Xendro 5 Mg/100 Ml Iv İnfüzyon İçin Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

XENDRO 5 mg/ 100 ml IV infüzyon için çözelti içeren flakon Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Zoledronik asit monohidrat 5,33 mg (5 mg susuz zoledronik asite eşdeğer bazda)

Yardımcı maddeler:

Sodyum sitrat 30 mg

Sodyum hidroksit k.m.

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASOTİK FORM

İnfüzyon çözeltisi

Çözelti, steril, berrak ve renksizdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

• Osteoporozu olan, postmenopozal kadınlarda ve erkeklerde vertebra ve vertebra dışıkırıkların önlenmesinde,

• Kadınlarda ve erkeklerde osteoporoza bağlı kalça kırığı sonrası yeni klinik kırıklarınönlenmesinde,

• Günde 7,5 mg prednizolon veya eşdeğeri sistemik glukokortikoid tedavisine başlananveya tedavisi devam eden ve tedavinin 12 aydan daha uzun süre devam etmesi beklenenkadın ve erkeklerde glukokortikoide bağlı osteoporozun tedavisinde,

• Kadın ve erkeklerde kemikteki Paget hastalığının tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Postmenopozal osteoporoz, erkeklerde osteoporoz tedavisi ve uzun süren glukokortikoid tedavisine bağlı osteoporoz tedavisi için önerilen doz, yılda bir kez uygulanan 5 mgintravenöz XENDRO infüzyonudur.

Yakın zamanda düşük travmaya bağlı kalça kırığı meydana gelmiş olan hastalarda, XENDRO infüzyonunun kalça kırığının onarımından iki hafta ya da daha uzun bir süresonra uygulanması önerilir (Bkz. Bölüm 5.1).

Paget hastalığının tedavisi için, XENDRO yalnızca kemikteki Paget hastalığının tedavisi konusunda deneyim sahibi hekimler tarafından reçete edilmelidir. Önerilen doz, 5 mg'lıktek bir intravenöz XENDRO infüzyonudur.

Paget hastalığı tedavisinin tekrarlanması: Paget hastalığında XENDRO ile başlangıç tedavisinden sonra tedaviye cevap veren hastalarda uzun bir remisyon dönemi gözlemlenir.Yeniden tedavi, nüksün olduğu hastalarda başlangıç tedavisini takiben bir yıl ya da dahauzun bir aralık sonrasında ilave bir intravenöz infüzyon yoluyla 5 mg XENDROuygulamasından oluşmaktadır. Paget hastalığının yeniden tedavisi ile ilgili sınırlı veribulunmaktadır. (Bkz. Bölüm 5.1)

Kalsiyum ve D vitaminin diyetle alımının yetersiz olduğu osteoporozlu kadınlarda yeterli kalsiyum ve D vitamini desteği verilmesi önemlidir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanımuyarıları ve önlemleri).

Uygulama şekli:

XENDRO 5 mg/100 mL infüzyon çözeltisi, delikli bir infüzyon seti aracılığıyla intravenöz yoldan ve sabit bir infüzyon hızında uygulanır. İnfüzyon süresi 15 dakikadan daha kısaolmamalıdır. XENDRO infüzyonu ile ilgili bilgi için, Bkz. Bölüm 6.6.

Hastalar, XENDRO verilmeden önce, gereken şekilde hidrate edilmiş olmalıdırlar. Bu, özellikle yaşlılarda ve diüretik tedavisi gören hastalarda önemlidir.

XENDRO uygulaması ile birlikte yeterli miktarda kalsiyum ve D vitamini alımı önerilir. Ayrıca Paget hastalığı bulunan hastalarda, günde iki kez alınan en az 500 mg elementerkalsiyuma karşılık gelen yeter miktardaki kalsiyum takviyesinin XENDRO uygulandıktansonraki 10 gün süreyle sürdürülmesi özellikle tavsiye edilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Yakın zamanda kalça kırığı geçirmiş hastalarda, ilk XENDRO uygulamasından önce oral yolla ya da intramüsküler yolla 50,000 ila 125,000 IU Vitamin D verilmesi önerilir.

XENDRO uygulandıktan sonraki üç gün içinde ortaya çıkan advers reaksiyonların insidansı, XENDRO uygulandıktan kısa süre sonra parasetamol veya ibuprofenuygulanarak azaltılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Kreatinin klerensi <35 mL/dakika olan hastalarda XENDRO kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Kreatinin klerensi >35 mL/dakika olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve 18 yaşın altındaki erişkinlerde güvenlilik ve etkililikle ilgili verilerin olmaması nedeniyle bu yaş gruplarında XENDRO kullanılması önerilmez.

Geriyatrik Popülasyon (65 ya) :

Yaşlılardaki biyoyararlanım, dağılım ve atılımın yetişkinlerinkine benzer olması sebebiyle doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye, herhangi bir bifosfonata ya da yardımcı maddelerdenherhangi birisine karşı aşırı duyarlılıkta,

• Hipokalsemisi bulunan hastalarda (Bkz. Bölüm 4.4),

• Kreatinin klerensi <35 mL/dakika olan şidddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda(Bkz. Bölüm 4.4),

• Gebelik ve laktasyonda (Bkz. Bölüm 4.6) kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Böbrek bozukluğu:

Şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi <35 mL/dakika) XENDRO kullanımı, bu popülasyondaki artmış böbrek yetmezliği riskine bağlı olarak kontrendikedir.

Özellikle daha önceden böbrek rahatsızlığı olan veya ileri yaş, eş zamanlı nefrotoksik ilaç kullanan, eş zamanlı diüretik tedavisi alan (bkz. bölüm 4.5) ya da XENDROuygulamasından (bkz. bölüm 4.8) sonra dehidratasyon oluşumu dahil diğer risk faktörlerinitaşıyan hastalarda XENDRO uygulamasını takiben böbrek fonksiyonunda bozuklukgözlenmiştir. Hastalarda tek bir XENDRO uygulamasından sonra böbrek bozukluğugözlenmiştir. Önceden böbrek bozukluğu olan ya da yukarıda tanımlanan riskfaktörlerinden herhangi birini taşıyan hastalarda nadir olarak diyaliz gerektiren ya da ölümile sonuçlanan böbrek yetmezliği meydana gelmiştir.

Renal yan etki riskini en aza indirmek için aşağıdaki önlemler alınmalıdır:

• XENDRO, böbrek fonksiyonunu etkileyebilecek diğer tıbbi ürünler ile birarada verildiğinde dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

• Her bir XENDRO dozundan önce Cockcroft-Gault formülü kullanılarak fiilivücut ağırlığı bazında kreatinin klerensi hesaplanmalıdır. Önceden böbrekfonksiyon bozukluğu olan hastalarda serum kreatinin düzeyindeki geçici artışdaha fazla olabilir, risk altında olan hastalarda serum kreatinin düzeyinin takibidüşünülmelidir.

• Hastalar, özellikle yaşlı ve diüretik tedavisi alanlar XENDROuygulamasından önce uygun şekilde hidrate edilmelidir.

• Tek bir XENDRO dozu 5 mg'ı aşmamalıdır ve infüzyon süresi en az 15dakika olmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Önceden var olan hipokalsemi:

XENDRO tedavisine başlanmadan önce yeterli kalsiyum ve D vitamini alımı ile önceden var olan hipokalsemi tedavi edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3). Diğer mineral metabolizmabozuklukları da (örn. paratiroid rezervi yetersizliği, ince bağırsaklarda kalsiyum emilimbozukluğu) etkin biçimde tedavi edilmelidir. Hekimler, bu hastaların klinik gözetiminiyapmayı göz önünde bulundurmalıdır.

Paget'de hipokalsemi:

Kemik döngüsünün (turnover) artmış olması kemikteki Paget hastalığının tipik bir özelliğidir. Zoledronik asitin kemik döngüsü üzerindeki kısa etki başlama süresi yüzünden,bazen semptomatik olabilen, geçici hipokalsemi gelişebilir ve bu durum XENDROinfüzyonundan sonraki ilk 10 gün içerisinde maksimum düzeydedir (Bkz. Bölüm 4.8).

XENDRO uygulaması ile birlikte yeterli miktarda kalsiyum ve D vitamini alımı önerilir. Ayrıca Paget hastalığı bulunan hastalarda, günde iki kez alınan en az 500 mg elementerkalsiyuma karşılık gelen yeter miktardaki kalsiyum takviyesinin XENDRO uygulandıktansonraki 10 gün süreyle sürdürülmesi özellikle tavsiye edilir (Bkz. Bölüm 4.2). Hastalar,hipokalseminin belirtileri hakkında bilgilendirilmeli ve risk altında olunan dönem boyuncayeterli klinik gözetim altında tutulmalıdırlar. Paget hastalığı bulunan hastalarda XENDROinfüzyonu öncesinde hastaların serum kalsiyum düzeylerinin ölçülmesi önerilir.

XENDRO dahil bifosfonat alan hastalarda, şiddetli ve bazen iş göremezliğe yol açan kemik, eklem ve/veya kas ağrısı seyrek olarak bildirilmiştir.

Çene osteonekrozu (ONJ):

Pazarlama sonrası koşullarda, osteoporoz için zoledronik asit kullanan hastalarda çene osteonekrozu (ONJ) bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Çene osteonekrozu, tedavi sonlandırıldıktan sonra da ortaya çıkabilir.

Ağızda açık yumuşak doku lezyonları olan hastalarda tedaviye başlamaktan ya da yeni bir tedavi kürü uygulamaktan kaçınılmalıdır. Eşzamanlı risk faktörleri olan hastalardabifosfonatlarla tedavi öncesinde uygun önleyici diş hekimliği tedbirlerini içeren bir dişmuayenesi ve bireye özgü fayda-risk değerlendirmesi önerilir.

Bireysel ONJ gelişme riski değerlendirilirken aşağıdaki risk faktörleri dikkate alınmalıdır:

- Kemik rezorpsiyonunu inhibe eden tıbbi ürünün potensi (yüksek potense sahip bileşikler için

daha yüksek risk), uygulama şekli (parenteral uygulama için daha yüksek risk) ve kemik rezorpsiyon terapisinin kümülatif dozu,

- Kanser, komorbiditeler (örn. anemi, koagülopatiler, enfeksiyon)

- Sigara kullanımı,

- Öncesinde bifosfonat tedavisinin alınması,

- Eşzamanlı tedaviler: kortikosteroidler, kemoterapi, anjiyogenez inhibitörleri, boyun ve başradyoterapisi

- Uzun zamandır diş kontrolünün yapılmaması,

- Kötü oral hijyen, periodontal hastalık, tam oturmayan protezler, diş hastalığı öyküsü, invazifdental prosedürler örn. diş çekimleri gibi ağız veya diş sorunları.

Tüm hastalar zoledronik asit tedavisi sırasında yeterli düzeyde ağız hijyeni uygulamaya, rutin diş muayenelerinden geçmeye ve diş sallanması, diş ağrısı veya şişmesi, ya da iyileşmeyenağız yaraları ve akıntı gibi tüm oral semptomları ile tam oturmayan diş protezleri ve planlanandental ameliyatları derhal bildirmeye teşvik edilmelidir. Tedavi süresince invazif dentalprosedürler sadece dikkatli bir değerlendirme sonrasında gerçekleştirilmelidir ve zoledronikasit uygulamasından kısa süre öncesinde ve sonrasında kaçınılmalıdır.

ONJ gelişen hastalarda yönetim planı, tedaviden sorumlu hekim ve bir diş hekimi ya da ONJ uzmanlığı olan ağız cerrahı arasında yakın işbirliği ile yapılmalıdır. Durum düzelene vemümkün olduğunda katkı yapan risk faktörleri hafifleyene kadar zoledronik asit tedavisinegeçici olarak ara verilmesi düşünülmelidir.

Dış kulak yolunda osteonekroz:

Çoğunlukla uzun süreli tedaviyle ilişkili olarak, bifosfonat kullanımı ile dış kulak yolunda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Dış kulak yolundaki osteonekroz için olası risk faktörleristeroid kullanımı, kemoterapi ve/veya enfeksiyon ve travma gibi lokal risk faktörleriiçermektedir. Kronik kulak enfeksiyonları dahil olmak üzere kulak semptomları görülenbifosfonat alan hastalarda, dış kulak yolunda osteonekroz olasılığı düşünülmelidir.

Atipik femur kırıkları:

Başta osteoporoz için uzun vadeli tedavi gören hastalarda olmak üzere, bifosfonat tedavisi ile atipik subtrokanterik ve diyafizer femur kırıkları bildirilmiştir. Bu transvers ve kısa oblikkırıklar, femur boyunca küçük trokanterin alt kısmından suprakondiler çanın üst kısmınakadar herhangi bir yerde meydana gelebilir. Bu kırıklar minimal travma sonrasında ya datravma olmaksızın meydana gelir ve bazı hastalar tam femur kırığı ile başvurmadan haftalarila aylar öncesinde, sıklıkla stres kırıklarının görüntüleme özellikleri ile ilişkili kalça veyakasık ağrısı yaşayabilir. Kırıklar sıklıkla iki taraflıdır; bu nedenle femur şaft kırığı yaşayanve bifosfonat ile tedavi edilen hastalarda kontralateral femur muayene edilmelidir. Bukırıkların yeterli düzeyde iyileşmediği de bildirilmiştir. Atipik femur kırığı şüphesi olanhastalarda bireysel risk/yarar analizine dayalı olarak hasta değerlendirmesi yapılana kadarbifosfonat tedavisinin bırakılması düşünülmelidir. Bu kırıklar aynı zamanda bifosfonatlarlatedavi edilmeyen osteoporotik hastalarda da meydana geldiğinden nedensellikbelirlenememiştir.

XENDRO dahil, bifosfonat tedavisi sırasında hastalara herhangi bir uyluk, kalça veya kasık ağrısını doktorlarına bildirmeleri tavsiye edilmeli ve bu tip semptomlarla başvuran hastalartam olmayan femur kırığı açısından değerlendirilmelidir.

Genel:

XENDRO uygulandıktan sonraki ilk üç gün içinde ortaya çıkan advers reaksiyonların insidansı, XENDRO uygulandıktan kısa süre sonra parasetamol veya ibuprofenuygulanarak azaltılabilir

Etkin madde olarak zoledronik asit içeren başka ürünler de onkoloji endikasyonları için piyasada mevcuttur. XENDRO ile tedavi gören hastalar bu tür ürünler veya diğerbifosfonatlar ile eşzamanlı olarak tedavi edilmemelidir zira bu ajanların birleşik etkisibilinmemektedir.

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Zoledronik asite spesifik olarak ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Zoledronik asit, sistemik olarak metabolize olmaz ve insan sitokrom P450 enzimlerini

in vitro%

43-55 bağlıdır) ve bu nedenle proteine yüksek oranda bağlanan ilaçlardagörülen yer değiştirme etkileşimleri olası değildir.

Zoledronik asit, böbrek yoluyla atılır. XENDRO böbrek fonksiyonunu önemli derecede etkileyebilecek ilaçlar (örn. aminoglikozidler ya da dehidratasyona neden olan diüretikler)ile birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Böbrek bozukluğu olan hastalarda öncelikli olarak böbreklerden atılan eş zamanlı ilaç kullanımına sistemik maruziyet artabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin yeterli bilgi bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin yeterli bilgi bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

XENDRO çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda önerilmez ve tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebelik dönemi

Zoledronik asidin gebelerde kullanılmasına ilişkin yeterli veri yoktur. Deney hayvanlarında

zoledronik asit ile yapılan çalışmalarda doğum kusurları dahil üreme üzerinde toksikolojik etkiler gözlenmiştir. (bkz. bölüm 5.3). XENDRO'nın gebelik ve/veya fetus/yeni doğanüzerinde zararlı farmakolojik etkiler bulunmaktadır. İnsanlar için potansiyel riskbilinmemektedir.

XENDRO kesinlikle gerekli olmadıkça, gebelik döneminde kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

Zoledronik asitin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. XENDRO, laktasyon döneminde kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği / Fertilite

Zoledronik asit sıçanlarda parental ve Fl neslinin fertilitesi üzerindeki potansiyel advers etkiler açısından değerlendirilmiştir. Bu, bileşiğin iskelet kalsiyum metabolizmasını inhibeetmesi sonucu doğum dönemi hiperkalsemi ile ilişkili olduğu kabul edilen aşırıfarmakolojik etkiler, bir bifosfonat sınıfı etkisi olan distosi ve çalışmanın erkensonlandırılması ile sonuçlanmıştır. Bu nedenle bu bulgular XENDRO'nın insanlarda fertiliteüzerindeki kesin etkisini belirlemek açısından yetersizdir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Baş dönmesi ve uyku hali gibi yan etkilerin araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkileri olabilir.

XENDRO kullanımı esnasında araç ve makine kullanırken dikkatli olunmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkilerGüvenlilik profilinin özeti:

Zoledronik asit'in birinci, ikinci ve üçüncü infüzyonu ardından advers reaksiyonların görüldüğü genel hasta yüzdesi sırasıyla

%%%

10,2'dir. Birinci infüzyonutakiben bireysel belirtiler ve sıklıkları şu şekildedir: ateş (% 17,1), kas ağrısı (% 7,8), gripbenzeri belirtiler (% 6,7), eklem ağrısı (% 4,8), baş ağrısı (% 5,1). Bu reaksiyonlarıninsidansı XENDRO'nın daha sonraki yıllık dozlarını takiben belirgin oranda azalmıştır. Bubelirtilerin çoğunluğu, Zoledronik asit uygulandıktan sonraki ilk 3 gün içinde ortayaçıkmıştır. Bu belirtilerin çoğu hafif- orta derecede etkilidir ve olay başladıktan sonraki 3gün içinde ortadan kaybolmuştur. Advers reaksiyonlar yaşayan hastaların yüzdesi, şiddetliadvers reaksiyonlara karşı profilaksinin kullanıldığı daha az sayıdaki bir çalışma grubundadaha düşük bulunmuştur (ilk, ikinci ve üçüncü infüzyondan sonra sırasıyla %19,5, %10,4,%10,7).

HORIZON - Pivotal Kırık Çalışması [PFT] (Bkz. Bölüm 5.1), Zoledronik asit ve plasebo alan hastalarda atriyal fibrilasyonun genel sıklığı sırasıyla % 2,5 (3.862 hastadan 96'sı) ve% 1,9 (3.852 hastadan 75'i) idi. Atriyal fibrilasyon ciddi yan etkisinin oranı, Zoledronik asitalan hastalarda (% 1,3, 3.862 hastadan 51'i) plasebo alan hastalara (% 0,6, 3.852 hastadan22'si) kıyasla artmıştır. Artan atriyal fibrilasyon insidansının ardındaki mekanizma

bilinmemektedir. Osteoporoz çalışmalarında (PFT, HORIZON - Yineleyen Kırık Çalışması [RFT]) toplu atriyal fibrilasyon insidansları Zoledronik asit ile plasebo arasındakarşılaştırılabilir düzeyde olmuştur (sırasıyla %2,6 ve %2,1). Atriyal fibrilasyon ciddiadvers olayları için toplu insidans, Zoledronik asit için %1,3, plasebo için %0,8 olmuştur.

Zoledronik asit ile ilişkili olduğundan şüphe duyulan advers reaksiyonlar; çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (> 1/1000, <1/100); seyrek (> 1/1000, <1/10000); çok seyrek (< 1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor) olarak

Tablo 1

'de gösterilmiştir.

Her sıklık grubu içinde advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasıyla dizilmiştir.

Tablo 1*

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın olmayan İnfluenza, nazofarenjit Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın olmayan Anemi Bağışıklık sistemi hastalıkları Bilinmiyor** Nadir görülen bronkokonstriksiyon, ürtiker ve anjiyoödem vakaları ve çok nadir görülenanafilaktik reaksiyon/şok dahil olmaküzere aşırı duyarlılıkreaksiyonları Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın Yaygın olmayan Seyrek Hipokalsemi* İştah azalmasıHipofosfatemi Psikiyatrik hastalıklar Yaygın olmayan Uykusuzluk Sinir sistemi hastalıkları Yaygın Yaygın olmayan Baş ağrısı, baş dönmesi Letarji, parestezi, somnolans (uyku hali), tremor, senkop, tat bozukluğu Göz hastalıkları Yaygın Yaygın olmayan Seyrek Bilinmiyor** Göz kızarıklığı Konjuktivit, göz ağrısıÜveit, episklerit, iritisSklerit ve orbital iltihap Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın olmayan Vertigo Kardiyak hastalıklar Yaygın Atriyal fibrilasyon Vasküler hastalıklar Yaygın olmayan Bilinmiyor** Hipertansiyon, kızarıklık Hipotansiyon (altta yatan risk faktörü taşıyan bazı hastalıklarda) Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinal hastalıklar Yaygın olmayan Öksürük, Dispne

Gastrointestinal hastalıkları	Yaygın Yaygın olmayan	Bulantı, kusma, ishal Dispepsi, üst karın ağrısı, karın ağrısı, ağız kuruluğu, özofajit, kabızlık, diş ağrısı,gastroözofajiyal reflü hastalığı,gastrit#
Deri ve deri altı doku Yaygın olmayan hastalıkları		Döküntü, hiperhidrozis, kaşıntı, eritem
Kas-iskelet bozuklukları, bağdoku ve kemikhastalıkları	Yaygın Yaygın olmayan	Kas ağrısı, eklem ağrısı, kemik ağrısı, bel ağrısı, ekstremite ağrısıBoyun ağrısı, kas-iskelet tutulması, eklemşişmesi, omuz ağrısı, kas spazmları, kasgüçsüzlüğü, eklem katılığı kas-iskelet ağrısı,kas ve iskelete bağlı göğüs ağrısı, artrit
	Seyrek	Atipik subtrokanterik ve diyafizer femur kırıkları*** (bifosfanat sınıfı adversreaksiyonu)
	Çok seyrek	Dış kulak kanalının osteonekrozu (bifosfanat sınıfı advers reaksiyonu)
	Bilinmiyor**	Çene osteonekrozu (bkz.bölüm 4.4 ve 4.8 Sınıf etkileri)
Böbrek ve idrar yoluhastalıkları	Yaygın olmayan Bilinmiyor**	Kan kreatinin artışı, pollaküri, proteinüri Renal bozukluk (Özellikle daha önceden böbrek rahatsızlığı olan veya eş zamanlınefrotoksik ilaç kullanan, eş zamanlıdiüretik tedavisi alan ya da XENDROuygulamasından sonra dehidratasyonoluşumu dahil ilave risk faktörleri taşıyan,diyaliz gerektiren böbrek yetmezliği dahilnadir böbrek bozukluğu vakaları ve ölümlesonuçlanan nadir vakalar rapor edilmiştir(bkz.bölüm 4.4 ve 4.8 sınıf etkileri)
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkin	Çok yaygın Yaygın	Ateş Grip benzeri belirtiler, titreme, yorgunluk, asteni, ağrı, keyifsizlik, infüzyon bölgesindereaksiyon.
hastalıklar	Yaygın olmayan	Periferik ödem, susuzluk, akut faz reaksiyon, kardiyak kökenli olmayan göğüsağrısı
	Bilinmiyor**	Kusma, ateş ve ishal gibi advers reaksiyonlarla ikincil dehidratasyon
Laboratuvar bulguları	Yaygın Yaygın olmayan	C-reaktif protein artması Kanda kalsiyum azalması

#Eş zamanlı olarak Glukokortikoid kullanan hastalarda gözlenmiştir.

*Yalnızca Paget hastalığında yaygındır. Hipokalsemi için bkz. Sınıf etkileri (İlacın ait olduğu gruba bağlı etkiler).

**Pazarlama sonrası raporlara dayanmaktadır. Bu raporlar belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan alınmış olduğundan ve karıştırıcı faktörlere tabi olduğundan, bunlarınsıklığının güvenilir bir şekilde hesaplanması ya da tıbbi ürüne maruziyetle nedensel birilişkinin kurulması mümkün değildir.

***Pazarlama sonrası deneyimde tespit edilmiştir.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Atriyal fibrilasyon

HORIZON - Pivotal Kırık Çalışmasında [PFT] (bkz. bölüm 5.1), zoledronik asit ve plasebo alan hastalarda atriyal fibrilasyonun genel sıklığı sırasıyla % 2,5 (3.862 hastadan 96'sı) ve%1,9 (3.852 hastadan 75'i) olmuştur. Atriyal fibrilasyon ciddi yan etkisinin oranı, zoledronikasit alan hastalarda (% 1,3 , 3.862 hastadan 51'i) plasebo alan hastalara (% 0,6, 3.852hastadan 22'si) kıyasla artmıştır. Artan atriyal fibrilasyon insidansının ardındaki mekanizmabilinmemektedir. Osteoporoz çalışmalarında (PFT, HORIZON - Yineleyen Kırık Çalışması[RFT]) toplu atriyal fibrilasyon insidansları zoledronik asit ile plasebo arasındakarşılaştırılabilir düzeyde olmuştur (sırasıyla %2,6 ve %2,1). Atriyal fibrilasyon ciddi adversolayları için toplu insidans, zoledronik asit için %1,3, plasebo için %0,8 olmuştur.

Sınıf etkileri (İlacın ait olduğu gruba bağlı etkiler):

Böbrek bozukluğu:

Zoledronik asit de dahil intravenöz bifosfonatlar böbrek fonksiyonundaki azalma (yani serum kreatinin artışı) olarak belirti veren böbrek bozukluğu ve seyrek olgularda akutböbrek yetmezliği ile ilişkili bulunmuştur. Özellikle daha önceden böbrek sorunları olanveya ilave risk faktörleri taşıyan (örn. ileri yaş, kemoterapi alan onkoloji hastaları, birliktekullanılan nefrotoksik ilaçlar, eş zamanlı diüretik tedavi, şiddetli dehidratasyon) çoğunluğuher 3-4 haftada bir 4 mg zoledronik asit dozu alan hastalarda zoledronik asit uygulamasınıtakiben böbrek fonksiyonunda bozukluk gözlenmiştir. Ancak tek doz uygulamasından sonrada bu durum gözlenmiştir.

Osteoporoza dair klinik çalışmalarda, kreatinin klerensindeki değişiklik (doz uygulamasından önce yıllık olarak ölçülen) ve böbrek yetmezliği ile bozukluğunun insidansı3 yıl süreyle zoledronik asit ve plasebo tedavi grupları için birbirine yakın bulunmuştur.Zoledronik asit ile tedavi edilenlerin %1,8 ve plasebo ile tedavi edilenlerin % 0,8'inde,uygulamadan sonraki 10 gün içinde serum kreatinin düzeyinde geçici bir artış gözlenmiştir.

Hipokalsemi:

Geniş kapsamlı bir klinik çalışmada, hastaların yaklaşık %0,2'sinde zoledronik asit uygulamasını takiben serum kalsiyum düzeylerinde azalma (1,87 mmol/L'dan daha az)görülmüştür. Semptomatik hipokalsemi olgusu hiç gözlenmemiştir.

Paget hastalığı çalışmalarında, yaklaşık hastaların % 1'inde semptomatik hipokalsemi gözlenmiş ve tümü iyileşmiştir.

Laboratuvar değerlendirmelerine göre Paget hastalığına ait klinik çalışmalarda zoledronik asit ile tedavi edilen hastaların % 21'inde, geniş kapsamlı bir klinik çalışmada ise zoledronikasit ile tedavi edilen hastaların % 2,3'ünde normal referans aralığın (2,10 mmol/L'dan dahaaz) altında geçici asemptomatik kalsiyum düzeyleri gelişmiştir. Hipokalseminin sıklığı dahasonraki infüzyonları takiben çok daha düşük olmuştur.

Hem post-menopozal osteoporoz, hem yeni bir kalça kırığını takip eden klinik kırıkların önlenmesi çalışmasında, hem de Paget hastalığına ait klinik çalışmalarda tüm hastalar yetermiktarda vitamin D ve kalsiyum takviyesi almıştır (Bkz. Bölüm 4.2).Yeni bir kalça kırığınıtakip eden klinik kırıkların önlenmesi çalışmasında, vitamin D seviyesi düzenli olarakölçülmemiş olsa da zoledronik asit uygulaması öncesi hastaların çoğu Vitamin D almıştır(bkz. Bölüm 4.2).

Lokal reaksiyonlar:

Büyük bir klinik çalışmada, zoledronik asit uygulamasını takiben infüzyon yerinde kızarıklık, şişlik ve/veya ağrı gibi lokal reaksiyonlar olduğu bildirilmiştir (% 0,7).

Çene osteonekrozu:

Zoledronik asit dahil kemik rezorpsiyonunu inhibe eden tıbbi ürünler ile tedavi edilen çoğunlukla da kanser hastalarında çene osteonekrozu olguları bildirilmiştir (bkz. Bölüm4.4). Bu hastaların çoğu osteomiyelit dahil lokal enfeksiyon bulgularına sahipti ve bildirilenraporların bir çoğu diş çekimi veya diğer dental cerrahi işlem uygulanan kanser hastalarınaaitti. Çene osteonekrozu; kanser tanısı, birlikte uygulanan tedaviler (örn. kemoterapi,radyoterapi, kortikosteroidler) ve eşlik eden durumlar (örn. anemi, pıhtılaşma bozuklukları,enfeksiyon, önceden var olan diş hastalığı) gibi iyi dokümante edilmiş çoğul riskfaktörlerine sahiptir. Nedensellik ilişkisi saptanamamış olmasına karşın, iyileşme süreciuzun sürebileceğinden dental cerrahiden sakınılması akıllıca bir davranış olacaktır (Bkz.Bölüm 4.4). Geniş kapsamlı bir klinik çalışmada, 7736 hastadan zoledronik asit ile tedaviedilen bir hastada ve plasebo verilen bir hastada çene osteonekrozu bildirilmiştir. Her ikiolgu da iyileşmiştir. ONJ vakaları zoledronik asitiçin pazarlama sonrası ortamda

bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu

Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected] r; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 3599)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Akut doz aşımı ile klinik deneyim sınırlıdır. Önerilen dozun üzerinde doz alan hastalar dikkatle izlenmelidirler. Klinik olarak anlamlı hipokalsemiye yol açan doz aşımıdurumunda, oral kalsiyum ve/veya intravenöz kalsiyum glukonat infüzyonu takviyesi ile budurum düzeltilebilir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Bifosfonatlar ATC Kodu: M05B A08

Etki mekanizması:

Zoledronik asit, azot içeren bifosfonatlar grubundandır ve öncelikli olarak kemik üzerinde etkilidir. Osteoklastın aracılık ettiği kemik rezorpsiyonunu inhibe eder.

Farmakodinamik etkiler:

Kemik üzerinde bifosfanatların seçici etkisi, mineralize kemiğe olan yüksek afinitelerine bağlıdır.

Osteoklastdaki zoledronik asitin asıl moleküler hedefi, enzim farnesil pirofosfat sentezidir. Zoledronik asitin uzun süren etkisi, onun farnesil pirofosfat (FPP) sentezinin aktifbölümüne olan yüksek bağlanma afinitesine ve kemik mineraline güçlü bağlanmaafinitesine dayandırılabilir.

XENDRO tedavisi sonrasında kemik döngüsü (turnover) hızı, yüksek olan post-menopozal düzeylerden hızla azalarak kemik yıkım belirteçleri 7. günde ve kemik yapım belirteçleri12. haftada en düşük noktasına ulaşır. Daha sonra kemik belirteçleri, menopoz öncesi değeraralığı içerisinde değişmeden kalır. Yinelenen yıllık dozlar sonrasında kemik döngüsübelirteçlerinde progresif bir azalma gözlenmemiştir.

Post-menopozal osteoporoz tedavisinin klinik etkililiği (PFT (Pivotal Fracture Trial dAna kırık çalışması]):

Üç ardışık yıl boyunca yılda bir kez zoledronik asit'in etkililiği ve güvenliliği, femur boynu kemik mineral yoğunluğu (KMY)-T skoru -1,5 ya da daha düşük olan ve en az iki hafifveya bir orta düzeyde vertebra kırığı bulunan veya femur boynu KMY- T skoru -2,5 ya dadaha düşük olup vertebra kırığı bulgusu olmayan 65-89 yaş arası post-menopozal kadındagösterilmiştir. Hastaların %85'i daha önce bifosfonat kullanmamıştır. Vertebra kırığıinsidansı için değerlendirilen kadınlar, ek bir osteoporoz tedavisi almazken; kalça ve tümkırıklar için değerlendirilen kadınlarda diğer bifosfonatlar hariç osteoporoz tedavisine

(kalsitonin, raloksifen, tamoksifen, hormon replasman tedavisi, tibolon) izin verilmiştir. Eşzamanlı osteoporoz tedavisi diğer bifosfonatlar hariç olmak üzere kalsitonin, raloksifen,tamoksifen, hormon replasman tedavisi, tibolonu içermektedir. Tüm hastalar ayrıca her gün1000-1500 mg elementer kalsiyum ve 400-1200 IU D vitamini takviyesi almıştır.

Morfometrik vertebra kırıkları üzerindeki etki:

Zoledronik asit bir ya da daha fazla, yeni vertebra kırığı insidansını üç yıl boyunca ve daha birinci yıl zaman noktasından itibaren anlamlı şekilde azaltmıştır (Bkz. Tablo 2).

Tablo 2 : 12 ay, 24 ay ve 36 ayda vertebra kırık			arındaki etkililiğin özeti
Sonuç	Zoledronik asit(%)	Plasebo (%)	Kırık insidansındaki mutlak azalma%'si (GA)	Kırık insidansındaki rölatif azalma%'si (GA)
En az bir, yeni vertebra kırığı (0-1 yıl)	1,5	3,7	2,2 (1,4; 3,1)	60 (43;72)2
En az bir, yeni vertebra Kırığı (0-2 yıl)	2,2	7,7	5,5 (4,4; 6,6)	71 (62; 78)2
En az bir, yeni vertebra Kırığı (0-3 yıl)	3,3	10,9	7.6 (6,3; 9,0)	70 (62; 76)2
2p< 0,0001

75 yaş ve üstü ve zoledronik asit ile tedavi gören hastaların vertebra kırığı riskinde plasebo hastalarına göre %60'lık bir azalma görülmüştür (p<0,0001).

Kalça kırığı üzerindeki etki:

Zoledronik asit, 3 yıl boyunca tutarlı bir etki sergilemiş ve kalça kırığı riskini % 41 azaltmıştır. (% 95 GA, % 17 ila % 58). Kalça kırığı oranı, Zoledronik asit ile tedavi edilenhastalarda % 1,44 iken plasebo grubunda % 2,49 olmuştur. Riskin azalma oranı bifosfonat iledaha önce tedavi görmemiş hastalarda %51 ve eşzamanlı osteoporoz terapisi almasına izinverilen hastalarda %42 olmuştur.

Tüm kırıklar üzerindeki etki:

Tüm kırıklar, radyografik ve/veya klinik kanıt temelinde doğrulanmıştır. Bulguların bir özeti

Tablo 3

'de yer almaktadır.

Tablo 3:3 yıl içinde temel kırık değişkenleri insidansının, gruplar arası karşılaştırması

Sonuç Zoledronik asit (N= 3875)Olay oranı (%) Plasebo (N= 3861)Olay oranı (%) Kırık olayı oranındamutlakazalma (%) Kırık insidansında bağıl riskazalması(%) Herhangi bir kırık (1) 8,4 12,8 4,4 (3,0; 5,8) 33 (23; 42)** Vertebral kırık(2) 0,5 2,6 2,1 (1,5; 2,7) 77 (63; 86)** Vertebra dışı kırık(1) 8,0 10,7 2,7 (1,4;4,0) 25 (13;36)*

-*p-değeri<0,001, **p-değeri <0,0001 (1) parmak, ayak baş parmağı ve yüz kırıkları hariç (2) Klinik torasik ve klinik lomber vertebra kırıklarını içerir

Kemik mineral yoğunluğu (KMY) üzerindeki etki:

Zoledronik asit, lomber omur, kalça ve distal radius KMY değerini, (6, 12, 24 ve 36 ay) plaseboya göre anlamlı derecede artırmıştır.

Zoledronik asit ile tedavi sonucunda plaseboya göre 3 yıl sonunda KMY, lomber omurda % 6,7, total kalçada % 6,0, femur boynunda

%%

3,2 artmıştır.

Kemik histolojisi:

Üçüncü yıllık dozdan bir yıl sonra Zoledronik asit (N=82) ya da plasebo (N=70) grubundaki 152 post-menopozal hastaya yapılan iliak krest biyopsisinin histomorfometrik analizinde,kemik döngüsünde (turnover) % 63'lük azalma gösterilmiştir. Zoledronik asit ile tedaviedilen hastalarda osteomalasi, ilik fibrozu veya örgülü kemik oluşumu tespit edilmemiştir.Tetrasiklin etiketi zoledronik asit alan hastalardan alınan 82 biyopsinin biri haricindehepsinde görülmüştür. Mikrobilgisayarlı tomografi (pCT) analizi, Zoledronik asit ile tedaviedilen hastalarda plasebo grubuna kıyasla trabeküler kemik hacminde artış olduğunu vetrabeküler kemik yapısının korunduğunu göstermiştir.

Kemik döngüsü (turnover) belirteçleri:

Kemiğe özgü alkalen fosfataz (BSAP), tip I kolajen serum N-terminal propeptidi (P1NP) ve serum beta-C-telopeptid (b-CTx) alt grup analizi ile (517 ila 1246 hastada) tüm çalışmaboyunca düzenli aralıklarla değerlendirilmiştir. 5 mg'lık yıllık bir zoledronik asit dozu iletedavi sonucunda 12 ayda başlangıca göre BSAP anlamlı şekilde %30 azalmış ve 36. aydabaşlangıcın %28 altında kalmıştır. P1NP 12. ayda başlangıca göre anlamlı şekilde %61azalmış ve 36. ayda başlangıcın %52 altında kalmıştır.Tüm bu süre boyunca kemik döngüsü(turnover) belirteçleri her yılın sonunda pre-menopozal aralıkta kalmıştır. B-CTx 12. aydabaşlangıca göre anlamlı şekilde %61 azalmış ve 36. ayda başlangıcın %55 altında kalmıştır.Tekrarlı dozlar kemik döngüsü (turnover) belirteçlerinde daha büyük bir düşüşe yolaçmamıştır.

Boy üzerindeki etki:

3 yıllık osteoporoz çalışmasında ayakta dururken boy her yıl bir boy ölçer kullanılarak ölçülmüştür. Zoledronik asit grubunda plaseboya göre yaklaşık 2,5 mm daha az boy kaybıgörülmüştür. [(% 95 GA, 1,6 mm, 3,5 mm), (p<0,0001)].

İş

göremezlik günleri:

Zoledronik asit, sırt ağrısına bağlı ortalama sınırlı aktivite günlerini ve yatak istirahati günlerini plaseboya göre anlamlı şekilde sırasıyla 17,9 gün ve 11,3 gün azaltmış ve kırıklaraortalama sınırlı aktivite günlerini ve yatak istirahati günlerini plaseboya göre anlamlı şekildesırasıyla 2,9 gün ve 0,5 gün azalmıştır (tümünde p <0,01).

Yakın zamanda meydana gelen bir kalça kırığından sonra artan kırık riski altında olan hastalarda osteoporoz tedavisindeki klinik etkililik (RFT: Yinelenen kırık çalışması)

Vertebra, vertebra dışı ve kalça kırıkları dahil kırıkların insidansı, yakın zamanda (90 güniçinde) travmaya bağlı kalça kırığı meydana gelmiş olan 50-95 yaş grubundaki (ortalama

yaş: 74,5) 2127 hastada değerlendirilmiş ve hastalar ortalama 2 yıl takip edilmiştir. Hastaların yaklaşık %42'sinde femoral boyun KMY T-skoru -2,5'in altında iken yaklaşık%45'inde femoral boyun KMY T-skoru -2,5'in üstündedir. Zoledronik asit, çalışmapopülasyonundaki en azından 211 hastada doğrulanmış klinik kırıklar olana dek, yılda birkez uygulanmıştır. D vitamini seviyeleri rutin olarak ölçülmese de hastaların çoğunluğunainfüzyondan 2 hafta önce bir D vitamini yükleme dozu (50,000 ila 125,000 IU oral veya kasiçi yolla) verilmiştir. Tüm hastalar her gün 1000-1500 mg elementer kalsiyum ve 800-1200IU D vitamini takviyesi almıştır Hastaların yüzde doksan beşine infüzyon kalça kırığınınonarımından iki hafta ya da daha uzun bir süre sonra uygulanmış ve infüzyonun medyanzamanlaması kalça kırığının onarımından yaklaşık altı hafta sonra olmuştur. Primer etkililikdeğişkeni çalışmanın süresi boyunca klinik kırıkların insidansıdır.

Tüm kırıklar üzerindeki etki

Önemli klinik kırık değişkenlerinin insidans oranları Tablo 4'te sunulmuştur.

Tablo 4: Önemli kırık değişkenlerinin insidansı açısından tedaviler arası karşılaştırma

Sonuç Zoledronik asit (N=1065) Olay oranı (%) Plasebo (N=1062) Olay oranı (%) Kırık olay oranındamutlak azalma(%) (GA) Kırık insidansında bağıl riskazalması (%)(GA) Herhangi bir kırık (1) 8,6 13,9 5,3(2,3; 8,3) 35 (16; 50)** Vertebral kırık (2) 1,7 3,8 2,1 (0,5; 3,7) 46 (8; 68)* Vertebral dışı kırık (1) 7,6 10,7 3,1 (0,3; 5.9) 27 (2; 45)*

-*p-değeri < 0,05, **p-değeri <0,01

(1) parmak, ayak baş parmağı ve yüz kırıkları hariç

(2) Klinik torasik ve klinik lomber vertebra kırıkları dahil

Çalışma, kalça kırıklarındaki anlamlı farklılıkları ölçecek şekilde tasarlanmamıştır, ancak yeni kalça kırıklarında azalmaya yönelik bir eğilim gözlenmiştir.

Herhangi bir nedene bağlı mortalite zoledronik asit tedavisi alan grupta %10 (101 hasta) plasebo grubunda ise %13 (141 hasta) olmuştur. Bu değerler, herhangi bir nedene bağlımortalite riskinde %28 azalmaya karşılık gelmektedir (p=0,01).

Kalça kırığı iyileşmesinin gecikme insidansı zoledronik asit (34 [%3.2]) ve plasebo (29 [%2,7]) gruplarında benzer bulunmuştur.

Kemik mineral yoğunluğu (KMY) üzerindeki etki:

HORIZON-RFT çalışmasında, zoledronik asit tedavisi tedavi bazında total kalça ve femur boynunda KMY'yi tüm zaman noktalarında plaseboya göre anlamlı düzeyde artırmıştır. 24.ayda zoledronik asit tedavisi plaseboya kıyasla, total kalçada %5,4'lük, femur boynunda ise%4,3'lük KMY artışı sağlamıştır.

Erkeklerde klinik etkililik:

HORIZON-RFT çalışmasında, randomize edilen 508 erkek hastanın 185'inin KMY'si 24. ayda değerlendirilmiş ve zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda total kalçaKMY'sinde,post-menopozal kadınlarda gözlemlenmiş olan etkilere kıyasla benzer veanlamlı artış %3,6'lık bir artış gözlenmiştir. Çalışma erkeklerde klinik kırıklarda bir düşüşgösterecek şekilde tasarlanmamıştır; klinik kırıkların insidansı zoledronik asit ile tedaviedilen erkeklerde %7,5 olurken plasebo için %8,7 olmuştur.

Erkekler üzerinde yapılan bir CZOL446M2308 çalışmasında da, yıllık zoledronik asit infüzyonu ve haftada bir uygulanan alendronatın 24. aydaki lomber omur KMY'sine etkisibenzer bulunmuştur.

Uzun süreli sistemik glukokortikoid terapisi ile bağlantılı osteoporozda klinik etkililik:

Zoledronik asit'in glukokortikoid kaynaklı osteoporozun tedavisi ve önlenmesindekietkililiği ve güvenliliği >7,5 mg/gün oral prednizolon (veya eşdeğeri) ile tedavi edilen 18-85yaşlarında (ortalama yaş erkekler için 56,4 ve kadınlar için 53,5) 833 erkek ve kadınüzerinde yapılan randomize (yılda bir kez zoledronik asit veya günde bir kez oral risedronat),çok merkezli, çift kör, aktif kontrollü, 1 yıl süreli bir çalışmada araştırılmıştır. Hastalarrandomizasyon öncesindeki glukokortikoid kullanımının süresine göre katmanlaraayrılmıştır (< 3 aya karşılık > 3 ay). Çalışmanın süresi bir yıldır. Hastalar ya tek birzoledronik asit 5 mg infüzyonu ya da bir yıl boyunca her gün 5 mg oral risedronat alacakşekilde rastgele gruplara ayrılmıştır. Tüm katılımcılara her gün 1000 mg element kalsiyumve 400 ila 1000 IU D vitamini desteği verilmiştir. Risedronatın sırasıyla tedavi ve engellemealt popülasyonlarında 12. ayda başlangıca göre olan lombar omur KYT yüzde değişikliğiaçısından ardışık olarak eşdeğerliğinin gösterildiği hallerde etkililik kanıtlanmış sayılmıştır.Hastaların çoğunluğu çalışmanın bir yıllık süresi boyunca glukokortikosteroid almaya devametmiştir.

Kemik mineral yoğunluğu (KMY) üzerindeki etkisi:

KMY'deki artışlar risedronata kıyasla 12. ayda lombar omur ve femur boynunda zoledronik asit ile tedavi edilen grupta anlamlı şekilde daha yüksek olmuştur (tümü p<0,03).Randomizasyon öncesinde 3 ayı aşkın bir süre glukokortikosteroid alan hastalar altpopülasyonunda, zoledronik asit lombar omur KMY'sini %4,06 arttırırken bu oran risedronatiçin %2,71 olmuştur (ortalama fark: %1,36 ; p<0,001). Randomizasyon öncesinde 3 ay veyadaha kısa bir süre boyunca glukokortikosteroid alan hastalar alt popülasyonunda, zoledronikasit lombar omur KMY'sini %2,60 arttırırken bu oran risedronat için %0,64 olmuştur(ortalama fark: %1,96; p<0,001). Çalışma klinik kırıklarda risedronata kıyasla bir düşüşügöstermek amacıyla tasarlanmamıştır. Kırıkların insidansı zoledronik asit ile tedavi edilenhastalarda 8 iken risedronat ile tedavi edilen hastalarda 7 olmuştur (p=0,8055).

Paget kemik hastalığı tedavisinde klinik etkililik:

Zoledronik asit 30 yaş üzeri, tanıları radyolojik olarak doğrulanmış, hafif-orta dereceli Paget kemik hastalığı olan, ortalama kemik alkalen fosfataz düzeyi, çalışmaya girişte yaşa özgü

referans değer aralığı üst sınırının 2,6 - 3,0 katı düzeyinde olan hastalarda incelenmiştir.

6 aylık iki karşılaştırmalı çalışmada, 2 ay süreyle günlük alınan 30 mg risedronat dozu ile bir kez uygulanan 5 mg zoledronik asit infüzyonunun etkililiği karşılaştırılmıştır. 6 ay sonrazoledronik asit ile yanıt ve serum alkelen fosfataz (SAP) normalleşmesi oranları sırasıyla

%

96 (169/176) ve % 89 (156/176); risedronat ile % 74 (127/171) ve % 58 (99/171) olmuştur(tümünde p<0,001). Her iki tedavi ile 6 ay sonunda ağrı şiddeti ve ağrının engelleyiciliğiskorlarında benzer bir azalma gözlenmiştir.

6 aylık ana çalışmanın sonunda yanıt veren hastalar olarak sınıflandırılan hastalar uzatılmış bir gözlem dönemine katılmak için uygun bulunmuştur. Tedaviye yanıt veren ve uzatılmışgözlem çalışmasına dahil edilen 153'ü zoledronik asit 115'i risedronat ile tedavi edilenhastalardan dozun uygulanmasından itibaren ortalama 3,8 yıllık takip süresinin sonundayeniden tedavi gereksinimi (klinik değerlendirme) nedeniyle Uzatılmış Gözlem Dönemisonlandırılanların oranı risedronat için (48 hasta ya da %41,7) zoledronik asitten (11 hasta yada %7,2) daha yüksek bulunmuştur. Başlangıç dozundan yeniden tedavi gereksiniminedeniyle Uzatılmış Gözlem Döneminin sonlandırılmasına kadar geçen ortalama süre,zoledronik asit için (7,7 yıl) risedronattan (5,1 yıl) daha uzun olmuştur.

5 mg zoledronik asit ile tedavi edildikten 6 ay sonra Paget hastalığı bulunan 7 kişide kemik histolojisi değerlendirilmiştir. Kemik biyopsisi bulguları kemik kalitesinin normal olduğunugöstermiş ve “remodeling” ve mineralizasyon kusuruna dair herhangi bir bulgugözlenmemiştir.

Avrupa İlaç Kurumu kemiğin Paget hastalığında pediyatrik popülasyon, artan bir kırık riski olan post-menopozal kadınlarda osteoporoz, artan bir kırık riski olan erkeklerde osteoporozve erkekler ile kadınlarda bir kalça kırığı sonrasında klinik kırıkların engellenmesi altgruplarında zoledronik asit ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğündenferagat etmiştir (pediatrik kullanıma dair bilgiler için bkz. bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

64 hastada 2, 4, 8 ve 16 mg zoledronik asitin tekli ve çoklu 5 ve 15 dakikalık infüzyonlarının uygulanmasını takip eden farmakokinetik veriler doza bağımlı bulunmuştur.

Emilim:

Zoledronik asit infüzyonu başlandıktan sonra, etkin maddenin plazma konsantrasyonları hızla artmış ve infüzyon döneminin sonunda zirve düzeyine ulaşmıştır ve bunu 4 saat sonrazirve düzeyinin % 10'una ve 24 saat sonra zirve düzeyinin % 1'ine ulaşan hızlı bir azalmaizlemiştir ve daha sonra zirve düzeylerin % 0,1'ini aşmayan çok düşük konsantrasyonlu çokuzun bir dönem takip etmiştir.

Dağılım:

Zoledronik asit plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmaz (yaklaşık

%

43-55 bağlıdır) ve bağlanma, konsantrasyondan bağımsızdır. Bu nedenle, yüksek oranda proteine bağlıilaçların yer değiştirmesinden kaynaklanan ilaç etkileşimi olasılığı bulunmamaktadır.

Biyotransformasyon:

Zoledronik asit, metabolize olmaz ve böbrekler yoluyla değişmeden atılır. Metabolize olmadığından ve P450 enzimi inhibitörü kapasitesi bulunmadığından, zoledronik asidinsitokrom P450 enzim sistemleri ile metabolize edilen maddelerin metabolik klerensiniazaltma olasılığı da yoktur.

Eliminasyon:

İntravenöz uygulanan zoledronik asit üç fazlı bir süreçle elimine edilir: t/a 0,24 ve t/p 1,87 saatlik yarılanma ömrü ile sistemik dolaşımdan hızlı bifazik kaybolma ve bunu takibenterminal yarılanma ömrü t/y 146 saat olan uzun süreli eliminasyon fazı. Her 28 günde birverilen çoklu dozdan sonra plazmada etkin madde birikimi gözlenmemiştir. Erken dağılımfazları (yukarıdaki t/ değerlerine sahip alfa ve beta fazları) tahminen kemiklere hızlı alım veböbrekler yoluyla atılımı temsil etmektedir. İlk 24 saatte uygulanan dozun % 39 ± 16'sıidrarda saptanır, geriye kalan ise başlıca kemik dokusuna bağlanır. Kemik dokusundansistemik dolaşıma çok yavaş salınarak böbrekler yoluyla atılır. Vücuttan tamamentemizlenmesi dozdan bağımsız olarak 5,04 ± 2,5 l/saattir ve cinsiyet, yaş, ırk ve vücutağırlığından etkilenmez. Zoledronik asit plazma klerensindeki vakalar arasında ve vaka içideğişkenliğin sırasıyla % 36 ve % 34 olduğu gösterilmiştir. İnfüzyon zamanının 5 dakikadan15 dakikaya çıkarılması zoledronik asidin infüzyon sonrası konsantrasyonunda % 30 azalmasağlamıştır fakat zamana karşı plazma konsantrasyon eğrisinin altındaki alan üzerinde biretki gözlenmemiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

İntravenöz uygulanan zoledronik asit, trifazik farmakokinetik sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Zoledronik asidin renal klerensi, kreatinin klerensi ile bağıntılıdır ve incelenen 64 hastada renal klerens, kreatinin klerensinin % 75 ± 33'ünü temsil etmektedir yani ortalama 84 ± 29ml/dakika (22 - 143 ml/dakika arasında) gerçekleşmiştir. Normal böbrek fonksiyonubulunanlar ile karşılaştırıldığında, hafif ila orta derecedeki böbrek yetmezliğinde 24 saatiçindeki eğri altındaki alan (EAA) değerlerinde %30-40 düzeyinde küçük artışlarıngözlenmiş olması ve çoklu dozlarda böbrek fonksiyonundan bağımsız olarak ilaç birikmesiolmaması hafif (Clcr = 50-80 ml/dakika) ve orta (Clcr = 30-50 ml/dakika) böbrekyetmezliğinde zoledronik asitte doz ayarlaması yapılmasının gerekli olmadığını göstermiştir.Kreatinin klerensi <35 ml/dakika olan hastalarda zoledronik asit kullanımı, bupopülasyondaki artmış böbrek yetmezliği riskine bağlı olarak kontrendikedir (Bkz. Bölüm

4.3). Kreatinin klerensi >35 ml olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalara doz ayarlaması gerekli değildir

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin farmakokinetik veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılardaki biyoyararlanım, dağılım ve atılım yetişkinlerinkine benzerdir (Bkz. Bölüm 4.2).

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişkiler:

Zoledronik asite spesifik olarak ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Zoledronik asit, sistemik olarak metabolize olmadığından ve etkin maddenin sitokrom P450 enzimlerinedoğrudan etki gösteren ve/veya geri dönüşümsüz metabolizmalarına-bağlı inhibitör etkiolarak kapasitesinin çok az ya da hiç olmaması nedeniyle zoledronik asit, sitokrom P450enzim sistemi ile metabolize olan maddelerin metabolik klerensini muhtemelenazaltmamaktadır. Zoledronik asit plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmamaktadır(yaklaşık

%5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite:

Ölümcül olmayan en yüksek intravenöz doz farelerde 10 mg/kg-vücut ağırlığı ve sıçanlarda 0,6 mg/kg'dır. Tek doz infüzyon çalışmaları köpeklerde yapıldığında, 15 dakika içinde 1,0mg/kg uygulandığında (EAA temelinde önerilen insan terapötik maruziyetinin 6 katı) iyitolere edilmiştir ve herhangi bir renal etki gözlenmemiştir.

Subkronik ve kronik toksisite:

İntravenöz infüzyon çalışmalarında, sıçanlarda 3 günlük aralıklar ile 15 dakikalık infüzyonlar ile 0,6 mg/kg'a varan dozlarda toplam 6 kez uygulamada (insan terapötikmaruziyetinin yaklaşık 6 katına karşılık gelen EAA seviyelerine karşılık gelen bir kümülatifdoz için) renal tolerabilite gözlenirken, köpeklerde 2-3 hafta aralıklarla. 15 dakikadauygulanan 5 infüzyonda 0,25 mg/kg (insan terapötik maruziyetinin yaklaşık 7 katına karşılıkgelen EAA seviyelerine karşılık gelen bir kümülatif doz için) dozları köpekler iyi tolereetmiştir. İntravenöz bolus çalışmalarında, iyi tolere edilen dozlar artan çalışma süresi ilebirlikte azalmıştır: Günlük 0,2 ve 0,02 mg/kg sırasıyla sıçanlar ve köpeklerde 4 haftaboyunca iyi tolere edilirken, 52 hafta boyunca uygulandığında sadece 0,01 mg/kg ve 0,005mg/kg sırasıyla sıçanlar ve köpekler tarafından iyi tolere edilmiştir.

İnsanların maksimum maruz kalmaları planlanan miktarları aşan kümülatif maruziyet dozlarının uzun sürede yinelenerek uygulanması gastrointestinal sistem ve karaciğer dahildiğer organlarda ve intravenöz uygulama bölgelerinde toksikolojik etkiye neden olmuştur. Bubulguların klinik önemi bilinmemektedir. Yinelenen doz çalışmalarında en sık görülen bulgu,

hemen hemen tüm dozlarda, büyümekte olan hayvanların uzun kemik metafizlerinde primer spongiosa artısından oluşmuştur ve bu bulgu bileşiğin antirezorptifaktivitesini

yansıtmaktadır.

Üreme toksisitesi:

Teratoloji çalışmaları iki türde subkutan uygulama yoluyla gerçekleştirilmiştir. >0,2 mg/kg dozda sıçanlarda teratojenik etki gösterilmiştir ve bunun dışa vurumu eksternal, viseral veiskelet malformasyonları şeklinde olmuştur. Tavşanda teratolojik ve/veya embriyo/fetusüzerinde etki gözlenmemiştir, ancak serum kalsiyum düzeylerinin düşmesi sebebiyle 0,1mg/kg'da maternal toksisite belirgindir.

Mutajenik ve karsinojenik potansiyel:

Mutajenite testlerinde zoledronik asitin mutajenik etkisi bulunmamıştır ve karsinojenite testleri karsinojenik potansiyel ile ilgili herhangi bir kanıt açığa çıkarmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

• Mannitol4950 mg

• Sodyum sitrat30 mg

• Enjeksiyonluk suy.m.

• Hidroklorik asit veya sodyum hidroksit k.m

6.2. Geçimsizlikler

XENDRO infüzyon çözeltisi, kalsiyum içeren çözeltiler ile temas etmemelidir. XENDRO diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalı ya da intravenöz yolla birlikte verilmemelidir.

6.3. Raf ömrü

60 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Açılmamış flakonları 25° C'nin altında oda sıcaklığında ve orijinal ambalajında saklayınız. İnfüzyonluk çözelti ilk kez açıldıktan sonra çözelti, HEMEN kullanılmalıdır.

Kabın ilk kez açılması, uygulama ve uygulama bitimi arasındaki toplam süre 24 saatten fazla olmamalıdır.

Açıldıktan sonra kullanılmayacaksa en fazla 24 saat, 2-8 °C'de bekletilmesi uygundur.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

XENDRO 5 mg/100 ml infüzyon çözeltisi içeren flakon, floro-polimer kaplı bromobutil kauçuk tıpa ve üstten açılmayı sağlayan bir komponenti bulunan alüminyum/polipropilenkapaktan oluşan, 100 ml'lik renksiz Tip-I cam flakonlarda ambalajlanmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Tek bir uygulama içindir.

XENDRO diğer herhangi bir ilaçla karıştırılmamalı veya başka bir ilaçla intravenöz olarak aynı anda verilmemelidir. Ayrı bir infüzyon seti kullanılarak sabit bir infüzyon hızındauygulanmalıdır. Eğer açılmış ürün, buzdolabından alınarak tekrar kullanılacaksakullanılmadan önce, oda sıcaklığına getirilmelidir. İnfüzyon, asepsi tekniklerine uyularakhazırlanmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Centurion İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Beşiktaş/İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI:

2021/249

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 14.11.2013 Ruhsat yenileme tarihi: 20.08.2021

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ