Victoza 6 Mg/ml Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Kalem Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VİCTOZA® 6 mg/mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır kalem Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Liraglutid 6 mg/mL

(Saccharomyces cerevisiae'de

rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen insan glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) analogu)

Bir kullanıma hazır kalem, 3 mL içerisinde 18 mg liraglutid içermektedir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum hidroksit (pH ayarı için) y.m.

Disodyum fosfat dihidrat 1,42 mg/mL

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kullanıma hazır kalem içinde enjeksiyonluk çözelti.

Berrak, renksiz veya renksize yakın, izotonik çözelti; pH=8,15.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

VİCTOZA®, Tip 2 diabetes mellitus'u yeterince kontrol edilemeyen yetişkinlerin, adölesanların ve 10 yaş ve üzeri çocukların tedavisinde, diyet ve egzersize tamamlayıcı olacakşekilde aşağıdaki durumlarda endikedir;

- İntolerans veya kontrendikasyon sebebiyle metformin kullanımının uygun olmadığıdurumlarda monoterapi olarak,

- Diyabet tedavisinde kullanılan diğer tıbbi ürünlere ek olarak

VICTOZA® Tip2 diabetes mellitus ve bilinen kardiyovasküler hastalığı bulunan yetişkinlerde majör kardiyovasküler olayların risk azaltılmasında endikedir.

Kombinasyonlar, glisemik kontrol ve kardiyovasküler olaylar üzerindeki etkiler ve incelenen popülasyonlar ile ilgili çalışma sonuçları için bölüm 4.4, 4.5 ve 5.1'e bakınız.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliP^ozolo^ji/^uyg^{ulama sıklığı ve süresi:}o^ji/^uyg^{ulama sıklığı ve süresi:}

1

Gastrointestinal tolere edilebilirliği artırmak için, başlangıç dozu günlük 0,6 mg liraglutidtir. En az bir hafta sonra, doz 1,2 mg'a artırılmalıdır. Bazı hastalarda dozun 1,2 mg'dan 1,8 mg'aartırılmasından fayda sağlanması beklenmektedir ve klinik cevaba bağlı olarak, en az bir haftasonra doz glisemik kontrolün daha fazla iyileştirilmesi için 1,8 mg'a artırılabilir. 1,8 mg'dandaha yüksek günlük dozlar tavsiye edilmemektedir.

VİCTOZA®, sülfonilüre veya insülin tedavisine eklendiğinde, hipoglisemi riskini azaltmak amacıyla sülfonilüre veya insülin dozunun düşürülmesi düşünülmelidir (bakınız bölüm 4.4).Sülfonilüre ile kombinasyon tedavisi sadece yetişkin hastalar için geçerlidir.

VİCTOZA® dozunun ayarlanması için hastanın kendi kendine kan glukozu ölçümleri yapması gerekmemektedir. Özellikle VİCTOZA® tedavisi başlandığında ve insülin dozu azaltıldığında,sülfonilüre ve insülin dozunu ayarlamak için hastanın kendi kendine kan glukoz ölçümleriyapması gerekmektedir. İnsülin doz azaltımı için aşamalı bir yaklaşım tavsiye edilir.

Uygulama şekli:

VİCTOZA® intravenöz (ven içine) veya intramüsküler (kas içine) uygulan

mamalıdır.

VİCTOZA® günde bir kez olmak üzere herhangi bir zamanda, öğünlerden bağımsız olarak subkütan (deri altına) uygulama ile karın, uyluk veya üst kola enjekte edilebilir. Enjeksiyonyeri ve zamanı doz ayarlamasına gerek kalmaksızın değiştirilebilir. Ancak, enjeksiyon içingünün en uygun vakti seçildiğinde, VİCTOZA®'nın her gün yaklaşık olarak aynı vakitteenjekte edilmesi tavsiye edilir. Uygulama ile ilgili ayrıntılı bilgi için, bölüm 6.6'ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Hafif, orta derecede veya ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda terapötik deneyimbulunmamaktadır ve bu nedenle, bu hastalarda kullanım için VİCTOZA® önerilmemektedir(bakınız bölüm 5.1 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta derece karaciğer yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması tavsiye edilmez. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda VİCTOZA® kullanımı önerilmez (bakınız bölüm5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Adölesanlar ve 10 yaş ve üzeri çocuklar için doz ayarlaması gerekli değildir. 10 yaş altı çocuklar için veri bulunmamaktadır (bakınız bölüm 5.1 ve 5.2).

Geriyatrik popülasyon (> 65 yaş):

65 yaşın üzerindeki hastalarda, yaşa bağlı olarak doz ayarlaması gerekmemektedir (bakınız bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

^{Etkin madde ve/ve}y^{a bölüm 61}'^de y^{er alan} y^ardı^{mcı maddelerden herhan}g^{i birine kar}ş^{ı a}şm

duyarlılık durumlarında kontrendikedir.

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

2

Kendisinde veya aile öyküsünde medüler tiroid karsinomu olan hastalarda veya çoklu endokrin neoplazma sendromu tip 2 olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

VİCTOZA®, tip 1 diabetes mellitus'lu hastalarda veya diyabetik ketoasidozun tedavisinde kullanılmamalıdır.

VİCTOZA® insülin yerine geçmez. İnsülin kullanan hastalarda insülinin birden kesilmesi veya dozunun azaltılmasından sonra diyabetik ketoasidoz bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.2).

Konjestif kalp yetmezliği “NYKD (New York Kalp Derneği) sınıf IV” olan hastalarda terapötik deneyim bulunmamaktadır ve bu nedenle liraglutidin bu hastalarda kullanımıönerilmemektedir.

İnflamatuvar bağırsak hastalığı ve diyabetik gastroparezisi olan hastalarda sınırlı deneyim bulunmaktadır. Bu hastalarda liraglutid kullanımı önerilmemektedir, çünkü bulantı, kusma vediyare gibi geçici gastrointestinal advers reaksiyonlarla ilişkilendirilmektedir.

Akut pankreatit

Akut pankreatit, GLP-1 reseptör agonistleri kullanımıyla gözlenmiştir. Hastalar akut pankreatitin karakteristik semptomları ile ilgili bilgilendirilmelidirler. Pankreatittenşüpheleniliyorsa, liraglutid kullanımı durdurulmalıdır; eğer akut pankreatit teşhisi koyulduysa,liraglutide tekrar başlanmamalıdır (bakınız bölüm 4.8 ve 5.1).

Tiroid hastalığı

Klinik çalışmalarda ve özellikle önceden tiroid hastalığı geçirmiş hastalarda, guatr gibi tiroid ile ilgili advers olaylar rapor edilmiştir. Bu nedenle liraglutid bu hastalarda dikkatlikullanılmalıdır.

Hipoglisemi

Sülfonilüre grubu ilaç veya insülin ile birlikte liraglutid kullanan hastalarda hipoglisemi riski artabilir (bakınız bölüm 4.8). Hipoglisemi riski, sülfonilüre veya insülin dozunundüşürülmesiyle azaltılabilir.

Dehidratasyon

Liraglutid ile tedavi edilen hastalarda renal bozukluk ve akut renal yetmezlik dahil olmak üzere dehidratasyon (su kaybı) belirti ve bulguları rapor edilmiştir. Liraglutid ile tedavi edilenhastalar, gastrointestinal yan etkiler ile ilişkili oluşabilecek potansiyel dehidratasyon riskinekarşı uyarılmalı ve sıvı kaybına karşı önlem almaları önerilmelidir.

Takip Edilebilirlik

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

3

In vitro

çalışmalarda liraglutidin diğer etkin maddeler ile, sitokrom P450 ve plazma proteinlerine bağlanma ile ilgili, farmakokinetik etkileşimlere girme potansiyelinin çok düşükolduğu gösterilmiştir.

Liraglutid ile gastrik boşalmadaki küçük gecikme, eş zamanlı uygulanan oral tıbbi ürünlerin emilimini etkileyebilmektedir. Etkileşim çalışmaları emilimde klinik olarak ilişkili herhangi birgecikme göstermemiştir ve dolayısıyla herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir.Liraglutid ile tedavi edilen birkaç hastada en az bir ağır diyare atağı rapor edilmiştir. Diyare,birlikte uygulanan diğer oral tıbbi ürünlerin emilimini etkileyebilmektedir.

Varfarin ve diğer kumarin türevleri

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Varfarin gibi çözünürlüğü düşük veya terapötik indeksi dar olan etkin maddeler ile klinik olarak anlamlı etkileşimler göz ardıedilememektedir. Varfarin veya başka kumarin türevlerini kullanan hastalarda liraglutidtedavisine başlandığında daha sık INR (Uluslararası Standartlaştırılmış Oran) takibiönerilmektedir.

Parasetamol

1000 mg tek dozu takiben liraglutid toplam parasetamol maruziyetini değiştirmemiştir. Parasetamol C

maksmaks

15 dakikaya kadar gecikmiştir. Eşlik edenparasetamol uygulamasında doz ayarlaması gerekmemektedir.

Atorvastatin

40 mg tek doz atorvastatin uygulamasını takiben liraglutid, toplam atorvastatin maruziyetini klinik olarak anlamlı bir dereceye kadar değiştirmemiştir. Bu nedenle, liraglutid ile birlikteverildiğinde, atorvastatin için doz ayarlaması gerekmemektedir. Liraglutid ile atorvastatinC

maksmaks

1 ila 3 saate kadar gecikmiştir.

Griseofulvin

500 mg tek doz griseofulvin uygulamasını takiben liraglutid, toplam griseofulvin maruziyetini değiştirmemiştir. Griseofulvin C

maksmaks

değişmemiştir. Griseofulvinile düşük çözünürlük ve yüksek geçirgenliğe sahip diğer bileşiklerin dozunun ayarlanmasıgerekmemektedir.

Digoksin

Tek bir doz 1 mg digoksinin liraglutid ile birlikte uygulanması, digoksinin EAA'sında %16 azalma göstermiştir. C

maksmaks

'ı 1 ila 1,5 saat gecikmiştir.Bu sonuçlara göre digoksin dozunda herhangi bir ayarlamaya gerek yoktur.

Lizinopril

Tek bir doz 20 mg lizinoprilin liraglutid ile birlikte uygulanması, lizinoprilin EAA'sında %15 azalma göstermiştir. C

maksmaks

'ı liraglutid ile 6 ila 8 saatgecikmiştir. Bu sonuçlara göre lizinopril dozunda herhangi bir ayarlamaya gerek yoktur.

4

Oral kontraseptifler

Oral kontraseptif bir ürünün tek doz uygulanmasını takiben liraglutid, etinilöstradiol ve levonorgestrel C

maksmaks

, liraglutid ile her iki ürün için1,5 saat kadar gecikmiştir. Etinilöstradiol veya levonorgestrelin her birine toplam maruziyetüzerinde klinik olarak anlamlı etki yoktur. Bu nedenle, liraglutid ile beraber uygulandığında,kontraseptif etkinin etkilenmemesi beklenmektedir.

İnsülin

Tip 2 diyabetli hastalara kararlı durumda tek doz 0,5 U/kg insülin detemir ve 1,8 mg liraglutid uygulandığında, liraglutid ve insülin detemir arasında farmakokinetik veya farmakodinamiketkileşim gözlenmemiştir.

Pediyatrik Popülasyon

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

VİCTOZA

®Gebelik dönemi

VİCTOZA

®

'nın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlarda yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bakınız bölüm 5.3).İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

VİCTOZA

®®Laktasyon dönemi

Liraglutidin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvan çalışmaları liraglutid ve yakın yapısal benzerlikteki metabolitlerinin süte geçişlerinin düşük olduğunu göstermiştir.Klinik dışı çalışmalarda, emzirme dönemindeki sıçan yavrularının neonatal gelişimindetedaviyle ilişkili azalma görülmüştür (bakınız bölüm 5.3). Yeterli deneyim olmadığından,VİCTOZA

®Üreme yeteneği/Fertilite

Aşılama yoluyla elde edilmiş olan fetüs sayısında hafif azalma dışında, hayvan çalışmaları fertiliteyle ilgili zararlı etkiler göstermemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

^VİCTOZA

®

'^{nın ara}ç ^{ve ma}kin^e kullarnmı ^üzerinde rtkM y°^{ktur ve}y^{a etki ihmal edilebilir}.

5

VİCTOZA® özellikle sülfonilüre grubu ilaç veya insülin ile birlikte kullanıldığında hastalar, araba sürme ve makine kullanımı esnasında hipoglisemiye girmemeleri için gerekli önlemlerialmaları konusunda uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

2500 yetişkin hastayı kapsayan beş adet kapsamlı, uzun-dönemli, faz 3a klinik çalışmalarda hastalar sadece VİCTOZA® veya metformin, sülfonilüre grubu ilaç (metformin ile birlikte veyadeğil) veya metformin artı rosiglitazon kombinasyonu almışlardır.

Klinik çalışmalar sırasında en sık raporlanan advers reaksiyonlar, gastrointestinal bozukluklardır: bulantı ve diyare çok yaygın, kusma, kabızlık, karın ağrısı ve dispepsi yaygınolarak görülmüştür. Tedavinin başlangıcında, bu gastrointestinal advers reaksiyonlar daha sıkoluşabilir. Bu reaksiyonlar tedavinin devamında birkaç günde veya haftada genellikle azalır.Baş ağrısı ve nazofarenjit de yaygın olarak görülmüştür. Hipoglisemi yaygın olarakgörülmüştür ve liraglutid, sülfonilüre grubu ilaçlar ile kombine kullanıldığında çok yaygıngörülmüştür. Ciddi hipoglisemi öncelikle sülfonilüre grubu ilaç ile kombine edildiğindegözlenmiştir.

Advers reaksiyonların listesi

Uzun-dönemli kontrollü faz 3a çalışmalarında, LEADER çalışmasında (uzun-dönemli bir kardiyovasküler sonuç çalışması) ve spontan (ürün pazara sunulduktan sonra ortaya çıkan)raporlarda bildirilen advers reaksiyonlar Tablo 1 olarak aşağıda listelenmektedir. Ürünün tümadvers olayları için sıklıklar, faz 3a klinik çalışmalarda görülen sıklıklar baz alınarakhesaplanmıştır.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000);bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık gruplamasında,istenmeyen etkiler, azalan ciddiyet sırasına göre bildirilmektedir.

Tablo 1 Uzun dönemli kontrollü faz 3a çalışmalarından, uzun dönemli kardiyovasküler sonuç çalışmasından (LEADER) ve spontan (pazarlamasonrası) raporlardan elde edilen advers reaksiyonlar

Çok yaygın Yaygın Yaygın olmayan Seyrek Çok seyrek Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Nazofarenjit Bronşit Bağışıklık sistemi hastalıkları Anafilaktik reaksiyonlar Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hipoglisemi Anoreksiİştah azalması Dehidratasyon

6

Sinir sistemi hastalıkları		Baş ağrısı Baş dönmesi
Kardiyak hastalıklar		Kalp atımı artışı
Gastrointestinal hastalıklar	Bulantı Diyare	Kusma DispepsiÜst abdominalağrı Kabızlık Gastrit Flatulans Abdominal şişkinlik Gastroözofagal reflü hastalığı Abdominal rahatsızlık Diş ağrısı	Gecikmiş gastrik boşalma	Bağırsak tıkanması	Pankreatit (nekrotizan pankreatit dahil)
Hepatobiliyer hastalıklar			Kolelitiazis Kolesistit
Deri ve deri altı doku hastalıkları		Döküntü	Ürtiker Kaşıntı
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları			Renal bozukluk Akut renalyetmezlik
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar		Yorgunluk Enjeksiyon yeri reaksiyonları	Halsizlik
Araştırmalar		Artmış lipaz* Artmış amilaz*
* Ölçüm yapılan kontrollü faz 3b ve 4 klinik çalışmalarc			an edinilen veriler

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Liraglutidin monoterapi olarak kullanıldığı bir klinik çalışmada, liraglutid ile raporlanan hipoglisemi oranları, aktif karşılaştırma ilacı (glimepirid) ile tedavi edilen hastalara göre dahadüşük seviyede bulunmuştur. En sık raporlanmış advers reaksiyonlar gastrointestinalrahatsızlıklar, enfeksiyonlar ve enfestasyonlardır.

Hipoglisemi

Klinik çalışmalarda konfirme edilmiş hipoglisemi ataklarının çoğu minördür. Liraglutidin monoterapi olarak kullanıldığı çalışmada hiçbir ciddi hipoglisemi atağı gözlenmemiştir. Ciddihipoglisemi yaygın değildir ve primer olarak liraglutid, sülfonilüre grubu ilaç ile kombineedildiğinde gözlenmiştir (0,02 olay/hasta yılı). Liraglutidin sülfonilüre harici bir oralantidiyabetik ile kombine uygulanması halinde çok az sayıda atak (0,001 olay^rhasta yılı)g^özlenmiş^tir. B^{azal insülin}!^e Hfaglııtidm tomhino ^kullarn^mın^da ^hip^og^{lisemi riski dü}ş^{üktür (1,}°Belge Do ile yapılan uzun-dönemli, kontrollü faz 3 klinik çalışmalarında az sayıda akut pankreatit vakası (<%0,2) bildirilmiştir. Pankreatit ilacın pazarda kullanımı sırasında daraporlanmıştır. LEADER çalışmasında, akut pankreatit sıklığı sırasıyla liraglutid için %0,4 veplasebo için %0,5 olarak alınan karar ile onaylanmıştır (bakınız bölüm 4.4 ve 5.1).

Alerjik reaksiyonlar

VİCTOZA®'nın pazarda kullanımı sırasında ürtiker, döküntü ve kaşıntıyı içeren alerjik reaksiyonlar raporlanmıştır.

VİCTOZA®'nın pazarda kullanımı ile hipotansiyon, çarpıntı, dispne ve ödem gibi ilave semptomların eşlik ettiği az sayıda anafilaktik reaksiyon raporlanmıştır. VİCTOZA® ileyapılan tüm uzun-dönemli klinik çalışmalar sırasında az sayıda (%0,05) anjiyoödem vakasıraporlanmıştır.

^{Pediyatrik popülasyon}

_{Bu belg£;} elektronik imza ile imzalanmıştır.

8

Genel olarak, adölesanlar ve 10 yaş ve üzeri çocuklardaki advers reaksiyonların sıklığı, tipi ve ciddiyeti, yetişkin popülasyonunda gözlenenler ile karşılaştırılabilirdir. Doğrulanmışhipoglisemik epizotların oranı, plaseboya kıyasla (0,29 olaylar/hasta yılı) liraglutid (0,58olaylar/hasta yılı) ile daha yüksek olmuştur. Doğrulanmış bir hipoglisemik epizottan önceinsülin ile tedavi edilen hastalarda bu oran, plaseboya (0,91 olaylar/hasta yılı) kıyasla liraglutid(1,82 olaylar/hasta yılı) ile daha yüksek olmuştur. Liraglutid tedavi grubunda ciddihipoglisemik epizotlar görülmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Pazarda kullanım ve klinik çalışmalarda, tavsiye edilen idame dozunun 40 katına kadar (72 mg) ulaşan doz aşımı vakaları raporlanmıştır. Bildirilen olaylar şiddetli bulantı, kusma, diyareve şiddetli hipoglisemiyi içermektedir.

Doz aşımı durumunda, hastanın klinik belirti ve semptomlarına göre gerekli destek tedavisi başlatılmalıdır. Hasta, dehidratasyonun klinik belirtileri açısından gözlemlenmelidir ve kanglukozu izlenmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diyabette kullanılan ilaçlar, glukagon-benzeri peptid-1 (GLP-1) analogları

ATC kodu: A10BJ02 Etki mekanizması

Liraglutid insan GLP-1'ine %97 diziliş homolojisi gösteren, GLP-1 reseptörlerine bağlanarak aktive eden bir GLP-1 analogudur. Pankreatik beta hücrelerinden glukoza-bağımlı insülinsekresyonunu uyaran endojen bir inkretin hormonu olan doğal GLP-1'in hedefi, GLP-1reseptörüdür. Doğal GLP-1'den farklı olarak, liraglutid insanlarda günde bir kez uygulamayauygun farmakokinetik ve farmakodinamik profile sahiptir. Subkütan uygulamayı takiben,uzamış etki profili üç mekanizmaya dayanmaktadır: yavaş emilime yol açan birbirinebağlanma, albumine bağlanma ve uzun plazma yarılanma ömrü ile sonuçlanan dipeptidilpeptidaz-4 (DPP-4) ve nötral endopeptidaz (NEP) enzimlerine karşı daha yüksek enzimatikstabilite.

Liraglutid etkisi, GLP-1 reseptörleri ile spesifik bir etkileşim sonucu siklik adenozin monofosfat (cAMP) seviyesinde bir artışa aracılık etmektedir. Liraglutid insülin sekresyonunuglukoza-bağımlı bir şekilde artırır. Aynı zamanda, liraglutid uygunsuz artmış yüksek glukagon^seviy^{elerini de} g^{lukoza b}a^ğımh ^bir ş^{ekilde azalt}ın ^Böy^{lece kan} g^lukozu y^{üksek olduğund}ainsülin salımı uyarılır ve glukagon salımı inhibe edilir. Hipoglisemi sırasında ise tam tersine

9

liraglutid insülin salımını azaltır, glukagon salımını baskılamaz. Kan glukozunu azaltan mekanizma, ayrıca gastrik boşalmada küçük bir gecikmeye de sebep olur. Açlığın azalması veenerji alımının azalmasını sağlayan mekanizma ile liraglutid vücut ağırlığını ve vücut yağkütlesini azaltır.

GLP-1 iştah ve gıda alımının fizyolojik bir düzenleyicisidir, ancak etki mekanizması tümüyle netleşmiş değildir. Hayvan çalışmalarında, periferik uygulama sonrası liraglutidin iştahındüzenlendiği spesifik beyin bölgelerine alındığı gösterilmiştir. Bu beyin bölgelerinde liraglutid,GLP-1 reseptörünün (GLP-1R) spesifik aktivasyonu ile temel tokluk sinyalinde artışa, temelaçlık sinyallerinde azalmaya, böylece vücut ağırlığında azalmaya sebep olur.

GLP-1 reseptörleri, kalp, damarlar, bağışıklık sistemi ve böbreklerdeki spesifik lokasyonlarda konumlanmaktadır. Aterosklerotik fare modellerinde liraglutid, aortik plak progresyonunuönlemiştir ve plaktaki enflamasyonu azaltmıştır. Ayrıca liraglutidin, plazma lipidleri üzerine defaydalı etkisi olmuştur. Liraglutid, halihazırda yerleşmiş plakların boyutunu azaltmamıştır.

Farmakodinamik etkiler

Liraglutid 24-saatlik etkiye sahiptir ve tip 2 diabetes mellitus'lu hastalarda açlık ve tokluk kan şekerini azaltarak glisemik kontrolü iyileştirir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Hem glisemik kontrolün iyileştirilmesi hem de kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin azaltılması tip 2 diyabet tedavisinin bütünleyici parçalarıdır.

Liraglutidin glisemik kontrol üzerindeki etkilerini değerlendirmek üzere 5 tane çift-kör, randomize, kontrollü, yetişkinlerde faz 3a klinik çalışma yürütülmüştür (Tablo 2). Liraglutidile tedavi, glikozillenmiş hemoglobin A1c (HbA1c), açlık plazma glukozu ve post-prandiyal(yemek sonrası) glukoz bakımından, plaseboyla karşılaştırıldığında, klinik olarak veistatistiksel olarak anlamlı gelişmeler sağlamıştır.

Bu çalışmalarda tip 2 diabetes mellituslu 3978 hasta tedavi görmüştür (2501 hasta liraglutid ile tedavi edilmiştir), bunlardan %53,7'si erkek ve %46,3'ü kadın, 797 hasta (508'i VİCTOZA®ile tedavi edilmiş) 65 yaş ve üzerinde ve 113 hasta (66'sı VİCTOZA® ile tedavi edilmiş) 75 yaşve üzerindedir.

Liraglutid ile yapılan ek çalışmalar, 1901 hasta içeren dört körlenmemiş, randomize, kontrollü klinik çalışma (çalışma başına 464, 658, 323 ve 177 hasta içeren) ve tip 2 diabetes mellitusluve orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (279 hasta) gerçekleştirilmiş bir çift-kör,randomize, kontrollü klinik çalışma olarak yürütülmüştür.

Liraglutid ile ayrıca, yüksek kardiyovasküler risk altındaki tip 2 diabetes mellitus'lu 9340 hastanın katıldığı büyük bir kardiyovasküler sonuç çalışması (LEADER çalışması)gerçekleştirilmiştir.

• Glisemik kontrol

Monoterapi

^{52 haftalık lira}g^lu^{tid monotera}p^{i ted}av^isi, ^{önceden di}y^{et ve e}g^zersizle y^{a da} °^{ral antidi}y^abetik

10

monoterapisi ile maksimumun yarı dozundan daha fazla olmamak üzere tedavi edilen hastalarda 8 mg glimepirid (karşılaştırma ilacına karşı 1,2 mg için

%

-0,84, 1,8 mg için - %1,14 ve % -0,51) ile karşılaştırıldığında istatiksel olarak anlamlı ve sürdürebilir HbAlc düşüşüile sonuçlanmıştır.

Oral antidiyabetiklerle kombinasyon

26 hafta süreyle, metformin, glimepirid veya metformin ve rosiglitazon veya SGLT2i ± metformin ile kombinasyon tedavisinde VİCTOZA®, plasebo alan hastalarlakarşılaştırıldığında, HbA^'de istatistiksel olarak anlamlı ve sürdürülebilir düşüşler sağlamıştır(Tablo 2).

Tablo 2 Oral antidiyabetiklerle kombinasyon (26 hafta) ve liraglutid klinik faz 3a

	N	Bazal HbA1c ortalama (%)	Ortalama HbA1c değişikliği (%)	HbA1c<7% hedefineulaşanhastalar (%)	Bazal ağırlık ortalama (kg)	Ortalama ağırlık değişikliği (kg)
Monoterapi
Liraglutid 1,2 mg	251	8,18	-0,841	42,8f 58,33	92,1	-2,052
Liraglutid 1,8 mg	246	8,19	-1,142	50,91 62,03	92,6	-2,452
Glimepirid 8 mg/gün	248	8,23	-0,51	27,81 30,83	93,3	1,12
Metformin eklenmesi (2000 mg/gün)
Liraglutid 1,2 mg	240	8,3	-0,97+	35,31 52,82	88,5	-2,582
Liraglutid 1,8 mg	242	8,4	-1,00+	42,41 66,32	88,0	-2,792
Plasebo	121	8,4	0,09	10,81 22,52	91,0	-1,51
Glimepirid 4 mg/gün	242	8,4	-0,98	36,31 56,02	89,0	0,95
Glimeprid eklenmesi (4 mg/gün)
Liraglutid 1,2 mg	228	8,5	-1,082	34,51 57,42	80,0	0,322
Liraglutid 1,8 mg	234	8,5	-1,132	41,61 55,92	83,0	-0,232
Plasebo	114	8,4	0,23	7,51 11,82	81,9	-0,10
Rosiglitazon 4 mg/gün	231	8,4	-0,44	21,91 36,12	80,6	2,11
Metformin (2000 mg/gün) + Roziglitazon (4 mg günce iki defa) eklenmesi
Liraglutid 1,2 mg	177	8,48	-1,48	57,51	95,3	-1,02
Liraglutid 1,8 mg	178	8,56	-1,48	53,71	94,9	-2,02
Plasebo	175	8,42	-0,54	28,11	98,5	0,60
Metformin (2000 mg/gün) + glimepirid (4 mg/gün) eklenmesi
Liraglutid 1,8 mg	230	8,3	-1,331	53,11	85,8	-1,812
Plasebo	114	8,3	-0,24	15,31	85,4	-0,42
İnsulin glarjin	232	8,1	-1,09	45,81	85,2	1,62
SGLT2i5metformin (>1500 mg/gün) eklenmesi
Liraglutid 1,8 mg	203	8,00	-1,023	54,83	91,0	-2,92
Plasebo	100	7,96	-0,28	13,9	91,4	-2,06

glarjin titrasyonu araştırıcı tarafından verilen talimatlar doğrultusunda hastalar tarafından yönetilmiştir. 5SGLT2i'ye eklenen VİCTOZA®'da, SGLT2i'nin tüm onaylı dozlan araştırılmıştır. İnsülin glarjinin titrasyon kılavuzu

Hastanın kendi kendine ölçtüğü APG İnsülin glarjin dozundaki artış (IU) <5,5 mmol/l (<100 mg/dl) Hedef Değişiklik yok >5,5 ve <6,7 mmol/l (>100 ve <120 mg/dl) 0 - 2 IUa >6,7 mmol/l (>120 mg/dl) 2 IU

a Bir önceki vizitte araştırmacı tarafından verilen bireysel tavsiyelere göre, örneğin, bireyin hipoglisemi yaşayıp yaşamadığına göre.

İnsülin ile kombinasyon

104 haftalık bir klinik çalışmada, metformin ve insülin degludek kullanan tip 2 diyabetli hastaların %57'si HbAu <%7 hedef değerine ulaşmıştır, diğer hastalar 26 haftalık açık etiketliçalışmaya devam etmiş ve liraglutid ya da tek doz insülin aspart (en büyük öğüne) kollarınarandomize edilmişlerdir. İnsülin degludek + liraglutid kolunda hipoglisemi riskini minimumaindirmek için insülin dozu %20 azaltılmıştır. Tedaviye liraglutid eklenmesi istatistiksel olarakdaha fazla HbAu düşüşü (liraglutid için %-0,73'e karşılık, karşılaştırma için %-0,40) ve kiloazalması (-3,03'e karşılık, 0,72 kg) ile sonuçlanmıştır. Hipoglisemi atağı oranı (hasta maruziyetyılı başına) tedaviye eklenen tek doz insülin aspart ile karşılaştırıldığında liraglutid eklenenhastalarda istatistiksel olarak daha düşük bulunmuştur (1,0'e karşılık 8,15; oran: 0,13; %95GA: 0,08 - 0,21).

52 haftalık bir klinik çalışmada, 1,8 mg liraglutid ve metformin tedavisi ile glisemik hedeflere ulaşamayan hastalarda tedaviye insülin detemir eklenmesi HbAu'de %0,54 düşüş ilesonuçlanmıştır; 1,8 mg liraglutid ve metformin tedavisi alan kontrol grubunda HbAu azalması%0,20'dir. Kilo kaybı devam etmiştir. Minör hipoglisemi atağı oranında küçük bir artışolmuştur (hasta yılı başına 0,23'e karşı 0,03 olay).

LEADER çalışmasında (bkz. aşağıdaki “Kardiyovasküler değerlendirme” başlıklı alt bölüm) 873 hasta başlangıçta ve takip eden en az 26 hafta boyunca premiks insülin (OAD'li veyaOAD'siz) tedavisi görmüştür. Başlangıçta ortalama HbA1

c%95CI

olmuştur. Premiksinsülin ile kombinasyon halinde liraglutidin güvenlilik profili, premiks insülin ile kombinasyonhalinde plasebo için gözlemlenen ile genel olarak benzer durumdadır (bkz. Bölüm 4.8).

Böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanımı

Tip 2 diyabeti ve orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda insülin ve/veya OAD ilaçlara ek tedavi olarak liraglutid 1,8 mg'ın plasebo karşısında etkililik ve güvenliliğininkarşılaştırıldığı çift-kör çalışmada, liraglutid 26 hafta sonrasında HbAu seviyesini düşürmedeplaseboya göre üstün bulunmuştur (%-1,05'e karşı % -0,38).

Liraglutid kullanarak HbAu seviyesi %7'nin altına düşen hasta sayısı, plasebo ile karşılaştırıldığında belirgin olarak fazladır (%52,8'e karşı %19,5). Her iki grupta da kiloazalması gözlenmiştir: liraglutid ile -2,4 kg'a karşı plasebo ile -1,09. İki tedavi grubununarasında karşılaştırılabilir bir hipoglisemi atağı riski bulunmaktadır. Liraglutidin güvenlilikprofili, genel olarak liraglutid ile yapılan diğer çalışmalarla benzerdir. ⁴

Metformin, glimepirid, metformin ve rosiglitazon veya SGLT2İ ± metformin ile kombine edilen liraglutid tedavisi, bu ajanları tek başına kullanan hastalarla karşılaştırıldığında 26haftada istatistiksel açıdan anlamlı olarak daha büyük oranda hastanın HbÂ1c<%6,5 düzeyineulaşması ile sonuçlanmıştır.

• Açlık plazma glukozu

Liraglutid ile tek başına ve bir veya iki oral antidiyabetikle kombinasyon tedavisi açlık plazma glukozunda 13-43,5 mg/dl (0,72-2,42 mmol/l) azalma ile sonuçlanmıştır. Bu azalma, tedavininilk iki haftası içinde gözlenmiştir.

• Post-prandiyal glukoz

Liraglutid gün boyunca alınan üç öğünde de post-prandiyal glukozu 31-49 mg/dl (1,68-2,71 mmol/l) azaltmaktadır.

• Beta-hücre fonksiyonu

Liraglutid ile yapılan klinik çalışmalar, beta-hücre fonksiyonu için homeostaz model değerlendirmesi (HOMA-B) ve proinsülin/insülin oranı gibi ölçümlere dayanarak beta-hücrefonksiyonunun arttığını göstermektedir. Tip 2 diyabetli hasta grubunda (n=29) liraglutid ile 52haftalık tedavi sonrasında birinci ve ikinci faz insülin sekresyonunun arttığı gösterilmiştir.

• Vücut ağırlığı

Liraglutid ile metformin, metformin ve glimepirid, metformin ve rosiglitazon veya SGLT2i ile metformin (birlikte veya değil) ile kombinasyon tedavisi, plasebo ile karşılaştırıldığında 0,86kg ila 2,62 kg aralığında kalıcı kilo azalması ile ilişkilendirilmiştir.

Başlangıçta yüksek beden kitle indeksine (BKİ) sahip hastalarda daha fazla kilo azalması gözlenmiştir.

• Kardiyovasküler değerlendirme

3651'i liraglutid tedavisi almış 5607 hastayı kapsayan orta ve uzun dönemli faz 2 ve faz 3 çalışmalarda (26 ila 100 hafta süreli) ciddi majör kardiyovasküler olayların (kardiyovaskülerölüm, miyokard enfarktüsü, inme) post-hoc analizi sonucu, karşılaştırma ajanlarına kıyaslaliraglutid tedavisinin kardiyovasküler riskte bir artışa yol açmadığı tespit edilmiştir (insidans:0,75 (%95 GA 0,35; 1,63).

Liraglutid'in Diyabetteki Etkisi ve Etkinliği - Kardiyovasküler Sonuçların Değerlendirilmesi:

LEADER çalışması çok merkezli, plasebo kontrollü, çift-kör bir klinik çalışmadır. 9340 hasta, kardiyovasküler (CV) risk faktörleri ve HbA1c için standart tedaviye ek olarak liraglutid (4668)ya da plasebo (4672) koluna randomize edilmiştir. Çalışma sonunda liraglutid ve plaseboyarandomize katılımcıların sırasıyla %99,7 ve %99,6'sı için vital durum veya primer sonuçbilgisi elde edilmiştir. Gözlem süresi minimum 3,5 yıl ve maksimum 5 yıla kadardır. Çalışmapopülasyonuna >65 yaş (n=4329) ve >75 yaş (n=836) hastalar ile hafif (n=3907), orta(n=1934) ve ciddi (n=224) böbrek yetmezliği olan hastalar dahil edilmiştir. Yaş ortalaması 64olup, ortalama BKİ 32,5 kg/m²'dir. Ortalama diyabet süresi 12,8 yıldır.

Primer sonlanım noktası, randomizasyondan itibaren herhangi bir majör kardiyovasküler advers olayın ((MACE): CV ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü veya ölümcülolmayan inme) ilk meydana geldiği zamana dek geçen süredir. Liraglutid plaseboya kıyasla

13

MACE riskini anlamlı derecede önlemiştir (Şekil 1). Tahmin edilen risk oranı 3 MACE bileşeni için de tutarlı olarak 1'in altındadır.

Liraglutid aynı zamanda genişletilmiş MACE riskini (primer MACE, hastaneye yatırmaya sebep olan stabil olmayan anjina pektoris, koroner revaskülarizasyon veya kalp yetmezliğinedeniyle hastaneye yatış) ve diğer sekonder sonlanım noktalarını da anlamlı olarak azaltmıştır(Şekil 2).

Şekil 1: İlk MACE'ye dek geçen sürenin Kaplan-Meier Analizi-Tam Analiz Seti

Randomizasyon zamanı (ay)

Riskli Hastalar

Plasebo 467245874473435242374123401039141543407

Victoza 466845934496440042804172407239821562424

Şekil 2: Görülen Kardiyovasküler Olayların Her Biri İçin Forest Grafiği- Tam Analiz Seti

Risk Oranı (95% Victoza N Placebo N CI) <%> <%> 4668 4672 (100) (100) ... „ , „.._ 0.87 608 694 (0.78-0.97) (13.0) (14.9) MACE'nin Bileşenleri: 0.78 219 278 Kardiyovasküler Ölüm• (0.66-0.93) (4.7) (6.0) 0.89 159 177 (0.72-1.11) (3.4) (3.8) ___ , , ; „, 0.88 281 317 (0.75-1.03) (6.0) (6.8) 0.88 948 1062 GenişletilmişMACE-¦- (0.81-0.96) (20.3) (22.7) Genişletilmiş MACE'deki Ek Bileşenler: Stabil Olmayan Anjina Pektoris (Hastaneye 0.98 122 124 Yatış) (0.76-1.26) (2.6) (2.7) 0.91 405 441 (0.80-1.04) (8.7) (9.4) 0.87 218 248 (0.73-1.05) (4.7) (5.3) Diğer Sekonder Sonlanım Noktaları: 0.85 381 447 (0.74-0.97) (8.2) (9.6) 0.95 162 169 (0.77-1.18) (3.5) (3.6)

CI: Güven Aralığı MACE: Majör Advers Kardiyovasküler Olay %: Olay geçiren hastaların % oranıN: Hasta Sayısı 0.7 0.80.911.1 1.2 Victoza Lehine Placebo Lehine

14

Standart tedaviye eklenen liraglutide karşı plasebo ile, başlangıçtan 36. aya kadar HbA

ic

düzeyinde anlamlı ve kalıcı azalma (%-1,16'ya karşı %-0,77; tahmini tedavi farklılığı [TTF]%-0,40 [-0,45; -0,34]) gözlenmiştir. Başlangıçta insülin tedavisi almayan hastalarda insülin iletedavinin yoğunlaştırılması ihtiyacı plaseboya karşı liraglutid ile %48 azalmıştır (HR 0,52[0,48; 0,57]).

• Kan basıncı ve kalp hızı

Liraglutid, faz 3a çalışmaları boyunca sistolik kan basıncını başlangıca kıyasla ortalama 2,3 ila 6,7 mmHg azaltmış olup, bu azalma aktif karşılaştırma ilacına kıyasla ortalama 1,9 ila 4,5mmHg olmuştur.

Liraglutid ile, LEADER dahil uzun dönem klinik çalışmalarında nabızda, başlangıçtan itibaren dakikada ortalama 2 ila 3 atım artış gözlenmiştir. LEADER çalışmasında nabız artışınınkardiyovasküler olay riski üzerine uzun dönemde klinik etkisi gözlenmemiştir.

• Mikrovasküler değerlendirme

LEADER çalışmasında mikrovasküler olaylar nefropati ve retinopati sonuçlarını kapsar. Liraglutide karşı plasebo için ilk mikrovasküler olaya kadar olan zamanın analizinde HR 0,84[0,73, 0,97] olarak hesaplanmıştır. Liraglutide karşı plasebo için HR, ilk nefropati olay zamanıiçin 0,78 [0,67, 0,92] ve ilk retinopati olay zamanı için 1,15 [0,87, 1,52]'dir.

• İmmunojenisite

Protein veya peptid içeren tıbbi ürünlerin potansiyel immunojenik özellikleriyle tutarlı olarak, hastalar liraglutid tedavisini takiben anti-liraglutid antikorları geliştirebilir. Ortalama olarak,hastaların %8,6'sı antikor üretmiştir. Antikor oluşumu ile liraglutid etkinliğinin azalmasıilişkilendirilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Tip 2 diyabetli 10 yaş ve üzeri çocuk ve adölesanlarda metformin ± insulin üzerine eklenen, plaseboya karşı VİCTOZA

®®^®

ile sürdürülebilir glisemik kontrolüdoğrulamıştır.

VİCTOZA®'nın etkililik ve güvenlilik profili, VİCTOZA® ile tedavi edilen yetişkin popülasyonunda gözlemlenen ile karşılaştırılabilir olmuştur. Yeterli glisemik kontrol veyatolere edilebilirlik baz alındığında çalışma gönüllülerinin % 30'u 0,6 mg dozda kalırken; %17'si 1,2 mg'lık doza % 53'ü ise 1,8 mg'lık bir doza yükseltilmiştir.

Diğer klinik veriler:

Metformin tedavisi ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda (ortalama HbA1c %8,5) liraglutid (1,2 mg ve 1,8 mg) ile sitagliptin (DPP-4 inhibitörü, 100 mg) etkililik vegüvenliliğinin karşılaştırıldığı açık etiketli bir çalışmada, liraglutid ile 26 hafta sonunda HbA1cdüşüşü her iki dozda istatistiksel olarak sitagliptin tedavisine göre üstün bulunmuştur (-%1,24ve -%1,50'ye karşılık -%0,90, p<0,0001). Liraglutid ile, sitagliptin tedavisi alan hastalarakıyasla belirgin kilo kaybı olmuştur (-2,9 kg ve -3,4 kg'ye karşılık -1,0 kg, p<0,0001).Liraglutid ve sitagliptin ile tedavi edilen hastalar kıyaslandığında liraglutid ile daha fazlaoranda hasta, geçiçi bulantı deneyimlemiştir (liraglutid için %20,8 ve %27,1'e karşılıkBelge Do1,8^dmg)^tiakfben^uı26^efeaffa ^a§on&^kHfeA1c

15

düzeyindeki düşüş ve sitagliptine kıyasla gözlenen üstünlük, 52 hafta sonrasında da korunmuştur (-%1,29 ve -%1,51'e karşılık -%0,88, p<0,0001). 52 hafta sonrasında sitagliptintedavisi alan hastalar liraglutide geçirilmiş ve 78. haftada bu hastalarda istatistiksel olarakbelirgin ek HbA1c düşüşleri (-%0,24 ve -%0,45, %95 GA: -0,41'den -0,07 ve -0,67'den -0,23'e) ile sonuçlanmıştır ancak kontrol grubu mevcut değildir.

Metformin ve/veya sülfonilüre tedavisi ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda (ortalama HbA1c % 8,3) günde tek doz 1,8 mg liraglutid ile günde iki doz 10 mcg eksenatidin etkililik vegüvenliliğinin karşılaştırıldığı açık etiketli çalışmada, liraglutid 26 hafta sonunda eksenatidtedavisinden HbA1c düzeyini düşürmede anlamlı olarak üstün bulunmuştur (%—1,12 ve %-0,79; hesaplanan tedavi farkı: -0,33; %95 GA: -0,47 ila -0,18). Eksenatid ilekarşılaştırıldığında liraglutid ile belirgin derecede daha fazla hastada %7'nin altında HbÂ1cdüzeylerine ulaşılmıştır (sırasıyla %54,2 ve %43,4, p=0,0015). İki ilaç da benzer düzeydeyaklaşık olarak 3 kg kilo kaybı sağlamıştır. 26 haftalık tedavi sonrası hasta tedavilerinineksenatidden liraglutide değiştirilmesi 40. haftada HbA1c düzeyinde ek ve istatistiksel olarakanlamlı düşüş sağlamıştır (-%0,32 ,%95 GA:-0,41'den 0,24'e) ancak resmi bir kontrol grububulunmamaktadır. 26 hafta boyunca liraglutid kullanan toplam 235 hastada 12 ciddi adversolay (%5,1) tespit edilirken eksenatid kullanan 232 hastada toplam 6 ciddi advers olay (%2,6)gözlenmiştir. Yan etkilerin sistem organ sınıfı açısından tutarlı bir eğilimi yoktur.

Metformin tedavisi ile yeterli kontrol sağlanamayan 404 hastada (ortalama HbA1c % 8,4) 1,8 mg liraglutid ile 20 mcg liksisenatidin etkililik ve güvenliliğinin karşılaştırıldığı açık etiketlibir çalışmada, 26 hafta sonunda liraglutidin liksisenatid tedavisine kıyasla HbA1c düzeyinidüşürmede daha üstün olduğu gösterilmiştir (%-1,83 ve %—1,21, p<0,0001). Liksisenatidekıyasla liraglutid ile anlamlı ölçüde daha fazla hasta hem <%7 (%74,2 ve %45,5, p<0,0001)hem de <%6,5 (%54,6 ve %26,2, p<0,0001) HbAlc hedefine ulaşmıştır. Her iki tedavi kolundada kilo kaybı gözlenmiştir (-4,3 kg liraglutid ile ve -3,7 kg liksisenatid ile). Gastrointestinaladvers olaylar liraglutid tedavisi ile daha sık bildirilmiştir (% 43,6 ve %37,1).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Subkütan uygulamayı takiben liraglutidin emilimi yavaştır, maksimum konsantrasyona uygulama sonrası 8-12 saatte ulaşılır. Subkütan tek doz 0,6 mg liraglutid için tahmin edilenmaksimum liraglutid konsantrasyonu 9,4 nmol/l (ortalama vücut ağırlığı yaklaşık 73 kg)'dir.1,8 mg liraglutid ile ortalama kararlı durum liraglutid konsantrasyonu (EAAt/24) yaklaşıkolarak 34 nmol/l (ortalama vücut ağırlığı yaklaşık 76 kg)'ye ulaşmıştır. Liraglutid maruziyetivücut ağırlığının artmasıyla azalır. Liraglutid maruziyet oranı dozla orantılı olarak artmaktadır.Liraglutid EAA için hastalar arası varyasyon katsayısı tek doz uygulamayı takiben %11'dir.Subkütan uygulamayı takiben liraglutidin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık olarak %55'tir.

Dağılım:

Subkütan uygulama sonrası görünür dağılım hacmi 11-17 l'dir. Liraglutidin intravenöz uygulaması sonrası ortalama dağılım hacmi 0,07 l/kg'dır. Liraglutid büyük oranda plazmaproteinlerine bağlanmaktadır (>%98).

Biyotransformasyon:

Sağlıklı olgulara tek bir radyoetiketli [³H]-liraglutid dozu uygulamasını takip eden 24 saat boyunca, plazmadaki majör komponent bozulmamış liraglutid olmuştur. İki minör plazma^{metaboliti sa}p^tanmış^{tır (to}p^lam p^{lazma r}ady°aktivi^te maruziyetinm <%⁹ v^e <%^5,i). Uragkti^

16

major eliminasyon yolu olarak belirlenen spesifik bir organ olmaksızın büyük proteinlere benzer bir mekanizma ile metabolize olur.

Eliminasyon:

[³H]-liraglutid dozu uygulamasını takiben, idrar veya dışkıda bozulmamış liraglutide rastlanmamıştır. Uygulanan radyoaktivitenin sadece küçük bir kısmı liraglutid ile ilişkilimetabolitler olarak idrar veya dışkı ile atılmıştır (sırasıyla %6 ve %5). İdrar ve dışkıradyoaktivitesi temel olarak ilk 6-8 gün boyunca atılmıştır ve sırasıyla üç minör metabolitekarşılık gelmektedir.

Subkütan uygulanan tek doz liraglutidi takiben ortalama klerens yaklaşık olarak 1,2 l/saat, eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 13 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:

Sağlıklı olgulardaki farmakokinetik çalışma sonuçları ve hasta popülasyonunun (18 ila 80 yaş) farmakokinetik veri analizine göre yaş, liraglutidin farmakokinetiği üzerinde klinikanlamlılıkta etkiye sahip değildir.

Cinsiyet:

Sağlıklı olgulardaki farmakokinetik çalışma ve kadın ve erkek hastaların popülasyon farmakokinetik veri analizinin sonuçlarına göre cinsiyet, liraglutidin farmakokinetiği üzerindeklinik anlamlılıkta etkiye sahip değildir.

Etnik köken:

Beyaz, Siyah, Asyalı ve Hispanik gruplardan olguların dahil edildiği popülasyon farmakokinetik analizinin sonuçlarına göre etnik köken, liraglutidin farmakokinetiği üzerindeklinik anlamlılıkta etkiye sahip değildir.

Obezite:

Popülasyon farmakokinetik analizi, beden kitle indeksinin (BKİ) liraglutidin farmakokinetiği üzerinde anlamlı etkisinin olmadığını düşündürmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Bir tek-doz çalışmasında, farklı derecelerde karaciğer yetmezliği olan olgularda liraglutidin farmakokinetiği değerlendirilmiştir. Sağlıklı bireylerle karşılaştırıldığında hafif-orta derecekaraciğer yetmezliği olan olgularda liraglutid maruziyeti %13-23 oranında azalmıştır.

Ağır karaciğer yetmezliği olan (Child Pugh skoru >9) hastalarda maruziyet anlamlı derecede daha düşüktür (%44).

Böbrek yetmezliği:

Normal böbrek fonksiyonu olan bireylerle karşılaştırıldığında böbrek yetmezliği olan olgularda liraglutid maruziyeti düşüktür. Liraglutid maruziyeti, hafif (kreatinin klerensi, CrCl 50-80ml/dk), orta (CrCl 30-50 ml/dk) ve ağır (CrCl <30 ml/dk) böbrek yetmezliği olan hastalarda vediyaliz gerektiren son-dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda sırasıyla %33, %14, %27 ve%26 oranlarında düşüş göstermiştir.

Benzer olarak, 26 haftalık bir klinik çalışmada, tip 2 diyabeti ve orta derecede böbrek yetmezliği olan hastaların (CrCL 30-59 ml/dk, Bölüm 5.1'e bakınız) liraglutid maruziyetinin,tip 2 diyabetli ve normal böbrek fonksiyonlu ya da hafif böbrek yetmezliği olan hastaları

17

kapsayan başka bir klinik çalışma ile kıyaslandığında %26 oranında daha düşük olduğu görülmüştür.

Pediyatrik popülasyon

10 yaş ve üzeri tip 2 diyabetli pediyatrik popülasyonun yer aldığı klinik çalışmalardaki farmakokinetik özellikler değerlendirilmiştir. Adölesanlar ve çocuklardaki liraglutid maruziyetiyetişkin popülasyonunda gözlenen ile karşılaştırılabilir olmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi veya genotoksisite üzerine yapılan konvansiyonel çalışmalardan elde edilen klinik dışı veriler insana özel zararların olmadığınıgöstermiştir.

Sıçan ve farelerdeki 2-yıllık karsinojenisite çalışmalarında ölümcül olmayan tiroid C-hücreli tümörler görülmüştür. Sıçanlarda herhangi bir istenmeyen etkinin gözlenmediği en yüksekdüzey (NOAEL) izlenmemiştir. Bu tümörler 20 ay boyunca tedavi alan maymunlardagörülmemiştir. Kemirgenlerdeki bu bulgulara, kemirgenlerin özellikle duyarlı olduğu,genotoksik olmayan, spesifik GLP-1 reseptörünün aracılık ettiği bir mekanizma sebepolmaktadır. İnsanlar için ilişki muhtemelen düşüktür ancak tamamen dışlanamaz. Tedaviyleilişkili başka tümörler bulunmamıştır.

Hayvan çalışmaları doğurganlığa doğrudan zararlı etkiler işaret etmemektedir, ancak en yüksek dozda erken embriyonik ölümler hafifçe artmıştır. Gebeliğin orta döneminde VİCTOZA®dozunun alınması maternal kilo ve fetal büyümede azalmayla birlikte benzer etkilerlesıçanların kaburgalarında ve tavşanlarda iskelet değişikliklerine sebep olmaktadır. SıçanlarVİCTOZA®'ya maruz kaldıklarında neonatal büyüme azalmakta ve bu, yüksek doz grubundasütten kesme sonrası dönemde de sürmektedir. Yenidoğan büyümesindeki azalmanın, direktGLP-1 etkisine bağlı olarak yavrunun süt alımının azalmasından mı, yoksa azalmış kalorialımından kaynaklanan maternal süt üretiminin azalmasından mı kaynaklandığıbilinmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Disodyum fosfat dihidrat

Propilen glikol

Fenol

Hidroklorik asit (pH ayarlaması için)

Sodyum hidroksit (pH ayarlaması için)

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

VİCTOZA®'ya ilave edilen maddeler liraglutidin bozunmasına neden olabilir. Geçimlilik çalışmaları yapılmamışsa, bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

Bu belge

Belge Do

18

İlk kullanımdan sonra: 1 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Buzdolabında (2-8°C'de) saklanmalıdır.

Dondurulmamalıdır.

Dondurucu kısmın uzağında saklanmalıdır.

İlk kullanımdan sonra: 30°C'nin altındaki oda sıcaklığında veya buzdolabında (2°C -8°C) saklanmalıdır. Dondurulmamalıdır.

Işıktan korumak için, kalemin kapağı kapalı tutulmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Poliolefin ve poliasetalden oluşan kullanıma hazır çok dozlu, kullanıldıktan sonra atılabilen kalem içinde bir piston (bromobutil) ve bir lamine kauçuk kapak (bromobutil/poliizopren) ilekapatılmış bir kartuş (tip 1 cam).

Her bir kalem 30 doz 0,6 mg, 15 doz 1,2 mg veya 10 doz 1,8 mg enjekte edebilen, 3 mL çözelti içermektedir.

Ambalaj boyutları:

1, 2, 3, 5 veya 10 kullanıma hazır kalem.

Tüm ambalaj boyutları pazarda olmayabilir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

VİCTOZA® berrak ve renksiz, veya renksize yakın görünümde değilse kullanılmamalıdır.

Eğer donmuş ise VİCTOZA® kullanılmamalıdır.

VİCTOZA®, 8 mm uzunluğa ve 32 G inceliğe kadar olan iğnelerle uygulanabilir. Kalem, NovoFine® veya NovoTwist® tek kullanımlık iğne uçlarıyla kullanılmak üzere dizaynedilmiştir.

İğne uçları kutunun içinde bulunmamaktadır.

Hastaya her enjeksiyon sonrasında kullanılan enjeksiyon iğnesini “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” gerekliliklere uygun olarak atması gerektiği ve VİCTOZA® kalemi, ucunda iğnetakılı olmaksızın saklaması gerektiği bildirilmelidir. Bu, kontaminasyon, enfeksiyon ve ilacınkalemden sızıntı yapmasını önleyecektir. Ayrıca, dozlamanın doğru olmasını da sağlayacaktır.

7. RUHSAT SAHİBİ

Novo Nordisk Sağlık Ürünleri Tic. Ltd. Şti.

^Nisp^etiy^{e Cad}. ^Akmerkez ^ E3 ^{Blok Kat:7}

Belge DolıKWRM0FyZ 1 AxQ3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

19

Tel: 0 212 385 40 40

Faks: 0 212 282 21 20

8. RUHSAT NUMARASI

134/45

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 18/10/2012 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

¹

Üstünlük (p<0,01) aktif karşılaştıncıya göre
²

Üstünlük (p<0,0001) aktif karşılaştıncıya göre
³

Üstünlük (p<0,001) aktif karşılaştıncıya göre ^Eş değerlik (p<0,0001) aktif karşılaştıncıya göre¹Tüm hastalar

²önceden oral antidiyabetik alan hastalar ³önceden diyet ile tedavi edilen hastalar

Belge Doğ^İnsÖİⁱ%g^lftrİⁱg\^do<S^la^^]

11
⁴

HbA1

c

azalması sağlanan hastaların oranı

Glimepirid (1,8 mg için% 37,6 ve 1,2 mg için %28,0; karşılaştırma ilacı için % 16,2) alan hastalarla karşılaştırıldığında, sadece 52 hafta liraglutid alan hastalar HbAlc <6,5% ulaşmada

Belge Do

12