Replagal 1 Mg/ml Iv İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

REPLAGAL 1mg/ml IV İnfüzyonluk Konsantre Çözelti Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

1 ml infüzyon için konsantre çözelti 1mg agalsidaz alfa* içerir.

Her bir flakonda 3,5 mg agalsidaz alfa içeren 3,5 ml konsantre çözelti vardır.

*İnsan hücre kültüründe genetik mühendislik teknolojisi ile üretilen agalsidaz alfa, bir insan proteini olan a-galaktosidaz A'dır.

REPLAGAL'in etkin madde üretiminin başlangıç aşamasında domuz kaynaklı heparin kullanılmaktadır. Sonrasında heparin maddesi uzaklaştırılmakta olup, bitmiş ürün içeriğindehayvansal kaynaklı hiçbir madde bulunmamaktadır.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

Sodyum fosfat monobazik, monohidrat 3,5 mg/mL

Sodyum klorür 8,8 mg/mL

Sodyum hidroksit k.m. (pH ayarı için)

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için steril konsantre çözelti.

Berrak ve renksiz çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik Endikasyonlar

REPLAGAL, Fabry hastalığı (a- galaktosidaz A eksikliği) tanısı konmuş hastaların uzun süreli enzim yerine koyma tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

REPLAGAL tedavisi, Fabry hastalığı ya da diğer kalıtımsal metabolik hastalıklar konusunda deneyimli bir doktor gözetiminde yapılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

REPLAGAL her 2 haftada bir 0,2 mg/kg vücut ağırlığı dozunda 40 dakikalık sürede intravenöz infüzyonla uygulanır.

Uygulama Şekli:

Uygulamadan önce tıbbi ürünün seyreltilmesine dair açıklamalar için Bölüm 6.6'ya bakınız.

1 / 13

İnfüzyon çözeltisini 40 dakikalık sürede intravenöz hat kullanarak integral bir filtre ile uygulayınız.

REPLAGAL'i aynı intravenöz hatta başka bir ilaçla birlikte aynı anda uygulamayınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda yapılmış çalışmalar yoktur.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

İleri derecede böbrek hasarı durumunda (eGFR<60mL/dak) enzim yerine koyma tedavisinin böbrek cevabı sınırlı olabilir. Böbrek nakli yapılmış veya diyaliz hastalarıyla ilgili kısıtlı veribulunmaktadır, doz ayarı tavsiye edilmez.

Pediyatrik popülasyon:

REPLAGAL'in 0 ila 6 yaş aralığında olan çocuklardaki güvenlilik ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Halihazırda mevcut veriler bölüm 5.1'de tanımlanmıştır, ancak pozolojitavsiyesi yapılamaz.

İki haftada bir 0,2 mg/kg REPLAGAL alan çocuklardaki (7-18 yaş) klinik çalışmalarda herhangi bir beklenmeyen güvenlilik sorunu ile karşılaşılmamıştır (bkz. Bölüm 5.1).

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üzerindeki hastalarda yapılmış çalışmalar yoktur ve hastalarda önerilebilecek güvenli ve etkili bir doz rejimi henüz tespit edilememiştir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde ya da bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık reaksiyonu olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İzlenebilirlik

Biyolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini arttırmak için, uygulanan ürünün adı ve seri numarası anlaşılır bir şekilde kaydedilmelidir.

İnfüzyona bağlı idiyosenkratik reaksiyonlar

REPLAGAL ile yapılan klinik çalışmalarda tedavi edilen yetişkin hastaların %13,7'si infüzyona bağlı idiyosenkratik reaksiyonlar göstermiştir. Klinik çalışmaya katılan ve > 7 yaşolan 17 pediyatrik hastanın 4'ünde (%23,5), 4,5 yıllık tedavi süresince (ortalama tedavi süresiyaklaşık 4 yıl) en az bir infüzyon reaksiyonu görülmüştür. Yedi yaşın altındaki 8 hastanın3'ünde (%37,5) ortalama 4,2 yıllık gözlem süresi içinde en az bir infüzyon reaksiyonugörülmüştür. En sık görülen semptomlar rigor, baş ağrısı, bulantı, yüksek ateş, yüz kızarmasıve bitkinliktir. Ciddi infüzyon reaksiyonları seyrek olarak rapor edilmiştir; rapor edilensemptomlar yüksek ateş, rigor, taşikardi, ürtiker, bulantı/kusma, boğazda sıkılma hissi ilebirlikte anjiyonörotik ödem, stridor ve dilde şişmedir. İnfüzyona bağlı diğer semptomlararasında başdönmesi ve hiperhidroz bulunabilir. Fabry hastalığının kendine özgü kardiyak

2 / 13

belirtilerine önceden sahip olan hastalarda, infüzyon reaksiyonlarının hemodinamik stresin kardiyak olayları tetiklenmesiyle ilintili olabileceği kardiyak olayların incelenmesi ilegösterilmiştir.

İnfüzyon ilişkili reaksiyonların başlangıcı genellikle REPLAGAL tedavisinin başlangıcından sonraki ilk 2-4 ay içinde görülür, daha sonra (1 yıldan sonra) rapor edildiği de olmuştur. Buetkiler zamanla azalmıştır. Eğer hafif ya da orta şiddette akut infüzyon reaksiyonları meydanagelirse hemen uygun önlemler alınarak tıbbi girişimde bulunulmalıdır. İnfüzyon, semptomlargerilemeye başlayıncaya kadar geçici olarak kesilebilir (5-10 dakika) ve daha sonra tekrarbaşlatılabilir. Hafif ve geçici etkiler tıbbi tedaviyi ya da infüzyonun kesilmesinigerektirmeyebilir. Ayrıca, infüzyondan 1 ila 24 saat önce antihistaminikler ve/veyakortikosteroidlerle oral ya da intravenöz ön tedavi uygulaması, bu vakalarda daha sonrasemptomatik tedavi gerektiren reaksiyonları önleyebilir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Eğer ciddi aşırı duyarlılık ya da anaflaktik reaksiyonlar oluşursa, REPLAGAL uygulaması derhal kesilmeli ve uygun tedavibaşlanmalıdır. Acil tedavi için güncel tıbbi standartlar uygulanmalıdır.

Proteine karşı oluşan antikorlar:

Diğer bütün protein farmasötik ürünlerinde olduğu gibi, hastalar proteine karşı antikorlar geliştirebilir. REPLAGAL ile tedavi edilen erkek hastaların yaklaşık %24'ünde düşüktitrasyonda IgG antikor cevabı gözlenmiştir. Kısıtlı bilgiye göre bu yüzdenin erkek pediyatrikpopülasyonda daha düşük (%7)-olduğu bulunmuştur. Bu IgG antikorlarının gelişimi tedavininyaklaşık 3-12 ay sonrasında gözlenmiştir. Tedavinin 12-54 ay sonrasında, REPLAGAL iletedavi edilen hastaların %7'sinde zaman içerisinde IgG antikorlarının kaybolmasıyla ortayaçıkan immünolojik tolerans gelişimi görülürken %17'sinde antikor hala pozitiftir. Geri kalan%76'sı antikor negatif olarak kalmıştır. Yedi yaşından büyük pediyatrik hastalarda erkeklerin1/16'sı testlerde IgG anti-agalsidaz alfa antikorları pozitif çıkmıştır. Bu hastada istenmeyenetki insidansında görünür bir artış olmamıştır. Yedi yaşın altındaki pediyatrik hastalardaerkeklerin 0/7'sinde IgG anti- agalsidaz alfa antikorları pozitiftir. Klinik çalışmalarda, IgEpozitifliği ile çok sınırlı sayıdaki hastada raporlanmış olan anafilaksi ilişkilendirilmemiştir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

İleri derecede böbrek hasarı durumunda, olası altta yatan irreversibl patolojik değişikliklere bağlı olarak enzim yerine koyma tedavisinin böbrek cevabı kısıtlı olabilir. Bu gibidurumlarda, böbrek fonksiyonlarının kaybı, hastalığın doğal seyrinin beklenen oranı içindekalır.

Bu ürün her flakonda 23 mg'dan (1 mmol) daha az sodyum içermektedir, yani esasında “sodyum içermez” olarak da kabul edilebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

REPLAGAL intrasellüler a-galaktozidaz aktivitesini inhibe etme potansiyeli olan klorokin, amiodaron, benokin ya da gentamisin gibi ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır.

Bir enzim olarak a-galaktozidaz A'nın sitokrom P450 ile ilişkili ilaç-ilaç etkileşmesinde rol oynaması olası değildir. Klinik çalışmalarda karbamazepin, fenitoin ve gabapentin gibinöropatik ağrıya karşı kullanılan ilaçlar REPLAGAL ile birlikte uygulandığında hastaların

3 / 13

çoğunda herhangi bir etkileşim görülmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: B.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

REPRAGAL'in insanlarda çocuk doğurma potansiyeli üzerine etkilerine dair veri bulunmamaktadır. Dişi sıçan ve tavşanlardaki üreme toksisitesi çalışmaları, gebelik ve fetusgelişimine etkisi olmadığını göstermiştir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebelikte REPLAGAL maruziyetine ilişkin oldukça sınırlı veri bulunmaktadır. Hayvanlarda yapılan çalışmalar organogenezisin döneminde maruz kalındığında hamilelik veyaembriyonik/fetal gelişime ilişkin doğrudan veya dolaylı yoldan herhangi zararlı bir etkigöstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3). Hamile kadınlara reçete edilirken dikkatli olunmalıdır.

Laktasyon dönemi

REPLAGAL'in insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Laktasyon dönemindeki kadınlara reçete edilirken dikkatli olunmalıdır.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Erkek sıçanlardaki üreme çalışmalarında erkek üreme yeteneği üzerine herhangi bir etki görülmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araba veya makine kullanma yeteneği üzerine olumsuz etkisi yoktur ya da ihmal edilebilecek düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

En sık bildirilen istenmeyen etki klinik araştırmalar sırasında REPLAGAL ile tedavi edilen yetişkin hastaların %13,7'sinde görülen infüzyona bağlı reaksiyonlardır. İstenmeyen etkilerinçoğu hafif ya da orta şiddettedir.

Advers reaksiyonların tablolanmış listesi

Aşağıdaki tabloda listelenen advers reaksiyonlar, klinik çalışmalarda REPLAGAL ile tedavi edilen, 21 son safha böbrek hastalığı öyküsü olan hasta, 30 pediyatrik hasta (18 yaş ve altı) ve17 kadın hasta ile pazarlama sonrası spontan raporlar da dahil 344 hastada rapor edilmiş

4 / 13

reaksiyonlardır.

İstenmeyen etkiler, MedDRA Sistem Organ sınıflaması ve sıklığına göre aşağıda listelenmiştir. Sıklık dereceleri şu şekilde tanımlanmıştır:

Çok yaygın (>1/ 10), yaygın (>1/100; < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000, <1/100), seyrek (>1/10.000; < 1/1.000), çok seyrek (<1/ 10.000). Sıklık olarak “bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor)” şeklinde sınıflandırılan advers reaksiyonlar, pazarlama sonrasıspontan bildirimlerden elde edilmiştir. Her bir sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalanciddiyet sırasıyla verilmiştir. Tek bir hastada bir olayın görülmesi tedavi gören hasta sayıdikkate alınarak yaygın olmayan şeklinde tanımlanmıştır. Tek bir hasta birkaç adversreaksiyondan etkilenebilir.

5 / 13

Ayrıca bölüm 4.4.'e bakınız.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Kardiyak yapı ile ilgili olarak Fabry hastalarında pazarlama sonrası rapor edilen infüzyonla ilişkili etkilerin arasında (ayrıca bkz. Bölüm 4.4) kardiyak aritmileri (atriyal fibrilasyon,ventriküler ekstrasistol, taşiaritmi), miyokardiyal iskemi ve kalp yetmezliği bulunabilir. Enyaygın infüzyona bağlı reaksiyonlar hafiftir ve bunlar rigor, yüksek ateş, yüzde kızarma, başağrısı, mide bulantısı, dispne, titreme ve kaşıntıdan ibarettir. İnfüzyonla bağıntılısemptomların arasında baş dönmesi, hiperhidroz, hipotansiyon, öksürük, kusma ve yorgunlukda bulunabilir. Anafilaksi dahil aşırı duyarlılık rapor edilmiştir.

Özel Popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği

Böbrek hastalığın son safhasında olan hastalarda rapor edilen advers ilaç reaksiyonları, genel hasta popülasyonundakilerle benzerdir.

Pediyatrik Popülasyon

Pediyatrik popülasyonda (çocuklar ve ergenler) rapor edilen advers ilaç reaksiyonları genel olarak yetişkinlerde rapor edilenlerle benzerdir. Ancak infüzyonla bağıntılı reaksiyonlar

6 / 13

(yüksek ateş, dispne, göğüs ağrısı) ve ağrının şiddetlenmesi daha sık görülmüştür.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck. gov.tr4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda haftada bir 0,4 mg/kg'a dek olan dozlar kullanıldı ve güvenlilik profili tavsiye edilen iki haftada bir 0,2 mg/kg'dan farklı değildi.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer gastrointestinal sistemler ve metabolizma ürünleri- Enzimler ATC kodu: A16AB03

Etki mekanizması:

Fabry hastalığı lizozomal bir enzim olan a- galaktozidaz A aktivitesindeki eksikliğin neden olduğu glikozfingolipid depo hastalığıdır. Bu enzimin eksikliği glikozfingolipid substratı olanglobotriyaosilseramid (Gb3 ya da GL-3, seramidtrihekzosit (CTH) olarak da bilinir) birikimiile sonuçlanır. Agalsidaz alfa molekülden terminal galaktoz residüsünü ayırarak Gb3'ünhidrolizini katalize eder. Enzim ile tedavinin endotelyal ve parenkimal hücreler de dahilolmak üzere birçok hücre tipinde Gb3 birikimini azalttığı gösterilmiştir. İnsan glikolizasyonprofilinin sağlanması için gerekli olan agalsidaz alfa insan hücre hattında, insan hücrelerindeüretilerek hedef hücre yüzeyindeki mannoz-6-fosfat reseptörleri tarafından alınımısağlanmıştır. Ruhsatlandırma klinik çalışmalarında 0,2 mg/kg (40 dakikalık sürede infüzyonşeklinde) doz seçimi ile agalsidaz alfayı karaciğerde internalize etmek ve enzimin diğer ilgiliorgan dokularına dağılımına olanak tanımak için mannoz-6-fosfat reseptörlerini geçici olarakdoyurmak amaçlanmıştır. Hasta verileri bir farmakodinamik cevap elde etmek için en az 0,1mg/kg gerektiğini göstermektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

REPLAGAL'in güvenlilik ve etkililiği, sonradan açık etiketli uzatma çalışmasına çevrilen, iki randomize, çift kör, plasebo kontrollü ve klinik ve biyokimyasal delillere dayanarak Fabrytanısı konmuş 40 hastada değerlendirilmiştir. Hastalara önerilen dozda 0,2 mg/kgREPLAGAL verilmiştir. 25 hasta birinci çalışmayı tamamlayıp uzatma çalışmasınakatılmıştır. Tedavinin 6. ayından sonra REPLAGAL ile tedavi edilen hastalarda plasebo alanhastalara göre kısa ağrı envanteri (onaylanmış ağrı ölçüm skalası) ile ölçülen ağrıda anlamlıderecede azalma (p=0,021) meydana gelmiştir. Kronik nöropatik ağrı ilaçlarınınkullanılmasında ve ağrı tedavisi alınan günlerin sayısındaki anlamlı azalma bununlailişkilendirilmiştir. Sonraki çalışmalarda, REPLAGAL tedavisinin 9-12 ay sonrasında erkekpediyatrik hastalarda, tedavi öncesine göre ağrıda bir azalma gözlenmiştir. Ağrıda bu azalma9 hastada (7- 18 yaş arasındaki hastalarda) 4 yıllık REPLAGAL tedavisi boyunca devam

7 / 13

etmiştir.

REPLAGAL tedavisinin 12-18. ayında valide edilmiş cihazlarla yapılan ölçümlerde, hayat kalitesinde (QoL) iyileşme meydana gelmiştir.

REPLAGAL ile 6 aylık tedaviden sonra plasebo ile tedavi edilen hastalardaki düşüşe kıyasla renal fonksiyonlar stabil hale gelmiştir. Böbrek biyopsi örnekleri plasebo ile tedavi edilengruba karşı REPLAGAL ile tedavi edilen hastalarda normal böbrek fraksiyonlarında anlamlıartış ve mesengial genişlemesi olan hastaların glomerül fraksiyonlarında anlamlı düşüşgöstermiştir. REPLAGAL ile 12-18 aylık idame tedavisinden sonra, REPLAGAL böbrekfonsiyonunu iyileştirmiştir; bu iyileşme 8,7 ± 3,7 ml/dak (p=0,030) inülin bazlı glomerülerfiltrasyon hızı ile ölçülmüştür. Uzun süreli tedavi (48-54 ay), normal GFR düzeyi olan (>90mL/dak/1,73 m²) ve hafif ila orta şiddete böbrek fonksiyon bozukluğu olan (GFR 60 ila <90mL/dak/1,73 m²) erkek hastalarda GFR'nin stabilizasyonu ile sonuçlandı; daha şiddetliböbrek fonksiyon bozukluğu olan (GFR 30 ila <60 mL/ dak/1,73 m²) erkek Fabry hastalarındaböbrek fonksiyonu azalma hızında ve böbrek hastalığının son safhasının gelişmesindeyavaşlama oldu.

İkinci çalışmada sol ventrikül hipertrofisi olan 15 hasta, 6 aylık plasebo kontrollü çalışmayı tamamladıktan sonra uzatma çalışmasına katılmışlardır. REPLAGAL ile tedavi sonucu solventrikül kitlesinde manyetik rezonans görüntüleme (MRI) yöntemi ile tespit edilen 11,5 g'lıkazalma olmuştur; plasebo alan hastalarda ise sol ventrikül kitlesinde 21,8 g'lık artışgörülmüştür. Ayrıca 25 hastanın katıldığı ilk çalışmada REPLAGAL, 12-18 aylık idametedavisinden sonra kalp kitlesinde anlamlı azalma sağlamıştır (p<0,001). REPLAGAL ayrıcamiyokard kontraksiyonlarındaki düzelme, ortalama QRS süresinde azalma ve beraberindeekokardiyogramda tespit edilen septal kalınlıkta azalma ile de ilişkilendirilmiştir. Çalışmayakatılan, sağ dal bloğu olan iki hasta, REPLAGAL ile tedaviyi takiben normale dönmüştür.Sonraki açık etiketli çalışmalarda, 24-36 ay REPLAGAL tedavisi gören erkek ve kadın Fabryhastalarında ekokardiyografi ile tespit edilen sol ventriküler kitle düzeyinde belirgin azalmagösterilmiştir. Kadın ve erkek Fabry hastalarının her ikisinde de ekokardiyografi ilegözlemlenen sol ventriküler kitle azalması, şiddetli kalp yetmezliği veya anjinal semptomlarıolan Fabry hastalarında CCS (Kanada Kardiyovasküler Cemiyeti fonksiyon sınıflandırması)ve NYHA (New York Kalp Birliği sınıflandırma sistemi) kullanılarak ölçüldüğünde anlamlısemptom iyileşmesi ile ilişkilendirilmiştir.

Plaseboya kıyasla REPLAGAL tedavisi Gb3 birikimini de azaltmıştır. Tedavinin ilk 6 ayından sonra plazmada, idrar sedimentinde, karaciğer, böbrek ve kalp biyopsi örneklerindeortalama azalma yaklaşık %20-50 olarak gözlenmiştir. Tedavinin 12-18 ayından sonra plazmave idrar sedimentinde %50-80'lik bir azalma gözlenmiştir. Metabolik etkiler klinik olarakanlamlı kilo artışı, terlemede artış ve enerji artışı ile ilişkilendirilmiştir. REPLAGAL'in kliniketkileri ile tutarlı olarak enzim ile tedavi; renal glomerüler ve tübüler epitel hücreler, renalkapiler endotelyal hücreler (kardiyak ve dermal kapiler endotelyal hücreler tetkikedilmemiştir) ve kardiyak miyositlerde dahil olmak üzere birçok hücre tipinde Gb3 birikiminiazaltmıştır. Erkek pediyatrik Fabry hastalarında plazma Gb3, 6 aylık 0,2 mg/kg REPLAGALtedavisinden sonra %40-50 azalmıştır ve bu azalma 11 hastada toplam 4 yıllık tedavidensonra kalıcı olmuştur.

İnfüzyonlarını iyi tolere eden hastalar için REPLAGAL infüzyonunun evde yapılması düşünülebilir.

8 / 13

Pedivatrik popülasyon:

Yedi yaşındaki ve daha büyük Fabry hastası erkek çocuklarda, hastalıktan böbreklerin etkilenmeye başladığının en erken belirtisi hiperfiltrasyon olabilir. REPLAGAL tedavisinebaşladıktan sonra 6 ay içerisinde bu hastaların hipernormal eGFR değerlerinde azalmagözlenir. İki haftada bir 0,2 mg/kg agalsidaz alfa ile tedaviden bir yıl sonra anormal derecedeyüksek eGFR değerleri bu alt grupta 143,4 ± 6,8'den 121,3 ± 5,6 mL/dak/1,73 m²' ye düşmüşve bu eGFR değerleri, hiperfiltratör olmayanların eGFR'leri gibi, 0,2 mg/kg REPLAGALtedavisinin uygulandığı 4 yıl boyunca normal aralık içinde stabil kalmıştır.

Yedi yaşındaki ve daha büyük erkek çocuğu hastalarda, başlangıçta anormal olan nabız değişkenliğinde 15 çocukta 6 aylık REPLAGAL tedavisinden sonra iyileşme görülmüştür vebu iyileşme açık-etiketli, uzun süreli uzatma çalışmasına katılan 9 çocukta 0,2 mg/kgREPLAGAL tedavisinin uygulandığı 6,5 yıl boyunca kalıcı olmuştur. Boya göreendekslenmiş bireysel sol ventriküler kitle (LVMI)²⁷ başlangıçta 9 çocuk için normalaralıktaydı (erkek çocuklarda <39 g/m²⁷). LVMI sol venriküler hipertrofi (LVH) eşikdeğerinin altındaki seviyelerde, 6,5 yıllık tedavi süresince stabil kalmıştır. İkinci bir çalışmadayaşları > 7 olan 14 hastada kalp atım hızı değişkenliği ile ilgili sonuçlar, önceki bulgularlauyumluydu. Bu çalışmada, başlangıçta sadece bir hastanın LVH'si vardı ve çalışma boyuncastabil kalmıştır.

Yeni doğan ve 7 yaş arasındaki hastalar için var olan kısıtlı sayıdaki veri herhangi bir spesifik güvenlilik sorununa işaret etmemektedir.

Agalsidaz betadan REPLAGAL (agalsidaz alfa) tedavisine dönen hastalardaki çalışma:

100 hasta (naif (n=29) ya da daha önce agalsidaz beta ile tedavi edilmiş ve REPLAGAL tedavisine dönülmüş hasta (n= 71)) 30 aya dek açık etiketli, kontrolsüz çalışma ile tedaviedildi. Analiz tedavi naifi hastalarda ve çalışma öncesinde %31 olan ciddi advers etkilertedavisine agalsidaz betadan dönenlerde %39,4 oranında rapor edildiğini göstermektedir.Agalsidaz beta tedavisinden REPLAGAL'e döndürülen hastaların güvenlilik profilleri diğerklinik deneyimlerde gözlemlenen ile uyumluydu. İnfüzyon bağıntılı reaksiyonlar, dönmüşhasta popülasyonundaki 27 hastaya (%38) kıyasla tedavi naifi popülasyonundaki 9 hastada(%31) deneyimlenmiştir.

Çeşitli doz rejimleri ile çalışma

Açık etiketli, randomize bir çalışmada, 52 hafta boyunca iki haftada bir 0,2 mg/kg intravenöz olarak tedavi edilen (n=20) ve haftalık olarak 0,2 mg/kg ile tedavi edilen (n=19) yetişkinhastalar arasında başlangıç LVMI değerinden ortalama değişiklikte ya da diğer sonlanımlarda(kardiyak işlev durumu, renal fonksiyon ve farmakodinamik aktivite) istatistiki olarak anlamlıbir fark yoktu. Her bir tedavi grubunda çalışmanın tedavi periyodu süresince LVMI stabilkalmıştır. Tedavi edilen gruptaki ciddi advers olayların tüm sıklığı farklı tedavi gruplarınınciddi advers olay profili üzerine tedavi rejiminin bariz herhangi bir etkisi olmadığınıgöstermiştir.

İmmunojenisite

Agalsidaz alfa'ya karşı gelişen antikorların, güvenlilik (örn. infüzyon reaksiyonları) ya da etkililik üzerinde klinik olarak anlamlı herhangi bir etki ile ilişkili olup olmadığıgösterilmemiştir.

9 / 13Farmakokinetik özellikler