Leodex Plus 25 Mg/8 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LEODEX PLUS 25 mg/8 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:

Her bir tablet 25 mg deksketoprofene eşdeğer 36,9 mg deksketoprofen trometamol ve 8 mg tiyokolşikosid içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Sarı renkli, iki tarafı düz, yuvarlak, bikonveks film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

LEODEX PLUS osteoartrit, vertebral kolonun ağrılı sendromları, eklem dışı romatizma, ağrılı kas spazmlarının semptomatik tedavisinde, travma sonrası ve postoperatif ağrıda endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmedikçe;

Önerilen tedavi dozu ve maksimum doz, günde 2 defa 1 adet LEODEX PLUS 25 mg/8 mg film kaplı tablettir.

LEODEX PLUS uzun süreli kullanım için düşünülmemeli ve tedavi süresi, ardışık 7 gün sınırlandırılmalıdır. Önerilen tedavi süresi 5-7 gündür.

Uygulama şekli:

Sadece oral kullanım içindir.

Tablet tok karnına içilir.

Ağız yolu ile uygulamayı takiben diyare gerçekleşirse, doz uygun bir şekilde azaltılmalıdır.

1/27

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Deksketoprofen

Hafif derecede böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi 50-80 ml/dak) başlangıç dozu 50 mg günlük toplam doza indirilmelidir. Deksketoprofen orta ve şiddetliböbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Hafif veya orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan hastalar tedaviye düşük dozlarda (50 mg günlük toplam doz) başlamalı ve yakından izlenmelidir. Deksketoprofenşiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Tiyokolşikosid

Tiyokolşikosidin böbrek/karaciğer yetmezliği olan hastalardaki güvenilirlik ve etkinliği incelenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Deksketoprofen

Çocuklarda ve adelosanlarda deksketoprofenin güvenliliği ve etkililiğini belirlemeye yönelik çalışma yapılmadığından, 18 yaşından küçüklerde kullanımı önerilmemektedir.

Tiyokolşikosid

Tiyokolşikosidin 16 yaşın altındaki çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

LEODEX PLUS, 18 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Deksketoprofen

Yaşlı hastalarda deksketoprofen tedavisine dozaj aralığının en düşüğünden (50 mg toplam günlük doz) başlanması önerilir. İyi tolerans gösterdikleri doğrulandıktan sonra dozaj genelpopülasyon için önerilen miktarlara yükseltilebilir.

Tiyokolşikosid

Tiyokolşikosidin yaşlı hastalardaki güvenilirlik ve etkinliği incelenmemiştir.

Non-steroidal antiinflamatuvar ilaç (NSAİİ) içeren ilaçlar ile tedavi sırasında gastrointestinal sistem (GİS)'de oluşabilecek kanamalar açısından hastaların düzenli olarak izlenmesi gerekir.

4.3 Kontrendikasyonlar

LEODEX PLUS aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• Deksketoprofen, tiyokolşikosid, diğer nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) veyaüründeki herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olan hastalar,

• Gevşek paralizi, adale hipotonisi olan hastalar,

• Kanama problemleri olan ve antikoagülan ilaç kullanan hastalar,

• Aktif veya şüpheli peptik ülseri/kanaması olan veya tekrarlayan peptik ülser/kanama veyakronik dispepsi öyküsü olan hastalar,

2/27

• Geçmişteki NSAİİ tedavisi ile ilişkili olarak aktif gastrointestinal kanama veya perforasyon(delinme) öyküsü olan hastalar,

• Crohn hastalığı veya ülseratif koliti olan hastalar,

• Şiddetli kalp yetmezliği olan hastalar,

• Bronşiyal astım öyküsü olan hastalar,

• Orta veya şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar,

• Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar,

• Hemorajik diatezi veya diğer pıhtılaşma bozuklukları olan hastalar,

• Koroner arter by-pass greft operasyonu durumunda ameliyat öncesi ağrı kesici olarakkullanımı,

• Tüm gebelik ve laktasyon süresince,

• Çocuk doğurma potansiyeli olan ve etkili kontrasepsiyon kullanmayan kadınlarda (bkz.bölüm 4.6.),

• 18 yaş ve altındaki hastalarda,

• Aspirin veya diğer NSAİİ'lerin alımı sonucunda astım, ürtiker veya alerjik tipte reaksiyongörülen hastalar tarafından kullanılmamalıdır. Bu tür hastalarda NSAİİ'ye bağlı şiddetli,nadiren ölümcül olan, anafilaksi benzeri reaksiyonlar bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Deksketoprofen

Uyarılar:

Çocuklarda ve adelosanlarda deksketoprofenin güvenirliliği tespit edilmemiştir.

Alerjik durum öyküsü olan hastalarda kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Yaşlılarda NSAİİ'ler ile istenmeyen etkilerin insidansı yüksektir. Bu hastalarda tedaviye düşük dozlarda başlanmalıdır.

Selektif siklooksijenaz-2 (COX-2) inhibitörleri dahil olmak üzere diğer NSAİİ'lerle birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

3/27

Semptomları kontrol etmekte gerekli olan en kısa süre için etkili olan en düşük doz kullanılarak istenmeyen etkiler en aza indirilebilir.

Kardiyovasküler trombotik olaylar:

Birçok COX-2 selektif ve non-selektif NSAİİ ile 3 yıla varan süreler ile yapılan klinik çalışmalarda fatal olabilen ciddi kardiyovasküler trombotik olaylar, miyokard infarktüsü vefelç riskinin yüksek olduğu görülmüştür. COX-2 selektif olan ve olmayan tüm NSAİİ'lerdebenzer bir risk bulunabilir. Kardiyovasküler hastalığı olduğu bilinen ya da kardiyovaskülerhastalık bakımından risk faktörü bulunan hastalarda, risk daha yüksek olabilir. NSAİİ tedavisiuygulanan hastalarda, potansiyel kardiyovasküler advers etki riskini minimuma indirmek içinetkili en düşük doz, mümkün olan en kısa süreyle kullanılmalıdır. Daha önce kardiyovaskülersemptomlar görülmediyse bile, hastalar ve doktorlar bu tür olayların meydana gelmesikonusunda dikkatli olmalıdır. Hastalara ciddi kardiyovasküler olayların belirti ve/veyasemptomları ile bunların meydana gelmesi durumunda ne yapmaları gerektiği konularındabilgi verilmelidir.

NSAİİ'lerin kullanımıyla artan ciddi kardiyovasküler trombotik olaylar meydana gelme riskini, eşzamanlı kullanılan aspirinin azalttığı konusunda tutarlı kanıtlar yoktur. Aspirin ilebir NSAİİ'nin eşzamanlı kullanılması ciddi gastrointestinal etki riskini artırır (bkz. bölüm4.4).

Koroner arter by-pass greft ameliyatından sonraki ilk 10-14 gün içinde ağrı tedavisi için COX-2 selektif NSAİİ'lerin kullanıldığı iki büyük, kontrollü klinik çalışmada miyokardinfarktüsü ve felç insidansının arttığı görülmüştür (bkz. bölüm 4.3).

Kontrol edilemeyen hipertansiyon, konjestif kalp yetmezliği, iskemik kalp hastalığı tanısı konan, periferal arter hastalığı ve/veya serebrovasküler hastalığı olan hastalarda dikkatli birşekilde düşünüldükten sonra LEODEX PLUS ile tedavi edilmelidir.

Hipertansiyon:

Diğer NSAİİ'ler gibi LEODEX PLUS da, hipertansiyon oluşmasına ya da önceden var olan hipertansiyonun kötüleşmesine yol açabilir ve bu durum kardiyovasküler olay insidansınınartmasına sebep olabilir. Tiyazid ya da kıvrım diüretiği kullanan hastalar NSAİİ'ler aldığızaman, diüretik tedavi yanıtları bozulabilir. LEODEX PLUS dahil, tüm NSAİİ'lerhipertansiyonlu hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır. Kan basıncı, NSAİİ tedavisininbaşlangıcında ve tedavi boyunca yakından izlenmelidir.

Konjestif kalp yetmezliği ve ödem:

Deksketoprofen trometamol dahil NSAİİ kullanan bazı hastalarda sıvı retansiyonu ve ödem görülmüştür. LEODEX PLUS sıvı retansiyonu ya da kalp yetmezliği bulunan hastalardadikkatli kullanılmalıdır.

Gastrointestinal etkilerÜlserasyon. kanama ve perforasyon riski:

NSAİİ'ler ile tedavi olan hastalarda, tedavinin herhangi bir döneminde ve herhangi bir uyarıcı semptom görülmeksizin; mide, ince bağırsak veya kalın bağırsakta inflamasyon, kanama,

4/27

ülserasyon ya da perforasyon şeklinde, ölümle sonuçlanabilecek ciddi gastrointestinal advers etkilere sebep olabilir. NSAİİ kullanımı ile ciddi üst gastrointestinal şikayetleri olan beşhastadan sadece biri semptomatiktir. NSAİİ kullanımı ile ilişkili ciddi üst gastrointestinalsistem ülserleri, büyük kanamalar ya da perforasyonların 3-6 ay tedavi gören hastalardayaklaşık

%%

2-4 oranında oluştuğu gösterilmiştir. Bueğilimler kullanım süresinin uzaması ile devam eder ve tedavi kürü sırasında, ciddigastrointestinal advers etki oluşma ihtimali artar. Bununla beraber, kısa süreli tedavide bilerisk vardır.

NSAİİ tedavisi uygulanan hastalarda gastrointestinal advers etki potansiyeli riskini minimuma indirmek için, etkili en düşük doz mümkün olan en kısa süreyle uygulanmalıdır. NSAİİtedavisi sırasında hastalar ve doktorlar gastrointestinal ülserasyon ve kanama belirti vesemptomları için dikkatli olmalı ve ciddi gastrointestinal advers etki şüphesi varsa, hemenilave değerlendirme ve tedaviye başlanmalıdır. Bu, ciddi gastrointestinal advers etki ortadankalkıncaya kadar, NSAİİ tedavisinin durdurulmasını içermelidir. Yüksek riskli hastalar içinNSAİİ'leri içermeyen alternatif tedaviler düşünülmelidir.

NSAİİ'ler ülser hastalığı ya da gastrointestinal kanama hikayesi bulunan hastalarda çok dikkatli kullanılmalıdır. Peptik ülser hastalığı ve/veya gastrointestinal kanama hikayesibulunan ve NSAİİ'leri kullanan hastalarda gastrointestinal kanama oluşma riski, bu riskfaktörlerinden hiçbiri bulunmayan hastalara oranla 10 kattan fazladır. NSAİİ'lerinuygulandığı hastalarda; eşzamanlı oral kortikosteroidler, seçici serotonin geri alıminhibitörleri, varfarin gibi antikoagülanlar, aspirin gibi anti-trombosit ajan kullanımı ya da,NSAİİ tedavisinin uzun süreli olması, sigara alışkanlığı, alkol kullanma, ileri yaşta olma vegenel sağlık durumunun kötü olması, gastrointestinal kanama riskini artıran diğer faktörlerdir.Spontan fatal gastrointestinal olayların büyük bir bölümü, yaşlı ya da genel sağlık durumubozuk hastalarda görülmektedir; bu nedenle bu popülasyonun tedavisinde özellikle dikkatliolmak gerekir.

Uyarıcı semptomlar veya ciddi gastrointestinal olay öyküsü olsun veya olmasın, tedavinin herhangi bir aşamasında, ölümcül olabilen gastrointestinal kanama, ülserasyon veyaperforasyon, tüm NSAİİ'ler ile bildirilmiştir. LEODEX PLUS alan hastalarda gastrointestinalkanama ya da ülserasyon ortaya çıktığında tedavi kesilmelidir.

Özellikle kanama ya da delinme ile komplike olmuş (bkz. bölüm 4.3.) ülser geçmişi olan hastalarda ve yaşlılarda, NSAİİ dozu arttıkça gastrointestinal kanama, ülserasyon ya daperforasyon riski de artar.

Yaşlılar: Yaşlılarda, NSAİİ'lerin, özellikle ölümcül olabilen gastrointestinal kanama ve perforasyon gibi advers reaksiyonlarının sıklığında bir artış görülmektedir (bkz. bölüm 4.2.).Bu hastalar mümkün olan en düşük dozda tedaviye başlamalıdır.

Bütün NSAİİ'lerde olduğu gibi LEODEX PLUS tedavisine başlamadan önce tamamen iyileşme olduğundan emin olmak için herhangi bir özofajit, gastrit ve/veya peptik ülsergeçmişi araştırılmalıdır. Gastrointestinal semptomlar veya gastrointestinal hastalık öyküsü

5/27

olan hastalar sindirim bozuklukları, özellikle de gastrointestinal kanama açısından izlenmelidir.

NSAİİ'ler, gastrointestinal hastalık öyküsü (ülseratif kolit, Crohn hastalığı) olan hastalara, hastalıklarının şiddetini artırabileceğinden (bkz. bölüm 4.8.) dikkatli bir şekilde verilmelidir.

Koruyucu ajanlarla birlikte (örn., misoprostol veya proton pompası inhibitörü) kombinasyon terapisi düşünülmelidir ve ayrıca bu hastalarda LEODEX PLUS düşük doz aspirin ile birliktekullanılması gerekir. Diğer ilaçlar gastrointestinal riski artırabilir (bkz. bölüm 4.5.).

Gastrointestinal toksisite hikayesi olan hastalarda, özellikle yaşlılarda, tedavinin başlangıç aşamasında görülen alışık olmadık abdominal semptomlar (özellikle gastrointestinal kanama)rapor edilmiştir.

Ülserasyon veya kanama riskini arttırabilecek oral kortikosteroidler, varfarin gibi antikoagülanlar, seçici serotonin geri alım inhibitörleri veya asetilsalisilik asit gibiantitrombositleri eşzamanlı alan hastalarda dikkatli olunması tavsiye edilmiştir (bkz. bölüm4.5).

Tüm non-selektif NSAİİ'ler trombosit agregasyonunu inhibe edebilir ve prostaglandin sentezinin inhibisyonu yoluyla kanama zamanını uzatabilir. Bu nedenle, hemostazı etkileyenvarfarin ya da diğer kumarinler veya heparinler ile tedavi uygulanan hastalarındeksketoprofen trometamol kullanması önerilmez.

Renal etkiler:

NSAİİ'lerin uzun süreli kullanımı, renal papiller nekroz ya da diğer renal patolojilere yol açmaktadır. Renal prostaglandinlerin, böbreğin perfüzyonunu sağlamada kompansatuvar roloynadıkları hastalarda da renal toksisite gözlenir. Bu hastalara NSAİİ uygulanması,prostaglandin üretiminde ve renal kan akımında belirgin renal dekompansasyona yol açacakderecede doza bağlı azalmaya neden olabilir. Bu tür bir risk altındaki hastalar; böbrekfonksiyon bozukluğu, kalp yetmezliği, karaciğer fonksiyon bozukluğu olanlar, diüretik veanjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörü kullananlar ve yaşlı hastalardır. NSAİİtedavisinin sonlandırılması ile genelde tedavi öncesi duruma geri dönülür.

Bütün NSAİİ'ler gibi, LEODEX PLUS plazma üre azotunu ve kreatinini artırabilir. Diğer prostaglandin sentez inhibitörleri gibi glomerüler nefrit, intersitisyel nefrit, renal papillernekroz, nefrotik sendrom ve akut renal yetmezliğe yol açabilen renal sistem üzerindeistenmeyen etkilerle ilişkili olabilir.

İlerlemiş böbrek hastalığı:

Kontrollü klinik çalışmalarda, deksketoprofenin ilerlemiş böbrek hastalığı bulunan hastalarda kullanımı konusunda hiçbir bilgi yoktur. Bu sebeple, ilerlemiş böbrek hastalığı bulunanhastalarda LEODEX PLUS ile tedavi önerilmez. Eğer LEODEX PLUS tedavisine başlanmasıgerekiyorsa, hastanın böbrek fonksiyonunun yakından izlenmesi önerilir.

6/27

Anafılaktoid reaksiyonlar:

Diğer NSAİİ'ler ile olduğu gibi daha önce deksketoprofen kullanmamış hastalarda da anafılaktoid reaksiyonlar görülebilir. LEODEX PLUS; aspirin triadı (aspirin veya diğerNSAİİ'ler ile astım, ürtiker ya da benzeri şekilde alerjik reaksiyonlar) görülmüş hastalaraverilmemelidir.

Bunun yanı sıra bronşiyal astım, vazomotor rinit ve burun polipozisi bulunan hastalarda aspirin veya diğer NSAİİ'lerin alınması ile ciddi, fatal olabilecek bronkospazm ortayaçıkabilir. Bu gibi hastalarda fatal reaksiyonlar bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.3). Anafilaktoidreaksiyon görüldüğünde acil yardım yapılmalıdır.

Deri reaksiyonları:

Deksketoprofen de dahil olmak üzere tüm NSAİİ'ler eksfolyatif dermatit, Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve Toksik Epidermal Nekroliz (TEN)'i de içeren ve bazıları öldürücüolabilen ciddi deri advers olaylarına neden olabilir. Bu ciddi olaylar hiçbir belirti vermedenmeydana gelebilir. Tedavi sürecinin erken döneminde hastalar bu reaksiyonlar için yüksekrisk taşırlar. Tedavinin ilk ayı içinde reaksiyonların başladığı görülmektedir. Hastalara ciddideri reaksiyonlarının belirti ve semptomları bildirilmeli ve deri döküntüsü ya da aşırıduyarlılığın herhangi başka bir belirtisinde ilacın durdurulması gerektiği söylenmelidir.

Fertilite:

Diğer NSAİİ'ler gibi LEODEX PLUS dişi fertilitesine zarar verebilir. LEODEX PLUS'ın hamile kalmayı düşünen kadınlarda kullanımı önerilmemektedir. Hamile kalmada sorunyaşayan veya kısırlık tedavisi alanlarda LEODEX PLUS tedavisine ara verilmelidir.

Gebelik:

Duktus arteriozusun erken kapanmasına yol açacağından, diğer NSAİİ gibi LEODEX PLUS'ın da gebeliğin geç dönemlerinde kullanılması önerilmez.

Önlemler:

Genel:

LEODEX PLUS, kortikosteroid yerine ya da kortikosteroid tedavisinin yetersizliğinde kullanılmaz. Kortikosteroidlerin aniden durdurulması hastalığın alevlenmesine yol açabilir.

Uzun süreli kortiokosteroid tedavisi uygulanmakta olan hastalarda, kortikosteroid tedavisinin durdurulmasına karar verilmişse, tedavinin idameli olarak azaltılması gerekir.

LEODEX PLUS'ın ateş ve inflamasyon azaltılmasındaki farmakolojik aktivitesi, bu diyagnostik belirtilerin varsayılan non-infeksiyöz, ağrılı durumların komplikasyonlarınınizlenmesindeki faydasını azaltabilir.

LEODEX PLUS hematopoietik bozukluklar, sistemik lupus eritematozus veya mikst bağ dokusu hastalığı olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

7/27

Hepatik etkiler:

NSAİİ kullanan hastaların

%

15'e yakın bir bölümünde bir veya daha fazla karaciğer fonksiyon testi değerinde sınırda artışlar olabilir ve klinik çalışmalarda NSAİİ uygulananhastaların yaklaşık % l'inde dikkate değer ALT ve AST artışları (normalin üst sınırınınyaklaşık üç katı veya daha fazla) bildirilmiştir. Laboratuvar bulgularındaki bu değişmelerilerleyebilir, değişmeden kalabilir ya da tedaviye devam edilmesine rağmen geçici olabilir.NSAİİ'lerin kullanımı ile nadiren sarılık ve fatal fulminan hepatit, karaciğer nekrozu vekaraciğer yetmezliği (bazıları ölümle sonuçlanan) gibi ciddi karaciğer reaksiyonlarıbildirilmiştir.

LEODEX PLUS tedavisi uygulanırken karaciğer fonksiyon bozukluğu semptom ve/veya belirtileri görülen ya da karaciğer testleri anormal olan hastalar daha şiddetli hepatikreaksiyon oluşma kanıtı için değerlendirilmelidir. Eğer karaciğer hastalığı ile uyumlu klinikbelirti ve bulgular meydana gelirse ya da sistemik belirtiler görülürse (döküntü, eozinofiligibi), deksketoprofen tedavisi durdurulmalıdır.

Hematolojik etkiler:

LEODEX PLUS veya diğer NSAİİ'leri kullanan hastalarda bazen anemi görülmektedir. Bunun nedeni; sıvı retansiyonu, gizli ya da geniş gastrointestinal kan kaybı veya eritropoiezüzerinde tam olarak tanımlanmamış bir etki olabilir. LEODEX PLUS'ın dahil olduğuNSAİİ'lerin uzun süreli olarak kullanan hastalarda aneminin herhangi bir belirti veya bulgusugörülmese bile, hemoglobin ya da hematokrit değerleri düzenli olarak ölçülerek kontroledilmelidir.

NSAİİ'ler trombosit agregasyonunu inhibe eder ve bu ajanların bazı hastalarda kanama süresini uzattığı görülmüştür. Aspirinin aksine, trombosit fonksiyonu üzerindeki etkilerikantitatif olarak daha az, daha kısa süreli ve reversibldir. LEODEX PLUS tedavisi uygulananve trombosit fonksiyonundaki değişikliklerin olumsuz etkileri bulunan hastalar (koagülasyonbozukluğu bulunan ya da antikoagülan uygulanan hastalar gibi) dikkatle izlenmelidir.

Önceden mevcut astım:

Astımlı hastalarda aspirine-duyarlı astım bulunabilir. Aspirine duyarlı astımı olan hastalarda aspirin kullanımı, fatal olabilen ciddi bronkospazma yol açmaktadır. Bu tür hastalarda aspirinve diğer NSAİİ'ler arasında bronkospazmın da dahil olduğu çapraz reaktivite bildirildiğindenLEODEX PLUS kullanılmamalı ve önceden astımı olduğu bilinen hastalarda da dikkatliolunmalıdır.

Hastalar için bilgi

LEODEX PLUS, diğer NSAİİ'ler gibi, miyokard infarktüsü ya da felç gibi ciddi kardiyovasküler yan etkilere neden olabilir ve bunlar hastanede yatma ve hatta ölüm ilesonuçlanabilir. Ciddi kardiyovasküler olaylar uyarıcı semptomlar olmadan meydanagelebilirse de, hastalar göğüs ağrısı, nefes darlığı, halsizlik, konuşmada pelteklik gibi belirtive semptomlara dikkat etmeli ve bunlara benzer herhangi bir belirti ya da semptom görürlersetıbbi yardım almalıdır. Hastalara bu izlemenin önemi vurgulanmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

8/27

Bu sınıftaki diğer ilaçlar gibi LEODEX PLUS da rahatsızlığa ve nadiren, hastanede yatmayı gerektirebilen ve hatta öldürücü olabilen gastrointestinal ülser ve kanama gibi ciddi yanetkilere neden olabilir.

Ciddi gastrointestinal sistem ülserasyon ve kanaması, uyarıcı semptomlar bulunmadan da meydana gelebildiği için, doktorlar kronik tedavi uygulanan hastaları ülserasyon vekanamanın belirti ve bulgularına dikkat etmeleri konusunda uyarmalı ve epigastrik ağrı,dispepsi, melena ve hematemezi içeren herhangi bir belirti ya da semptom bakımındanizlemeli ve onlara da bu izlemenin önemini bildirmelidirler (bkz. bölüm 4.4).

Deksketoprofen, diğer NSAİİ'ler gibi, eksfolyatif dermatit, Stevens Johnson sendromu ve Toksik Epidermal Nekroliz gibi hastanede yatmayı gerektiren ve hatta ölümcül olabilen,deride ciddi yan etkilere neden olabilir. Ciddi deri reaksiyonları uyarı olmadan meydanagelebilirse de, hastalar deride döküntü ve vezikül, ateş ya da kaşınma gibi diğer aşırıduyarlılık belirti ve semptomlarına dikkat etmeli ve herhangi bir belirti ya da semptomgörürlerse tıbbi yardım almalıdır. Hastalarda herhangi tip bir döküntü meydana gelirse ilacıhemen durdurmaları ve mümkün olduğunca çabuk doktorlarına danışmaları söylenmelidir.

Hastalara, açıklanamayan kilo artışı ya da ödem belirti ve semptomlarını hemen doktorlarına bildirmeleri söylenmelidir.

Hastalara hepatotoksisitenin uyarıcı belirti ve semptomları konusunda bilgi verilmelidir (örneğin; bulantı, yorgunluk hali, letarji, prurit, sarılık, sağ üst kadranda duyarlılık ve gripbenzeri sendrom). Eğer bunlar meydana gelirse, hastalara tedaviyi durdurup hemen tıbbiyardım almaları söylenmelidir.

Hastalara, bir anafilaktoid reaksiyon meydana gelirse (örneğin; solunum güçlüğü, yüz ya da boğazda şişme) acil tıbbi yardım almaları da söylenmelidir (bkz. bölüm 4.4).

LEODEX PLUS, diğer NSAİİ'ler gibi, hamileliğin son evrelerinde alınmamalıdır; çünkü duktus arteriozusun erken kapanmasına neden olacaktır.

Laboratuvar testleri

Ciddi gastrointestinal sistem ülserasyonları ve kanaması uyarı semptomları olmadan meydana gelebileceğinden, doktorlar gastrointestinal kanama belirti ve semptomlarını izlemelidir.Diğer NSAİİ'lerde olduğu gibi, anemi belirti ve bulguları bakımından uzun süreli LEODEXPLUS tedavisi uygulanan hastaların tam kan sayımı ve kimyasal profili periyodik olarakkontrol edilmelidir.

Eğer karaciğer hastalığını gösteren klinik belirti ve bulgular ortaya çıkar veya sistemik belirtiler (eozinofili, döküntü gibi) görülürse ve eğer anormal karaciğer testleri saptanır,bunlar devam eder ya da kötüleşirse, LEODEX PLUS durdurulmalıdır.

9/27

Tiyokolşikosid

Klinik öncesi çalışmalarda, tiyokolşikosidin metabolitlerinden biri (SL59.0955), insanlarda oral yolla günde iki kez 8 mg'lık dozlarda gözlenen maruziyete yakın konsantrasyonlardaanöploidiye (bölünen hücrelerde kromozom sayılarının birbirine eşit olmaması) nedenolmuştur (bkz. bölüm 5.3). Anöploidinin teratojenisite, embriyofetotoksisite/spontan düşük,kanser ve erkeklerde kısırlık için bir risk faktörü olduğu bildirilmiştir. Bir önlem olarak,ürünün önerilen dozun üzerindeki dozlarda veya uzun süreli kullanımından kaçınılmalıdır(bkz. bölüm 4.2).

Pazarlama sonrası deneyiminde, tiyokolşikoside sitolitik ve kolestatik hepatit bildirilmiştir. Eş zamanlı olarak NSAİİ veya parasetamol kullanan hastalarda ağır vakalar (örn. fulminanhepatit) bildirilmiştir. Hastalar karaciğer toksisitesiyle ilgili olabilecek belirtileri hemenbildirmeleri konusunda uyarılmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

Tiyokolşikosidin çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

Tiyokolşikosid özellikle epilepsisi olan hastalarda ya da nöbet riski olan hastalarda nöbetleri hızlandırabilir (bkz. bölüm 4.8).

Hastalar olası bir gebeliğin potansiyel riski ve izlenmesi gereken etkili kontrasepsiyon yöntemleri hakkında özenle bilgilendirilmelidir.

Oral uygulamayı takiben diyare görülmesi halinde tiyokolşikosid tedavisi kesilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Deksketoprofen

Önerilmeyen kombinasyonlar:

Yüksek doz salisilatlar (> 3 g/gün) dahil diğer NSAİİ'ler:

Bazı NSAİİ'ler ile birlikte uygulanması sinerjik etkiyle gastrointestinal ülser ve kanama riskini arttırabilir.

Deksketoprofen aspirin ile birlikte uygulandığında proteine bağlanması azalır, ancak serbest deksketoprofen klerensi değişmez. Bu etkileşmenin klinik anlamı bilinmemektedir. Yine de,diğer NSAİİ ile olduğu gibi, deksketoprofen ile aspirinin eşzamanlı uygulanması, yanetkilerdeki artış potansiyeli nedeniyle, genelde önerilmemektedir.

Antikoagülanlar:

NSAİİ'ler varfarin (bkz. bölüm 4.4) gibi antikoagülanların etkilerini, deksketoprofenin yüksek plazma proteini bağlanması, trombosit fonksiyonu inhibisyonu ve gastroduodenalmukoza hasarı nedeniyle arttırabilir. Antikoagülanlar ile kombinasyon tedavisindenkaçınılamadığı durumlarda yakın klinik gözlemler yapılmalı ve laboratuvar değerleriizlenmelidir.

10/27

Varfarin:

Varfarin ile NSAİİ'lerin gastrointestinal kanama üzerindeki etkileri sinerjiktir; yani bu iki ilacı birlikte kullanan hastaların ciddi gastrointestinal kanama geçirme riski, her iki ilacı ayrıayrı kullananlara oranla daha yüksektir.

Aspirin:

Deksketoprofen aspirinle birlikte verildiğinde, serbest deksketoprofen klerensi değişmese de protein bağlama oranı azalmaktadır. Bu etkileşimin klinik açıdan önemi bilinmiyor olmaklabirlikte, diğer NSAİİ'lerde olduğu gibi, deksketoprofen ve aspirinin eş zamanlı olarakverilmesi, advers etki görülme olasılığını arttırdığından, genellikle önerilmemektedir.

Heparinler:

Hemoraji riskini arttırır (trombosit fonksiyon inhibisyonu ve gastroduodenal mukozaya zarar verir).

Kortikosteroidler:

Gastrointestinal ülserasyon veya kanama riski artışı vardır (bkz. bölüm 4.4).

Lityum:

NSAİİ'ler, plazma lityum düzeylerinde artış ve renal lityum klerensinde düşüş meydana getirmiştir. Ortalama minimum lityum konsantrasyonu % 15 artmış ve renal klerens yaklaşık% 20 düşmüştür. Bu etkiye, renal prostaglandin sentezinin NSAİİ'ler tarafındaninhibisyonunun neden olduğu düşünülmektedir. Bu nedenle, NSAİİ'ler ile lityum eşzamanlıuygulanınca bireyler lityum toksisitesi belirtileri için dikkatle izlenmelidir.

Metotreksat (haftada 15 mg veya daha fazla kullanımı):

Antiinflamatuvar ajanların renal klerensi azaltmasıyla metotreksatın hematolojik toksisitesi artmıştır. NSAİİ'lerin, tavşan böbrek dilimlerinde metotreksat birikimini kompetitif şekildeinhibe ettikleri kaydedilmiştir. Bu da metotreksat toksisitesini artırabileceklerini düşündürür.NSAİİ'lerin metotreksat ile eşzamanlı kullanımında dikkatli olmak gerekir.

Hidantoinler ve sülfonamidler:

Bu maddelerin toksik etkilerini arttırılabilir.

Dikkat gerektiren kombinasyonlar;

Diüretikler, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri, antibakteriyel aminoglikozidler ve anjiyotensin II reseptör antagonistleri:

Deksketoprofen diüretiklerin ve antihipertansif ajanların etkisini azaltabilir. Böbrek fonksiyonları zayıf olan (örn., susuz kalan veya karaciğer fonksiyonları zayıf olan yaşlıhastalarda) bazı hastalarda siklooksijenaz ve ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptörantagonistlerini veya antibakteriyel aminoglikozidleri inhibe eden ajanlarla birlikte kullanımırenal fonksiyonların daha çok bozulmasına neden olabilir, bu durum genelde geridönüşümlüdür. Bir diüretiğin ve deksketoprofenin birlikte reçetelendirildiği durumda hastanın

11/27

yeteri miktarda su aldığından emin olunması ve tedavinin başlangıcında renal fonksiyon testinin izlenmesi önemlidir (bkz. bölüm 4.4).

Furosemid:

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası gözlemlerde deksketoprofenin bazı hastalarda furosemid ve tiazidlerin natriüretik etkilerini azaltabileceği görülmüştür. Bu etkiye renalprostaglandin sentezi inhibisyonunun neden olduğu düşünülmüştür. NSAİİ'ler ile eşzamanlıtedavi sırasında hasta, böbrek yetmezliği belirtileri ve diüretik etkililiğini saptamak içindikkatle izlenmelidir.

Metotreksat (düşük dozlarda; haftada 15 mg'dan daha az kullanımı):

Antiinflamatuvar ajanların renal klerensi azaltmasıyla metotreksatın hematolojik toksisitesi artmıştır. Kombinasyonun ilk haftalarında kan sayımı haftalık yapılmalıdır. Yaşlılarda olduğugibi, hafif renal fonksiyon yetmezliği olan hastalar daha sık izlenmelidir.

Pentoksifilin:

Kanama riskini arttırır. Hasta izlenmeli ve kanama zamanı bakımından daha sık takip edilmelidir.

Zidovudin:

NSAİİ'ler ile tedaviye başladıktan bir hafta sonra ağır aneminin eşlik ettiği retikülositler üzerinden artmış eritrosit toksisitesi görülür. NSAİİ'lerle tedaviye başlanıldıktan iki haftasonra kan değerleri takip edilmelidir.

Sülfonilüre:

NSAİİ'ler sülfonilüre tedavilerini potansiyalize edebilirler. Sülfonilüre tedavisi görmekte olan hastalarda deksketoprofen kullanımı ile çok seyrek hipoglisemi rapor edilmiştir.

Göz önünde bulundurulması gereken kombinasyonlar;

Beta blokörler:

NSAİİ'ler renal prostaglandin sentezinin inhibisyonu aracılığıyla görülen etkileri nedeniyle beta blokörlerin antihipertansif etkilerini azaltabilir.

Siklosporin ve takrolimus:

NSAİİ'ler renal prostaglandin sentez inhibisyonu ile görülen etkileri nedeniyle siklosporinin ve takrolimusun nefrotoksisitesini arttırabilir. Tedavi süresince renal fonksiyonlarölçülmelidir.

Trombolitikler:

Kanama riskini arttırır.

Anti-trombosit ajanlar ve seçici serotonin gerialım inhibitörleri (SSRI'lar):

Gastrointestinal kanama riskini arttırır.

12/27

Probenesid:

Deksketoprofenin plazma konsantrasyonları artabilir; bu etkileşme renal tübüler sekresyon bölgesindeki inhibitör bir mekanizmaya ve glukuronid konjugasyonu bağlı olabilir vedeksketoprofen dozunun ayarlanmasını gerektirir.

Kardiyak glikozitleri:

Plazma glikozit konsantrasyonunu arttırabilir. NSAİİ'ler kalp yetmezliğini kötüleştirebilir, glomerüler filtrasyon hızını (GFR) düşürebilirler.

Mifepriston:

NSAİİ'ler mifepriston alımından sonraki 8-12 gün içinde kullanılmamalıdır.

Kinolon antibiyotikler:

Hayvan çalışmaları NSAİİ'ler ile birlikte yüksek dozda kinolon alımının, konvülziyonların gelişme riskini arttırabileceğini göstermektedir.

Tiyokolşikosid

Yakın zamanlı klinik tecrübeler göz önüne alınarak, tiyokolşikosid, steroid olmayan antiinflamatuvar ajanlar, fenilbutazon, analjezikler ve nörit tedavisinde kullanılan preparatlar,anabolik steroidler, sedatifler, barbituratlar ve süksinilkolin ile başarılı ve güvenli bir şekildeuygulanmaktadır.

Tiyokolşikosidin kas-iskelet sistemi üzerinde kas gevşetici etki gösteren diğer ilaçlarla birlikte alınması, birbirlerinin etkisini artırabileceklerinden dolayı önerilmemektedir. Aynı sebeptenötürü, düz kaslar üzerine etkili olan bir diğer ilaçla birlikte kullanılması durumunda,istenmeyen etkilerin görülme sıklığının artması ihtimaline karşı, daha dikkatli olunması vehastanın gözlemlenmesi gerekmektedir.

Tiyokolşikosid antikoagülanlarla birlikte kullanılmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Deksketoprofen ve tiyokolşikosid kombinasyonu ile pediyatrik popülasyona ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır. Bu nedenle güvenilirliği ve etkinliği kanıtlanmamıştır. 18 yaşındanküçüklerde kullanılmamalıdır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X'tir.

13/27

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

LEODEX PLUS gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebelik dönemi

Deksketoprofen

Prostaglandin sentezinin inhibisyonu hamileliği ve/veya embriyo/fetal gelişimi etkileyebilir. Epidemiyoloji çalışmalarından elde edilen veriler hamileliğin erken dönemlerindeprostaglandin sentez inhibitörünü kullandıktan sonra gastrosis ve kardiyak malformasyon vedüşük riskinde artışlar olduğunu göstermiştir. Kardiyak malformasyon riski

%

1'den dahaaşağıda olup yaklaşık % 1.5'e yükselmiştir. Riskin doz ve tedavinin süresi ile artabileceğineinanılmaktadır. Hayvanlarda yapılan çalışmalar prostaglandin sentez inhibitör kullanılmasınınpre- ve post-implantasyon kaybının artmasına ve embriyo-fetal ölüme neden olduğunugöstermiştir. Organojenik süreçte hayvanlara verilen prostaglandin sentez inhibitörükardiyovasküler dahil çeşitli malformasyonların insidansını arttırmıştır. Deksketoprofentrometamol ile yürütülen hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi gözlenmemiştir.

Gebeliğin birinci ve ikinci trimesterinde, deksketoprofen trometamol açık bir şekilde gerekli olmadığı takdirde verilmemelidir. Eğer deksketoprofen trometamol, gebe kalmaya çalışanveya gebeliğin birinci ve ikinci trimesterinde olan bir kadın tarafından kullanılıyorsa, dozolabildiğince düşük tutulmalı ve tedavi süresi mümkün olduğu kadar kısa olmalıdır.

Deksketoprofen gebeliğin üçüncü trimesterinde kontrendikedir.

Gebeliğin üçüncü trimesterinde bütün prostaglandin sentez inhibitörleri fötusa etki edebilir;

• Kardiyopulmoner toksisite (arter kanallarının erken kapanması ve pulmoner hipertansiyon)

• Oligohidroamniyoz ile birlikte böbrek yetmezliğine neden olan renal fonksiyon bozukluğu

Gebeliğin sonunda anne ve yeni doğan üzerine etkisi;

• Kanama zamanının uzaması, düşük dozlarda bile oluşabilecek antiagregan etki

• Uterin kasılmaların inhibisyonu sonucu doğum sancısının uzaması veya gecikmesi

Tiyokolşikosid

Hayvanlar üzerinde yürütülen çalışmalarda teratojenik etkiler dahil olmak üzere üreme toksisitesi görülmüştür (bkz. bölüm 5.3.). Gebelik sırasında kullanım güvenilirliğinideğerlendirebilmek amacıyla yeterli klinik veri bulunmamaktadır. Dolayısıyla, embriyo vefetüs için oluşabilecek potansiyel zararlar bilinmemektedir. Sonuç olarak, tiyokolşikosidgebelik döneminde ve çocuk doğurma potansiyeli olup etkili kontrasepsiyon kullanmayankadınlarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3.).

Sonuç olarak, LEODEX PLUS gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

14/27

Laktasyon dönemi

Deksketoprofenin anne sütüne geçip geçmediği bilinmediğinden emziren annelerde kullanımı önerilmemektedir. Tiyokolşikosid anne sütüne geçtiği için, LEODEX PLUS emzirmedöneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Diğer NSAİİ'ler ile birlikte, deksketoprofen trometamol kullanımı fertiliteyi etkileyebilir ve gebe kalmaya çalışan kadınlarda önerilmemektedir. Gebe kalmakta zorlanan veya infertiliteaçısından araştırılan kadınlarda deksketoprofen trometamolün kesilmesi düşünülmelidir.Açıkça zorunlu olmadığı sürece gebeliğin birinci ve ikinci trimesterinde deksketoprofentrometamol kullanılmamalıdır.

Tiyokolşikosid ile sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen fertilite çalışmasında 12 mg/kg'a kadar olan dozlarda-hiçbir klinik etki indüklenmeyen doz seviyelerinde-hiçbir fertilite bozulmasıgöstermemiştir. Tiyokolşikosid ve metabolitleri, farklı doz düzeylerinde anöjenik etkiyeneden olur (bkz. Genotoksisite); anöjenik etkinin insanlarda erkek fertilitesinin bozulmasındabir risk faktörü olduğu bilinmektedir (bkz. bölüm 4.4). Bir önlem olarak, ürünün önerilendozun üzerindeki dozlarda veya uzun süreli kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

LEODEX PLUS baş dönmesi, sersemlik, halsizlik, görme bozuklukları ve uyuklamaya neden olabileceğinden makine veya araç kullanımı yeteneği üzerinde hafif veya orta şiddette etkileroluşturabilir. Makine veya araç kullanırken dikkatli olunmalıdır veya makine veya araçkullanımından kaçınılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalarda deksketoprofenin ve tiyokolşikosidin ayrı ayrı kullanımına bağlı olarak rapor edilen advers etkiler aşağıda listelenmiştir:

İstenmeyen yan etkilerin sınıflandırılmasında aşağıdaki sistem kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Deksketoprofen

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok seyrek:

Nötropeni, trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek:

Larinks ödemi

15/27

Çok seyrek:

Anafilaktik şok dahil anafilaktik reaksiyon

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Seyrek:

Anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan:

Anksiyete, insomnia

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan:

Baş ağrısı, baş dönmesi, somnolans Seyrek:

Parestezi, senkop

Göz hastalıkları

Çok seyrek:

Bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan:

Vertigo Çok seyrek:

Tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan:

Palpitasyon Çok seyrek:

Taşikardi

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan:

Yüz kızarması Seyrek:

Hipertansiyon Çok seyrek

:

Hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Seyrek:

Bradipne Çok seyrek:

Bronkospazm, dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın:

Bulantı ve/veya kusma, abdominal ağrı, diyare, dispepsi Yaygın olmayan:

Gastrit, konstipasyon, ağız kuruluğu, flatulans Seyrek

:

Peptik ülser, peptik ülser kanaması veya perforasyonu Çok seyrek:

Pankreatit

Hepato-biliyer hastalıklar

Seyrek:

Hepatit Çok seyrek:

Hepatoselüler hasar

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın olmayan:

Cilt döküntüleri Seyrek:

Ürtiker, akne, terlemede artış Çok seyrek:

Stevens Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz (Lyell's sendromu), anjiyonörotik ödem, yüzde ödem, fotosensitivite reaksiyonlar, pruritus

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Seyrek:

Sırt ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Seyrek:

Poliüri, akut renal yetmezlik Çok seyrek:

Nefrit veya nefrotik sendrom

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Seyrek:

Menstürel bozukluklar, prostatik bozukluklar

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın olmayan:

Yorgunluk, ağrı, asteni, rigor, kırgınlık

17/27

Seyrek:

Periferal ödem

Araştırmalar

Seyrek: Karaciğer fonksiyon testi anormalliği

Gastrointestinal: Genel olarak en sık görülen istenmeyen etkiler gastrointestinal

rahatsızlıklardır. Özellikle yaşlılarda bazen ölümcül olabilen peptik ülser, perforasyon veya gastrointestinal kanama gözlenebilmektedir. Uygulamayı takiben kusma, bulantı, diyare,flatulans, konstipasyon, dispepsi, abdominal ağrı, melena, hematemez, ülseratif stomatit, kolitalevlemesi ve Crohn hastalığı rapor edilmiştir. Daha az sıklıkla gastrit gözlenmiştir.Pankreatit çok nadir olarak bildirilmiştir.

NSAİİ tedavisi ile ilişkili olarak ödem, hipertansiyon ve kardiyak yetmezliği rapor edilmiştir.

Diğer NSAİİ'lerde gözlenen istenmeyen etkiler deksketoprofen ile de gözlenebilir; aseptik menenjit (lupus eritamozu veya mikst bağ doku hastalığı olan kişilerde daha çok görülebilir);hematolojik reaksiyonlar (purpura, aplastik ve hemolotik anemi ve nadir olarak agranülositozve medullar hipoplazi).

Stevens Johnson sendromu ve toksik epidermal nekrozis (çok nadir) dahil bullöz reaksiyonlar. Klinik çalışmalar ve epidemiyolojik veriler arteriyel trombotik olayların (miyokardiyalinfarktüs veya kalp krizi) oluşma riskindeki küçük artışların bazı NSAİİ'lerin (özellikleyüksek dozlarda ve uzun süreli tedavi) kullanımı ile ilişkili olabileceğini desteklemektedir(bkz. bölüm 4.4).

Daha nadir rapor edilen diğer advers reaksiyonlar şunlardır:

Renal: İnterstisyel nefrit, nefrotik sendrom ve böbrek yetmezliği gibi çeşitli biçimlerde nefrotoksisite.

Karaciğer: Anormal karaciğer fonksiyonu, hepatit ve sarılık.

Nöroloji ve duyu organları: Görme bozuklukları, optik nörit, baş ağrıları, parestezi, aseptik menenjit semptomları (özellikle, sistemik lupus eritematozus, karışık bağ dokusu hastalığıgibi mevcut otoimmün bozuklukları olan hastalarda), ense sertliği, baş ağrısı, bulantı, kusma,ateş ya da dezoryantasyon (bkz. bölüm 4.4.), depresyon, konfüzyon, halüsinasyonlar, tinnitus,vertigo, sersemlik, kırgınlık, halsizlik ve baş dönmesi.

Hematolojik olaylar: Trombositopeni, nötropeni, agranülositoz, aplastik anemi ve hemolitik anemi.

Dermatolojik olaylar: Steven Johnson Sendromu ve Toksik Epidermal Nekroliz dahil bülloz reaksiyonlar (çok nadir). Fotosensitivite.

18/27

Tiyokolşikosid

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan:

Kaşıntı

Seyrek:

Ürtiker

Bilinmiyor:

Anjiyonörotik ödem gibi anafilaktik reaksiyonlar, I.M. uygulamayı takiben anafilaktik şok

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın:

Somnolans

Bilinmiyor:

Vazovagal senkop (genellikle I.M. uygulamayı takip eden dakikalarda meydana gelir), geçici bilinç bulanıklığı veya eksitasyon, konvülsiyonlar

Kardiyak hastalıklar

Seyrek:

Hipotansiyon

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın:

Diyare (bkz. bölüm 4.4), gastralji Seyrek:

Bulantı, kusma

Hepatobilier hastalıklar

Bilinmiyor:

Sitolitik ve kolestatik hepatit (bkz. bölüm 4.4)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan:

Alerjik deri reaksiyonu

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected];;

tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

19/27

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Deksketoprofen

Deksketoprofen trometamolün aşırı doz semptomları bilinmemektedir. NSAİİ'lerle ilişkili olarak şunlar gözlemlenmiştir:

a) Semptomlar

Baş ağrısı, bulantı, kusma, epigastrik ağrı, gastrointestinal kanama, nadiren ishal, dezoryantasyon, eksitasyon, koma, baş dönmesi, sersemlik, tinnitus, baygınlık, zaman zamankonvülziyonlar. Belirgin zehirlenme durumlarında, akut renal yetersizlik ve karaciğer hasarıolasıdır.

b) Terapötik önlemler

lıkla alınması veya aşırı kullanım durumunda, derhal, hastanın klinik durumuna göre semptomatik tedavi uygulanmalıdır. Bir yetişkin ya da bir çocuk tarafından 5 mg/kg'den dahafazla alındığında bir saat içinde, aktif kömür uygulanması düşünülmelidir.

Alternatif olarak, yetişkinlerde, potansiyel hayati tehlike oluşturan bir aşırı doz alımı durumunda bir saat içinde gastrik lavaj düşünülmelidir. İyi idrar çıkımı sağlanmalıdır.

Renal ve karaciğer fonksiyonu yakından izlenmelidir.

Hastalar, potansiyel toksik miktarlarda alımından sonra en az dört saat gözlenmelidir.

Sık ya da uzamış konvülziyonlar intravenöz diazepam ile tedavi edilmelidir.

Hastanın klinik durumuna göre, başka tedbirler alınması gerekebilir.

Deksketoprofen trometamol vücuttan diyalizle uzaklaştırılabilir.

Tiyokolşikosid

Tiyokolşikosid ile tedavi edilen hastalarda aşırı dozun spesifik bir semptomu bildirilmemiştir. Tedavi:

Doz aşımı olduğunda, medikal gözlem ve semptomatik tedbirler önerilmektedir (bkz. bölüm 5.3).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Propiyonik asit türevleri ve santral etkili kas gevşetici ilaçlar ATC Kodu: M01AE17 (deksketoprofen) ve M03BX05 (tiyokolşikosid)

20/27

Deksketoprofen

Deksketoprofen trometamol S-(+)-2-(3-benzoilfenil) propiyonik asidin trometamin tuzu, nonsteroid antiinflamatuvar ilaç grubuna dahil analjezik, antiinflamatuvar ve antipiretik birilaçtır.

Non-steroid antiinflamatuvar ilaçların etki mekanizması, siklooksijenaz yolağının inhibisyonuyla prostaglandin sentezinin azaltılmasıyla ilgilidir. Özellikle, prostaglandinlerPGE1, PGE2, PGF2a, ve PGD2 ve aynı zamanda prostasiklin (PGI2) ve tromboksanları(TXA2 ve TXB2) oluşturan, araşidonik asidin siklik endoperoksitlere, PGG2 ve PGH2,transformasyonunun inhibisyonu ile gerçekleşir. Ayrıca, prostaglandin sentezinin inhibisyonu,kinin gibi diğer inflamasyon mediyatörlerini de etkileyerek, direkt etkiye ilaveten indirekt biretkiye de neden olur.

Deney hayvanları ve insanlar üzerinde yürütülen çalışmalarda deksketoprofenin COX-1 ve COX-2 aktivitelerinin bir inhibitörü olduğu ispatlanmıştır.

Çeşitli ağrı modellerinde yapılan klinik çalışmalar, deksketoprofen trometamolün etkin analjezik etkisi olduğunu göstermiştir. Bazı çalışmalarda analjezik etki deksketoprofenuygulandıktan sonra 30 dakika içinde başlamıştır. Analjezik etki 4-6 saat sürmektedir.

Tiyokolşikosid

Kas gevşetici farmakolojik etkinliğe sahip, yarı-sentetik sülfürlenmiş bir kolşikosid türevidir.

Tiyokolşikosid,

in vitro

ortamda yalnızca GABA-A ve striknine-duyarlı glisin reseptörlerine bağlanır. Bir GABA-A reseptör antagonisti olarak etkinlik gösteren tiyokolşikosid, kasgevşetici etkilerini supraspinal düzeyde düzenleyici kompleks mekanizmalarla gösteriyorolabilir; bununla birlikte glisinerjik etki mekanizması hariç tutulamaz. TiyokolşikosidinGABAerjik reseptörleriyle etkileşim özellikleri, dolaşımdaki ana metaboliti olan glukuronidtüreviyle kalitatif ve kantitatif olarak ortaktır (bkz. bölüm 5.2).

Tiyokolşikosid ve ana metabolitinin kas gevşetici özellikleri,

in vivo olarak

sıçan ve tavşanlarda gerçekleştirilen çeşitli prediktif modellerle gösterilmiştir. Tiyokolşikosidinspinalize sıçanlarda kas gevşetici etkisinin bulunmaması, bu bileşiğin baskın supraspinaletkisini göstermektedir.

Deneysel çalışmalarda oral, subkutan, intraperitoneal ve intramusküler uygulamalardan sonra tiyokolşikosidin antiinflamatuvar ve analjezik etkileri olduğu anlaşılmıştır.

Ayrıca, elektroensefalografik (EEG) çalışmalar, tiyokolşikosidin ve ana metabolitinin hiçbir sedatif etkisinin olmadığını göstermiştir.

21/27

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Deksketoprofen trometamol insanlarda oral uygulamadan 30 dakika sonra C

maksmaksmaks

).

Oral uygulama sonrasında plazmada tiyokolşikoside rastlanmaz, yalnızca iki metabolitine rastlanır: farmakolojik olarak aktif metabolit SL18.0740 ve inaktif metabolit SL59.0955. Heriki metabolitin de maksimum plazma konsantrasyonları uygulamadan 1 saat sonra ortayaçıkar. 8 mg'lık tek bir oral tiyokolşikosid dozunun uygulanmasını takiben, SL18.0740'ınC

maks

ve EAA değerleri sırasıyla 60 ng/mL ve 130 ng.saat/mL'dir. SL59.0955 için bu değerlerçok daha düşüktür: Cmaks yaklaşık 13 ng/mL'dir; EAA ise 15.5 ng.saat/mL (3 saate kadar) -39.7 ng.saat/mL (24 saate kadar) arasında değişir.

Dağılım:

Deksketoprofen trometamolün dağılım yarı ömrü, 0.35 saattir. Deksketoprofen plazma proteinlerine özellikle albümine bağlanır (% 99), Diğer ilaçlarda olduğu gibi dağılımhacminin ortalama değeri 0,25 L/kg'dan düşüktür. Çok dozlu farmakokinetik çalışmalarında,son uygulamadan sonraki EAA'nın tek doz uygulamadan sonra elde edilenden farklıolmadığının gözlenmesi, ilaç birikiminin oluşmadığının bir göstergesidir. Deksketoprofen yağdokularında ksenobiotiklerin birikiminde yer almaz.

Tiyokolşikosid insanlarda serum proteinlerine düşük düzeyde bağlanır (% 13) ve bu bağlanma terapötik tiyokolşikosid konsantrasyonuna bağımlı değildir; serum protein bağlanmasındaesas olarak serum albumini rol oynamaktadır.

Tiyokolşikosidin sanal dağılım hacmi ve sistemik klerensi yaklaşık olarak sırasıyla 43 L/saat ve 19 L/saattir.

Biyotransformasyon:

Deksketoprofen trometamolün uygulanmasından sonra idrarda sadece S-(+) enantiomerin elde edilmesi, insanlarda R-(-) enantiomere dönüşüm olmadığını göstermektedir. Çok dozlufarmakokinetik çalışmalarında, son uygulamadan sonraki EAA'nın tek doz uygulamadansonra elde edilenden farklı olmadığının gözlenmesi, ilaç birikiminin oluşmadığına işaretetmektedir.

Oral uygulama sonrasında tiyokolşikosid önce aglikon 3-demetiltiyokolşikoside (SL59.0955) metabolize olur. Bu adımın esas olarak intestinal metabolizma aracılığıyla gerçekleşmesi, oralyolla uygulandığında dolaşımda değişmemiş tiyokolşikosid bulunmayışını açıklamaktadır.

Daha sonra SL59.0955, tiyokolşikoside eşdeğer farmakolojik etkinliğe sahip olan SL18.0740'a metabolize olur ve oral uygulama sonrasında tiyokolşikosidin farmakolojiketkinliğini destekler. Ayrıca, SL59.0955, didemetil-tiyokolşisine demetile olur.

22/27

Eliminasyon:

Deksketoprofenin başlıca eliminasyon yolu glukuronid konjugasyonunu izleyen renal atılımdır. Deksketoprofen trometamolün uygulanmasından sonra idrarda sadece S-(+)enantiomerinin elde edilmesi, insanlarda R-(-) enantiomerinin oluşmadığını göstermektedir.Deksketoprofen trometamolün eliminasyon yarı ömrü 1.65 saattir.

Radyolojik işaretli tiyokolşikosidin oral uygulamasını takiben, uygulanan dozun % 79'una dışkıda, % 20'sine idrarda rastlanır. İdrarla veya feçesle değişmemiş halde tiyokolşikosidatılmaz. SL18.0740 ve SL59.0955 idrarda ve feçeste bulunur, ancak didemetil-tiyokolşisineyalnızca feçeste rastlanır. SL18.0740 metaboliti, tiyokolşikosidin oral uygulaması sonrasında3.2-7 saat arasında değişen bir görünür yarılanma ömrü ile elimine edilir. SL59.0955metabolitinin ortalama yarı ömrü yaklaşık 0.8 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Deksketoprofen trometamol, oral dozu takiben sistemik maruziyet sırasında doza bağlı bir artış ile doğrusal farmakokinetik gösterir.

Tiyokolşikosidin doğrusal veya doğrusal olmayan durumu konusunda yeterli çalışma bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Deksketoprofen

Yaşlılar:

25 mg deksketoprofen trometamolün oral yolla verilmesinin ardından, genç gönüllülerle karşılaştırıldığında, yaşlı gönüllülerin EAA ve yarı ömür değerlerinde yaklaşık % 50'lik birartış görülmüştür ve tek veya tekrar eden dozlardan sonra, klerenste % 40'lık bir düşüşgörülmüştür; t

maksmaks

'ta bir değişim meydana gelmemiştir. Tekrar eden dozları takibenplazmada önemli oranda ilaç birikimi gözlenmese de yaşlı hastalardaki böbrek yetersizliğindebu popülasyon için dikkatli bir doz ayarlaması gerekmektedir (bkz. bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği:

Hafif-orta şiddette böbrek bozukluğu olan gönüllülerde, 12,5 mg deksketoprofen trometamolün tek dozunun alınmasının ardından, sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığındasadece C

maks

'ta sırasıyla % 22 ve % 37 oranında artışlar gözlenmiştir. Genel olarak, böbrekyetersizliği olan hastalarda deksketoprofen için doz ayarlaması önerilmektedir (bkz. bölüm4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif-orta şiddette karaciğer yetersizliği olan hastalarda tek ve tekrar eden dozların alımını takiben, sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında farmakokinetik parametrelerde istatistikselolarak anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. Genel olarak, karaciğer yetersizliği olan hastalardadoz ayarlaması önerilmektedir (bkz. bölüm 4.2).

23/27

Tiyokolşikosid Veri mevcut değildir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Deksketoprofen

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, üreme toksisitesi ve immunofarmakoloji çalışmaları insanlara yönelik özel birtehlike ortaya koymamaktadır. Fareler ve maymunlarda yürütülen kronik toksisite çalışmaları3 mg/kg/gün dozu advers etki gözlenmemiş düzey olarak belirlenmiştir.

Deksketoprofenin yüksek dozda görülen başlıca istenmeyen etkisi gastrointestinal erozyonlar ve doza bağlı olarak oluşan ülserlerdir.

Tiyokolşikosid

Akut toksisite:

Tiyokolşikosid, yüksek dozlarda, oral yoldan akut uygulamayı takiben köpeklerde şiddetli kusmaya, sıçanlarda diyareye ve hem rodentlerde hem de rodent-olmayanlardakonvülsiyonlara sebep olmuştur.

Kronik toksisite:

Tiyokolşikosid profili, parenteral ve oral uygulamayı takiben

in vitroin vivo

olarak değerlendirilmiştir.

Hem sıçanlarda <2 mg/kg/günlük tekrarlayan dozlarda hem de insan-olmayan primatlarda <2.5 mg/kg/günlük tekrarlayan dozlarda, 6 aylık dönemlere kadar oral yoldan uygulanantiyokolşikosid ile, primatlarda 0.5 mg/kg/güne kadar tekrarlayan dozlarda 4 hafta süreyleintramüsküler yoldan uygulanan tiyokolşikosid iyi tolere edilmiştir.

Yüksek dozlarda, oral yolla akut uygulama sonrasında tiyokolşikosid köpeklerde kusmayı, sıçanlarda diyareyi ve hem kemirgenler hem de kemirgen olmayanlarda konvülziyonlarıindüklemiştir.

Tiyokolşikosid, tekrarlayan uygulamalarda, oral yoldan uygulandığında gastrointestinal rahatsızlıklara (enterit, kusma), intramüsküler yoldan uygulandığında ise kusmaya sebepolmuştur.

Karsinojenite:

Karsinojenik potansiyeli değerlendirilmemiştir.

Genotoksisite:

Tiyokolşikosidin kendisi bakterilerde gen mutasyonuna (Ames testi),

in vitroin vivoin vivo

intraperitoneal mikronukleus testi) neden olmamıştır.

24/27

Majör glukurokonjüge metaboliti SL18.0740 bakterilerde gen mutasyonuna neden olmamıştır (Ames testi); buna karşılık

in vitroin vitroin vivoin vivoin vitroin vitro

testte, tedavi dozlarında insan plazmasında gözlenenden dahayüksek (EAA'ya göre 10 kat daha yüksek) EAA plazma maruziyetinde gözlenmiştir.

Aglikon metaboliti (3 demetiltiyokolşisin - SL59.0955)

in vitroin vitroin vivoinvivoin vitroin vitro

testte, günde iki kez 8 mg'lıktedavi dozlarında insan plazmasında gözlenenden daha yüksek maruziyetlerde gözlenmiştir.

Anojenik etki bölünen hücrelerde anöploid hücre oluşumuna neden olabilir. Anöploidi kromozom sayısının değişmesi ve heterozigotluğun kaybı ile kendini gösterir ve teratojenisite,embriyofetotoksisite/spontan düşük, üreme hücrelerini etkilediğinde erkeklerde kısırlık, vücuthücrelerini etkilediğinde kanser için

potansiyel bir risk faktörü

oluşturduğu bilinmektedir.

Teratojenite:

Sıçanlarda 12 mg/kg dozda tiyokolşikosid fetotoksisite (gelişme geriliği, embriyo ölümü, cinsiyet dağılım oranında bozulma) ile birlikte majör malformasyonlara neden olmuştur.Toksik etki göstermeyen doz 3 mg/kg olmuştur. Tavşanlarda tiyokolşikosid 24 mg/kg dozdanbaşlayarak maternal toksisite göstermiştir. Ayrıca minör anormallikler (fazla kaburga,kemikleşmede gecikme) gözlenmiştir.

Fertilite bozuklukları:

Sıçanlarda gerçekleştirilen bir fertilite çalışmasında, 12 mg/kg'a, yani klinik etki oluşturmayan doz düzeylerine kadar fertilitede bir bozulma gözlenmemiştir. Tiyokolşikosidve metabolitleri, farklı doz düzeylerinde anöjenik etkiye neden olur (bkz. Genotoksisite);anöjenik etkinin insanlarda erkek fertilitesinin bozulmasında bir risk faktörü olduğubilinmektedir (bkz. bölüm 4.4).

25/27

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Prejelatinize nişasta Mikrokristalin selülozSodyum nişasta glikolatKolloidal silikon dioksitGliserol distearatHidroksipropil metil selülozPropilen glikolTitanyum dioksitTalk

Sarı demir oksit

6.2 Geçimsizlikler6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

10 ve 14 tablet içeren opak beyaz PVC/LDPE/PVDC/ALU folyo blisterlerde, kullanma talimatı ile birlikte karton kutuda sunulur.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

BİLİM İLAÇ SAN. ve TİC. AŞ.

Kaptanpaşa Mah. Zincirlikuyu Cad.No:184 34440 Beyoğlu-İSTANBULTel: (212) 365 15 00Faks: (212) 276 29 19

26/27

8. RUHSAT NUMARASI

2014/726

9. RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 23.09.2014 Ruhsat yenileme tarihi: 30.04.2020

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ