Peram 4 Mg / 10 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PERAM 4 mg / 10 mg Tablet

2. KALİTATİF ve KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Perindopril tert butilamin 4 mg (3,395 mg perindoprile karşılık gelen)

Amlodipin 10 mg (13,87 mg amlodipin besilata karşılık gelen)

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) 57,13 mg Sodyum nişasta glikolat 6 mgYardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet.

Beyaz, yuvarlak tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Daha önce aynı dozlarda perindopril ve amlodipin ile aynı zamanda tedavi edilen hastalarda esansiyel hipertansiyon ve/veya stabil koroner arter hastalığının ikametedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Genel doz tercihen sabahları aç karnına olmak üzere günde tek doz tablettir. Sabit doz kombinasyonu başlangıç tedavisi için uygun değildir. Pozoloji değişikliği gerektiğitakdirde doz değiştirilebilir veya serbest kombinasyon ile bireysel titrasyon uygulanabilir(bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

1/34

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Perindopril ve amlodipinin çocuklar ve ergenler üzerinde kombinasyon halinde etkililiği ve tolere edilebilirliği henüz belirlenmediğinden çocuklar ve ergenler tarafındankullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Perindoprilatın eliminasyonu yaşlı hastalarda azalmaktadır. Bu nedenle normal medikal izlemde kreatinin ve potasyum seviyeleri düzenli takip edilmelidir.

Yaşlılarda veya daha genç hastalarda benzer dozlarda kullanılan amlodipin eşit derecede iyi tolere edilir. Yaşlılarda normal doz rejimleri önerilir fakat dozaj artırılırken dikkatliolunmalıdır.

Böbrek yetmezliği:

Perindoprilatın eliminasyonu böbrek yetmezliği olan hastalarda azalmaktadır. Bu nedenle normal medikal izlemde kreatinin ve potasyum seviyeleri düzenli takip edilmelidir.PERAM'ı kreatinin klerensi 60 ml/dak'dan yüksek veya eşit olan hastalar kullanabilir.(Clcr>60 ml/dak). Kreatinin klerensi 60 ml/dak'dan düşük (Clcr<60 ml/dak) olanhastalarda kullanılmamalıdır. Bu hastalarda tek bileşenli bireysel doz titrasyonu önerilir.Amlodipin plazma konsantrasyonundaki değişiklikler ile böbrek yetmezliği derecesiarasında ilişki yoktur. Amlodipin diyaliz edilemez.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ila orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz önerileri belirlenmemiştir; bu nedenle, doz seçimi dikkatli şekilde yapılmalıdır ve doz aralığının en alt düzeyindebaşlatılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Karaciğer yetmezliği olan hastalarda optimumbaşlangıç dozunu ve idame dozu belirlemek için hastalara amlodipin ve perindoprilinserbest kombinasyonu ile bireysel titrasyon uygulanmalıdır. Amlodipinin farmakokinetiközellikleri, şiddetli karaciğer yetmezliğinde incelenmemiştir. Şiddetli karaciğer yetmezliğiolan hastalarda amlodipin en düşük dozda başlatılmalı ve yavaş şekilde titre edilmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Perindopril ile ilişkili:

- Etkin maddeye veya herhangi bir başka ADE (anjiyotensin dönüştürücü enzim)

2/34

inhibitörüne aşırı duyarlılık

- Geçmişte ADE inhibitörü tedavisi ile ilişkili anjiyonörotik ödem (Quincke ödemi)öyküsü

- Kalıtsal veya idyopatik anjiyonörotik ödem

- Gebelik (Bkz. Bölüm 4.4. ve 4.6.)

- Laktasyon döneminde,

- PERAM ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı diyabetes mellitus veya böbrekyetmezliği (GFR<60 ml/dak/1,73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5ve 5.1),

- Sakubitril/valsartan ile birlikte kullanım (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)

- Kanın negatif yüklü yüzeyler ile temasına yol açan ekstrakorporeal tedaviler (Bkz.Bölüm 4.5),

- Önemli bilateral renal arter stenozu veya tek fonksiyonel böbrekte renal arter stenozu(Bkz.Bölüm 4.4).

Amlodipin ile ilişkili:

- Şiddetli hipotansiyon,

- Amlodipin veya dihidropiridin türevlerine aşırı duyarlılık,

- Kardiyojenik şok dahil şok,

- Sol ventrikül çıkış yolunda obstrüksiyon (örn. ileri derece aortik stenoz),

- Akut miyokard enfarktüsü sonrası hemodinamik açıdan kararsız kalp yetmezliği

PERAM ile ilişkili:

Yukarıda beher bileşen için listelenen tüm kontrendikasyonlar PERAM kombinasyonu için de geçerlidir.

- Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılık

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşağıda her bir bileşen için listelenen tüm uyarılar, PERAM sabit kombinasyonu için de geçerlidir.

Perindopril ile ilişkili:

Özel uyarılar

3/34

Aşırı duvarlılık/Anjivoödem:

Perindopril'in de aralarında bulunduğu ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda nadiren, yüzde, ekstremitelerde, dudaklarda, dilde, mukoz membranlarda, glottiste ve/veyalarinkste anjiyonörotik ödem görülebildiği bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bu durumtedavi süresince herhangi bir zamanda görülebilir. Bu tür vakalarda perindopril/amlodipintedavisi derhal kesilmeli ve hasta ödem ortadan kaybolana dek yakın gözlem altınaalınmalıdır. Ödemin yalnızca yüz ve dudakları etkilediği hallerde, semptomları gidermeküzere antihistaminik ajanlar kullanılabilse de genellikle tedavisiz düzelir.

Anjiyoödem larinks ödemi ile birlikte ise öldürücü olabilir. Dil, glottis veya larinks etkilenmişse bu havayollarında tıkanmaya neden olabilir. Bu durumda hastaya derhal acilmüdahale yapılmalıdır. Buna adrenalin verilmesi ve/veya açık havayolunun korunması dadahildir. Hasta semptomlar tamamen yok oluncaya ve düzelene kadar yakın tıbbi gözlemaltına alınmalıdır.

Önceden ADE inhibitörü tedavisi ile ilişkili olmayan anjiyoödem öyküsü bulunan hastalarda da ADE inhibitörü tedavisi ile anjiyoödem oluşma riski yüksektir (bkz. Bölüm4.3).

ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda intestinal anjiyoödem çok nadir olarak görülmüştür. Bu hastalar karın ağrısı ile (bulantı veya kusma olsun olmasın) gelmiştir; bazıvakalarda önceden yüz anjiyoödemi görülmemiştir ve C-1 esteraz seviyeleri normaldir.Anjiyoödem, abdominal CT tarama, veya ultrason veya cerrahi müdahale ile teşhis edilmişve ADE inhibitörü tedavisi kesildikten sonra semptomlar kaybolmuştur.

ADE inhibitörü kullanan ve karın ağrısı şikayeti olan hastalarda intestinal anjiyoödem ayırıcı tanıya dahil edilmelidir (bakınız Bölüm 4.8).

Perindoprilin sakubitril/valsartan ile kombinasyonu anjiyoödem riskindeki artış nedeniyle kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Perindopril tedavisinin son doz alımının üzerinden 36saat geçene kadar sakubitril/valsartan tedavisine başlanılmamalıdır. Eğersakubitril/valsartan tedavisi kesilirse, sakubitril/valsartan'ın son doz alımının üzerinden 36saat geçene kadar perindopril tedavisi başlatılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

4/34

Diğer NEP inhibitörleri (örneğin rasekadotril) ve ADE inhibitörlerinin birlikte kullanılması anjiyoödem riskini artırabilir. (Bkz. Bölüm 4.5). Bundan dolayı, perindopril kullananhastalarda NEP inhibitörleriyle tedaviye başlanmadan önce dikkatli bir yarar-riskdeğerlendirmesi yapılması gerekmektedir.

mTOR inhibitörleri (örn. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ile birlikte kullanım:

mTOR inhibitörleri (örn. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ile birlikte tedavi edilenhastaların anjiyoödem geçirme riski artabilir (örn. solunum fonksiyon bozukluğu ile veyasolunum fonksiyon bozukluğu olmaksızın havayollarının veya dilin şişmesi) (Bkz. Bölüm4.5).

Düşük Yoğunlukta Lipoprotein (LDL) Aferezi Sırasında Anaflaktoid Reaksiyonlar:

Nadir olarak, ADE inhibitörü kullanan hastalarda dekstran sülfat ile düşük yoğunlukta lipoprotein (LDL) aferezi sırasında ölümcül anaflaktoid reaksiyonlar gözlemlenmiştir. Bureaksiyonlar her aferez öncesi geçici olarak ADE inhibitörü tedavisine ara verilerekengellenebilmektedir.

Desensitizasyon Sırasında Anaflaktoid Reaksiyonlar:

Desensitizasyon tedavisi (örn. himenoptera venom) sırasında ADE inhibitörleri kullanan hastalarda ölümcül anaflaktoid reaksiyonlar gözlemlenmiştir. Aynı hastalarda ADEinhibitörü tedavisine geçici olarak ara vermek suretiyle reaksiyonlar engellenmiştir ancakaynı koşullar oluştuğunda reaksiyonlar tekrar ortaya çıkmıştır.

N ötropeni/Agranülositoz/T rombositopeni/Anemi:

ADE inhibitörü kullanan hastalarda nötropeni/agranülositoz, trombositopeni ve anemi görüldüğü rapor edilmiştir. Böbrek fonksiyonları normal olan ve başka komplikasyonlargörülmeyen hastalarda nötropeni seyrek görülür. Kollajen vasküler hastalığı bulunan,immünosüpresan, allopürinol veya prokainamid tedavisi gören veya bu komplikasyonlarınbirlikte görüldüğü hastalarda, özellikle önceden böbrek yetmezliği olanlarda perindoprilçok dikkatli kullanılmalıdır. Bu hastaların bazılarında ciddi enfeksiyonlar oluşmuştur vebazı vakalarda bu enfeksiyonlar yoğun antibiyotik tedavisine cevap vermemiştir. Bu türhastalara perindopril verildiği takdirde beyaz kan hücrelerinin periyodik sayımıönerilmektedir ve hastalardan en ufak enfeksiyon belirtisini bildirmeleri istenmelidir (örn:ateş, boğaz ağrısı).

5/34

Renovasküler hipertansiyon:

ADE inhibitörleriyle tedavi edilmiş bilateral renal arter stenozu veya fonksiyonel tek böbrekte arter stenozu olan hastalarda hipotansiyon ve böbrek yetmezliği riski artmaktadır(Bkz. Bölüm 4.3). Diüretikler ile tedavi yukarıda belirtilenleri artıran bir faktör olabilir.Unilateral renal arter stenozu olan hastalarda bile sadece serum kreatinindeki küçükdeğişiklikler ile böbrek fonksiyon kaybı oluşabilir.

Renin-anjiyotensin- aldosteron sisteminin (RAAS ) dual blokajı:

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır.

RAAS'ın dual blokajına yol açtığından ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1). Eğerdual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı veböbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Primer aldosteronizm:

Primer hiperaldosteronizmi olan hastalar renin anjiyotensin-aldosteron sistemi üzerinden etki gösteren antihipertansif ilaçlara genellikle yanıt vermezler. Bu nedenle, bu hastalardabu ürünün kullanımı önerilmemektedir.

Gebelik:

ADE inhibitörleri gebelik döneminde önerilmez. Sürekli ADE inhibitörü kullanımı zaruri görülmedikçe gebelik planlayan hastalar, gebelikte kullanılmak üzere güvenlik profilibulunan alternatif anti-hipertansif tedaviye devam etmelidir. Gebelik belirlendiğinde ADEinhibitörü ile tedavi hemen kesilmeli ve uygunsa alternatif tedaviye başlanmalıdır (Bkz.Bölüm 4.3 ve 4.6).

Özel kullanım önlemleri

6/34

Hipotansiyon:

ADE inhibitörleri kan basıncında düşüşe neden olabilir. Semptomatik hipotansiyon, komplikasyon göstermeyen hipertansif hastalarda nadiren görülür ve daha çok, diüretiktedavisi, diyete bağlı tuz kısıtlaması, diyaliz, ishal veya kusma sonucu volüm kaybı olanveya renine bağlı ciddi hipertansiyonu bulunan hastalarda görülmektedir (bkz. Bölüm 4.5ve 4.8). Semptomatik hipotansiyon görülme riski yüksek hastalarda PERAM ile tedavisırasında kan basıncı, renal fonksiyonlar ve serum potasyumdüzeyleri yakından

izlenmelidir.

Kan basıncında aşırı düşüş sonucu miyokart enfarktüsü veya serebrovasküler olay görülebilen, iskemik kalp veya serebrovasküler hastalığı bulunan hastalar için de aynıdurumlar geçerlidir.

Hipotansiyon oluştuğu takdirde, hasta supin konumunda yatırılmalı ve gerekirse 9 mg/ml (%0,9) intravenöz sodyum klorür solüsyon infüzyonu yapılmalıdır. Geçici hipotansif yanıtdoz artırımı için kontrendike değildir, volüm ekspansiyonu sonrası kan basıncıyükseldiğinde sorunsuz olarak doz arttırılabilir.

Aort ve mitral kapak stenozu / hipertrofik kardiyomiyopati:

Diğer ADE inhibitörleri gibi perindopril de mitral kapak stenozu olan ve aort stenozu veya hipertrofik kardiyomiyopati gibi sol ventrikül çıkışında obstrüksiyon bulunan hastalardadikkatli kullanılmalıdır.

Böbrek fonksiyon bozuklukları:

Böbrek fonksiyon bozukluğu vakalarında (kreatinin klerensi < 60 ml/dak) tek bileşenli bireysel doz titrasyonu önerilir (bkz. Bölüm 4.2)

Potasyum ve kreatininin rutin kontrolü böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda normal tıbbi tedavinin bir parçasıdır (bkz. bölüm 4.8).

Bilateral renal arter stenozu veya tek böbrekte arter stenozu olan ve ADE inhibitörü ile tedavi edilen bazı hastalarda, kan üresi ve serum kreatinin düzeyinde, genellikle tedaviyeara verildiğinde tersine dönen artışlar görülmüştür. Bu durum özellikle böbrek yetmezliğiolan hastalarda görülmektedir. Renovasküler hipertansiyon da varsa ciddi hipotansiyon veböbrek yetmezliği riski de artmaktadır. Daha önceden bariz renal vasküler bozukluğu

7/34

olmayan bazı hipertansif hastalarda, özellikle perindoprilin bir diüretik ile birlikte kullanıldığı durumlarda, kan üresi ve serum kreatinin düzeyinde genellikle önemsiz vegeçici artışlar görülmüştür. Bu durum daha çok önceden böbrek fonksiyon bozukluğubulunan hastalarda görülmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

ADE inhibitörleri, kolestatik sarılık ile başlayan, süratle kötüleşen hepatik nekroz ile devam eden ve bazen de ölümle sonuçlanan bir sendrom ile nadiren ilişkilendirilmektedir.Bu sendromun mekanizması anlaşılamamıştır. ADE inhibitörü kullanan ve kendisindesarılık gelişen veya hepatik enzimlerinde artış görülen hastalarda ADE inhibitörü tedavisihemen kesilmeli ve uygun tıbbi tedavi uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Irk:

Siyah ırktan hastalarda ADE inhibitörlerinin neden olduğu anjiyoödem görülme sıklığı siyah olmayan hastalara kıyasla daha yüksektir. Diğer ADE inhibitörleri gibi perindopril desiyahi hastalarda diğerlerine göre kan basıncını düşürmede daha az etkili olabilir, bu durumsiyahi hipertansif hastalarda düşük renin oranının daha yaygın olmasındankaynaklanmaktadır.

Öksürük:

ADE inhibitörü kullanımı sırasında öksürük bildirilmiştir. Öksürük prodüktif değildir, devamlıdır ve tedavi bırakıldığında kesilir. ADE inhibitörünün neden olduğu öksürük,öksürüğün ayırıcı tanısında göz önünde bulundurulmalıdır.

Cerrahi/Anestezi:

Ciddi bir cerrahi operasyon geçiren hastalarda veya hipotansiyona neden olan ajanlar ile anestezi sırasında PERAM, dengeleyici renin salımına bağlı anjiyotensin II oluşumunuengelleyebilir. Operasyondan bir gün önce tedaviye ara verilmelidir. Bu mekanizmayabağlı olarak hipotansiyon oluşursa volüm ekspansiyonu ile düzeltilebilir.

Hiperkalemi:

Perindoprilin de dahil olduğu ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda serum potasyum düzeyinde artış görülmüştür. Böbrek yetmezliği, kötüleşen böbrek fonksiyonları,yaş (> 70 yaş), diabetes mellitus (şeker), başka hastalığa karışan durumlar, özellikle

8/34

dehidratasyon, akut kardiyak dekompansasyon, metabolik asidoz ve potasyum tutucu diüretikler (örn. spironolakton, eplerenon, triamteren, veya amilorid), potasyumsüplemanları veya potasyum içeren tuzların birlikte kullanımı veya serum potasyumdüzeyini arttıran ilaçlar (ör. Heparin, trimetoprim/sülfometoksazol olarak da bilinenkotrimoksazol) hiperkalemi gelişmesi için risk faktörleridir. Böbrek fonksiyonları bozulmuşhastaların potasyum tutucu diüretikler, potasyum süplemanları veya potasyum içeren tuzikameleri kullanması sonucu serum potasyum seviyesinde artış görülebilir. Hiperkalemiciddi, bazen ölümcül aritmiye yol açabilir. Eğer perindorpil ile yukarıda sayılan ilaçlarınbirlikte kullanımı gerekli görülmüşse, dikkatli kullanılmalı ve serum potasyum seviyesidüzenli olarak izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5.).

Diyabetik hastalar:

Oral antidiyabetik ilaçlar veya insülin kullanan diyabetik hastalarda ADE inhibitörü ile tedavinin ilk ayında glisemik kontrol yakından izlenmelidir. (Bkz. Bölüm 4.5).

Amlodipin ile ilişkili:

Özel kullanım önlemleri

Amlodipinin hipertansif krizde güvenliliğini ve etkililiği belirlenmemiştir.

Kalp yetmezliği:

Kalp yetmezliği olan hastalar çok dikkatli tedavi edilmelidir.

Şiddetli kalp yetmezliği (NYHA sınıf III ve IV) olan hastalarda yapılan uzun dönem plasebo kontrollü bir çalışmada pulmoner ödem için bildirilen insidans, plasebo grubunakıyasla amlodipin tedavisi uygulanan grupta daha yüksek olmuştur (Bkz. Bölüm 5.1).Amlodipin dahil kalsiyum kanal blokörleri, ileride kardiyovasküler olayların vemortalitenin riskini artırabileceğinden, konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda dikkatlişekilde kullanılmalıdır.

Karaciğer hastaları:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda amlodipinin yarılanma ömrü uzundur ve EAA değerleri yüksektir; doz önerileri belirlenmemiştir. Bu nedenle, amlodipin dozaralığının en düşük seviyesinde başlatılmalı ve hem ilk tedavide, hem de doz arttırılırkendikkatli şekilde kullanılmalıdır. Şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda yavaş doz

9/34

titrasyonu ve dikkatli izlem yapılması gerekebilir.

Yaşlı hastalar:

Yaşlılarda doz arttırılırken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Amlodipin, bu hastalarda normal dozlarda kullanılabilir. Amlodipin plazma konsantrasyonundaki değişiklikler ile böbrek yetmezliği derecesi arasında ilişki yoktur.Amlodipin diyaliz edilemez.

PERAM ile ilişkili:

Aşağıda her bir bileşen için listelenen tüm uyarılar, PERAM sabit kombinasyonu için de geçerlidir

Etkileşimler:

PERAM'ın lityum, potasyum tutucu diüretikler veya potasyum süplemanları, veya dantrolen ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Özel kullanım önlemleri

Yardımcı maddeler:

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemleri olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

PERAM her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan az sodyum ihtiva eder; Bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Perindopril ile ilişkili:

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteronsisteminin (RAAS),

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yükseksıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek

10/34

yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkili olduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Hiperkalemiyi indükleyen ilaçlar:

Bazı ilaçlar ve terapötik sınıflar hiperkalemi oluşumunu artırabilir: aliskiren, potasyum tuzları, potasyum tutucu diüretikler, ADE inhibitörleri, anjiyotensin-II reseptörantagonistleri, NSAİİ'ler, heparinler, siklosprin ya da takrolimus, trimetoprim vesülfometoksazol ile sabit doz kombinasyonu (kotrimoksazol) gibi immünosupresan ajanlar.Bu ilaçların kombinasyonu hiperkalemi riskini artırır.

Birlikte kullanımı KONTRENDİKE olan ilaçlar (Bkz. Bölüm 4.3)

Aliskiren:

Diyabetik veya renal hasarı olan hastalarda hiperkalemi riski, kötüleşen böbrek fonksiyonu ve kardiyovasküler morbidite ve mortalitede artış.

Ekstrakorporeal tedaviler:

Bazı yüksek akım diyaliz ya da hemofiltrasyon membranları (örn. Poliakrilonitril membranlar) ve düşük dansiteli lipoprotein aferezi ile dekstran sülfatın birlikte kullanımıgibi kanın negatif yüklü yüzeylerle temasına yol açan ekstrakorporeal tedaviler ile ADEinhibitörlerinin birlikte kullanımı ciddi anaflaktoid reaksiyonlara yol açabilmektedir (Bkz.Bölüm 4.3). Böyle bir tedavi gerekiyorsa, farklı tipte diyaliz membranı ya da farklı sınıftanbir antihipertansif ajan kullanımı düşünülmelidir.

Sakubitril/Valsartan:

Anjiyoödem riskinde artışa neden olabilen neprilisin ve ADE'nin birlikte inhibisyonu gibi sakubitril/valsartan ile perindoprilin birlikte kullanılması kontrendikedir.Sakubitril/valsartan tedavisi perindopril tedavisinin son doz alımının üzerinden 36 saatgeçene kadar başlatılmamalıdır. Perindopril tedavisi sakubitril/valsartan'ın son dozalımının üzerinden 36 saat geçene kadar başlatılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4)

ÖNERİT MEYEN kombinasyonlar (Bkz. Bölüm 4.4):

Aliskiren:

Diyabetik veya renal hasarı olan hastalar dışındaki hastalarda, hiperkalemi riski, kötüleşen böbrek fonksiyonu ve kardiyovasküler morbidite ve mortalitede artış (Bkz Bölüm 4.4)

11/34

ADE inhibitörü ve anjiyotensin- reseptör blokeriyle eş zamanlı tedavi:

Literatürde; belirlenmiş aterosklerotik hastalığı, kalp yetmezliği veya son organ hasarıyla birlikte diyabet olan hastalarda ADE inhibitörü ve anjiyotensin reseptörü blokeri ile eşzamanlı tedavinin, tek bir renin-anjiyotensin-aldosteron sistem ajanı kullanılmasına kıyasladaha yüksek sıklıkta hipotansiyon, senkop, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonundakötüleşme (akut böbrek yetmezliği dahil) ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. İkili blokaj (örn.bir ADE inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptörü antagonistiyle kombinasyonu yoluyla)böbrek fonksiyonunun, potasyum düzeylerinin ve kan basıncının yakından izlenmesiylebirlikte bireysel olarak tanımlanmış vakalarla sınırlandırılmalıdır.

Estramustin:

Anjiyonörotik ödem (anjiyoödem) gibi advers etkilerin riskinde artış olabilir.

Kotrimoksazol (trimetoprim/sülfometoksazol):

Kotrimoksazol (trimetoprim/sülfometoksazol) ile birlikte kullanım durumunda hiperkalemi riski artabilir (Bkz. Bölüm 4.4)

Potasyum tutucu diüretikler (triamteren, amilorid, vs), potasyum tuzları:

Özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu (aditif hiperkalemik etkiler) durumlarında, hiperkalemi (ölümcül)riski.

Perindoprilin yukarıda belirtilen ilaçlarla kombinasyonu önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4). Eş zamanlı kullanımın endike olduğu durumlarda, bu ilaçlar dikkatli şekilde ve serumpotasyumun sık izlenmesiyle kullanılmalıdır. Kalp yetmezliğinde spironolaktonunkullanımı için “Kullanım sırasında dikkat gerektiren özel kombinasyonlar” bölümünebakınız.

Lityum:

ADE inhibitörü ile lityumun birlikte kullanımı sırasında kanda lityum yoğunluğunda ve toksisitede (ciddi nörotoksisite) tersine çevrilebilir artışlar bildirilmiştir. Perindoprilinlityum ile birlikte kullanılması tavsiye edilmez. Eğer bir ADE inhibitörü ve bir potasyumtutucu diüretik kullanımı kaçınılmaz ise, lityum düzeylerinin yakından takibi gereklidir(Bkz. Bölüm 4.4).

12/34

Kullanımı sırasında özel dikkat gerektiren kombinasyonlar:

Antidiyabetik ajanlar (insülin, oral hipoglisemik ajanlar):

Epidemiyolojik çalışmalar, ADE inhibitörlerinin ve antidiyabetik ilaçların (insülinler, oral hipoglisemik ajanlar) eş zamanlı uygulanmasının hipoglisemi riskiyle birlikte kan glukozudüşürücü etkide bir artışa neden olabileceğini göstermiştir. Bu durumun kombine tedavininilk haftalarında ve böbrek bozukluğu olan hastalarda oluşma olasılığı daha yüksekgörünmektedir.

Potasyum tutucu özelliği olmayan diüretikler:

Diüretik kullanmakta olan hastalarda ve özellikle hacim ve/veya tuz azalması olanlarda, ADE inhibitörü ile tedaviye başlandıktan sonra kan basıncında aşırı bir azalmagerçekleşebilir. Diüretiğin sonlandırılmasıyla, düşük ve progresif perindopril dozlarıylatedaviye başlamadan önce hacim veya tuz alımının arttırılmasıyla hipotansif etkilerinolasılığı azaltılabilir.

Arteriyel hipertansiyonda, geçmiş diüretik tedavisi tuz/hacim azalmasına neden olduğunda ADE inhibitörüne başlanmadan önce diüretik sonlandırılmalıdır ve bu durumda, dahasonra potasyum tutucu özelliği olmayan bir diüretik başlatılabilir veya ADE inhibitörüdüşük dozda başlatılmalı ve aşamalı olarak arttırılmalıdır.

Diüretik tedavisi uygulanan konjestif kalp yetmezliğinde, ADE inhibitörü, ilişkili potasyum tutucu özelliği olmayan diüretiğin dozu azaltıldıktan sonra, çok düşük bir dozdabaşlatılmalıdır.

Tüm durumlarda, ADE inhibitörü tedavisinin ilk birkaç haftası boyunca böbrek fonksiyonu (kreatinin düzeyleri) izlenmelidir.

Potasyum tutucu diüretikler (eplerenon, spironolakton):

Günde 12,5 mg ila 50 mg arası dozlarda eplerenon veya spironolaktonla ve düşük dozlarda ADE inhibitörleriyle:

Ejeksiyon fraksiyonu <%40 olan ve daha önce ADE inhibitörleriyle ve kıvrım diüretiklerle tedavi uygulanmış sınıf II-IV kalp yetmezliğinin (NYHA) tedavisinde, özellikle bukombinasyona ilişkin reçete önerilerinin izlenmemesi durumunda potansiyel ölümcül

13/34

hiperkalemi riski.

Kombinasyonu başlatmadan önce, hiperkalemi ve böbrek bozukluğu bulunmadığından emin olun.

Başlangıçta haftada bir kez ve sonrasında aylık olarak, tedavinin ilk aylarında kaleminin ve kreatineminin yakından izlenmesi önerilmektedir.

Rasekadotril:

ADE inhibitörlerinin (örn perindopril) anjiyoödeme neden olduğu bilinmektedir. Bu risk rasekadotril (akut diyareye karşı kullanılan ilaç) ile birlikte kullanıldığı zaman yükselebilir.

mTOR inhibitorleri (örn sirolimus, everolimus, temsirolimus):

mTOR inhibitörleri (örn. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ile birlikte tedavi edilen hastaların anjiyoödem geçirme riski artabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Günde >3g aspirin dahil steroid yapıda olmayan antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ):

ADE inhibitörleri steroid yapıda olmayan antiinflamatuvar ilaçlar (örn. antiinflamatuvar dozlarda asetilsalisilik asit, COX-2 inhibitörleri ve selektif olmayan NSAİİ'ler) ileeşzamanlı kullanıldığında antihipertansif etki azalabilir. ADE inhibitörleri ile NSAİİ'lerinbirlikte kullanımı özellikle önceden renal fonksiyonu zayıf olan hastalarda akut böbrekyetmezliği dahil renal fonksiyonların kötüleşme riskinde ve serum potasyumda artışaneden olabilir.

Kombinasyon özellikle yaşlı hastalarda çok dikkatli kullanılmalıdır. Hastaların yeterli sıvı alımı sağlanmalı, tedavi başlangıcında ve sonrasında periyodik olarak renal fonksiyonlarıizlenmelidir.

Kullanımı sırasında dikkat gerektiren kombinasyonlar:

Gliptinler (linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin):

Bir ADE inhibitörü ile eş zamanlı tedavi uygulanan hastalarda, gliptin yoluyla dipeptidil peptidaz IV (DPP-IV) aktivitesinde azalma nedeniyle anjiyoödem riskinde artış.

14/34

Sempatomimetikler:

Sempatomimetikler ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkilerini azaltabilir.

Altın:

Enjekte edilen altın (sodyum aurotiyomalat) ve perindopril içeren ADE inhibütörü tedavisi gören hastalarda nadiren nitritoid reaksiyonlar (belirtiler: yüz kızarması, bulantı, kusma vehipotansiyon) rapor edilmiştir.

Amlodipin ile ilişkili:

ÖNERİLMEYEN kombinasyonlar:

Dantrolen (infüzyon):

Hayvanlarda verapamil ve intravenöz dantrolen kullanımı sonrasında hiperkalemi ile ilişkili ölümcül ventriküler fibrilasyon ve kardiyovasküler kolaps gözlenmiştir.Hiperkalemi riskine dayanarak, malign hipertermiye yatkın olan hastalarda ve malignhiperterminin tedavisinde amlodipin gibi kalsiyum kanal blakörleri ile dantrolenkombinasyonundan kaçınılmalıdır.

Kullanımı sırasında özel dikkat gerektiren kombinasyonlar:

CYP3A4 indükleyiciler

CYP3A4'ün bilinen indükleyicilerinin birlikte uygulanması halinde, amlodipinin plazma konsantrasyonu değişebilir. Bu sebeple, özellikle güçlü CYP3A4 indükleyicileri (örn.,rifampisin, sarı kantoron) ile birlikte ilaç kullanımı sırasında ve sonrasında kan basıncınınizlenmesi ve doz ayarlaması yapılması düşünülmelidir.

CYP3A4 inhibitörleri

Amlodipinin güçlü veya orta düzeyde CYP3A4 inhibitörleriyle (proteaz inhibitörleri, azol antifungaller, eritromisin veya klaritromisin gibi makrolidler, verapamil veya diltiazem)birlikte kullanımı amlodipin maruziyetinde önemli artışa neden olabilir. Bu farmakokinetikdeğişimlerinin klinik önemi yaşlılarda daha belirgin olabilir. Bu nedenle klinik izlem ve dozayarlaması gerekli olabilir.

Klaritromisin ile birlikte amlodipin verilen hastalarda hipotansiyon riski artmaktadır. Amlodipinin kalritromisin ile birlikte kullanıldığı hastaların yakından izlenmesi

15/34

önerilmektedir.

Kullanımı sırasında dikkat gerektiren kombinasyonlar:

Amlodipinin kan basıncı düşürücü etkileri, antihipertansif özellikleri olan diğer tıbbi ürünlerin kan basıncı düşürücü etkilerini arttırır.

Takrolimus:

Amlodipin ile birlikte uygulandığında takrolimusun kan düzeylerinde artış riski vardır, takrolimus toksisitesinden kaçınmak için takrolimus ile tedavi edilen bir hastada amlodipinuygulanması, takrolimus kan seviyelerinin izlenmesini ve uygun olduğunda takrolimusundoz ayarlamasını gerektirmektedir.

Rapamisin (mTOR) inhibitörlerinin mekanistik hedefi:

Sirolimus, temsirolimus ve evorolimus gibi mTOR inhibitörleri CYP3A substratlarıdır. Amlodipin zayıf bir CYP3A inhibitörüdür. mTOR inhibitörleriyle birlikte kullanımdurumunda amlodipin mTOR inhibitörlerinin maruziyetini artırabilir.

Siklosporin:

Renal transplantasyon hastaları haricinde, sağlıklı gönüllülerde ya da diğer populasyonlarda siklosporin ve amlodipin ile harhangi bir ilaç etkileşimi çalışmasıyapılmamıştır; renal transplantasyon hastalarında yapılan çalışmada siklosporinde değişkençukur konsantrasyon artışları (ortalama %0 - %40) gözlenmiştir. Amlodipin kullanan renaltransplantasyon hastalarında siklosporin düzeylerinin izlenmesi düşünülmeli ve gerektiğişekilde siklosporinde doz azaltması yapılmalıdır.

Simvastatin:

10 mg katlarında uygulanan amlodipin ile 80 mg simvastatinin birlikte kullanılması, tek başına kullanılan simvastatin ile kıyaslandığında simvastatinin etkisinin %77 oranındaartması ile sonuçlanmıştır. Amlodipin kullanan hastalarda simvastatin dozunun günde 20mg ile sınırlanmalıdır.

Diğer kombinasyonlar:

16/34

Amlodipin, klinik etkileşim çalışmalarında atorvastatin, digoksin, varfarinin farmakokinetik özelliklerini etkilememiştir.

Bazı hastalarda kan basıncı düşürücü etkilerde artışa yol açacak şekilde biyoyararlanım artabileceğinden, amlodipinin greyfurt veya greyfurt suyu ile birlikte kullanımı önerilmez.

PERAM ile ilişkili

Kullanımı sırasında özel dikkat gerektiren kombinasyonlar:

Baklofen: Antihipertansif etkiyi artırır. Kan basıncı ve renal fonksiyonlar izlenmeli, gerekirse antihipertansif dozu ayarlanmalıdır.

Kullanımı sırasında dikkat gerektiren kombinasyonlar:

- Antihipertansif ilaçlar (örn. beta-blokörler) ve vazodilatörler: bu ilaçlar ile birlikte kullanılması perindopril ve amlodipinin hipotansif etkilerini artırabilir. Nitrogliserin vediğer nitratlar veya diğer vazodilatörler ile birlikte kullanıldığında kan basıncı daha dadüşebilir, dolayısıyla dikkatli kullanılmalıdır.

- Kortikosteroidler, tetrakozaktid: antihipertansif etkiyi azaltır (kortikosteroidlere bağlıolarak tuz ve su tutma).

- Alfa-blokörler (prazosin, alfüzosin, doksazosin, tamsulosin, terazosin):Artan

anti-hipertansif etki ve artan ortostatik hipotansiyon riski

- Amifostin: amlodipinin antihipertansif etkisini artırır.

- Trisiklik antidepresanlar/antipsikotikler/anestetikler: Artan anti-hipertansif etki ve artanortostatik hipotansiyon riski

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyonlar:

Veri yoktur.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

17/34

Sürekli ADE inhibitörü kullanımı zaruri görülmedikçe gebelik planlayan hastalar gebelikte kullanılmak üzere güvenlik profili bulunan alternatif anti-hipertansif tedaviye devametmelidir. Gebelik belirlendiğinde PERAM tedavisi hemen kesilmeli ve uygun görüldüğütakdirde alternatif tedaviye başlanmalıdır. Doğum yapma potansiyeli olan kadınlar,PERAM ile tedavi sırasında etkin doğum kontrol yöntemi kullandığından emin olmalıdır.

Gebelik Dönemi

Perindopril ile ilişkili:

ADE inhibitörlerinin kullanımı gebeliğin tüm trimestrlerinde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3. ve 4.4).

Gebeliğin ilk trimestrinde ADE inhibitörlerine maruz kalmanın teratojenisite riskine ilişkin epidemiyolojik kanıtlar kesin olmasa da riskteki ufak artış göz ardı edilemez.

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimestrleri sırasında ADE inhibitörüne maruz kalmanın insan fetotoksisite (renal fonksiyonlarda artış, oligohidramnios, kafatası kemiklerininoluşmasında gecikme) ve neonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon,hiperkalemi) yol açtığı bilinmektedir (Bkz. Bölüm 5.3.).

Gebeliğin ikinci trimesterinden itibaren ADE inhibitörlerine maruz kalınmışsa ultrason ile renal fonksiyonlar ve kafatası kontrolü tavsiye edilmektedir.

Anneleri ADE inhibitörü kullanan bebekler hipotansiyon riskine karşı dikkatle takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3. ve 4.4.).

Amlodipin ile ilişkili:

Amlodipinin insanlarda gebelik sırasında güvenliliği belirlenmemiştir.

Hayvan çalışmalarında yüksek dozlarda üreme toksisitesi gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Gebelikte kullanım, yalnızca daha güvenli bir alternatif olmadığında ve hastalığın kendisianne ve fetüs açısından daha yüksek risk oluşturduğunda önerilmektedir.

Laktasyon dönemi

PERAM'ın laktasyon süresince kullanılması önerilmemektedir. Bu yüzden emzirmenin sonlandırılması ya da PERAM'ın sonlandırılması kararının alınmasında tedavinin anne için

18/34

önemi dikkate alınmalıdır.

Perindopril ile ilişkili:

Emzirme sırasında perindopril kullanımı konusunda bilgi bulunmadığından, emzirme sırasında perindopril önerilmemektedir ve özellikle yenidoğan veya erken doğan bebekler emzirilirken,daha iyi tanımlanmış güvenlilik profillerine sahip alternatif tedaviler tercih edilmektedir.

Amlodipin ile ilişkili:

Amlodipin insan sütüne gecer. Bebek tarafından alınan maternal dozun oranı, çeyrekler açıklığında tahmini olarak % 3-7 ve en fazla % 15 hesaplanmıştır. Amlodipinin infantlarüzerindeki etkisi bilinmemektedir Emzirmeye devam etme/etmeme veya amlodipin tedavisinedevam etme/etmeme ile ilgili karar; emzirmenin çocuğa yararı ve amlodipin tedavisinin anneyefaydası göz önünde bulundurularak verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Perindopril ile ilişkili:

Üreme performansı ve fertilite üzerine bir etkisi bulunmamıştır.

Amlodipin ile ilişkili:

Kalsiyum kanal blokörleriyle tedavi uygulanan bazı hastalarda spermatozoonların baş kısmında geri döndürülebilir biyokimyasal değişiklikler bildirilmiştir. Klinik veriler,amlodipinin fertilite üzerindeki potansiyel etkisi açısından yetersizdir. Sıçanlarda yapılan birçalışmada, erkek fertilitesi üzerinde advers etkiler belirlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PERAM'ın araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerine ilişkin çalışma yapılmamıştır. Amlodipin, araç ve makine kullanımı üzerinde minör veya orta düzeyde etki gösterebilir.Hastalarda baş dönmesi, baş ağrısı, yorgunluk, bitkinlik veya bulantı oluşması durumundatepki verme becerisi etkilenebilir. Özellikle tedavi başlangıcında dikkatli olunması önerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Ayrı ayrı verilen perindopril ve amlodipin için en fazla rapor edilen advers reaksiyonlar: ödem, somnolans, baş dönmesi, baş ağrısı (özellikle tedavinin başlangıcında) disguzi, parestezi,görsel bozukluklar (diplopi dahil), tinnitus, vertigo, palpitasyonlar, kızarma, hipotansiyon (ve

19/34

hipotansiyonla ilişkili etkiler), dispne, öksürük, abdominal ağrı, bulantı, kusma, dispepsi, tuvalet alışkanlıklarının değişmesi, diyare, kabızlık, kaşıntı, döküntü, kabartı, eklemlerde şişme(ayak bileğinde şişme), kas spazmları, yorgunluk, asteni.

Advers reaksiyonların tablo şeklinde listesi

Klinik çalışmalar ve/veya pazarlama sonrası kullanım süresince ayrı ayrı kullanılan perindopril veya amlodipin ile istenmeyen etkiler görülmüş, vücut sistemine ve aşağıdakisıklıklara göre MedDRA sistemi ile sınıflandırılmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çokseyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

MedDRA Sistem Organ Sınıfı	İstenmeyen Etkiler	Sıklık
		Amlodipin	Perindopril
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Rinit	Yaygın olmayan	Çok seyrek
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Eozinofili	-	Yaygın olmayan*
	Lökopeni/nötropeni (Bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek	Çok seyrek
	Agranülositoz veya pansitopeni (Bkz. Bölüm4.4)		Çok seyrek
	Trombositopeni (Bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek	Çok seyrek
	Konjenital G-6PDH eksikliği olan hastalardaenzim spesifik hemolitikanemi (Bkz. Bölüm 4.4)		Çok seyrek
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Hipersensitivite	Çok seyrek	Yaygın olmayan
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Hipoglisemi (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)	-	Yaygın olmayan*
	Hiperkalemi, ilaç kesildiğinde geri dönüşlü(Bkz. Bölüm 4.4)		Yaygın olmayan*
	Hiponatremi	-	Yaygın olmayan*
	Hiperglisemi (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)	Çok seyrek	-
Psikiyatrik hastalıklar	Uykusuzluk	Yaygın olmayan	-
	Duygudurum değişimleri (anksiyete dahil)	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Depresyon	Yaygın olmayan	-
	Uyku bozuklukları	-	Yaygın olmayan
Sinir sistemi hastalıkları	Somnolans (özellikle tedavi başlangıcında)	Yaygın	Yaygın olmayan*
	Baş dönmesi (özellikle tedavi başlangıcında)	Yaygın	Yaygın

20/34

	Baş ağrısı (özellikle tedavi başlangıcında)	Yaygın	Yaygın
	Disguzi	Yaygın olmayan	Yaygın
	Tremor	Yaygın olmayan	-
	Hipoestezi	Yaygın olmayan	-
	Parestezi	Yaygın olmayan	Yaygın
	Senkop	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan*
	Konfüzyon durumu	Seyrek	Çok seyrek
	Hipertoni	Çok seyrek	-
	Periferal nöropati	Çok seyrek	-
	Yüksek riskli hastalarda aşırı hipotansiyonsonucunda olası inme(Bkz. Bölüm 4.4)		Çok seyrek
	Ekstrapiramidal bozukluk (ekstrapiramidal sendrom)	Bilinmiyor	-
Göz hastalıkları	Görme bozuklukları	Yaygın	Yaygın
	Diplopi	Yaygın	-
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Tinnitus	Yaygın olmayan	Yaygın
	Vertigo	-	Yaygın
Kardiyak hastalıklar	Palpitasyonlar	Yaygın	Yaygın olmayan*
	Taşikardi	-	Yaygın olmayan*
	Angina pektoris (Bkz. Bölüm 4.4)	-	Çok seyrek
	Yüksek risk grubu hastalarda aşırıhipotansiyon sonucundaolası miyokard enfarktüsü(Bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek	Çok seyrek
	Aritmi (bradikardi, ventriküler taşikardi veatriyal fibrilasyon dahil)	Yaygın olmayan	Çok seyrek
Vasküler hastalıklar	Kızarma	Yaygın	-
	Hipotansiyon (ve hipotansiyona bağlıetkiler)	Yaygın olmayan	Yaygın
	Vaskülit	Çok seyrek	Yaygın olmayan*
	Raynaud fenomeni	-	Bilinmiyor
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıkları	Dispne	Yaygın	Yaygın
	Öksürük	Yaygın olmayan	Yaygın
	Bronkospazm	-	Yaygın olmayan
	Eozinofilik pnömoni	-	Çok seyrek
Gastrointestinal hastalıklar	Dişeti hiperplazisi	Çok seyrek	-
	Abdominal ağrı	Yaygın	Yaygın
	Bulantı	Yaygın	Yaygın
	Kusma	Yaygın olmayan	Yaygın
	Dispepsi	Yaygın	Yaygın
	Tuvalet alışkanlıklarının değişmesi	Yaygın	-
	Ağız kuruluğu	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan

21/34

	İshal	Yaygın	Yaygın
	Kabızlık	Yaygın	Yaygın
	Pankreatit	Çok seyrek	Çok seyrek
	Gastrit	Çok seyrek	-
Hepatobiliyer hastalıklar	Hepatit, sarılık	Çok seyrek	-
	Sitolitik veya kolestatik hepatit (Bkz. Bölüm 4.4)	-	Çok seyrek
	Karaciğer enzimlerinde artış (çoğunlukla kolestazile tutarlı)	Çok seyrek
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Quincke ödemi	Çok seyrek	-
	Yüz, ekstremiteler, dudaklar, mukoza, dil,glottis ve/veya larenksteanjiyoödem (Bkz. Bölüm4.4)	Çok seyrek	Yaygın olmayan
	Multiform eritem	Çok seyrek	Çok seyrek
	Alopesi	Yaygın olmayan	-
	Purpura	Yaygın olmayan	-
	Deride renk değişimi	Yaygın olmayan	-
	Hiperhidroz	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Kaşıntı	Yaygın olmayan	Yaygın
	Döküntü, eksantem	Yaygın olmayan	Yaygın
	Ürtiker (Bkz. Bölüm 4.4)	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Işığa duyarlılık reaksiyonaları	Çok seyrek	Yaygın olmayan*
	Pemfigoid	-	Yaygın olmayan*
	Psöriazisin kötüleşmesi	-	Seyrek
	Steves-Johnson Sendromu	Çok seyrek	-
	Eksfolyatif dermatit	Çok seyrek	-
	Toksik epidermal nekroliz	Bilinmiyor	-
Kas-iskelet bozuklukları, bağdoku ve kemikhastalıkları	Eklemlerde şişme (Ayak bileğinde şişme)	Yaygın	-
	Artralji	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan*
	Miyalji	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan*
	Kas spazmları	Yaygın	Yaygın
	Sırt ağrısı	Yaygın olmayan	-
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Miktürasyon bozuklukları, noktüri, pollaküri	Yaygın olmayan	-
	Böbrek yetmezliği	-	Yaygın olmayan
	Akut böbrek yetmezliği	-	Çok seyrek
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Erektil disfonksiyon	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Jinekomasti	Yaygın olmayan	-
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar	Ödem	Çok yaygın	-
	Periferal ödem	-	Yaygın olmayan*
	Yorgunluk	Yaygın	-
	Göğüs ağrısı	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan*
	Asteni	Yaygın	Yaygın
	Ağrı	Yaygın olmayan	-
	Kırgınlık	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan*

22/34

Ateş - Yaygın olmayan* Araştırmalar Kilo artışı, kilo kaybı Yaygın olmayan - Kanda üre artışı - Yaygın olmayan* Kanda kreatinin artışı - Yaygın olmayan* Kanda bilirubin artışı - Seyrek Karaciğer enzimlerinde artış - Seyrek Hemoglobin azalması ve hematokrit azalması - Çok seyrek Yaralanma, zehirlenme veprosedürelkomplikasyonlar Düşme Yaygın olmayan* *Sıklıklar klinik çalışmalardan ve spontan bile ilimlerden yakalanan advers olaylardan

hesaplanmıştır

Diğer ADE inhibitörleriyle uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonu sendromu bildirilmiştir. Uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonu sendromu, çok seyrek ancakperindopril dahil ADE inhibitörleriyle ilişkili muhtemel komplikasyon olarakdüşünülebilir.

Şüpheli advers reaksiyonlarının raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonuTürkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

([email protected]

; tel:0800 314 00 08 faks:0312 218 3599).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

PERAM ile ilişkili:

PERAM kullanımında doz aşımına ilişkin bilgi bulunmamaktadır.

Amlodipin ile ilişkili:

Semptomlar:

Amlodipin ile ilişkili olarak insanlarda kasıtlı doz aşımı deneyimi sınırlıdır. Mevcut veriler, yüksek doz aşımı sonucunda, aşırı periferal vazodilatasyon ve olasılıkla reflekstaşikardi oluşabileceğini göstermektedir. Şok dahil, belirgin ve muhtemelen devam eden

23/34

ölümcül sistemik hipotansiyon bildirilmiştir.

Tedavi:

Amlodipin dozu aşımına bağlı oluşan klinik olarak anlamlı hipotansiyon kardiyak ve respiratuvar fonksiyonun sık takibini, ekstremitelerin yükseltilmesini ve dolaşımdaki sıvıhacmine ve idrar çıkışına dikkat edilmesini içeren aktif kardiyovasküler desteği gerektirir.Vasküler tonusu ve kan basıncını iyileştirmede, kullanılmasına dair hiçbir kontrendikasyonbulunmadığı takdirde bir vazokonstriktör kullanılabilir. İntravenöz kalsiyum glukonatkalsiyum kanal blokajın etkilerini tersine döndürmeye faydalı olabilir.

Bazı vakalarda gastrik lavaj gerekli olabilir. Sağlıklı gönüllülerde, 10 mg amlodipin uygulamasını takiben 2 saate kadar aktif kömür kullanımının amlodipin emilim hızınıazalttığı gösterilmiştir. Amlodipin proteine yüksek düzeyde bağlı olduğundan diyalizinyarar sağlaması olası görünmemektedir.

Perindopril ile ilişkili:

Semptomlar:

İnsanlarda perindopril dozu aşımına ilişkin sınırlı sayıda veri bulunmaktadır. ADE inhibitörlerinde doz aşımı durumunda görülmesi beklenen semptomlar, hipotansiyon,dolaşıma bağlı şok, elektrolit bozuklukları, böbrek yetmezliği, hipervantilasyon, taşikardi,çarpıntı, bradikardi, sersemleme, anksiyete ve öksürüktür.

Tedavi:

Doz aşımında tavsiye edilen tedavi normal salin solüsyonun intravenöz infüzyonudur. Eğer belirgin hipotansiyon varsa, hastanın başı biraz aşağıda olacak şekilde sırtüstü yatırılması(şok pozisyonu) uygun olur. Mümkünse anjiyotensin II infüzyonu ve/veya intravenözkatekolaminler uygulanabilir. Perindopril hemodiyaliz yoluyla genel dolaşımdan atılabilir(Bkz. Bölüm 4.4.). Tedaviye dirençli bradikardi durumunda pacemaker tedavisi endikedir.Hayati belirtiler, serum elektrolitler ve kreatinin konsantrasyonları sürekli izlenmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: ADE inhibitörleri ve kalsiyum kanal blokörleri kombinasyonu ATC kodu: C09BB04

24/34

Perindopril:

Etki mekanizması

Perindopril, anjiyotensin I'i anjiyotensin Il'ye dönüştüren enzimin bir inhibitörüdür (ADE inhibitörü). Dönüştürücü enzim, diğer adıyla kinaz, anjiyotensin I'in, vazokonstriktör birmadde olan anjiyotensin II'ye dönüşmesini sağladığı gibi vazodilatör bradikinininbozunarak inaktif heptapeptide dönüşmesine neden olan bir ekzopeptidazdır. ADEinhibisyonu sonucunda plazmadaki anjiyotensin II azalır ve bu da plazma reninaktivitesinde artışa (renin salımının negatif "feedback" etkisi durdurulduğundan) vealdosteron salgısında azalmaya neden olur. ADE bradikinini etkisizleştirdiğinden, ADEinhibisyonu sonucu dolaşan ve lokal kallikrein-kinin sisteminin aktivitesi (ve buna bağlıolarak prostaglandin sistem aktivitesi) artar. Bu mekanizmanın ADE inhibitörlerinin kanbasıncı düşürücü etkisine yardımcı olması ve bazı yan etkilerinden (örn. öksürük) kısmensorumlu olması muhtemeldir.

Perindopril, aktif metaboliti perindoprilat yoluyla etki eder. Diğer metabolitler herhangi

in vitro

ADE inhibisyonu etkisi göstermemiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Hipertansiyon:

Perindopril, hafif, orta ya da ileri, her derecede hipertansiyonda etkilidir. Ayakta ve yatar pozisyonda sistolik ve diyastolik arteryel basınçta bir azalma gözlenmiştir.

Perindopril periferal vasküler direnci azaltarak kan basıncını düşürür. Sonuç olarak kan atımına etkisi olmadan periferal kan akışı artar.

Glomerular filtrasyon oranı (GFR) genelde değişmezken renal kan akışı artar.

Tek bir dozdan sonra antihipertansif etki, 4 ve 6. saatler arasında maksimumdur ve 24 saat boyunca devam eder, geçiş etkisi tepe etkisinin %87'si ile %100'ü arasındadır.

Kan basıncında düşüş çok hızlı meydana gelir. Yanıt veren olgularda, kan basıncında bir ay içinde normale döner ve taşifilaksi ortaya çıkmaksızın devam eder.

Tedavinin kesilmesinin herhangi bir rebound etkisi yoktur.

Perindopril sol ventrikül hipertrofisini azaltır.

Erkeklerde perindoprilin vazodilatör özellikleri kanıtlanmıştır. Geniş arter esnekliğini geliştirir ve küçük arterlerin ortam: lümen oranını düşürür.

25/34

Stabil koroner arter hastaları:

EUROPA çalışması 4 yıl süren çokmerkezli, uluslararası, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü klinik bir çalışmadır.

18 yaş üstü oniki bin iki yüz on sekiz (12218) hasta 8 mg perindopril tert butilamin (10 mg perindopril tert butilamin eşdeğer) (n=6110) veya plasebo (n=6108) ile randomizeedilmiştir.

Deney popülasyonunda koroner arter hastalığı görülüyordu ancak kalp yetmezliğine ait klinik belirtiler bulunmuyordu. Toplamda hastaların %90'ı geçmişte miyokardiyalenfarktüs ve/veya koroner revaskülarizasyon geçirmişti. Hastaların çoğuna konvansiyoneltedavinin yanısıra trombosit inhibitörleri, lipid düşürücü ilaçlar ve beta-blokörleri içerençalışma ilaçları verilmiştir.

Temel etkinlik kriterleri, kardiyovasküler mortalite, ölümcül olmayan miyokardiyal enfarktüs ve/veya başarıyla geri döndürülen kardiyak arrestin bir karmasıdır. Günde birdefa 8 mg perindopril tert butilamin (10 mg perindopril tert butilamine eşdeğer) ile tedavisonucunda birincil sonlanım noktasında %1,9 belirgin mutlak bir azalma görülmüştür (%20bağıl risk azalması, %95 GA [9,4; 28,6] - p<0,001).

Miyokardiyal enfarktüs ve/veya revaskülarizasyon geçmişi bulunan hastalarda birincil sonlanım noktasında plaseboya oranla %22,4 bağıl risk azalmasına karşılık gelen %2,2mutlak azalma (%95 GA [12,0; 31,6] - p<0,001) görülmüştür.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajına dair klinik çalışma verileri:

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The VeteransAffairs Nephropathy in Diabetes)) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptörblokeriyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküIer ya da serebrovosküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes nıellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan vediyabetik nefropatisi olan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkate

26/34

alındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için de anlamlıdır.

Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blolrerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial İn Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisibulunan tip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da biranjiyotensin II reseptörü blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek içintasarlanan bir çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışmaerken sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovaskülerölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili adversolaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskirengrubunda plasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

Amlodipin:

Etki mekanizması:

Amlodipin dihidropiridin grubundan (yavaş kanal blokörü veya kalsiyum iyon antagonisti) bir kalsiyum iyon akın inhibitörüdür ve kalsiyum iyonlarının kardiyak ve vasküler düzkaslarına transmembran akınını engeller.

Amlodipinin antihipertansif etkisi vasküler düz kası üzerindeki doğrudan gevşetici etkisine dayanmaktadır. Amlodipinin anginayı ortadan kaldırmasını sağlayan mekanizma tamolarak ortaya konulmamıştır ancak amlodipin toplam iskemik yükü iki yoldan azaltır:

- Amlodipin periferal arteryolleri genişletir ve böylece toplam periferal direnci (ard yükü) azaltır. Kalp atım hızı aynı kaldığından kalpteki bu yük boşalımı miyokardiyal enerjitüketimini ve oksijen ihtiyacını azaltır.

- Amlodipinin aksiyon mekanizması ayrıca ana koroner arterlerin ve koroner arteriyollerinnormal ve iskemik bölgelerde genişlemesine neden olur. Bu genişleme koroner arterspazmı (Prinzmetal veya varyant angina) olan hastalarda miyokardiyal oksijen dağıtımınıartırır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

27/34

Hipertansiyon hastalarında günlük tek doz ile ayakta ve yatar pozisyonda 24 saatlik zaman aralığı içerisinde kan basıncında klinik açıdan önemli düşüşler görülür. Etkinin yavaşbaşlaması nedeniyle akut hipotansiyon amlodipin kullanımının önemli bir öğesi değildir.Angina hastalarında, amlodipin günde bir kez alındığında toplam egzersiz süresini, anginabaşlangıcına kadar geçen süreyi ve 1mm ST segment depresyonu için geçen süreyi artırır,hem angina atak sıklığını hem de gliseril trinitrat tablet tüketimini azaltır.

Amlodipinin plazma lipid seviyelerindeki herhangi bir değişiklik veya metabolik advers etkiler ile ilgisi yoktur ve astım, diyabet ve gut hastalarında kullanılması uygundur.

Koroner arter hastalığı (KAH) olan hastalar:

Koroner arter hastalığı (KAH) olan hastalarda klinik olayların önlenmesinde amlodipinin etkililiği, 1.997 hastayı içeren bağımsız, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebokontrollü bir çalışma olan Tromboz Olgularının Sınırlandırılmasında Amlodipin veEnalaprilin Karşılaştırılması (CAMELOT) çalışmasında değerlendirilmiştir. İki yılboyunca statinler, beta-blokörler, diüretikler ve aspirin ile standart bakıma ilave olarak, buhastalardan 663'ü 5-10 mg amlodipin, 673'ü 10-20 mg enalapril ve 655'i plasebo ile tedaviedilmiştir. Kilit etkililik bulguları Tablo 1'de sunulmaktadır. Bulgular, amlodipintedavisinin KAH olan hastalarda angina için daha az hastaneye yatışla verevaskülarizasyon prosedürüyle ilişkili olduğunu göstermektedir.

Tablo 1. CAMELOT için önemli klinik sonuçların iıısidaıısı
Kardiyovasküler olay oranlan, Sayı (%)				Amlodipin vs plasebo
Sonuçlar	Amlodipin	Plasebo	Enalapril	Tehlike Oranı (% 95 GA)	P Değeri
Primer Sonlanım Noktası	110 (16,6)	151 (23,1)	136 (20,0)	0,69 (0,54-0,88)	0,003
Advers kardiyovasküler
olaylar
Bireysel Bileşenler
Koroner revaskülarizasyon	78 (11,8)	103 (15,7)	95 (14,1)	0,73 (0,54-0,98)	0,03
Angina için hastaneye yatış	51 (7,7)	84 (12,8)	86 (12,8)	0,58 (0,41-0,82)	0,002
Ölümcül olmayan MI	14 (2,1)	19 (2,9)	11 (1,6)	0,73 (0,37-1,46)	0,37
İnme veya TIA	6 (0,9)	12 (1,8)	8 (1,2)	0,5 (0,19-1,32)	0,15
Kardiyovasküler ölüm	5 (0,8)	2 (0,3)	5 (0,7)	2,46 (0,48-12,7)	0,27
KKY için hastaneye yatış	3 (0,5)	5 (0,8)	4 (0,6)	0,59 (0,14-2,47)	0,46
Resüsite kardiyak arest	0	4 (0,6)	1 (0,1)	NA	0,04
Yeni başlangıçtı periferal	5 (0,8)	2 (0,3)	8 (1,2)	2,6 (0,5-13,4)	0,24

28/34

vasküler hastalık

Kısaltmalar: KKY, konjestif kalp yetmezliği; GA, güven aralığı; MI, miyokardiyal enfarktüs; TIA, geçici iskemik atak.

Kalp yetmezliği olan hastalarda kullanım:

NYHA Sınıf II-IV kalp yetmezliği olan hastalarda yapılan hemodinamik çalışmalar ve egzersize dayalı kontrollü klinik çalışmalar; egzersiz toleransı, sol ventrikül ejeksiyonfraksiyonu ve klinik semptomatoloji yoluyla ölçüldüğü üzere, amlodipinin klinikkötüleşmeye neden olmadığını göstermiştir.

Digoksin, diüretik ve ADE inhibitörleri alan NYHA Sınıf III-IV kalp yetmezliği olan hastaları değerlendirmek üzere tasarlanmış plasebo kontrollü bir çalışma (PRAISE), kalpyetmezliğinde amlodipinin mortalite veya kombine mortalite ve morbidite riskinde artışayol açmadığını göstermiştir.

Klinik semptomlar veya altta yatan iskemik hastalığı düşündüren veya gösteren objektif bulgular olmaksızın, NYHA III ve IV kalp yetmezliği olan hastalarda amlodipin ile ilgiliuzun dönem, plasebo kontrollü bir takip çalışmasında (PRAISE-2), ADE inhibitörlerinin,dijitallerin ve diüretiklerin stabil dozlarında amlodipin toplam kardiyovasküler mortaliteüzerinde etkili olmamıştır. Aynı popülasyonda amlodipin pulmoner ödem raporlarınınartışı ile ilişkilendirilmiştir.

Kalp Krizini Önlemek için Tedavi (ALLHAT):

Kalp Krizini Önlemek için Antihipertansif ve Lipid Düşürücü Tedavi Deneyi (ALLHAT) adlı randomize, çift kör morbidite-mortalite çalışması daha yeni ilaç tedavilerinikarşılaştırmak amacıyla yapılmıştır: hafif ile orta seviyede hipertansiyon tedavisindebirinci basamak tedavi olarak amlodipin 2,5-10 mg/gün (kalsiyum kanal blokörü) veyalisinopril 10-40 mg/gün (ADE inhibitörü) karşılık tiazid-diüretik tedavisi, klortalidon12,5-25 mg/gün.

55 yaş ve üzeri toplam 33.357 hipertansif hasta randomize edilmiş ve ortalama 4,9 yıl boyunca takip edilmiştir. Hastalar en azından ilave bir Koroner Kalp Hastalığı (KKH) riskitaşımaktadır: miyokard enfarktüsü veya kayıttan en az 6 ay öncesinde geçirilen inme veyadiğer aterosklerotik Kardiyovasküler hastalık (toplamda %51,5), tip 2 diabet (%36,1),

29/34

HDL-C < 35 mg/dL (%11,6), elektrokardiyogram veya ekokardiyografi ile belirlenen sol ventriküler hipertrofi (%20,9), halen sigara kullanıyor olmak (%21,9).

Primer son nokta fatal veya nonfatal miyokard enfarktüsü bileşimidir. Amlodipin bazlı tedavi ile klortalidon bazlı tedavi arasında primer son noktalarda belirgin bir fark yoktur:bağıl risk 0,98 %95 CI(0,9-1,07) p=0,65. Sekonder son noktalar arasında kalp yetmezliğiinsidansı (bileşik kombine kardiyovasküler son noktanın bileşeni) klortalidon grubunakıyasla amlodipin grubunda belirgin şekilde yüksektir (%10,2'ye karşı %7,7, bağıl risk1,38, %95 GA [1,25-1,52] p<0,001).

Yinede amlodipin bazlı tedavi ile klortalidon bazlı tedavi arasında her türlü mortalite bakımından belirgin bir fark yoktur. Bağıl risk 0,96 %95 GA [0,89-1,02] p=0,20.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

Perindopril ve amlodipinin kombinasyondaki absorpsiyonunun oran ve boyutu herbirinin bireysel tablet formülasyonlarındaki absorpsiyon oran ve boyutundan çok farklı değildir.Perindopril ile ilişkili:

Emilim:

Oral kullanım sonrası perindoprilin emilimi hızlıdır ve konsantrasyon doruğu 1 saat içinde tamamlanır. Perindoprilin plazma yarı ömrü 1 saate eşittir.

Dağılım:

Serbest perindoprilatın dağılım hacmi yaklaşık 0.2 l/kg'dur. Perindoprilatın plazma proteinlerine, özellikle ADElere bağlanma oranı %20'dir, ancak konsantrasyonabağımlıdır.

Biyotransformasyon:

Perindopril bir ön ilaçtır. Alınan perindopril dozunun %27'si kan akımına aktif metabolit perindoprilat olarak ulaşır. Aktif perindoprilata ek olarak perindopril hepsi inaktif olan 5metabolit daha oluşturur. Perindoprilat doruk plazma konsantrasyonuna 3-4 saat içindeulaşılır.

Gıda tüketimi perindoprilat oluşumunu, yani biyoyararlanımı, azaltır. Bu nedenle perindopril tert butilamin tek doz olarak sabahları yemekten önce alınmalıdır.

30/34

Eliminasyon:

Perindoprilat idrarla atılır ve serbest bölümün terminal yarı ömrü yaklaşık 17 saattir ve 4 gün içinde sabit duruma ulaşılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Perindopril dozu ile plazmada maruz kalışı arasında lineer bir ilişki olduğu daha önce kanıtlanmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Yaşlılar, kalp yetmezliği, böbrek yetmezliği:

Böbrek ve kalp yetmezliği olan hastalarda ve yaşlılarda perindoprilatın eliminasyonu azalmaktadır. Bu nedenle olağan tıbbi takip sırasında kreatinin ve potasyum seviyeleri sıksık izlenmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Perindoprilatın diyalizle klerensi 70 ml/dakikadır.

Sirozlu hastalarda perindopril kinetiği değişmiştir: ana molekülün karaciğer klerensi yarı yarıya azalır. Bununla beraber, oluşan perindopril miktarı değişmez, bu nedenle dozayarlaması gerekli değildir, (bakınız bölüm 4.2 ve 4.4)

Amlodipin ile ilişkili:

Emilim:

Oral kullanım sonrasında amlodipin iyi emilir ve kandaki doruk noktasına 6 ile 12 saat arasında ulaşır.

Dağılım:

Dağılım hacmi yaklaşık 21 1/kg'dır. İn vitro çalışmalar amlodipinin plazma proteinlerine bağlanma oranının yaklaşık % 97.5 olduğunu göstermiştir.

Biyotransformasyon:

Mutlak biyoyararlanım %64 ile %80 arasında tahmin edilmektedir. Biyoyararlanımı gıdalardan etkilenmez.

Eliminasyon:

31/34

Terminal eliminasyon yarılanma ömrü 35 ile 50 saat arasındadır ve günlük tek doz ile tutarlıdır. Amlodipinin çoğunluğu karaciğerde inaktif metabolit haline dönüşür, anabileşiğin %10'u, metabolitlerin %60'ı idrar ile atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Yaşlı hastalarda kullanımı:

Amlodipin doruk plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi yaşlılarda ve daha genç hastalarda aynıdır. Amlodipin klerensi yaşlı hastalarda EAA ve eliminasyon yarı ömrünüartıracak şekilde düşmektedir. Konjestif kalp yetmezliği bulunan hastalarda EAA veeliminasyon yarı ömrünün uzaması incelenen yaş grubu hastalarda beklendiği gibidir.

Karaciğer fonksiyonları zayıf hastalarda:

Karaciğer fonksiyonları zayıf olan hastalarda amlodipin uygulamasına ilişkin çok sınırlı veri mevcuttur. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda, yarılanma ömrünü uzatacak veEAA'da yaklaşık %40-60 artışa neden olacak şekilde, amlodipin klerensi azalır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri:

Perindopril:

Kronik oral toksisite çalışmalarında (sıçan ve maymunlar) hedef organ böbrektir ve zarar geri dönüşümlüdür.

İn vitro ve in vivo çalışmalarda mutajenisiteye rastlanmamıştır.

Üreme toksisitesi çalışmalarında (sıçan, fare, tavşan ve maymunlar) embriyotoksisite veya teratojenisiteye rastlanmamıştır. Yinede ADE inhibitörlerinin, sınıf olarak, fetal ölümlesonuçlanan ve geç fetal gelişime neden olan advers etkileri ve kemirgenler ve tavşanlardakonjenital etkileri (renal lezyonlar ve doğum öncesi ve sonrası mortalitede artışgözlenmiştir) tetiklediği gösterilmiştir. Fertilite erkek ve dişi sıçanlarda bozulmamıştır.Sıçanlar ve fareler üzerinde yapılan uzun dönem çalışmalarında karsinojenisitegörülmemiştir.

Amlodipin:

Üreme toksikolojisi:

Sıçanlarda ve farelerde yapılan üreme çalışmaları, mg/kg temelinde insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 50 katı dozlarda doğumun geciktiğini, doğurma süresininuzadığını ve yavru sağkalımının azaldığını göstermiştir.

32/34

Fertilite bozukluğu:

10 mg/kg/güne kadar dozlarda (mg/m2 temelinde insanlar için önerilen maksimum 10 mg dozun 8 katı*) amlodipin uygulanan sıçanlarda (çiftleşmeden önce erkeklere 64 gün vedişilere 14 gün boyunca) fertilite üzerinde etki belirlenmemiştir. Sıçanlarda yapılan veerkek sıçanlara 30 gün boyunca mg/kg temelinde insanlardakine benzer bir dozdaamlodipin besilat uygulanan bir diğer çalışmada, plazmada folikül uyarıcı hormonda vetestosteronda azalmanın yanısıra, sperm yoğunluğu ile olgun spermlerin ve Sertolihücrelerinin sayısında azalmalar belirlenmiştir.

Karsinojenisite, mutajenez:

İki yıl boyunca beslenme yoluyla, günlük 0,5; 1,25 ve 2,5 mg/kg/gün doz düzeyleri sağlayacak şekilde hesaplanan konsantrasyonlarda amlodipin uygulanan sıçanlar ve farelerkarsinojenisite kanıtı göstermemiştir. En yüksek doz (mg/m2 temelinde 10 mg maksimumönerilen klinik doza göre: farelerde benzer ve sıçanlarda iki katı*), sıçanlar için değil fakatfareler içi maksimum tolere edilen doza yakın olmuştur.

Mutajenisite çalışmaları, gen veya kromozom düzeyinde ilaçla ilişkili etkiler ortaya koymamıştır.

*50 kg'lik hasta ağırlığına dayalı

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1.Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Mikrokristal selüloz (E 460)

Kolloidal anhidr silika Sodyum nişasta glikolatMagnezyum stearat (E470B)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 aydır.

33/34

6.4.Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında, kuru yerde saklayınız. Nemden korumak için kutuyu sıkıca kapalı tutunuz.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, Opak PVC/PE/PVDC/Al blister, 30 tablet içeren ambalajda sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

"Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri"'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

HELBA İLAÇ İÇ ve DIŞ SAN. TİC. AŞ.

Çamlık Mahallesi Pamuk Sk. A Blok Apt.

No:12-16/17 Ümraniye /İstanbul/Türkiye

8. RUHSAT NUMARASI

2016/274

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi:12.04.2016 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

34/34