Solsitar 1,5 Mg İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Toz ve Çözücü Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SOLSİTAR 1,5 mg infüzyonluk çözelti hazırlamak için toz ve çözücü Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir şişede 1,5 mg epoprostenole eşdeğer epoprostenol sodyum içerir.

Hazırlanmış konsantre çözeltinin her bir mililitresinde 30,000 nanogram epoprostenol (epoprostenol sodyum olarak) bulunur.

Yardımcı maddeler:

SOLSİTAR 1,5 mg İnfüzyonluk Çözelti Tozu Sodyum klorür...............2,89 mg/ flakon

SOLSİTAR 1,5 mg Enjeksiyon için Liyofilize Toz Çözücüsü Sodyum klorür..............56,14 mg/ flakon

SOLSİTAR 1,5 mg Rekonstitüsyon Çözeltisi Sodyum klorür..............59 mg/ flakon

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

SOLSİTAR 1,5 mg İnfüzyonluk Çözelti Tozu Beyaz, beyaza yakın renkte liyofilize toz.

SOLSİTAR 1,5 mg Enjeksiyon için Liyofilize Toz Çözücüsü

1

Berrak, renksiz çözelti (pH 10,2-10,8)

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

SOLSİTAR aşağıdaki durumlarda endikedir:

Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon

SOLSİTAR, DSÖ Fonksiyonel Sınıf III-IV semptomları olan pulmoner arteriyel hipertansiyonlu (PAH) hastaların (idiyopatik ya da kalıtımla geçebilen PAH ve bağ dokusuhastalıklarıyla ilişkili PAH) egzersiz kapasitelerini iyileştirmek için endikedir (bz. Bölüm 5.1)

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ Uygulama sıklığı ve süresi

SOLSİTAR yalnızca intravenöz sürekli infüzyon ile kullanım için endikedir.

Tedavi yalnızca pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisi konusunda deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir.

Kısa süreli (akut) doz bulma:

Bu işlem yeterli resüsitasyon olanaklarına sahip bir hastanede gerçekleştirilmelidir.

Uzun vadeli infüzyon hızını belirlemek için, periferik ya da santral bir venöz yol aracılığıyla kısa süreli doz bulma işlemi uygulanmalıdır. İnfüzyona 2 nanogram/kg/dak hızda başlanır vemaksimum hemodinamik yarara veya doz sınırlayıcı farmakolojik etkilere ulaşılana kadar her15 dakikada bir 2 nanogram/kg/dak'lık doz artışı yapılır.

Başlangıçtaki 2 nanogram/kg/dak'lık infüzyon hızı tolere edilmediğinde, hasta tarafından tolere edilen daha düşük bir doz belirlenmelidir.

Uzun vadeli sürekli infüzyon:

Uzun vadeli sürekli SOLSİTAR infüzyonu bir santral venöz kateter aracılığıyla uygulanmalıdır. Santral kateter takılana kadar geçici periferik iv infüzyonlar kullanılabilir.Uzun vadeli infüzyonlara başlarken kullanılması gereken doz, kısa süreli doz bulmadöneminde tolere edilen maksimum infüzyon hızından 4 nanogram/kg/dak daha az olmalıdır.Eğer maksimum tolere edilen infüzyon hızı 5 nanogram/kg/dak veya daha az ise, o zamanuzun vadeli infüzyon 1 nanogram/kg/dak'dan başlatılmalıdır.

2

Doz ayarları:

Uzun vadeli infüzyon hızındaki değişik yaparken hastanın pulmoner arteriyel hipertansiyon semptomlarında direnç, nüks ya da kötüleşme olup olmadığı veya aşırı SOLSİTAR dozlarınabağlı advers reaksiyon gelişip gelişmediği dikkate alınmalıdır.

Genellikle uzun vadede başlangıç dozunda artış ihtiyacı beklenmelidir. Pulmoner arteriyel hipertansiyon semptomları direnç gösterirse veya iyileşmenin ardından nüks ederse doz artışıdüşünülmelidir. İnfüzyon hızları klinik yanıtı değerlendirmek için yeterli aralıklarla ve 1-2nanogram/kg/dak'lık artışlarla yükseltilmelidir; bu aralıklar en az 15 dakika olmalıdır. Yenibir infüzyon hızı saptandıktan yeni dozun tolere edildiğinden emin olmak için hastagözlenmeli, ayakta ve yatarken kan basıncı ve kalp hızı birkaç saat izlenmelidir.

Uzun vadeli infüzyon sırasında, doz bulma dönemindekine benzeyen ve dozla bağlantılı olan farmakolojik olaylar gelişmesi durumunda infüzyon hızının azaltılması gerekebilse de, adversreaksiyonlar kimi zaman doz ayarlaması yapılmadan da iyileşebilmektedir. Doz sınırlayıcıetkiler ortadan kalkana kadar, 2 nanogram/kg/dak'lık basamaklarla her 15 dakikada bir (veyadaha uzun aralıklarla) aşamalı olarak doz azaltması yapılmalıdır. Potansiyel fatal reboundetkisi riskinden ötürü (bkz. Bölüm 4.4) SOLSİTAR'ın aniden kesilmesi veya infüzyonhızında aniden büyük azaltma yapılmasından kaçınılmalıdır. Yaşamsal tehlike doğurandurumlar hariç (örn. Bilinçsizlik, kolaps vs) SOLSİTAR'ın infüzyon hızları yalnızca birhekimin gözetiminde ayarlanmalıdır.

Uygulama şekli:

SOLSİTAR intravenöz enjektabl çözeltinin hazırlanması:

Gerçek zamanlı olarak hazırlanan çözeltiler oda sıcaklığında kullanıldıklarında (15 ile 25°C arasında) uygulama süresi 8 saati aşmamalıdır. Çözeltiler 25°C'nin altında ve ışıktankorunarak saklanmalıdır.

Hazırlanmış SOLSİTAR çözeltisi oda sıcaklığında kullanmadan önce 2 ile 8°C arasında buzdolabında en fazla 40 saat süreyle saklanabilir.

Hazırlanmış çözelti uygulamadan önce incelenmelidir. Renk değişikliği ya da parçacık içeriyorsa kullanılmamalıdır.

Uygulama öncesi tıbbi ürünün hazırlanması ve seyreltilmesiyle ilgili daha fazla talimat için bkz. Bölüm 6.6.

3

Çözücüsü ile hazırlanan epoprostenol çözeltisi, polietilen tereftalat veya polietilen tereftalat glikol içeren herhangi bir hazırlama veya uygulama materyali ile kullanılmamalıdır.SOLSİTAR bolus enjeksiyon olarak uygulanmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Özel bir kullanımı yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Özel bir kullanımı yoktur.

Pediyatrik popülasyon

18 yaş altındaki çocuklarda SOLSİTAR'ın etkililik ve güvenliliği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üzerindeki kişilerde pulmoner arteriyal hipertansiyon için SOLSİTAR kullanımına ilişkin spesifik bilgi mevcut değildir. Genel olarak yaşlı hastalarda hepatik, renal (pulmonerarteriyal hipertansiyon durumunda) ya da kardiyak fonksiyonların sıklıkla azalmış olduğu veeşzamanlı hastalık ya da ilaç kullanımı olabileceği akılda bulundurularak, doz seçimi özenleyapılmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

SOLSİTAR aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:

• Etkin maddeye/yardımcı maddelere ya da bölüm 6.1'de listelenmiş bileşenlerdenherhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılık

• Ağır sol ventrikül disfonksiyonundan kaynaklanan konjestif kalp yetmezliği

• SOLSİTAR doz bulma döneminde pulmoner ödem gelişen hastalarda kronik olarakkullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hazırlanmış infüzyon çözeltisinin son pH değeri yüksek olduğundan, uygulama sırasında ekstravazasyon ve buna bağlı doku hasarı riskinden kaçınılmalıdır.

4

SOLSİTAR, platet agregasyonunun potent bir inhibitörü olduğundan, özellikle kanama açısından başka risk faktörü olan hastalarda, hemorajik komplikasyon riskindeki artış dikkatealınmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

SOLSİTAR güçlü bir pulmoner ve sistemik vazodilatördür. İnfüzyon sırasında ortaya çıkan kardiyovasküler etkiler uygulamanın sonunda 30 dakika içinde kaybolur.

SOLSİTAR uygulaması sırasında aşırı hipotansiyon gelişmesi durumunda doz azaltılmalı ya da infüzyon kesilmelidir. Aşırı doza bağlı olarak çok yoğun hipotansiyon ve bilinç kaybıgelişebilir (bkz. Bölüm 4.9).

SOLSİTAR uygulaması sırasında kan basıncı ve hızı takip edilmelidir.

SOLSİTAR kalp hızını azaltabilir ya da arttırabilir. Bu değişikliğin bazal kalp hızı ve uygulanan SOLSİTAR konsantrasyonuyla ilişkili olduğu düşünülmektedir.

SOLSİTAR'ın kalp hızı üzerindeki etkileri kardiyovasküler refleksleri etkileyen ilaçların eş zamanlı kullanımına bağlı olarak maskelenebilir.

Koroner kalp hastalığı bulunan kişilerde son derece dikkatli olunmalıdır.

Serum glukoz düzeylerinde artış bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Pulmoner arteriyel hipertansiyon

Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu bazı hastalarda doz bulma döneminde pulmoner ödem gelişmiştir; bu durum pulmoner veno-oklüzif hastalıkla ilişkili olabilir. Doz başlatmaaşamasında pulmoner ödem gelişen hastalarda SOLSİTAR kronik olarak kullanılmamalıdır(bkz. Bölüm 4.3).

Yaşamsal tehlike doğuran durumlar hariç, infüzyonun aniden bırakılması ya da kesintiye uğratılmasından kaçınmak gerekir. Terapinin aniden kesilmesi rebound pulmoner arteriyel

hipertansiyon tetikleyip baş dönmesi, asteni, dispne artışı gibi etkilere ve ölüme neden olabilir (bkz. Bölüm 4.2).

5

SOLSİTAR küçük, portatif bir infüzyon pompası kullanılarak kalıcı santral venöz kateter yoluyla sürekli infüzyon şeklinde uygulanmalıdır. Bu nedenle SOLSİTAR tedavisi sırasındahastanın steril ilaç hazırlama ve ilaç uygulama ilkelerine, kalıcı santral venöz kateterbakımına ve yoğun ve sürekli hasta eğitimine bağlılık göstermesi gereklidir.

İlaç hazırlığı ve kateter bakımında steril tekniklere uyulmalıdır. SOLSİTAR uygulamasındaki küçük kesintiler bile hızlı semptomatik kötüleşmeye yol açabilir.

Pulmoner arteriyel hipertansiyon için SOLSİTAR uygulaması yönünde karar verilirken, hastanın SOLSİTAR tedavisine uzun süre ihtiyaç duyabileceğini (belki de yıllar süren tedavi)anlaması ve hastanın kalıcı iv kateter ve infüzyon pompası bakımını kabullenme ve yerinegetirme becerisini dikkate almak gereklidir.

Çözücüde koruyucu madde yoktur; bu nedenle şişe yalnızca bir kez kullanılmalı ve ardından imha edilmelidir.

Bu tıbbi ürünün rekonstütüye çözeltisinin sodyum içeriği yaklaşık olarak 59 miligramdır. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Eş zamanlı antikoagülan tedavi uygulanan hastalara SOLSİTAR verildiğinde, standart antikoagülan takip önerilir.

Diğer vazodilatörlerin eş zamanlı kullanımı sırasında SOLSİTAR'ın vazodilatör etkileri artabilir.

Diğer prostaglandin analogları için de bildirildiği gibi, SOLSİTAR hepatik t-PA (doku plazminojen aktivatörü) klerensini arttırarak t-PA'nın trombolitik etkililiğini azaltabilir.

Trombosit agregasyonunu etkileyen NSAİİ veya diğer ilaçların eş zamanlı kullanımı sırasında SOLSİTAR'ın kanama riskini attırma potansiyeli vardır.

6

Digoksin kullanan hastalarda, SOLSİTAR tedavisi başlatıldıktan sonra digoksin konsantrasyonlarında artış görülebilir; bu durum her ne kadar geçici olsa da, digoksintoksisitesine yatkın hastalarda klinik önem taşıyabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki çocuklarda kullanımı ile ilgili etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik Kategorisi: B.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar üzerine veri yoktur.

Gebelik dönemi:

Gebe kadınlarda SOLSİTAR kullanımına ilişkin sınırlı veri vardır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunugöstermemektedir (bkz. kısım 5.3).

Alternatif ilaçların mevcut olmadığı dikkate alınırsa, gebelik sırasındaki bilinen pulmoner arteriyel hipertansiyon riskine rağmen, gebeliğini sürdürmeyi seçen kadınlarda SOLSİTARkullanılabilir.

Laktasyon dönemi:

SOLSİTAR ya da metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen çocukta risk olasılığı dışlanamaz. SOLSİTAR tedavisi sırasında emzirme kesilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite:

İnsanlarda SOLSİTAR'ın fertilite üzerindeki etkilerine ilişkin veri yoktur. Hayvanlardaki reprodüktif çalışmalarda fertilite üzerinde etki saptanmamıştır (bkz. Bölüm 5.3)

7

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Pulmoner arteriyel hipertansiyon ve tedavisi taşıt ve makine kullanma becerisini etkileyebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik denemeler ve pazarlama deneyimlerinde elde edilen advers etkiler aşağıdaki sıklık derecelerine göre verilmiştir.

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (>1/100 ila < 1/10);yaygın olmayan (>1/1.000 ila < 1/100); seyrek (

>

1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor)

Enfeksiyon ve Enfestasyonlar Yaygın Sepsis, septisemi (çoğunluğu SOLSİTAR için kullanılan uygulama sistemiyle ilişkili)1 Kan ve Len Sistemi Hastalıkları Yaygın Trombosit sayısında azalma, değişik bölgelerde kanama (örn. Pulmoner, gastrointestinal, epistaksis, intrakraniyal, işlemsonrası, retroperitoneal) Bilinmiyor Splenomegali, hipersplenizm Endokrin Hastalıkları Çok seyrek Hipertiroidizm Psikiyatrik Hastalıklar Yaygın Anksiyete, sinirlilik Çok seyrek Ajitasyon Sinir Sistemi Hastalıkları Çok yaygın Baş ağrısı Kardiyak Hastalıklar Yaygın Taşikardi2, bradikardi3 Bilinmiyor Yüksek debili kalp yetmezliği Vasküler Hastalıklar Çok yaygın Yüzde kızarıklık (anestezi altındaki hastalarda bile görülmüştür) Yaygın Hipotansiyon Çok seyrek Solukluk

8

Bilinmiyor	Assit
Solunum,göğüs bozuklukları ve mediastinal Hastalıkları
Bilinmiyor	Pulmoner ödem
Gastrointestinal Hastalıklar
Çok yaygın	Bulantı, kusma, ishal
Yaygın	Kimi zaman abdominal rahatsızlık olarak bildirilen abdominal
	kolik
Yaygın olmayan	Ağız kuruluğu
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın	Döküntü
Seyrek	Terleme
Kas-İskelet Sistemi ve Bağ Dokusu Hastalıkları
Çok yaygın	Çene ağrısı
Yaygın	Artralji
Genel Bozukluklar ve Uygulama Bölgesindeki Hastalıklar
Çok yaygın	Ağrı (tanımlanmamış)
Yaygın	Enjeksiyon bölgesinde ağrı *, göğüs ağrısı
Seyrek	Lokal enfeksiyon *
Çok seyrek	Infüzyon bölgesinde eritem *, uzun iv kateter tıkanıklığı *, ileri derecede halsizlik, göğüste sıkışma hissi
Tetkikler
Bilinmiyor	Kan glukozunda artış
* SOLSİTAR için kullanılan uygulama sistemiyle ilişkili
1 Her zaman patojenik kabul edilmeyen organizmalara bağlı (micrococcus dahil) kateter
enfeksiyonları bildirilmiştir.
2 5 nanogram/kg/dak ve bildirilmiştir.	altındaki dozlarda Epoprostenol'e yanıt olarak taşikardi
Sağlıklı gönüllülerde 5 nanogram/kg/dak'nın üzerindeki Epoprostenol dozlarında bazen ortostatik hipotansiyonun eşlik ettiği bradikardi görülmüştür. Sağlıklı bilinçli gönüllülerde30 nanogram/kg/dak'ya eşdeğer iv Epoprostenol dozları sonrasında sistolik ve diyastolik kanbasıncında belirgin azalmayla ilişkili bradikardi gözlenmiştir.

9

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımının başlıca olası özelliği hipotansiyondur.

Genellikle SOLSİTAR doz aşımı sonrası görülen olaylar, ilacın farmakolojik etkilerinin aşırı belirginleşmesiyle ilişkilidir (örn. Hipotansiyon ve hipotansiyona bağlı komplikasyonlar).

Doz aşımı durumunda doz azaltılmalı ya da infüzyon kesilmeli ve gerekli destekleyici tedaviye başlanmalıdır; örn. Plazma hacmini arttırmak ve/veya pompa akımını ayarlamakgibi.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:

Antitrombotik Ajanlar; trombosit agregasyon inhibitörleri (heparin hariç)

ATC koduEtki mekanizması:

Epoprostenol Sodyum, kan damarlarının intima tabakası tarafından üretilen doğal bir prostaglandin olan epoprostenolün monosodyum tuzudur. Epoprostenol bilinen en güçlütrombosit agregasyon inhibitörüdür. Ayrıca güçlü bir vazodilatördür.

Epoprostenole bağlı etkilerin çoğu adenilat siklazın uyarılması yoluyla gerçekleşir; bu uyarı sonucunda intraselüler siklik adenozin 3'a' monofosfat (cAMP) düzeyleri artar. İnsantrombositlerinde adenilaz siklaz üzerinde uyarıcı etki ve sonrasında da fosfodiesterazaktivasyonu tanımlanmıştır. cAMP düzeylerindeki artış kalsiyumun uzaklaştırılmasınıuyararak intraselüler kalsiyum konsantrasyonunu düzenler ve böylelikle sitoplazmikkalsiyumdaki azalmaya bağlı olarak trombosit agregasyonu inhibe olur. Sitoplazmikkalsiyum trombositlerin şeklindeki değişikliklerden, trombosit agregasyonundan ve salıvermereaksiyonundan sorumludur.

10

Farmakodinamik etkiler

30 dakika süreyle 4 nanogram/kg/dak'lık infüzyon kalp hızı ya da kan basıncı üzerinde belirgin etkiye yol açmamıştır. Ancak bu düzeylerde yüzde kızarıklık olabilir.

15 dakikaya kadar intravenöz epoprostenol infüzyonunun kardiyak indeks (CI) ve vurucu hacminde (SV) dozla ilişkili artışa yol açtığı ve pulmoner vasküler direnç (PVR), totalpulmoner direnç (TPR) ve ortalama sistemik arteriyel basınçta (SAPm) dozla ilişkiliazalmaya neden olduğu bulunmuştur. PPH'li hastalarda epoprostenolün ortalama pulmonerarter basıncı (PAPm) üzerindeki etkileri değişken fakat küçüktür.

Klinik etkililik ve güvenlilik

İdiyopatik ya da kalıtımsal PAH hastalarında kronik sürekli epoprostenol infüzyonunun etkisi 8 ve 12 hafta süreli iki prospektif, açık, randomize çalışmada değerlendirilmiştir (sırasıylaN=25 ve N=81). Bu çalışmalarda epoprostenol artı konvansiyonel tedavi ile tek başınakonvansiyonel tedavi karşılaştırılmıştır. Uygulanan konvansiyonel tedaviler değişkendir veaşağıdakilerin bazılarını ya da tümünü içermiştir: neredeyse tüm hastalarda antikoagülanlar;hastaların 'A'si ile 2/3'ünde oral vazodilatörler, diüretikler ve digoksin; ve hastaların yaklaşıkyarısında oksijen takviyesi. New York Kalp Cemiyeti (NYHA) fonksiyonel sınıfı II olan 2hasta dışında diğer tüm hastalar ya Sınıf III ya da IV'tür. Bu 2 çalışmada benzer sonuçlaralındığından, birleştirilmiş bulgular tanımlanmaktadır. Konvansiyonel terapi ve epoprostenolartı konvansiyonel terapi gruplarında başlangıçta birleştirilmiş 6 dakika yürüme testi içinmedyan değerler sırasıyla 266 ve 301 metredir.

Kronik epoprostenol tedavisi görmeyenlerle karşılaştırıldığında kronik epoprostenol tedavisi uygulanan hastalarda aşağıdaki parametrelerde başlangıca göre istatistiksel olarak anlamlıiyileşme saptanmıştır: kardiyak indeks (0,33'e karşı - 0,12 L/dak/m ), vuru hacmi (6,01'ekarşı -1,32 ml/atım), arteriyel oksijen satürasyonu (%1,62'ye karşı %-0.85), ortalamapulmoner arter basıncı (-5,39'a karşı 1,45 mmHg), ortalama sağ atrium basıncı (-2,26'yakarşı 0,59 mmHg), total pulmoner direnç (-4,52'ye karşı 1,41 Wood U), pulmoner vaskülerdirenç (-3,60'a karşı 1,27 Wod U) ve sistemik vasküler direnç (-4,31'e karşı 0,18 Wood U).İki grup arasında ortalama sistemik arter basıncı açısından anlamlı farklılık belirlenmemiştir

(-4,33'e karşı -3,05 MMhg). Açık, randomize olmayan bir çalışmada en az 36 ay süreyle

epoprostenol uygulandığında da bu hemodinamik iyileşmelerin korunduğu gözlenmiştir.

11

Tek başına konvansiyonel terapi (N=54) uygulanan hastalarla karşılaştırıldığında 8 ya da 12 hafta süreyle konvansiyonel terapiye ek olarak sürekli intravenöz epoprostenol alanhastalarda (N=52) 6MWT ile ölçülen egzersiz kapasitesinde istatistiksel olarak anlamlı(p=0.001) iyileşme kaydedilmiştir (kombine 8 ve 12 haftalık tedaviler için başlangıca göredeğişim -medyan: -4'e karşı 49 metre; ortalama: -4'e karşı 55 metre). Terapinin daha ilkhaftasından itibaren iyileşme gözlenmiştir. On-iki haftalık çalışmanın tedavi periyodununsonunda, NYHA Fonksiyonel Sınıf III ve IV hastalarda sağ kalım iyileşmiştir. Tek başınakonvansiyonel terapi uygulanan hastaların %20'si (8/40) ölmüş, epoprostenol kullanan 41hastada ise hiç ölüm kaydedilmemiştir (p=0,003).

Prospektif, açık, randomize, 12 hafta süreli bir çalışmada PAH/SSD'li hastalarda kronik sürekli epoprostenol infüzyonları değerlendirilmiştir. Bu çalışmada epoprostenol artıkonvansiyonel terapi (N=56) ile tek başına konvansiyonel terapi (N=55) karşılaştırılmıştır.NYHA fonksiyonel sınıfı II olan 5 hasta dışında, tüm hastalar Sınıf III ya da IV'tür.Uygulanan konvansiyonel tedaviler değişkendir ve aşağıdakilerin bazılarını ya da tümünüiçermiştir: neredeyse tüm hastalarda antikoagülanlar; hastaların üçte ikisinde oksijentakviyesi ve diüretikler, hastaların %40'ında oral vazodilatörler ve üçte birinde digoksin.Çalışmanın primer etkililik sonlanım noktası 6MWT'deki iyileşmedir. Başlangıçtaki medyandeğerler konvansiyonel terapi ve epoprostenol artı konvansiyonel terapi gruplarında sırasıyla240 ve 270 metre olarak belirlenmiştir. Kronik epoprostenol almayan hastalarlakarşılaştırıldığında, kronik epoprostenol alan hastalarda 12 hafta sonra GA değerindeistatistiksel olarak anlamlı artış kaydedilmiş, PAPm, RAPm, PVR ve SAPm değerlerinde iseistatistiksel olarak anlamlı azalma kaydedilmiştir.

On iki haftalık terapide, tek başına konvansiyonel terapi ile karşılaştırıldığında epoprostenol artı konvansiyonel terapi grubundaki 6MWT testinde başlangıca göre anlamlı (p < 0,0001)bir farklılık görülmüştür: medyan -36,0 metreye karşılık 63,5 metre; ortalama -40,7 metreyekarşılık 42,9 metre. Bazı hastalarda daha terapinin ilk haftasının sonunda iyileşmelergözlenmeye başlanmıştır. Borg Dispne İndeksi ile yapılan ölçümlerin de gösterdiği gibiegzersiz kapasitesindeki artışa ek olarak dispnede anlamlı iyileşme de gözlenmiştir. On ikinci

haftada NYHA fonksiyonel sınıfında iyileşme görülen hastaların oranı epoprostenol grubunda %41 iken (21/51), tek başına konvansiyonel terapi grubunda hiçbir hastanın NYHA

12

sınıfı iyileşmemiştir. Ancak NYHA fonksiyonel sınıfında herhangi bir iyileşme olmayan hastaların oranı her iki grupta da daha fazla bulunmuş (epoprostenol ile 28/51 (%55) ve tekbaşına konvansiyonel terapi grubunda 35/48 (%73)), ve epoprostenol grubundaki hastaların%4'ünde (2/51) ve tek başına konvansiyonel terapi grubundaki hastaların %27'sinde (13/48)kötüleşme saptanmıştır.

Tek başına konvansiyonel terapi alanlarla karşılaştırıldığında, epoprostenol kullanan PAH/SSD hastalarında 12 haftalık sürede sağ kalım açısından istatistiksel farklılıkbelirlenmemiştir. Tedavi döneminin sonunda epoprostenol alan hastaların %7'si (4/56) vekonvansiyonel terapi alan hastaların %9'u (5/55) ölmüştür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim

Kimyasal açıdan stabil olmaması, yüksek etki gücü ve kısa yarılanma ömründen ötürü epoprostenol biyolojik sıvılarda kesin ve doğru biçimde ölçülmeye uygun olmadığıbelirlenmiştir.

Dağılım

İntravenöz yolla uygulanan epoprostenol kandan dokulara hızla dağılır.

Biyotransformasyon

Normal fizyolojik pH ve sıcaklıkta, epoprostenol kendiliğinden 6-okso-prostaglandin F1 alfa'ya parçalanır; ancak enzimatik yolla başka ürünlere yıkım da söz konusudur.

İnsanlara radyoaktif işaretli epoprostenol uygulamasından sonra en az 16 metabolit bulunmuş ve bunların 10'unun yapısı belirlenmiştir.

Pek çok diğer prostaglandinin tersine epoprostenol pulmoner dolaşımdan geçerken metabolize olmamaktadır.

Eliminasyon

İnsanda 6-okso-prostaglandin F1 alfa'ya spontan yıkımın yarılanma ömrünün 6 dakikadan daha fazla olması beklenmez ve hatta bu sürenin 2-3 dakika gibi kısa bir süre olması da

13

mümkündür; bu tahminler insan tam kanında epoprostenol

in vitro

yıkım hızına dayanmaktadır.

İnsanlara radyoaktif işaretli epoprostenol uygulamasının ardından, idrarda ve feçeste radyoaktivitenin sırasıyla %82 ve %4'ü geri kazanılmıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve reprodüksiyon/ gelişim toksisitesini içeren konvansiyonel farmakolojik güvenlilik çalışmalarına dayanan klinik dışıveriler insanlar için özel bir tehlike göstermemektedir. Hayvanlarda epoprostenol'ünkarsinojenik potansiyelini değerlendirmeye yönelik uzun süreli çalışma düzenlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

İnfüzyon çözeltisi için toz:

Glisin MannitolSodyum klorür

Sodyum hidroksit (pH ayarlayıcı)

Enjeksiyonluk su

Parenteral kullanım için çözücü:

Glisin

Sodyum klorür

Sodyum hidroksit (pH ayarlayıcı)

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün bölüm 4.2'de belirtilenler dışında başka tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır. Çözücüsü (pH 10,2-10,8) ile hazırlanan epoprostenol çözeltisi, polietilen tereftalat (PET)veya polietilen tereftalat glikol (PETG) içeren herhangi bir hazırlama veya uygulamamateryali ile kullanılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

14

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

İnfüzyonluk çözelti tozu:

Şişeler 25°C altında saklanmalıdır. Işıktan koruyunuz. Kuru yerde saklayınız. Dondurmayın. Orijinal kutusunda saklayın.

Parenteral kullanım için çözücü:

Çözücü 25°C altında saklanmalıdır. Işıktan koruyunuz. Dondurmayın. Orijinal kutusunda saklayın. Çözücüde koruyucu bulunmadığından, açılan şişe yalnızca bir kez kullanılmalı veardından atılmalıdır.

Hazırlama ve seyreltme işlemi kullanımdan hemen önce gerçekleştirilmelidir (bkz. Bölüm

4.2, bölüm 6.3 ve bölüm 6.6).

Pulmoner arteriyal hipertansiyon tedavisi için yeni hazırlanmış SOLSİTAR çözeltileri 25°C'de 8 saat içinde kullanılmalı veya 2-8°C arasında 40 saate kadar saklanılarakkullanılmalıdır. İnfüzyon pompasının soğuk torba kullanımına olanak tanıdığı durumlarda,soğuk torbanın gün içinde gerektiği kadar değiştirilmesi şartıyla, çözelti 24 saatlik bir dönemiçinde de kullanılabilir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

İnfüzyonluk çözelti tozu:

Saydam, renksiz, Tip I cam şişe.

Parenteral kullanım için çözücü:

2 adet 50 mL'lik şeffaf cam flakon.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmayan her türlü tıbbi ürün veya atık materyal yerel düzenlemelere uygun şekilde imha edilmelidir.

Kasette sıcaklık değişikliklerini önlemek için infüzyon pompasının ciltle uzun süreli temas halinde taşınmaması önerilmektedir.

SOLSİTAR çözeltisinin stabilitesi pH'ya bağlıdır. Liyofilize SOLSİTAR'ın hazırlanması için yalnızca birlikte verilen çözücü kullanılmalıdır ve belirtilen oranda ek seyreltme işlemleriiçin yalnızca önerilen infüzyon çözeltileri kullanılmalıdır; aksi durumda pH değerini korumakmümkün olmayabilir.

15

SOLSİTAR'ın sulandırılması ve seyreltilmesi, ideal olarak klinik kullanımdan hemen önce, aseptik teknik kullanılarak yapılmalıdır.

Çözücü (pH 10,2-10,8) ile hazırlanan epoprostenol çözeltisi, PET veya PETG içeren herhangi bir hazırlanan ilaç veya uygulama materyali ile kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 6.2). Firma içitest ve yayınlanmış literatürdeki mevcut verilere dayanarak, uyumlu olması muhtemel olanhazırlanan ilaç veya uygulama materyali aşağıdakileri içerir:

• Modifiye akrilik

• Akrilonitril bütadien stiren (ABS)

• Siklik olefin polimeri

• Poliamid

• Polietersülfon

• Polietilen

• Poliizopren

• Poliolefin

• Polipropilen

• Politetrafloroetilen (PTFE)

• Poliüretan

• Polivinil klorür (PVC) (bis (2-etilheksil) ftalat [DEHP] ile plastikleştirilmiştir)

• Poliviniliden flüorür (PVDF)

• Silikon

SOLSİTAR 50 mL ve 100 mL rezervuarı olan, epoprostenol tedavisine uygun pompalarla kullanılır.

Sulandırma, seyreltme ve infüzyon hızının hesaplanması:

İnfüzyon hazırlığı ve infüzyon hızı hesaplama esnasında özellikle dikkatli olunmalıdır. Aşağıda verilen prosedür dikkatli bir şekilde takip edilmelidir. Sulandırma ve seyreltme aseptik koşullaraltında gerçekleştirilmelidir.

16

Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon

Başlangıçta parenteral kullanım çözücü içeren bir kutu kullanılmalıdır. Kronik SOLSİTAR terapisi sırasında çözeltinin son konsantrasyonu 1,5 mg liyofilize SOLSİTAR eklenerekarttırılabilir.

Çözeltinin son konsantrasyonunu arttırmak için başlangıç paketine dahil edilen aynı miktardaki şişeler kullanılmalıdır.

Hazırlama işlemi:

1. Hazırlama için yalnızca temin edilen çözücüyü kullanınız.

2. Yaklaşık 10 ml çözücüyü steril bir şırıngaya çekiniz, liyofilize SOLSİTAR toz içerenşişeye enjekte ediniz ve toz çözülene kadar hafifçe sallayınız.

3. Oluşan SOLSİTAR çözeltisini şırıngaya çekiniz, geri kalan çözücü hacminin içineyeniden enjekte ediniz ve iyice karıştırınız.

Konsantre çözelti olarak adlandırılan bu çözeltide şimdi 30,000 nanogram/ml SOLSİTAR bulunmaktadır.

Kullanımdan önce ek seyreltme yapılması için yalnızca bu konsantre çözelti kullanılmalıdır. İntravenöz infüzyon için 1,5 mg SOLSİTAR toz 50 ml çözelti ile hazırlandığında, sonenjeksiyonun pH değeri yaklaşık 10,5 ve sodyum iyon içeriği yaklaşık 59 mg'dır.

Seyreltme:

SOLSİTAR pulmoner arteriyal hipertansiyon tedavisinde konsantre çözelti olarak veya seyreltilmiş formda kullanılabilir. Hazırlanmış SOLSİTAR'ı daha da seyreltmek gerektiğindeyalnızca temin edilen çözücü kullanılmalıdır. SOLSİTAR'ın pulmoner arteriyel hipertansiyontedavisinde kullanılacağı durumlarda, sodyum klorür %0.9 a/h çözeltisi kullanılmamalıdır.SOLSİTAR pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisinde kullanılacağı zaman diğerparenteral çözeltiler veya ilaçlarla birlikte uygulanmamalıdır.

Konsantre çözeltiyi seyreltmek için daha büyük bir şırıngaya çekin ve ardından şırıngayla verilen steril filtreye tutturunuz.

Konsantre çözeltiyi güçlü ancak aşırı olmayan bir basınç uygulayarak doğrudan seçilen infüzyon çözeltisinin içine aktarınız; 50 ml'lik konsantre çözeltinin filtrasyonu için tipikolarak gereken süre 70 saniyedir. İyice karıştırınız.

17

Filtre yalnızca bir kez kullanılmalı ve daha sonra atılmalıdır.

İnfüzyon hızının hesaplanması:

İnfüzyon hızı aşağıdaki formül kullanılarak hesaplanabilir:

infüzyon hızı

doz (nanogram/kg/dak) x vücut ağırlığı

(mL/dak) Çözeltinin konsantrasyonu (nanogram/mL)

İnfüzyon hızı (ml/sa) = İnfüzyon hızı (ml/dak) x 60

Uzun süreli SOLSİTAR uygulaması sırasında daha yüksek infüzyon hızları ve bu nedenle de daha konsantre çözeltiler gerekli olabilir.

5.000 ng/ml'lik Bir Konsantrasyon İçin Dozlama Örneği
Doz				Vücut Ağırlığı (kg)
(nanogram/kg/dk)
	10	20	30	40	50	60	70	80	90	100
2				1,0	1,2	1,4	1,7	1,9	2,2	2,4
4		1,0	1,4	1,9	2,4	2,9	3,4	3,8	4,3	4,8
6		1,4	2,2	2,9	3,6	4,3	5,0	5,8	6,5	7,2
8	1,0	1,9	2,9	3,8	4,8	5,8	6,7	7,7	8,6	9,6
10	1,2	2,4	3,6	4,8	6,0	7,2	8,4	9,6	10,8	12,0
12	1,4	2,9	4,3	5,8	7,2	8,6	10,1	11,5	13,0	14,4
14	1,7	3,4	5,0	6,7	8,4	10,1	11,8	13,4	15,1	16,8
16	1,9	3,8	5,8	7,7	9,6	11,5	13,4	15,4	17,3	19,2
	mL/sa. akış oranı

15.000 nanogram/mL'lık Bir Konsantrasyon İçin Dozlama Örneği Doz (nanogram/kg/dk) Vücut Ağırlığı (kg) 30 40 50 60 70 80 90 100 4 0,5 0,6 0,8 1,0 1,1 1,3 1,4 1,6 6 0,7 1,0 1,2 1,4 1,7 1,9 2,2 2,4 8 1,0 1,3 1,6 1,9 2,2 2,6 2,9 3,2

18

10	1,2	1,6	2,0	2,4	2,8	3,2	3,6	4,0
12	1,4	1,9	2,4	2,9	3,4	3,8	4,3	4,8
14	1,7	2,2	2,8	3,4	3,9	4,5	5,0	5,6
16	1,9	2,6	3,2	3,8	4,5	5,1	5,8	6,4
	mL/sa akış oranı

30.000 nanogram/mL'lık Bir Konsantrasyon İçin Dozlama Örneği
Doz (nanogram/kg/ dk)	Vücut Ağırlığı (kg)
	30	40	50	60	70	80	90	100
6	0,4	0,5	0,6	0,7	0,8	1,0	1,1	1,2
8	0,5	0,6	0,8	1,0	1,1	1,3	1,4	1,6
10	0,6	0,8	1,0	1,2	1,4	1,6	1,8	2,0
12	0,7	1,0	1,2	1,4	1,7	1,9	2,2	2,4
14	0,8	1,1	1,4	1,7	2,0	2,2	2,5	2,8
16	1,0	1,3	1,6	1,9	2,2	2,6	2,9	3,2
18	1,1	1,4	1,8	2,2	2,5	2,9	3,2	3,6
20	1,2	1,6	2,0	2,4	2,8	3,2	3,6	4,0
	mL/sa akış oranı

Özel saklama koşulları:

25°C'nin üzerinde saklamayınız.
Ürünü ışıktan korumak için dış karton kutusunun içinde tutunuz.
Kuru ortamda bulundurunuz.
Dondurmayınız.
Kullanılan tüm soğuk torbaların hazırlanmış çözeltinin sıcaklığını koruyabilecek durumda olması gerekir.
Tüm uygulama süresince 2 ile 8 T arasında saklayınız.
Hazırlama ve seyreltme işlemi kullanımdan hemen önce gerçekleştirilmelidir.

Çözücüde koruyucu olmadığından, şişe yalnızca bir kez kullanınız ve daha sonra atınız.

19

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Farma-Tek İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Ümraniye/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2021/211

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi:

16.07.2021

Ruhsat yenileme tarihi:10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

20