,5) 61 (%89,7) 193 (%68,7) 46 (%67,6) 149 (%53,0) 59 (%86 8) 189 (%67.3) 1/65 (%1,5) 16/235 (%6,8) 3/65 (%4,6) 58/223 (%26,0)a 27/64 (%42,2) 92/226 (%40,7) DLQI'de (Dermatoloj Yaşam Kaltes Ölçeğ) (p <0,001) ve SF-36'nın fzksel ve zhnsel bleşen özet skorlarında (her br bleşen karşılaştırması çn p < 0,001) başlanca göre anlamlıyleşmeler gösterlmştr. Pedyatrk popülasyonPedyatrk Crohn hastalığı (6 -17 yaş arası)REACH çalışmasında orta derecede ve şddetl aktf Crohn hastalığı (medyan pedyatrk CDAI skoru 40) olan ve konvansyonel tedavlere yetersz yanıt veren 112 hasta (6 -17 yaşarası,medyan yaş 13,0) 0, 2 ve 6. haftalarda 5 mg/kg nflxmab almak üzere dahl edlmştr.Tüm hastaların 6-MP, AZA veya MTX'n stabl br dozunu alıyor olmaları gereklyd (%35'başlançta kortkosterod de almaktaydı). 10. haftada araştırmacı tarafından yapılandeğerlendrmede klnk yanıt saptanan hastalar randomze edlmş ve dame tedav rejmolarak 8 haftada br veya 12 haftada br 5 mg/kg nflxmab almıştır. İdame tedavs sırasındayanıt kaybı olması durumunda daha yüksek br doza (10 mg/kg) ve/veya daha kısa dozajaralığına (8 haftada br) geçşe zn verlmştr. Değerlendrleblen 32 pedyatrk hasta geçşyapmıştır (8 haftada br dame grubundan 9 hasta ve 12 haftada br dame grubundan 23hasta). Bu hastaların 24'ü (%75,0) geçşten sonra tekrar klnk yanıta ulaşmıştır.10.haftada klnk yanıtı bulunan hastaların oranı %88,4'dür (99/112). 10.haftada klnk remsyona ulaşan hastaların oranı %58,9'dur (66/112). Belge Dorulamalkodu: lZW56M0FyZW56RG83SHY3YnUyRG83RG83 , Belge Takn Adpes:lıttps://wjww.turkye.gov.tr/saglk-ttqk-ebvs ,0.haftada 8 haftada br dame tedav grubunda (%59,ö, 31/52) klnk remsyonda olan hastaların oranı 12 haftada br dame tedav grubundak hastalara kıyasla daha yüksektr (%35,3, 18/51; 35 p = 0,013). 54.haftada 8 haftada br ve 12 haftada br dame tedav gruplarında oranlar sırasıyla %55,8 (29/52) ve %23,5'dr (12/51) (p <0,001). Fstüllere lşkn verler PCDAI skorlarından elde edlmştr. Kombne 8 haftada br ve 12 haftada br dame tedav gruplarında, başlançta fstüller olan 22 hastadan sırasıyla %63,6(14/22), %59,1 (13/22) ve %68,2's (15/22) 10, 30 ve 54.haftalarda tam fstül yanıtıserglemştr. Ayrıca, yaşam kaltes ve boyda statstksel ve klnk yönden anlamlı yleşmelern yanısıra kortkosterod kullanımında da başlanca göre anlamlı azalma gözlenmştr. Pedyatrk ülseratf kolt (6 -17 yaş arası)İnflxmabın etkllğ ve güvenllğ orta derecede ve şddetl aktf ülseratf kolt (Mayo skoru 6 -12; endoskopk alt skoru > 2) olan ve konvansyonel tedavlere yetersz yanıt veren 6— 17 yaş arası(medyan yaş 14,5) 60 pedyatrk hastada yürütülen çok-merkezl, randomze, açık etketl,paralel gruplu br klnk çalışmada (C0168T72) değerlendrlmştr. Başlançta hastaların %53'ümmünomodülatör tedav (6-MP, AZA ve/veya MTX) ve %62's kortkosterod almaktaydı.İmmünomodülatörlern keslmesne ve kortkosterod azaltımına 0. haftadan sonra zn verlmştr.Tüm hastalar 0, 2 ve 6. haftalarda 5 mg/kg nflxmabın ndüksyon rejmn almıştır. Sekznc haftada nflxmaba yanıt vermeyen hastalar (n = 15) daha sonra tıbb ürün almamış ve güvenllktakbne katılmışlardır. Sekznc haftada 45 hasta randomze edlmş ve dame tedav rejmolarak 8 haftada br veya 12 haftada br 5 mg/kg nflxmab almıştır. 8. haftada klnk yanıtı bulunan hastaların oranı %73,3'tür (44/60). 8. haftada klnk yanıt başlançta eş zamanlı mmünomodülatör kullanan ve kullanmayan hastalarda benzerdr. 8.haftada Pedyatrk Ülseratf Kolt Aktvte İndeks (PUCAI) skoruyla ölçülen klnk remsyonoranı %33,3 'dür (17/51). 54. haftada PUCAI skoruyla ölçülen klnk remsyondak hastaların oranı 8 haftada br dame grubunda %38 (8/21) ve 12 haftada br dame grubunda %18'dr (4/22). Başlançtakortkosterodler alan hastalarda, 54. haftada remsyonda olan ve kortkosterodler almayanlarınoranı 8 haftada br dame grubunda %38,5 (5/13) ve 12 haftada br dame grubunda 0%0'dır(0/13). Bu çalışmada 12-17 yaş grubunda olan hastaların sayısı 6-11 yaş grubunda olan hastalara kıyasla daha fazladır (45/60'a karşı 15/60). Her br alt grupta yer alan hasta sayıları yaşınetksne dar kesn sonuçlara ulaşmak çn çok az olsa da daha küçük yaş grubunda doz artışıyapılan veya yetersz etkllk nedenyle tedavnn kesldğ hastaların sayısı daha fazladır. Dğer pedyatrk endkasyonlarAvrupa İlaç Ajansı pedyatrk popülasyonun tüm alt gruplarında romatod artrt, juvenl dopatk artrt, psoryatk artrt, anklozan spondlt, psoryazs ve Crohn hastalığında nflxmab leyapılan çalışmaların sonuçlarını gönderme zorunluluğunu kaldırmıştır (pedyatrk kullanımhakkında blg çn bkz. bölüm 4.2). 5.2. Farmakoknetk özellklerEmlm:1, 3, 5, 10 ve 20 mg/kg'lık tek doz nflxmabın ntravenöz nfüzyonları le maksmum serum 7 77^0 Btbelge, güvem eleKronK mza ıTe mzalanmıştır.JBelge Dtkan&aHtaasponu(Cmafcs)c»esteonsantrasy!on3zamaffe§r-al'tında kalanalaamdag(EAA)vdı0el%orantı 11 artışlar elde edlmştr. 36 Dağılım:Kararlı durumdak dağılım hacm (medyan Vd, 3 lâ 4.1 L) uygulanan doza bağımlı bulunmamıştır ve nflxmabın esas olarak vasküler kompartıman çnde dağıldığını göstermektedr. Farmakoknetkparametrelerde zamana bağımlılık gözlenmemştr. 3, 5 ya da 10 mg/kg'lık tekl dozlarda medyan Cmaks değerler sırasıyla 77, 118 ve 277 mkrogram/ml olarak saptanmıştır. Bu dozlardak medyan termnal yarılanma ömrü 8 le 9,5 günarasında değşmştr. Crohn hastalığı çn önerlen 5 mg/kg'lık tekl dozdan ve sekz haftada br 3mg/kg şeklndek romatod artrt dame dozundan sonra hastaların büyük kısmında nflxmab, en az8 hafta süre le serumda saptanablmştr. İnflxmabın tekrarlayan uygulamaları sırasında (fstülzan Crohn hastalığında 0, 2 ve 6. haftalarda 5 mg/kg; romatod artrtte 4 ya da 8 haftalık aralarla 3 ya da 10 mg/kg) knc dozdan sonra serumnflxmab sevyesnde haff br yükselme olmuş; fakat dğer uygulamalarda klnk olarak belrgnbr yükselme gözlenmemştr. Fstülzan Crohn hastalığı 26 olan hastaların çoğunda nflxmab,serumda 12 hafta boyunca (sınırlar 4-28 hafta) saptanablmştr. Byotransformasyon:Yeterl ver yoktur. Elmnasyon:İnflxmabın elmnasyon yolları belrlenmemş; drarda değşmeden atılan nflxmaba rastlanmamıştır. Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:Erşknlerde 1, 3, 5, 10 veya 20 mg/kg'lık tek doz nflxmab nfüzyonları le maksmum serum konsantrasyonu (Cmaks) ve konsantrasyon-zaman eğr altında kalan alanında (EAA), dozla orantılıartışlar elde edlmştr, bu da doğrusal farmakoknetğe şaret etmektedr. Hastalardak karakterstk özellklerGeryatrk popülasyon Yaşlı hastalarda nflxmabın farmakoknetğ ncelenmemştr. Pedyatrk popülasyon Ülseratf kolt (n=60), Crohn hastalığı (n=112), jüvenl romatod artrt (n=117) ve Kawasak hastalığı (n=16) olan, genel olarak 2 ay-17 yaş arasındak hastalardan elde edlen verlere dayananpopülasyon f armakoknetk analz nflxmab a maruz kalımın vücut ağırlığın a do ğru sal olmayanbçmde bağımlı olduğunu göstermştr. Sekz haftada br 5 mg/kg nflxmab uygulandıktan sonra,6-17 yaş arası pedyatrk hastalarda nflxmaba kararlı durumda medyan öngörülen maruz kalım(kararlı durumda konsantrasyon-zaman eğrs altında kalan alan, EAAKD) yetşknlerde kararlıdurumda medyan öngörülen maruz kalımdan yaklaşık %20 daha düşük olduğunu göstermştr. İkyaş le 6 yaş arası pedyatrk hastalarda medyan EAAKD'nın yetşknlere kıyasla yaklaşık %40 dahadüşük olacağı öngörülmüştür fakat bu tahmn desteklemek çn hasta sayısı sınırlıdır. Böbrek/karacğer yetmezlğ Böbrek veya karacğer bozukluğu olanlarda nflxmabın farmakoknetğ ncelenmemştr. Romatod artrtl hastalarda, dağılım hacmnn ve klerensn, yaşa ve ağırlığa bağlı olarak önemlölçüde değşmedğ gözlenmştr.
37 5.3. Klnk önces güvenllk verlerİnflxmab, nsan ve şempanzeler dışındak dğer türlern TNF a'sı le çapraz reaksyona grmez. Bu nedenle nflxmab le lgl klask klnk önces verler sınırlıdır. Fareye at TNF a'nın fonksyonelaktvtesn selektf olarak nhbe eden br analog antkor kullanılarak farelerde yürütülen brgelşmsel toksste çalışmasında; annede toksste, embryotoksste veya teratojente belrtsnerastlanmamıştır. Fertlte ve genel reprodüktf fonksyon çalışmasında, aynı analog antkorunuygulanmasından sonra hamle fare sayısında azalma gözlenmştr. Bu bulgunun erkekler ve / veyadşler üzerndek etklerden kaynaklanıp kaynaklanmadığı blnmemektedr. Farelerde yapılan 6aylık br tekrarlı doz toksste çalışmasında, fare TNF a'sına karşı aynı analog antkorunkullanılması le, tedav edlen erkek farelern bazılarının lens kapsüllernde krstal brkmgözlenmştr. Bu bulgunun nsanlar çn önemn araştırmak amacıyla hastalarda spesfkoftalmolojk muayeneler yapılmamıştır. İnflxmabın karsnojenk potansyel olup olmadığı uzundönem çalışmalarla değerlendrlmemştr. TNF a'sı olmayan fareler üzernde yapılan çalışmalarda, tümör oluşumunu başlattığı ve /veya lerlettğ blnen maddeler verlen farelerde tümörlerde artış gözlenmemştr. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelern lstesSükroz Polsorbat 80Süksnk ast Dsodyum süksnat heksahdrat 6.2. GeçmszlklerGeçmllk çalışmaları yapılmadığından bu tıbb ürün dğer tıbb ürünlerle karıştırılmamalıdır. 6.3. Raf ömrüSulandırmadan önce: 2°C- 8°C'de 60 ay IXIFI, orjnal son kullanma tarhn geçmeyecek şeklde 6 aya kadar br sefere mahsus olmak üzere orjnal karton kutusunun çnde maksmum 30°C'ye kadar olan sıcaklıklarda saklanablr.Buzdolabından çıkarıldıktan sonra, IXIFI saklanmak üzere buzdolabına tekrar koyulmamalıdır.Yen son kullanma tarh karton kutunun üzerne yazılmalıdır. Flakon tek kullanımlıktır. Kullanılmayan kısmı atılmalıdır. Sulandırıldıktan sonra: Sulandırılan çözeltnn kullanma anındak kmyasal ve fzksel stabltes 30°C'de 24 saat çn gösterlmştr. Eğer ürün hemen kullanılmazsa, kullanımdan öncek saklama süreler ve koşullarıkullanıcının sorumluluğundadır ve 2°C- 8°C'de 24 saat geçmemeldr. 6.4. Saklamaya yönelk özel tedbrler2 °C- 8 °C arasında buzdolabında saklayınız. Ürün sulandırılmadan önce 30 °C'ye kadar saklama koşulları çn bkz. Bölüm 6.3. Ürün sulandırıldıktan sonrak saklama koşulları çn bkz. Bölüm 6.3. 15 ml Tp 1 şeffaf cam flakon, klorobütl tıpa ve geçme kapaklı sıkıştırmalı başlık. x Bu belge, güvenl elektronk ımzrr ıld mzalanmıştır.
38 6.6. Beşer tıbb üründen arta kalan maddelern mhası ve dğer özel önlemlerKullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbb Atıkların Kontrolü Yönetmelğ”ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelklerne uygun olarak mha edlmeldr. Hazırlama ve Kullanım-hazırlama, sulandırma ve uygulama talmatları1. İhtyaç duyulan doz ve IXIFI flakon sayısını hesaplayınız. Her TX TFT flakonu 100 mg nflxmabçermektedr. Gerekl olan hazırlanmış IXIFI çözeltsnn toplam hacmn hesaplayınız.2. Aseptk koşullar altında, 21 gauge (0.8 mm) ya da daha küçük ğnes olan br enjektörkullanılarak, her IXIFI flakonunu 10 ml enjeksyonluk su le sulandırınız. Flakonun üzerndek flp -off kapağı çıkarınız ve tıpanın üzern %70'lk alkollü tampon le slnz. Enjektörün ğnesnkauçuk tıpanın ortasından batırarak flakonun çne daldırınız ve enjeksyonluk su akış yönünüflakonun cam duvarına yönlendrnz. Flakonu haff hareketlerle döndürerek, lyoflze tozunçözünmes sağlayınız. Bu şlem uzun süreyle ya da hızlı hareketlerle yapmayınız. FLAKONUÇALKALAMAYINIZ. Hazırlanan çözeltnn köpüklenmes olağandır. Hazırlanmış çözelty 5dakka süreyle dnlenmeye bırakınız. Çözeltnn renksz le açık sarı arasında ve “yanar döner”olduğunu kontrol ednz. İnflxmab br proten olduğu çn çözeltde brkaç nce yarı şeffaf partküloluşablr. Eğer çnde opak partküller veya başka yabancı partküller varsa ya da renk değşklğoluşmuş se kullanmayınız.3. Hazırlanmış IXIFI çözeltsnn tamamını, sodyum klorür 9 mg/ml (%0,9) nfüzyon çözelts le250 ml'ye sulandırınız. IXIFI çözeltsn başka br çözücü le sulandırmayınız. Bu şlem, 250 ml'lkcam şşe ya da nfüzyon torbasından, hazırlanmış IXIFI çözeltsnn hacmne eşt hacmde sodyumklorür 9 mg/ml (%0,9) nfüzyon çözelts çeklerek yapılablr. Hazırlanmış IXIFI çözeltsnntamamını 250 ml'lk nfüzyon şşes ya da torbasına yavaşça ekleynz. Haff hareketlerlekarıştırınız. 250 ml'den yüksek hacmler çn, daha büyük br nfüzyon torbası (örn. 500 ml, 1000ml) veya brkaç adet 250 ml nfüzyon torbası kullanınız ve nfüzyon çözeltsnn konsantrasyonunun4 mg/ml'y aşmadığından emn olunuz. İnfüzyon çözelts sulandırıldıktan ve seyreltldkten sonrabuzdolabında saklanırsa çözeltnn 4.adıma (nfüzyon) geçmeden önce oda sıcaklığına veya 25°C'ye ulaşması çn 3 saat beklenmes gerekr. 4. İnfüzyon çözeltsn spesfk endkasyonlar çn tavsye edlen nfüzyon zamanından az olmayanbr süre boyunca uygulayınız. Sadece çnde sterl, non-projen, proten bağlayıcı özellğ düşük brfltres bulunan (por çapı 1.2 mkrometre ya da daha küçük) nfüzyon setlern kullanınız. İçersndekoruyucu madde bulunmadığı çn, nfüzyon çözelts uygulamasının mümkün olduğunca çabukyapılmalıdır. Hazırlama ve sulandırma şlem aseptk koşullar altında yapıldığında, IXIFI nfüzyonçözelts 2 °C- 8 °C'de saklanılarak 24 saat çersnde kullanılmalıdır. İnfüzyon çözeltsnnkullanılmadan kalan herhang br bölümünü tekrar kullanılmak üzere saklamayınız. 5. IXIFI'ın dğer ajanlar le brlkte uygulanmasının değerlendrldğ, fzksel byokmyasalgeçmllk çalışmaları yapılmamıştır. IXIFI'yı dğer ajanlar le brlkte aynı yoldan eş-zamanlıolarak nfüze etmeynz. 6. Uygulamadan önce IXIFI'yı partküllü maddeler ve renk değşklğ yönünden gözle kontrolednz. Eğer görüleblr opak partküller veya başka yabancı partküller ya da renk değşklğ varsakullanmayınız. 7. Kullanılmamış herhang br ürün ya da atık madde; yerel yönetmelklere uygun olarak mhaedlmeldr.
39 7. RUHSAT SAHİBİPfzer PFE İlaçları A. Ş Muallm Nac Cad. No:5534347 Ortaköy/İstanbulTel: 0212 310 70 00Fax: 0212 310 70 58 8. RUHSAT NUMARASI2021/181 9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİRuhsat tarh: 24.06.2021 Ruhsat yenleme tarh: 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ40 |
İlaç BilgileriIxifi 100 Mg I.v. İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamada Kullanilacak Konsantre İçin TozEtken Maddesi: İnfliximab Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
İlgili İlaçlar |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.