Levebrain 100 Mg/ml Oral Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LEVEBRAİN 100 mg / ml oral çözelti

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir ml' de:

Levetirasetam..................................................................100 mg

Yardımcı maddeler:

Metil parahidroksibenzoat (E218).................................2,7 mg

Propil parahidroksibenzoat (E216)................................0,3 mg

Maltitol (E965)................................................................300 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1' e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Oral çözelti

Berrak, hafif tatlı, kokulu çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Yutma zorluğu olan yaşlı erişkin hastalar ile bebek ve çocuklarda;

• 1 ayın üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde sekonder jeneralize olan ya da olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerde ilave tedavi olarak,

• 12 yaşın üzerindeki Juvenil Miyoklonik Epilepsili adölesan ve erişkinlerde miyoklonik nöbetlerde ilave tedavi olarak,

• İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üzerindeki çocuklar ve erişkinlerde primer jeneralize tonik-klonik nöbetlerde ilave tedavi olarak,

• 16 yaş ve üzeri hastalarda, sekonder jeneralize olan ya da olmayan parsiyel başlangıçlınöbetlerin tedavisinde monoterapi olarak kullanılır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Günlük toplam doz iki eşit doza bölünerek verilmelidir.

• Monoterapi

Erişkinlerde ve 16 yaş üstü adölesanlarda

Önerilen başlangıç dozu günde iki kez 250 mg' dır. 2 hafta sonra, günde iki kez 500 mg, ilk tedavi dozu olacak şekilde arttırılmalıdır. Klinik yanıta göre doz, iki haftada bir, günde iki kez250 mg'lık artışlarla arttırılabilir. Maksimum doz günde iki kez 1500 mg'dır.

1 / 21

• Ek-tedavi

Erişkinler (>18 yaş) ve 50 kg ve üstündeki adölesanlarda (12-17 yaş)

Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 500 mg'dır. Bu doza tedavinin ilk gününden itibaren başlanabilir.

Klinik yanıt ve tolerabiliteye göre doz, günde iki kez 1500 mg' a kadar çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2 - 4 haftada bir, günde iki kez 500 mg olmak üzere arttırılabilir veya azaltılabilir.

6-23 ay arası bebeklerde, 2-11 yaş arası çocuklarda ve 50 kg' ın altındaki adölesanlarda (12-17 yaş)

Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 10 mg/kg' dır. Klinik yanıt ve toleransa göre, doz günde iki kez 30 mg/kg' a çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2 haftada bir, günde iki kez 10mg/kg' ı geçmemek şartıyla arttırılabilir veya azaltılabilir. En düşük etkili doz kullanılmalıdır.

50 kg ve üstündeki çocuklarda dozaj erişkinler ile aynıdır.

Hekim vücut ağırlığı ve doza göre en uygun farmasötik şekli ve dozu reçetelemelidir.

6 ayın üstündeki bebekler, çocuklar ve adölesanlar için önerilen dozaj:

2 / 21

1 ay - 6 ay arası bebekler için önerilen dozaj:

Ağırlık Başlangıç dozu: Günde iki kez 7 mg/kg Maksimum doz: Günde iki kez 21 mg/kg 4 kg Günde iki kez 28 mg (0,3ml) Günde iki kez 84 mg (0,85ml) 5 kg Günde iki kez 35 mg (0,35 ml) Günde iki kez 105 mg (1,05 ml) 7 kg Günde iki kez 49 mg (0,5ml) Günde iki kez 147 mg (1,5ml)

Hekim, kilo ve doza göre en uygun farmasötik form, takdim şekli ve kuvveti reçetelemelidir.

Üç takdim şekli mevcuttur:

- her 0,25ml'de (25 mg'a tekabül eden) bir derecelendirilen 10ml'lik oral enjektör (1000 mglevetirasetama kadar alabilen) ve 300 ml'lik bir şişe

Bu takdim şekli

4 yaş ve üzeri çocuklar,ergenler ve erişkinler

için reçetelenmelidir.

- her 0,1ml' de bir derecelendirilen (10mg' a tekabül eden) 3ml' lik oral enjektör (300 mglevetirasetama kadar alabilen) ve 150 ml' lik bir şişe

Uygulamanın doğruluğundan emin olmak için, bu takdim şekli

6 aydan büyük bebekler ile 4 yaşından küçük çocuklarda

reçetelenmelidir.

- her 0,05 ml'de bir derecelendirilen (5mg'a tekabül eden) 1ml'lik oral enjektör (100 mglevetirasetama kadar alabilen) ve 150 ml'lik bir şişe

Uygulamanın doğruluğundan emin olmak için, bu takdim şekli

1 ay- 6 ay arası

bebeklerde reçetelenmelidir.

Tedavinin kesilmesi

Mevcut klinik deneyime uygun olan öneri, LEVEBRAİN tedavisinin kademeli bir doz azaltımı ile sonlandırılmasıdır. (Örn: erişkinlerde ve 50 kg'ın üzerindeki adölesanlarda; her 2 - 4 haftada bir, 2x 500 mg/gün azaltarak; 50 kg'ın altındaki çocuklar ve adölesanlarda ve 6 ayın üstündekibebeklerde; her 2 haftada bir dozu 2 x 10 mg/kg/gün'ü geçmemek şartıyla azaltarak; 6 ayınaltındaki bebeklerde dozu, her iki haftada bir 2 x 7 mg/kg/gün'ü geçmemek şartıyla azaltarak).

Uygulama şekli:

Oral çözelti bir bardak suda veya biberonda seyreltilerek oral yoldan yemeklerle birlikte veya öğün dışı alınır. Oral yolla alındıktan sonra levetirasetam acı bir tad bırakabilir.

Dereceli oral enjektör, enjektör için adaptör ve kullanma talimatı LEVEBRAİN kutusundadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Günlük doz böbrek fonksiyonlarına göre bireyselleştirilir. Erişkin hastalar için aşağıdaki tablo kullanılır ve tabloda belirtildiği şekilde doz ayarlaması yapılır. Bu doz tablosunu kullanabilmekiçin hastanın kreatinin klirensi (CLcr) ml/dak olarak hesaplanmalıdır. 50 kg ve üstündekierişkinler ve adölesanlar için, CLcr ml/dak değeri serum kreatinin (mg/dl) değeri aşağıdaki

3 / 21

formüle koyularak hesaplanır.

[ 140-yaş (yıl) ] x ağırlık (kg)

CLcr (ml/dak) =-[x 0,85 (kadınlarda)]

72 x serum kreatinin (mg/dl)

Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) için aşağıda belirtildiği şekilde ayarlanır:

CLcr (ml/dak)

CLcr (ml/dak/1,73m²) =-x 1,73

VYA gönüllü (m²)

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan erişkin ve 50 kg' ın üzerindeki adolesan hastalarda doz ayarlaması

Grup Kreatinin Klirensi (ml/dak/1,73 m2) Doz ve Doz Sıklığı Normal > 80 Günde iki kez 500-1500 mg Hafif 50-79 Günde iki kez 500-1000 mg Orta 30-49 Günde iki kez 250-750 mg Ağır < 30 Günde iki kez 250-500 mg Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdeki hastalarda (1) - Günde bir kez (2) 500-1000 mg

(1) Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 750 mg'lık yükleme dozu önerilir. (2) Diyalizi takiben 250 - 500 mg'lık ek doz önerilir.

Levetirasetam klirensi böbrek fonksiyonu ile ilgili olduğundan, böbrek yetmezliği olan çocuklarda, levetirasetam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır. Bu öneri, böbrek yetmezliği olanerişkin hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmaya dayanır.

CLcr ml/dak/1,73 m² olarak; genç adölesanlar, çocuklar ve bebekler için aşağıdaki formül (Schwartz formülü) kullanılarak serum kreatinin (mg/dl) tayininden tahmin edilebilir:

Yükseklik (cm) x ks

CLcr (ml/dak/1,73 m²) = -

Serum kreatinin (mg/dl)

ks= 0,45 1 yaşına kadar bebekler için; ks= 0,55 13 yaşından küçük çocuklarda ve adölesan kadınlarda; ks= 0,7 adölesan erkeklerde

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan bebek, çocuk ve 50 kg' ın altındaki adolesan hastalar için doz ayarlaması

4 / 21

Grup	Kreatinin Klirensi (ml/dak/ 1,73m2)	Doz ve Doz Sıklığı(1)
		1 -6 ay arası bebekler	6-23 ay arası bebekler, 50 kg altı çocuklar ve adölesanlar
Normal	> 80	Günde iki kez 7-21mg/kg (0,07-0,21 ml/kg)	Günde iki kez 10-30 mg/kg (0,1-0,3 ml/kg)
Hafif	50 - 79	Günde iki kez 7-14mg/kg (0,07-0,14 ml/kg)	Günde iki kez 10-20 mg/kg (0,1-0,2 ml/kg)
Orta	30 - 49	Günde iki kez 3,5-10,5mg/kg (0,035-0,105 ml/kg)	Günde iki kez 5-15 mg/kg (0,05-0,15ml/kg)
Ağır	< 30	Günde iki kez 3,5-7mg/kg (0,035-0,07 ml/kg)	Günde iki kez 5-10mg/kg (0,05-0,1 ml/kg)
Son dönem böbrek yetmezliği vediyalizdeki hastalarda		Günde bir kez 7-14mg/kg (2) (4) (0,07-0,14 ml/kg)	Günde bir kez 10-20mg/kg (3)(5) (0,10-0,2 ml/kg)

(1) LEVEBRAİN oral çözelti, tablet yutma zorluğu olan hastalar ve 250 mg' ın altındaki dozuygulamaları için ve 250 mg'ın katları olmayan doz uygulamalarında birden fazla tablet alınarakönerilen doz elde edilemiyorsa kullanılmalıdır.

(2) Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 10,5 mg/kg'lık (0,105 ml/kg) yükleme dozu önerilir.

(3) Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 15 mg/kg' lık (0,15 ml/kg) yükleme dozu önerilir.

(4) Diyalizi takiben 3,5-7mg/kg' lık (0,035-0,07 ml/kg) ek doz önerilir.

(5) Diyalizi takiben 5-10mg/kg' lık (0,05-0,1 ml/kg) ek doz önerilir.

Hafif - orta şiddetteki karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlanmasına gerek yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda, kreatinin klirensi böbrek yetmezliğini

yeterince yansıtmayabilir. Bu nedenle, kreatinin klirens değerinin <60 ml/dak/1,73m olduğu durumlarda günlük idame dozunun %50 azaltılması önerilir.

Pediyatrik popülasyon:

LEVEBRAİN oral çözelti, bebekler ve 4 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmaktadır. Ayrıca LEVEBRAİN tabletlerin mevcut doz kuvvetleri 25 kg'ın altındaki çocukların başlangıç tedavisiiçin, yutma zorluğu olan hastalar ve 250 mg'ın altındaki doz uygulamaları için uygun değildir.

Tüm bu durumlarda LEVEBRAİN oral çözelti kullanılmalıdır.

LEVEBRAiN'in 16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda monoterapi tedavisi olarak etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstündekilerde), böbrek fonksiyonu azalmış ise dozun ayarlanması

5 / 21

önerilir

(Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli, Böbrek/Karaciğer yetmezliği).4.3 Kontrendikasyonlar

Levetirasetam, diğer pirolidon türevlerine veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Akut böbrek hasarı

Levetirasetam kullanımı ile çok seyrek olarak akut böbrek hasarı ilişkilendirilmiş olup başlangıç zamanı birkaç gün ila birkaç ay arasında değişmektedir.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara doz seçiminde, önce böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi önerilmektedir

(Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).

Kan hücre sayımları

Kan hücre sayımlarında düşüşün olduğu seyrek vakalar (nötropeni, agranülositoz, lökopeni, trombositopeni ve pansitopeni) genel olarak tedavinin başında levetirasetam uygulanmasıylabağlantılı olarak tanımlanmıştır. Önemli derecede halsizlik, pireksi, tekrarlayan enfeksiyonlar veyakoagülasyon bozuklukları yaşayan hastalarda tam kan hücre sayımı tavsiye edilir

(Bkz., Bölüm 4.8İstenmeyen etkiler).

İntihar

Anti-epileptik ilaçlar (levetirasetam dahil) ile tedavi edilen hastalarda intihar, intihar girişimi, intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Anti-epileptik ilaçların randomize plasebo kontrollüçalışmalarına ait bir meta-analiz ile intihar düşünce ve davranışı görülme riskinde küçük bir artışolduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir.

Bu nedenle hastalar depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmeli ve uygun tedavi dikkate alınmalıdır. Depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışıortaya çıktığında hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.

Olağan dışı ve saldırgan davranışlar

Levetirasetam, irritabilite ve saldırganlık gibi psikotik semptomlara ve davranışsal anormalliklere neden olabilir. Levetirasetam ile tedavi edilen hastalar, önemli ruh hali ve / veya kişilikdeğişiklikleri içeren psikiyatrik belirtiler geliştirme açısından izlenmelidir. Bu tür davranışlar farkedilirse, tedavinin buna uygun olarak düzenlenmesi veya ilacın kademeli olarak kesilmesidüşünülmelidir. Eğer ilacın kesilmesi düşünülüyorsa, bölüm 4.2'ye bakılmalıdır.

Nöbetlerin kötüleşmesi

Diğer antiepileptik ilaç türlerinde olduğu gibi, levetirasetam da nöbet sıklığını veya şiddetini nadiren şiddetlendirebilir. Bu paradoksal etki çoğunlukla levetirasetamın başlatılmasından veya

dozun artırılmasından sonraki ilk ay içinde bildirilmiştir ve ilacın kesilmesi veya doz azaltılması üzerine geri dönüşlü olmuştur. Epilepsinin alevlenmesi durumunda hastalara derhal doktorlarınadanışmaları tavsiye edilmelidir.

Elektrokardiyogram QT aralığı uzaması

Pazarlama sonrası izleme sırasında nadir EKG QT aralığı uzaması vakaları gözlenmiştir. Levetirasetam; QTc aralığı uzaması olan, QTc aralığını etkileyen ilaçlarla eşzamanlı tedavi edilenveya önceden kardiyak hastalığı veya elektrolit bozuklukları varolan hastalarda dikkatlekullanılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon

Çocuklarla ilgili mevcut verilerde, ergenlik ve büyüme üzerine etki görülmemektedir. Bununla birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyüme, endokrin fonksiyon, ergenlik ve çocuk sahibi olmapotansiyeli üzerindeki uzun süreli etkileri bilinmemektedir.

Levetirasetamın etkililiğivegüvenliliği,1yaşaltıbebeklerdeayrıntılıolarak

değerlendirilmemiştir. Yapılan klinik çalışmalarda 1 yaş altı 35 bebek dahil edilmiştir ki bunların yalnızca 13' ü 6 aydan küçük bebeklerdir.

Yardımcı maddeler

LEVEBRAİN 100 mg/ml oral çözelti metil parahidroksi benzoat (E218) ve propil parahidroksi benzoat (E216) içerdiğinden alerjik reaksiyonlara (muhtemelen gecikmiş) sebebiyet verebilir.

Ayrıca maltitol içerir, nadir kalıtımsal früktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Antiepileptik tıbbi ürünler

Erişkinlerde yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalardan elde edilen veriler, levetirasetamın mevcut antiepileptik ilaçların (fenitoin, karbamazepin, valproik asid, fenobarbital, lamotrijin,gabapentin ve primidon) serum konsantrasyonlarını ve bu ilaçların da levetirasetamınfarmakokinetiğini etkilemediklerini göstermektedir.

Erişkinlerde olduğu gibi, 60 mg/kg/gün'e kadar dozlarla tedavi edilen pediyatrik hastalarda, klinik açıdan önemli bir ilaç etkileşimi kanıtı yoktur.

Epilepsisi olan çocuk ve adölesanlarda (4 ila 17 yaş) yapılan farmakokinetik etkileşim ile ilgili retrospektif bir değerlendirmede, ek tedavide oral yoldan alınan levetirasetamın eş zamanlı olarakuygulanan karbamazepin ve valproatın kararlı durum konsantrasyonunu etkilemediği teyitedilmiştir. Ancak, veriler enzim indükleyici antiepileptik ilaç alan çocuklarda %20 daha yükseklevetirasetam klirensi görüldüğünü ortaya koymaktadır. Doz ayarlaması gerekli değildir.

Probenesid

Böbrekten tübüler sekresyonu bloke eden bir ilaç olan probenesidin (günde 4 kez 500 mg) levetirasetamın değil ama primer metabolitinin renal klirensini inhibe ettiği gösterilmiştir.

Buna rağmen bu metabolitin konsantrasyonu düşük kalır.

Metotreksat

Levetirasetam ile metotreksatın birlikte uygulanmasının metotreksat klirensini azalttığı ve böylece kandaki metotreksat konsantrasyonunun potansiyel olarak toksik seviyelere kadarartmasına/uzamasına neden olduğu bildirilmiştir. Bu iki ilacı birlikte kullanan hastaların kanmetotreksat ve levetirasetam seviyeleri dikkatlice izlenmelidir.

Oral kontraseptifler ve diğer farmakokinetik etkileşimler

Levetirasetamın günlük 1000 mg' lık dozu, oral kontraseptiflerin (etinil-östradiol, levonorgestrel) farmakokinetiğini ve endokrin parametreleri (lüteinizan hormon ve progesteron) değiştirmemiştir.

Levetirasetam 2000 mg/gün, digoksin ve varfarinin farmakokinetiğini etkilememiştir; protrombin zamanları değişmemiştir. Digoksin, oral kontraseptifler ve varfarin ile birlikte kullanımılevetirasetamın farmakokinetiğini etkilememiştir.

Laksatifler

Oral levetirasetam ile eşzamanlı ozmotik laksatif makrogol kullanımında, levetirasetam etkililiğinin azaldığını gösteren izole raporlar mevcuttur. Bu nedenle, levetirasetam kullanımından bir saat önceya da bir saat sonra oral yoldan makrogol alınmamalıdır.

Gıda ve alkol

Gıdalar, levetirasetamın emilim miktarını etkilememiştir, ancak emilim hızı hafifçe azalmıştır. Levetirasetamın alkol ile etkileşimi ile ilgili veri yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Erişkinlerde olduğu gibi, 60 mg/kg/gün'e kadar dozlarla tedavi edilen pediyatrik hastalarda, klinik açıdan önemli bir ilaç etkileşimi kanıtı yoktur.

Çocuk ve adölesan (4 ila 17 yaş) epilepsi hastalarında retrospektif bir farmakokinetik etkileşim değerlendirmesi, oral levetirasetam ile ek tedavi uygulanmasının, birlikte uygulanan karbamazepinve valproik asidin kararlı-durum serum konsantrasyonlarını etkilemediğini doğrulamıştır. Bununlaberaber, veriler enzim indükleyen antiepileptiklerin, çocuklarda levetirasetam klirensini %20arttırdığını göstermiştir. Dozun ayarlanması gerekmez.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi “C”dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

LEVEBRAİN çocuk doğurma potansiyeli olan ve doğum kontrolü uygulamayan kadınlarda klinik olarak gerekli olmadıkça önerilmemektedir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar uzman hekim görüşü almalıdır. Hamilelik planlayan kadınlarda levetirasetam ile tedavi yeniden değerlendirilmelidir. Tüm antiepileptik ilaçlarda olduğugibi, levetirasetam ile tedavinin aniden kesilmesinden kaçınılmalıdır çünkü bu durum anne vedoğmamış çocuğu üzerinde ciddi sonuçlara neden olabilecek ani nöbetlere yol açabilir.

Mümkün olduğu durumlarda monoterapi tercih edilmelidir çünkü çoklu antiepileptik ilaçla tedavi, eşlik eden antiepileptiklere bağlı olarak, monoterapiye kıyasla daha yüksek konjenitalmalformasyon riski ile ilişkilendirilmiştir.

Gebelik dönemi

Levetirasetam monoterapisine maruz kalmış hamile kadınlardan elde edilen yüksek miktardaki pazarlama sonrası veriler (1800'den fazladır; içlerinden 1500'den fazla maruziyet gebeliğin ilk üçaylık döneminde meydana gelmiştir); majör konjenital malformasyon riskinde önemli derecedeartış önermemesine rağmen teratöjenik risk tamamiyle dışlanamamaktadır. Rahim içindelevetirasetam monoterapisine maruz kalmış çocukların sinirsel gelişimi üzerine sadece sınırlı sayıdakanıt bulunmaktadır. Bununla birlikte, mevcut epidemiyolojik çalışmalar (yaklaşık 100 çocuküzerinde); sinirsel gelişimde bozukluk veya gecikme riskinde bir artış önermemektedir.

Çoklu antiepileptik ilaçla tedavi, monoterapiye kıyasla, daha yüksek konjenital malformasyon riski ile ilişkilendirilmektedir ve bu nedenle monoterapi dikkate alınmalıdır. Hayvanlar üzerinde yapılançalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir

(bkz., Bölüm 5.3 “Klinik öncesi güvenlilikverileri ”).

LEVEBRAİN hamilelikte ve çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda klinik olarak gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Eğer dikkatli bir değerlendirmenin ardından, klinik açıdan gerekliolduğu gözönüne alınırsa en düşük etkili doz önerilmelidir.

Hamilelikteki fizyolojik değişiklikler levetirasetam konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlarının azalması ile ilgili bildirimler bulunmaktadır. Bu düşüşler dahaçok üçüncü trimesterde (hamilelik öncesi %60 bazal konsantrasyona kadar) bildirilmiştir.

Levetirasetam ile tedavi edilen hamile kadınların klinik açıdan kontrollerinin sağlanıldığından emin olunmalıdır.

Antiepileptik tedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum anneye ve fetusa zararlı olabilir.

Laktasyon dönemi

Levetirasetam anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle, LEVEBRAİN ile tedavi sırasında anne sütü

ile besleme önerilmez. Ancak, emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da LEVEBRAİN tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına / tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin kararverirken emzirmenin çocuk açısından faydası ve LEVEBRAİN tedavisinin emziren anne açısındanfaydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite

Hayvan çalışmaları fertilitenin etkilenmediğini göstermiştir (bkz., Bölüm 5.3 “Klinik öncesi güvenlilik verileri”). Klinik veri mevcut değildir, insanlara yönelik potansiyel riskbilinmemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Levetirasetamın araç ve makine kullanımı üzerinde minör veya orta derecede etkisi vardır. Bu nedenle, olası farklı bireysel duyarlılığa bağlı olarak uyuklama hali veya diğer santral sinir sistemiile ilişkili belirtiler, özellikle tedavinin başlangıcında veya doz artışlarında görülebilir. Bundandolayı beceri gerektiren işleri yapacak kişilerin, örn. araç sürücülerinin ve makina operatörlerinindikkatli olması önerilir. Bu tür aktiviteleri gerçekleştirecek hastaların becerilerinin etkilenmediğisaptanıncaya kadar araç veya makine kullanması önerilmemektedir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

En sık bildirilen advers reaksiyonlar, nazofarenjit, somnolans, baş ağrısı, halsizlik ve sersemlik hissidir. Aşağıda verilen advers reaksiyon profili, tüm endikasyonların incelendiği ve levetirasetamile tedavi edilen toplam 3416 hasta ile yapılan birleştirilmiş plasebo kontrollü klinik çalışmalarınanalizine dayanmaktadır. Bu veriler, ilgili açık etiketli uzatma çalışmalarının yanı sıra pazarlamasonrası deneyimde levetirasetam kullanımı ile desteklenmektedir. LEVEBRAİN'in güvenlilikprofili, yaş grupları (erişkin ve pediyatrik hastalar) ve onaylı epilepsi endikasyonları arasındagenellikle benzerdir.

Klinik çalışmalarda (erişkinler, ergenler, çocuklar ve bebekler >1 ay) ve ilacın pazarlama sonrası deneyiminde bildirilen advers reaksiyonlar sistemlere ve sıklığa göre aşağıda listelenmiştir: Çokyaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100, <1/10); yaygın olmayan (> 1/1000, < 1/100); seyrek (> 1/10000,< 1/1000); çok seyrek (< 1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Nazofarenjit Seyrek: Enfeksiyon

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni Seyrek: Nötropeni, pansitopeni, agranülositoz

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS), hipersensitivite

(anjiyoödem ve anafilaksi dahil)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Anoreksi

Yaygın olmayan: Kilo artışı, kilo azalması Seyrek: Hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon, düşmanca davranış / saldırganlık, anksiyete, insomni, sinirlilik/irritabilite Yaygın olmayan: İntihar girişimi, intihar düşüncesi, psikotik bozukluklar, davranış bozuklukları,halüsinasyon, kızgınlık, konfüzyonel durum, panik atak, duygusal labilite / duygudurumdalgalanmaları, ajitasyon

Seyrek: İntihar, kişilik bozuklukları, anormal düşünceler, deliryum

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Somnolans, baş ağrısı

Yaygın: Konvülsiyon, denge bozukluğu, sersemlik hissi, letarji, tremor

Yaygın olmayan: Amnezi, bellek bozukluğu, koordinasyon bozukluğu/ ataksi, parestezi, dikkat dağınıklığı

Seyrek: Koreoatetoz, diskinezi, hiperkinezi, yürüme güçlüğü, ensefalopati, nöbetlerde alevlenme

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Çift görme, bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo

Kardiyak hastalıklar

Seyrek: Elektrokardiyogram QT uzaması

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Abdominal ağrı, ishal, dispepsi, bulantı, kusma Seyrek: Pankreatit

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatit

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Seyrek: Akut böbrek hasarı

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü

Yaygın olmayan: Alopesi, ekzema, kaşıntı

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kas zayıflığı, kas ağrısı (miyalji)

Seyrek: Rabdomiyoliz ve kandaki kreatin fosfokinaz artışı*

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni / halsizlik

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

Yaygın olmayan: Yaralanma

* Japon hastalarda prevalans, Japon olmayan hastalara kıyasla önemli ölçüde daha yüksektir.

Seçilen advers reaksiyonların tanımlanması

LEVEBRAİN ile birlikte topiramatın uygulanması halinde anoreksi riski daha yüksek olmaktadır. Çeşitli alopesi vakalarında, LEVEBRAİN tedavisi sonlandırıldığında iyileşmegözlenmiştir.

Bazı pansitopeni vakalarında kemik iliği supresyonu saptanmıştır.

Ensefalopati vakaları genellikle tedavinin başlangıcında görülmüştür (birkaç gün ila birkaç ay) ve tedavinin kesilmesinin ardından düzelmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Plasebo kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalarında 1 ay ila 4 yaş arasındaki toplam 190 hasta levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 60'ı plasebo kontrollü çalışmalardalevetirasetam ile tedavi edilmiştir. 4-16 yaş arasındaki toplam 645 hasta ise plasebo kontrollü veaçık etiketli uzatma çalışmalarında levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 233'ü plasebokontrollü çalışmalarda levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Her iki pediyatrik yaş grubunda daelde edilen veriler pazarlama sonrası deneyim ile desteklenmektedir.

Ayrıca 12 aylıktan küçük 101 bebek, ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışmasına alınmıştır. 12 aylıktan küçük epilepsili bebeklerde yeni güvenlilik endişeleri saptanmamıştır.

Levetirasetamın advers reaksiyon profili, yaş grupları ve onaylı epilepsi endikasyonları arasında genellikle benzerdir. Plasebo kontrollü çalışmalardaki pediyatrik hastalarda elde edilen güvenliliksonuçları, erişkinlere göre çocuklarda daha yaygın olan davranış bozuklukları ve psikiyatrikdurumlar dışında levetirasetam güvenlilik profiline uygun bulunmuştur. 4 ila 16 yaş arasındakiçocuklar ve adölesanlarda, kusma (çok yaygın, %11,2), ajitasyon (yaygın, %3,4), duygudurum

dalgalanmaları (yaygın, %2,1), duygusal labilite (yaygın, %1,7), agresyon (yaygın, %8,2), davranış bozukluğu (yaygın, %5,6) ve letarji (yaygın, %3,9) diğer yaş grupları veya genelgüvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir. 1 ay-4 yaş arası bebekler veçocuklarda ise, irritabilite (çok yaygın, %11,7) ve koordinasyon bozukluğu (yaygın, %3,3) diğeryaş grupları veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir.

Non-inferiorite dizaynlı bir çift kör, plasebo-kontrollü pediyatrik güvenlilik çalışması, parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan 4-16 yaş arası çocuklarda levetirasetamın kognitif ve nörofizyolojiketkilerini değerlendirmiştir. Her bir protokol popülasyonu için, Leiter-R Dikkat ve Hafıza, HafızaEkranı Birleşik skorunun başlangıçtan itibaren gösterdiği değişiklik dikkate alındığındaLEVEBRAİN'in plasebodan farklı olmadığı sonucuna varılmıştır. Davranışsal ve duygusal işlevlerile ilgili sonuçlar, levetirasetam ile tedavi edilen hastalarda agresif davranış üzerine birkötüleşmeyi, valide edilmiş bir enstrümanın (CBCL-Achenbach Çocuk Davranış Kontrol Listesi)kullanıldığı standardize ve sistematik bir yol ile ölçerek göstermektedir. Ancak uzun süreli açıketiketli takip çalışmasında levetirasetam ile tedavi edilen denekler, ortalama olarak bakıldığında,davranışsal ve duygusal işlevleri ile ilgili bir kötüye gidiş yaşamamış, özellikle agresif davranışölçütleri başlangıçtan daha kötü olmamıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirilmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected];4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler

Aşırı dozda levetirasetam alımını takiben somnolans, ajitasyon, agresyon, bilinç bulanıklığı, solunum depresyonu ve koma bildirilmiştir.

Tedavi

Akut doz aşımından sonra, gastrik lavajla veya kusturularak mide boşaltılabilir. Levetirasetamın spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı tedavisi semptomatik olmalıdır ve hemodiyalizi dekapsayabilir. Diyaliz ile ekstraksiyon etkinliği levetirasetam için %60 ve primer metaboliti için%74' tür.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler, diğer antiepileptikler ATC kodu: N03AX14

Aktif madde levetirasetam, bir pirolidon türevidir (a-etil-2-okso-1-pirolidin asetamidin S-enantiyomeri) ve bilinen antiepileptik ilaçlarla kimyasal benzerliği yoktur.

Etki mekanizması

Levetirasetamın etki mekanizması hala tam olarak açıklanamamaktadır.

İn vitroin vivo

deneyler, levetirasetamın temel hücre özelliklerini ve normal nörotransmisyonu değiştirmediğinigöstermektedir.

İn vitroin vitro

çalışmalar levetirasetamın kemirgenlerin beyindokusunda spesifik bir bölgeye bağlandığını göstermiştir. Bu bağlanma bölgesi veziküllerinbirleşmesi ve nörotransmitter ekzositozu ile ilgili olduğuna inanılan sinaptik vezikül proteini2A'dır. Fare odyojenik epilepsi modelinde, levetirasetam ve ilişkili analogları, sinaptik vezikülproteini 2A'ya dereceli bağlanma afiniteleri ile nöbete karşı koruma güçleri arasında ilişkigösterirler. Bu bulgular, levetirasetam ve sinaptik vezikül proteini 2A arasındaki etkileşimin, tıbbiürünün antiepileptik etki mekanizmasına katkıda bulunduğunu göstermektedir.

Farmakodinamik etkiler

Levetirasetamın çeşitli hayvan modellerinde, prokonvülzan etkisi olmaksızın, parsiyel ve primer jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı arttırdığı gösterilmiştir. Primer metaboliti aktifdeğildir. İnsanlarda, hem parsiyel, hem de jeneralize epilepsilerdeki (epileptiform boşalım /fotoparoksismal yanıt) etkinliği ile levetirasetamın farmakolojik profilinin geniş spektrumudoğrulanmıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

1 ayın üstündeki bebek, çocuk ve erişkin epilepsili hastalarda, ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin ek tedavisinde:

Erişkinlerde, iki eşit dozda, günde toplam 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg uygulanan levetirasetamın etkinliği, tedavi süresi 18 haftaya kadar olan 3 çift-kör, plasebo kontrollüçalışmada gösterilmiştir. Sabit doz uygulandığında (12/14 hafta) parsiyel başlangıçlı nöbetlerinhaftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma görülen hastaların yüzdesinin1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg levetirasetam alan hastalarda, sırasıyla, %27,7, %31,6, %41,3 veplasebo alanlarda %12,6 olduğu toplu analizde belirlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarda (4-16 yaş) levetirasetamın etkililiği, 198 hastanın katıldığı, 14 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada saptanmıştır. Bu çalışmada hastalar sabit 60 mg/kg/gün(günde iki dozda) levetirasetam almıştır.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %44,6'sında ve plasebo alan hastaların %19,6'sında, parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalmaolduğu saptanmıştır. Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların %11,4'ü en az 6 ay ve %7,2'sien az 1 yıl nöbetsizliğe ulaşmıştır.

14 / 21

Pediyatrik hastalarda (1 aylık ila 4 yaşın altında) levetirasetam etkililiği; 116 hastanın dahil edildiği ve tedavi süresinin 5 gün olduğu bir çift-kör plasebo kontrollü çalışmada saptanmıştır. Buçalışmada, hastalara, yaş titrasyon çizelgelerine dayanarak 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg veya50 mg/kg günlük oral çözelti dozu reçetelenmiştir. Yine bu çalışmada, 1 aylık ila 6 aylıktan dahaküçük bebeklerde 40 mg/kg/gün' e kadar titre edilen 20 mg/kg/gün' lük doz ve 6 aylık ila 4 yaşınaltındaki bebekler ve çocuklarda 50 mg/kg/gün'e titre edilen 25 mg/kg/gün'lük dozkullanılmıştır. Toplam günlük doz günde iki kez uygulanmıştır.

Etkinliğin primer ölçütü, 48-saat video EEG kullanılarak körlenmiş bir merkez okuyucu ile değerlendirilen, yanıt veren hasta oranıdır (günlük ortalama parsiyel başlangıçlı nöbet sıklığındabaşlangıçtan itibaren > %50 azalma gösteren hastaların yüzdesi). Etkililik analizi, hem başlangıçhem değerlendirme periyotlarında en az 24 saatlik video EEG'si olan 109 hastadan oluşmaktadır.Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %43,6'sı ve plasebo alan hastaların %19,6'sı yanıtveren hastalar olarak kabul edilmiştir. Sonuçlar, yaş grubu genelinde uyumludur. Devam edenuzun süreli tedavi boyunca, hastaların %8,6' sı en az 6 ayı, %7,8' i ise en az 1 yılı nöbetsizgeçirmiştir.

Parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan 1 yaşından küçük 35 bebek plasebo kontrollü klinik çalışmalara alınmıştır, bu bebeklerden yalnızca 13'ü 6 aylıktan daha küçüktür.

Yeni epilepsi tanısı konan 16 yaşın üstündeki hastalarda ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi:

Levetirasetam monoterapisinin etkinliği; yeni veya yakın zamanda epilepsi tanısı konan 16 yaş veya üstü, 576 hastada, karbamazepin kontrollü salıma (CR) karşı, çift kör, paralel grup non-inferiorite (eşit-etkililik) çalışması ile saptanmıştır. Çalışmaya sadece uyarılmamış parsiyelbaşlangıçlı nöbetleri veya jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan hastalar alınmıştır. Hastalar ya400-1200 mg/gün karbamazepin-CR veya 1000-3000 mg/gün levetirasetama randomize edilmiş,tedavi, yanıta bağlı olarak 121 haftaya kadar sürdürülmüştür.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %73'ünde ve karbamazepin-CR ile tedavi edilen hastaların %72,8'inde altı ay nöbetsizliğe ulaşılmıştır. Tedaviler arasında ayarlanmış mutlakfark %0,2'dir (%95 GA:-7,8 8,2). Deneklerin yarısından fazlası 12 ay nöbetsiz kalmıştır(levetirasetam ve karbamazepin-CR alan deneklerin sırasıyla %56,6'sı ve %58,5'i). Klinikuygulamayı yansıtan bir çalışmada, levetirasetam ile ek-tedaviye yanıt veren sınırlı sayıda hastada(69 erişkin hastanın 36'sında) eş zamanlı uygulanan antiepileptikler kesilmiştir.

Juvenil miyoklonik epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde miyoklonik nöbetlerin ek tedavisinde:

Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda miyoklonik nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üstündeki hastalarda yapılan 16 haftalık, çift kör, plasebo kontrollübir çalışma ile saptanmıştır. Hastaların büyük çoğunluğunda juvenil miyoklonik epilepsi vardı.Bu çalışmada uygulanan levetirasetam dozu iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün' dür.

15 / 21

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %58,3'ünde ve plasebo alan hastaların %23,3'ünde miyoklonik nöbetlerde, haftalık en az %50 azalma görülmüştür.

Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların %28,6'sı en az 6 ayı ve %21'i en az 1 yılı miyoklonik nöbetsiz geçirmiştir.

Idiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde primer jeneralize tonik klonik nöbetlerin ek tedavisinde:

Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda (juvenil miyoklonik epilepsi, juvenil absans epilepsi, çocukluk çağı absans epilepsisi veya uyanırken Grand Mal nöbetler ile seyreden epilepsi)primer jeneralize tonik klonik (PJTK) nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili erişkin,adölesan ve sınırlı sayıdaki çocukta yapılan 24 haftalık çift kör, plasebo kontrollü çalışma ilesaptanmıştır. Bu çalışmada levetirasetam dozu, adölesan ve erişkinler için iki eşit doza bölünentoplam 3000 mg/gün veya çocuklar için iki eşit doza bölünen toplam 60 mg/kg/gün' dü.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %72,2'sinde ve plasebo alan hastaların %45,2'sinde PJTK nöbetlerinin haftalık sıklığında en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden uzun sürelitedavide, hastaların %47,4'ü en az 6 ayı ve %31,5'i en az 1 yılı tonik-klonik nöbetsiz geçirmiştir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Çözünürlüğü ve permeabilitesi yüksek bir madde olan levetirasetamın farmakokinetik profili doğrusal olup, bireysel ya da bireylerarası değişkenliği düşüktür. Tekrarlanan uygulamadaklirensinde bir değişiklik olmaz. Geçerli herhangi bir cinsiyet, ırk veya sirkadiyen değişkenlikkanıtı yoktur. Sağlıklı gönüllüler ile epilepsili hastalar arasında farmakokinetik profili benzerdir.

Tam ve doğrusal emilimi sayesinde, levetirasetamın plazma düzeyi, mg/kg vücut ağırlığı ile ifade edilen oral dozuna göre öngörülebilir. Bu nedenle plazma düzeyi izlenmesine gerek yoktur.

Erişkinlerde ve çocuklarda tükürük ve plazma konsantrasyonları arasında belirgin bir ilişki görülmektedir (oral çözeltinin alınmasından 4 saat sonra ve oral tablet için tükürük/plazmakonsantrasyon oranı 1 ila 1,7 arasındadır).

Emilim:

Levetirasetam oral uygulamadan sonra hızla emilir ve oral mutlak biyoyararlanımı %100'e yakındır. Doruk plazma konsantrasyonuna (C_mak_s) doz uygulanmasından 1,3 saat sonra ulaşılır.İki gün, günde iki kez uygulamanın ardından kararlı duruma ulaşılır.

1000 mg' lık tek dozun ve günde iki kez uygulanan toplam 1000 mg'lık dozun uygulanmasını takiben saptanan doruk konsantrasyonları (C_mak_s) sırasıyla 31 ve 43 mikrogram/ml' dir. Emilimidozdan bağımsızdır ve gıdadan etkilenmez.

16 / 21

Dağılım:

İnsanlarda doku dağılımına ait bilgi bulunmamaktadır. Levetirasetam ve primer metabolitinin plazma proteinlerine bağlanması belirgin değildir (< %10). Dağılım hacmi yaklaşık olarak 0,5 -0,7 L/kg dır, bu toplam vücut su hacmine yakın bir değerdir.

Biyotransformasyon:

Levetirasetam, insanlarda yaygın bir biçimde metabolize edilmez. Majör metabolik yolağı (dozun %24' ü), asetamid grubunun enzimatik hidrolizidir. Primer metaboliti ucb L057' nin oluşmasında,karaciğer sitokrom P450 izoformları rol oynamaz. Asetamid grubunun hidrolizi, kan hücreleridahil birçok dokuda ölçülebilir düzeydedir. Ucb L057 metaboliti farmakolojik olarak aktifdeğildir.

Ayrıca iki minör metabolit tanımlanmıştır. Biri, dozun %1,6'sı pirolidon halkasının hidroksilasyonu ile; diğeri dozun %0,9'u pirolidon halkasının açılması ile elde edilmiştir. Diğertanımlanmamış bileşikler dozun sadece % 0,6'sını oluşturmaktadır.

İn vivo

levetirasetam veyaprimer metaboliti arasında, enantiyomerik bir dönüşüm saptanmamıştır.

Levetirasetamın ve primer metabolitinin, majör insan karaciğer sitokrom P450 izoformlarının (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 1A2), glukuronil transferaz (UGT1A1 ve UGT1A6) veepoksid hidroksilaz aktivitelerini inhibe etmediği

in vitroin vitro

glukuronidasyonunu etkilemez.

Levetirasetam, insan karaciğer hücre kültürlerinde CYP1A2, SULT1E1 veya UGT1A1 aktivitesine çok az etkili veya hiç etkili değildir. Levetirasetam CYP2B6 ve CYP3A4'ün hafif indüksiyonunaneden olmuştur.

In vitroin vivoin vivo

olarak beklenmediğinigöstermektedir. Bu nedenle LEVEBRAİN'in diğer ilaçlarla ya da diğer ilaçların LEVEBRAİN ileetkileşimi beklenmemektedir.

Eliminasyon:

Erişkinlerde plazma yarılanma ömrü 7D1 saattir ve doz, uygulama yolu veya tekrarlanan uygulamalarla değişmez. Ortalama toplam vücut klirensi 0,96 ml/dak/kg' dır. Verilen dozunortalama %95'i vücuttan idrarla atılır (dozun yaklaşık %93'ü 48 saat içinde atılır). Dozunsadece %0,3' ü dışkı ile atılır.

Levetirasetam ve primer metabolitinin idrarda kümülatif atımı, ilk 48 saat boyunca sırasıyla, dozun % 66 ve % 24'ünü karşılar.

Levetirasetam ve ucb L057'nin renal klirensi sırasıyla 0,6 ve 4,2 ml/dak/kg' dır. Bu durum, levetirasetamın glomerüler filtrasyon ve sonrasında tübüler reabsorpsiyon ile; primer metabolitininde glomerüler filtrasyona ek olarak aktif tübüler sekresyon ile atıldığını göstermektedir.Levetirasetam eliminasyonu kreatinin klirensi ile ilişkilidir.

17 / 21

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hem levetirasetam, hem onun primer metabolitinin görünür vücut klirensi, kreatinin klirensi ile ilişkilidir. Bu nedenle orta ve ağır böbrek yetmezliğindeki hastalarda, kreatinin klirensi bazalınarak LEVEBRAİN'in günlük dozunun ayarlanması önerilir.

(Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji veUygulama Şekli)

Anürik son dönem böbrek yetmezliğindeki erişkin hastalarda yarılanma ömrü, diyaliz arasındaki ve diyalizdeki dönemlerde, sırasıyla, yaklaşık 25 ve 3,1 saattir. Tipik 4 saatlik bir diyalizdelevetirasetamın fraksiyonel uzaklaştırılması %51'dir.

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğindeki hastalarda levetirasetamın klirensinde bir değişiklik yoktur. Ağır karaciğer yetmezliğindeki hastalarda, eş zamanlı böbrek yetmezliğinebağlı olarak levetirasetam klirensinde, %50'den fazla bir azalma gösterilmiştir.

(Bkz., Bölüm 4.2Pozoloji ve Uygulama Şekli)

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar (4-12 yaş)

6-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 mg/kg tek oral doz verilmesinden sonra, levetirasetamın plazma yarılanma ömrü 6 saattir. İlacın görünen vücut ağırlığına göre ayarlanan klirensi epilepsilierişkinlere göre yaklaşık %30 daha yüksektir.

4-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 ila 60 mg/kg/gün tekrarlanan oral dozda verilmesini takiben, levetirasetam hızla emilir. Doruk plazma konsantrasyonu dozdan 0,5 ila 1 saat sonra gözlemlenir.Eğri altındaki alan ve doruk plazma konsantrasyonları için dozla orantılı ve doğrusal artışlargözlenmiştir. Eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 5 saattir. Vücut klirensi 1,1 ml/dak/kg'dır.

Bebekler ve çocuklar (1 ay - 4 yaş)

1 aydan 4 yaşına kadar olan epileptik bebek ve çocuklara 100 mg/ml oral çözeltinin tek doz (20 mg/kg) uygulanmasını takiben levetirasetam hızla absorbe olmuş ve uygulamadan yaklaşık 1saat sonra plazma doruk plazma konsantrasyonları gözlenmiştir. Farmakokinetik sonuçlar,yarılanma ömrünün (5,3 saat) erişkinlerdekinden (7,2 saat) daha kısa olduğunu ve ilaç klirensininde (1,5 ml/dak/kg) erişkinlerdekinden (0,96 ml/dak/kg) daha hızlı olduğunu göstermiştir.

1 ay-16 yaş arası hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik analizinde vücut ağırlığının, görünür klirens (vücut ağırlığındaki artışla birlikte klirenste artış) ve görünür dağılım hacmi ileanlamlı derecede korele olduğu tayin edilmiştir. Yaşın da her iki parametre üzerine bir etkisivardır. Bu etki, küçük bebeklerde görülmekle birlikte yaş arttıkça hafiflemiş ve 4 yaş civarındaihmal edilir düzeye gelmiştir.

Her iki popülasyonun farmakokinetik analizinde de, LEVEBRAİN, enzim-indükleyen bir antiepileptik ilaçla birlikte uygulandığında levetirasetamın klirensinde yaklaşık %20'lik bir artışgörülmüştür.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda yarılanma ömrü, bu popülasyonda böbrek fonksiyonlarının azalmasına bağlı olarak, yaklaşık %40 kadar (10-11 saat) artmaktadır

(Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenisite potansiyeli çalışmaları temelindeki klinik öncesi veriler, insana özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Klinik çalışmalarda görülmeyen ancak sıçanlarda ve daha az oranda farelerde görülen istenmeyen etkiler, klinikte geçerlilik olasılığı olan ve insanlardakine yakın ilaca maruz bırakma düzeylerindeortaya çıkan karaciğer değişiklikleri, ağırlık artışı, sentrilobuler hipertrofi, yağlı infiltrasyon veplazmada karaciğer enzimlerinin artışı gibi uyum yanıtını gösteren etkilerdir.

Sıçanlarda yapılan çalışmalarda, günde 1800 mg/kg (mg/m² bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6 katı) dozlarında anne/baba ve F1 yavrusunda erkek veya dişi fertilitesi ya daüreme performansına herhangi bir advers reaksiyon gözlenmemiştir.

Sıçanlarda 400, 1200 ve 3600 mg/kg/gün dozlarında 2 embriyo-fötal gelişim (EFD) çalışması yapılmıştır. 3600 mg/kg/gün' de 2 EFD çalışmasından sadece birinde fötal ağırlıkta hafif birdüşme ve bununla ilişkili olarak iskelet yapı değişkenlikleri/minör anomalilerde artış meydanagelmiştir. Embriyomortalite üzerine bir etkisi yoktur ve malformasyon görülme sıklığında biratış olmamıştır. NOAEL (Hiç Advers Etkinin Gözlenmediği Düzey) hamile dişi sıçanlar için

₂

3600 mg/kg/gün (mg/m bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 12 katı) ve fetuslar için 1200 mg/kg/gün' dür.

Tavşanlarda, 200, 600, 800, 1200 ve 1800 mg/kg/gün'lük dozları kapsayan 4 embriyo-fötal gelişim çalışması yapılmıştır. 1800 mg/kg/gün doz seviyesinde, belirgin bir maternal toksisite vefötal ağırlıkta bir düşüşü indüklemiştir.

Organogenez periyodu sırasında gebe tavşanlara levetirasetamın oral yoldan uygulanması, 600 mg/kg/gün dozlarında (mg/m² bazında 4 kez MRHD) embriyofötal mortalitede ve fötal iskeletanormalliklerinde artış ile; 1800 mg/kg/gün dozunda (mg/m² olarak MRHD'nin 12 katı) ise fötalağırlıklarda azalma ve fötal malformasyonların insidansında artış ile sonuçlanmıştır. Gelişimsel etkiolmayan doz, 200 mg/kg/gün'dür (mg / m² olarak MRHD'ye eşdeğer). Maternal toksisite de ayrıca1800mg / kg / gün olarak gözlenmiştir.

Bu da kardiyovasküler/iskelet yapı anomalileri olan fetusların görülme sıklığında bir artış ile ilişkilendirilir. NOAEL, dişiler için <200mg/kg/gün, fetuslar için 200mg/kg/gün'dür (mg/ m²bazında insanlarda önerilen maksimum doza eşit).

70, 350 ve 1800 mg/kg/gün levetirasetam dozları ile sıçanlarda peri- ve post-natal gelişim çalışması yapılmıştır. NOAEL, F0 dişileri için ve sütten kesilinceye dek F1 yavrusunun yaşaması,

büyümesi ve gelişmesi için > 1800 mg/kg/gün'dür (mg/m bazında insanlarda önerilen maksimum

dozun 6 katı).

Sıçanlar ve köpeklerdeki neonatal ve juvenil hayvan çalışmalarında, 1800 mg/kg/gün'e kadar olan

dozlarda (mg/m bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6-17 katına tekabül eden) hayvanların standart gelişim veya olgunlaşma son noktalarının hiçbirinde, herhangi bir adversetki gözlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum sitrat dihidrat Sitrik asit monohidratMetil parahidroksi benzoat (E218)

Propil parahidroksi benzoat (E216)

Amonyum glisirhizat Gliserol

Maltitol (E 965)

Asesülfam potasyum (E 950)

Greyfurt aroması Deiyonize su

6.2 Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3 Raf ömrü

Raf ömrü 24 aydır.

İlk açıldıktan sonra: 7 ay'dır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Şişe açıldıktan sonra 25°C'de saklanmalı ve 7 ay içinde kullanılmalıdır.

Işığa hassasiyetinden dolayı orijinal ambalajında muhafaza ediniz.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Kullanma talimatı, poşetlenmiş 10 ml dereceli enjektör (polipropilen, polietilen,) ve enjektör için bir adaptör (polietilen) içeren karton kutuda beyaz renkli child proof kapak ile kapatılmış 300 ml'amber renkli cam şişede (Tip III) sunulmaktadır.

Kullanma talimatı, poşetlenmiş 5 ml dereceli enjektör (polipropilen, polietilen,) ve enjektör için bir adaptör (polietilen) içeren karton kutuda beyaz renkli child proof kapak ile kapatılmış 150 ml'amber renkli cam şişede (Tip III) sunulmaktadır.

Kullanma talimatı, poşetlenmiş 1 ml dereceli enjektör (polipropilen, polietilen,) ve enjektör için

20 / 21

bir adaptör (polietilen) içeren karton kutuda beyaz renkli child proof kapak ile kapatılmış 150 ml' amber renkli cam şişede (Tip III) sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

World Medicine İlaç San ve Tic. A.Ş.

Bağcılar, İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2015/938

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 09.12.2015 Ruhsat yenileme tarihi: 01.10.2020

10. KÜB' ÜN YENİLENME TARİHİ

21 / 21