Valprocan 400 Mg/4 Ml Enjeksiyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Liyofilize Toz ve Çözücü Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BİLGİSİ

Y

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VALPROCAN 400mg/4 ml enjeksiyonluk çözelti hazırlamak için liyofılize toz ve çözücü Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Sodyum valproat 400mg

Yardımcı madde:

Sodyum hidroksit

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti hazırlamak için liyofılize toz (iv).

Toz, beyaz-beyazımsı liyofılize kektir. Çözelti, berrak ve renksiz sulu solüsyondur.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Oral formların geçici olarak kullanılamadığı durumlarda, yetişkinlerde ve çocuklarda, oral tedavisi devam edecek olan hastaların epilepsi tedavisinde geçici olarak endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

Günlük doz yaş ve vücut ağırlığına göre değişir.

Tek kullanımda (örneğin cerrahi öncesi) (Daha önceden oral tedavi alan hastalar):

Daha önceden VALPROCAN'la yeterli kontrolün sağlandığı hastalar, sürekli veya tekrarlanan infüzyonlarla eski dozlarına devam edebilirler. Sodyum valproat, son oral dozdan 4 - 6 saatsonra %0.9'luk sodyum klorür çözeltisi içinde intravenöz yolla:

- ya 24 saati geçen sürekli infüzyon şeklinde

- ya da günde 4 kez birer saatlik infüzyonlar şeklinde (ortalama doz 20-30 mg/kg/gün)

1

uygulanır.

Etkili plazma konsantrasyonuna hızla ulaşılması ve sürdürülmesi istenildiği durumlarda:

VALPROCAN, 3-5 dakikada yavaş intravenöz enjeksiyon şeklinde, vücut ağırlığına göredeğişmekle birlikte (10 mg/kg'a kadar) genellikle 400-800 mg dozunda uygulanır.

Daha sonra 2500 mg/gün dozunu aşmamak kaydıyla, sürekli infüzyon şeklinde devam edilir; 1 mg/kg/saat akış hızıyla yavaşça artırılarak yaklaşık olarak 75 mg/l kan valproatkonsantrasyonuna ulaşılır. Akış hızı klinik duruma göre düzenlenir. İnfüzyon kesilir kesilmezelimine edilen miktarın hemen yerine konulabilmesi için oral form ile tedaviye geçilir. Oraluygulama önceki dozla ya da doz değiştirerek yapılır.

Uygulama şekli:

VALPROCAN, doğrudan yavaş intravenöz enjeksiyonla veya ayrı bir intravenöz hattan, normal sodyum klorür, %5'lik dekstroz veya dekstroz-sodyum klorür çözeltisi içindeuygulanabilir. (Uygulama öncesinde ürünün rekonstitüsyonuna ilişkin talimatlar için bkz.Bölüm 6.6).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Kompleks parsiyel nöbetlerde 10 yaş ve yukarısı için kullanılmalıdır.
11 yaşın altındaki çocuklarda kullanıma en uygun oral form, oral solüsyondur.

Çocuklarda 24 saatlik ortalama doz 20-30 mg/kg/gün'dür ve yukarıda anlatıldığı şekilde uygulanır. Bu doz aralığında yeterli kontrolün sağlanamadığı hastalarda, eğer plazma valproikasit düzeyleri izlenebiliyorsa, 40 mg/kg/gün dozuna çıkılabilir. 40 mg/kg/gün'ün üzerindekidozlarda klinik kimyasal ve hematolojik parametreler izlenmelidir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda sodyum valproatın farmakokinetiği değişiyorsa da klinik önemi sınırlıdır ve dozaj nöbetlerin kontrolüne göre düzenlenmelidir. Yaşlılarda dağılım hacmi artar ve serumalbüminine bağlanma düzeyi azalmış olduğundan, serbest ilacın oranı artar. Bu durum plazmavalproik asit düzeylerinin yorumlanmasını etkileyebilir.

Karaciğer yetmezliği:

Aynı metabolik yolu kullandıkları için VALPROCAN ve salisilatlar aynı anda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.8).

Valproik asidin de tedavilerine dahil olduğu hastalarda, ölümle sonuçlanabilen karaciğer yetmezliği dahil, karaciğer fonksiyon bozukluğu ortaya çıkmıştır (bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm4.4).

Salisilatlar 16 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır (bkz. Aspirin/salisilat ürün bilgisi -Reye Sendromu). Bunun yanı sıra, 3 yaşın altındaki çocuklarda VALPROCAN ile birlikte kullanım, karaciğer toksisitesi riskini artırabilir.

Böbrek yetmezliği:

Dozajın azaltılması gerekebilir. Plazma konsantrasyonlarının takibi yanıltıcı olabileceğinden,

2

dozaj klinik takibe göre ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

VALPROCAN'ın aşağıdaki durumlarda kullanımı kontrendikedir:

- Uygun bir alternatif tedavinin mevcut olması durumunda hamilelikte (bkz. Bölüm 4.4 ve

4.6)

- Gebelik Önleme Programı koşulları yerine getirilmediği takdirde çocuk doğurmapotansiyeli olan kadınlarda (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6)

- Valproat, valproat semisodyum, valpromid veya ilaç içindeki yardımcı maddelere karşıaşırı duyarlılık hikayesi olanlarda

- Akut hepatit

- Kronik hepatit

- Kişide veya ailede özellikle ilaca bağlı ağır hepatit hikayesi (Child Pugh C)

- Hepatik porfiri

- Üre döngüsündeki enzim eksikliği olanlarda (bkz. Bölüm 4.4)

- Mitokodrial enzim polimeraz y (POLG) enzimini kodlayan nükleer gende mutasyonunneden olduğu mitokodrial hastalığı (örneğin, Alpers-Huttenlocher Sendromu) olanhastalarda ve POLG ile ilişkili bozukluk şüphesi olan 2 yaşından küçük çocuklarda (bkz.Bölüm 4.4)

- St. John's Wort (Sarı kantaron) ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriÖzel uyarılarGebelik Önleme Programı

Valproat, yüksek teratojenik potansiyele sahiptir ve uterusta valproata maruz kalan çocuklarda konjenital malformasyon ve nörogelişimsel bozukluk riski yüksektir (bkz.bölüm 4.6). Valproat, kız çocuklarında ve çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlardayalnızca diğer tedaviler etkisiz olduğunda ya da tolere edilemediğinde kullanılmalıdır.Başka bir tedavi imkanı yoksa, aşağıdaki Gebelik Önleme Programı'na uyulmalıdır.

VALPROCAN aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

- Uygun bir alternatif tedavinin mevcut olması durumunda gebelikte (bkz. Bölüm 4.3 ve

4.6)

- Gebelik Önleme Programı koşulları yerine getirilmediği sürece çocuk doğurmapotansiyeli bulunan kadınlarda (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6)

Gebelik Önleme Programının Koşulları

Bu ilacı reçete edenler aşağıdakileri sağlamalıdır:

- Her olguda hastayı da tartışmaya dahil ederek hastanın katılımını garanti etmek, tedaviseçeneklerini ele almak ve hastanın riskleri ve bu riskleri azaltmak için gereken önlemlerianlamasını sağlamak için bireysel koşullar değerlendirilmelidir.

- Tüm kadın hastalar için gebelik potansiyeli değerlendirilmelidir.

3

- Hasta, konjenital malformasyon ve nörogelişimsel bozukluk riskini ve bu risklerinuterusta valproata maruz kalan çocuklardaki etkisini anlamalı ve kabul etmelidir.

- Hasta, gerektiği şekilde tedaviden önce ve tedavi sırasında gebelik testi yaptırmasıgerektiğini bilmelidir.

- Hastaya doğum kontrolü hakkında tavsiyede bulunulmalı ve hasta valproat ile yapılantüm tedavi süresince kesintisiz olarak etkili bir doğum kontrolü yöntemi (daha fazlaayrıntı için bu uyarı kutusunun doğum kontrolüne ilişkin alt bölümüne bakınız) kullanmazorunluluğuna uyabilmelidir.

- Hasta, epilepsi yönetiminde deneyimli bir uzman tarafından tedavinin düzenli (en azyılda bir) olarak incelenmesi gerektiğini bilmelidir.

- Hasta, konunun zamanında ele alınması için ve gebe kalmadan ve doğum kontrolübırakılmadan önce alternatif tedavi seçeneklerine geçilebilmesi amacıyla gebelik planlarplanlamaz doktoruna danışması gerektiğini bilmelidir.

- Hasta, gebelik durumunda derhal doktoruna danışması gerektiğini bilmelidir.

- Hasta, hasta bilgilendirme kılavuzu almalıdır.

- Hasta, valproat kullanımı ile ilgili tehlikeleri ve alınması gereken önlemleri anladığınıonaylamalıdır (Yıllık Risk Onaylama Formu).

Yukarıdaki koşullar aynı zamanda, reçete edenlerin gebelik riski bulunmadığını gösterecek çok güçlü nedenler mevcut olduğunu söylemedikleri sürece, cinsel olarak aktifolmayan kadınlar için de geçerlidir.

Kız çocukları

- Reçete edenler, kız çocuklarının ebeveynlerinin/bakıcılarının valproat kullanançocuklarında menarş görüldüğü takdirde bir uzmanla görüşmeleri gerektiğini anlamalarınısağlamalıdır.

- Reçete edenler, menarş görülen kız çocuklarının ebeveynlerine/bakıcılarına konjenitalmalformasyon ve nörogelişimsel bozukluk riskleri ve bu risklerin valproata uterustamaruz kalan çocuklardaki etkisi üzerine kapsamlı bilgi verilmesini sağlamalıdır.

- Menarş görülen hastalarda, reçete yazan uzman valproat tedavisi gerekliliğini her yıltekrardan değerlendirmeli ve alternatif tedavi seçeneklerini düşünmelidir. Tek uyguntedavi valproat tedavisi ise, etkili bir doğum kontrol yöntemi gerekliliği ve GebelikÖnleme Programının diğer tüm şartları tartışılmalıdır. Ergenliğe veya yetişkinliğegirmeden önce uzman tarafından kız çocuklarının alternatif bir tedaviye geçirilmesi içinher türlü çaba gösterilmelidir.

Gebelik testi

Valproat ile tedaviye başlamadan önce gebelik dışlanmalıdır. Gebelikte istenmeyen kullanımdan kaçınmak için en az 25 mIU/ml'lik bir duyarlılıktaki plazma gebeliktestinden sağlık mesleği mensubu tarafından doğrulanmış negatif bir sonuç alınmadığıtakdirde çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda valproat ile tedaviyebaşlanmamalıdır. Bu gebelik testi, tedavi sırasında düzenli aralıklarla tekrarlanmalıdır.

Doğum kontrolü

4

Valproat reçete edilmiş çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, valproat ile tedavi sırasında ara vermeden etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. Bu hastalara,gebeliğin önlenmesi hakkında kapsamlı bilgi sunulmalı ve etkili bir doğum kontrolyöntemi kullanmıyorlarsa bir doğum kontrol yöntemi tavsiyesinde bulunulmalıdır. En azbir etkili doğum kontrol yöntemi (tercihen spiral veya implant gibi kullanıcıdan bağımsızbir form) veya bariyer yöntemi dahil iki tamamlayıcı doğum kontrol yöntemikullanılmalıdır. Doğum kontrol yöntemine karar verirken her olguda hastayı da tartışmayadahil ederek hastanın katılımını ve üzerinde karara varılan önlemlere uyacağını garantietmek için bireysel koşullar değerlendirilmelidir. Regl görülmüyor olsa bile etkili doğumkontrolü ile ilgili tüm tavsiyelere uyulmalıdır.

Östrojen içeren ilaçlar

Östrojen içeren hormonal kontraseptifler dahil östrojen içeren tıbbi ürünlerle eş zamanlı kullanım, potansiyel olarak valproat etkililiğini azaltabilir (bkz. Bölüm 4.5). İlacı reçeteeden hekimler, östrojen içeren tıbbi ürünleri başlatırken veya durdururken, klinik yanıtıtakip etmelidir (epilepsi kontrolü).

Bu durumun tersine, valproat hormonal kontraseptiflerin etkililiğini azaltmaz.

Uzman tarafından yapılacak yıllık tedavi incelemesi

Uzman, en az yılda bir kez valproatın hasta için en uygun tedavi olup olmadığını değerlendirmelidir. Ayrıca her yıllık incelemenin başında ve yıllık inceleme sırasındayıllık risk onaylama formunu ele almalı ve hastanın bu formun içeriğini anladığındanemin olmalıdır. Risk onaylama formu, reçete eden ve hasta (ya da yasal temsilcisi)tarafından doldurulmalı ve imzalanmalıdır.

Gebelik _ planlama

Bir kadın gebe kalmayı planladığında epilepsi yönetiminde deneyimli bir uzman, valproat tedavisini tekrar değerlendirmeli ve alternatif tedavi seçeneklerini düşünmelidir. Gebekalmadan ve doğum kontrolü bırakılmadan önce alternatif tedavi seçeneklerinegeçilebilmesi için her türlü çaba sarf edilmelidir (bkz. Bölüm 4.6). Böyle bir geçişmümkün değilse, gebe kalmayı planlayan kadına aile planlaması hakkında bilgilendirilmişkararını vermede destek olmak için valproatın doğmamış çocuk için risklerine ilişkin ektavsiyelerde bulunulmalıdır.

Gebelik durumunda

Valproat kullanan bir kadın gebe kalmayı planladığında, valproat ile tedavinin tekrar değerlendirilmesi ve alternatif seçeneklerin ele alınması için vakit kaybetmeden biruzmana başvurmalıdır. Gebeliği sırasında valproata maruz kalan hastalar ve partnerleri,maruziyet görülen gebelik hakkında değerlendirme ve tavsiye için teratoloji alanındadeneyimli bir uzmana başvurmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

Hekimler aşağıdakileri sağlamalıdır:

- Her valproat verildiğinde beraberinde bir hasta kartı da verilmeli ve hastanın bu kartın içeriğini anladığından emin olunmalıdır.

5

- Hastalara, planlı ya da şüpheli gebelik durumunda valproat almayı durdurmaları ve vakit kaybetmeden bir uzmana başvurmaları tavsiye edilmelidir.

Eğitim materyalleri

Sağlık mesleği mensuplarına ve hastalara gebelik sırasında valproata maruziyetten kaçınmada yardımcı olmak amacıyla Ruhsat Sahibi, valproatın teratojenisitesi (konjenitalmalformasyonlar) ve fetotoksisitesi (nörogelişimsel bozukluklar) hakkındaki uyarılarıpekiştirmek, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda valproat kullanımına ilişkinkılavuz sağlamak ve Gebelik Önleme Programının detaylarını sunmak için eğitimmateryalleri sağlamıştır. Valproat kullanan çocuk doğurma potansiyeli olan tüm kadınlarabir hasta kılavuzu ve hasta kartı sağlanmalıdır.

Yıllık risk onaylama formunun, tedavi başlangıcında ve valproat tedavisinin her yıllık gözden geçirmesi sırasında uzman ve hasta (ya da yasal temsilcisi) tarafından usulüneuygun olarak doldurulup imzalanması gerekir.

Nöbetlerin alevlenmesi

Diğer antiepileptiklerle olduğu gibi, valproat uygulaması, iyileşme yerine nöbetlerin sıklığı ve şiddetinde (status epileptikus dahil) geri dönüşlü alevlenmelere veya yeni tipte bir nöbetinbaşlamasına yol açabilir. Hastalara eğer nöbet alevlenmeleri meydana gelirse derhalhekimlerine danışmaları önerilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Bu nöbetler farmakokinetik bir etkileşmeden (bkz. Bölüm 4.5), bir toksisite durumundan (karaciğer hastalığı veya ensefalopati: bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8) ya da doz aşımından ilerigelebilen nöbetlerden ayrıştırılmalıdır.

Lokal doku nekrozu riski

İlacın kesinlikle intravenöz yoldan verilmesi gereklidir. İntramüsküler yoldan enjekte edilmemelidir.

Karaciğer yetmezliği (Hepatopati)

Oluşma şartları:

Bazen fatalite ile de sonuçlanabilen, ciddi karaciğer bozukluğu vakaları çok nadir olarak bildirilmiştir.

Şiddetli epilepsisi olan bebekler ve 3 yaşın altındaki çocuklar, özellikle beyin hasarı, zeka geriliği ve/veya konjenital bir genetik metabolik veya dejeneratif hastalık ilişkili epilepsisiolanlar en fazla risk altında olan hastalardır. 3 yaşından sonra görülme sıklığı anlamlı olarakazalmakta ve risk yaş ilerledikçe giderek düşmektedir.

Vakaların büyük bölümünde karaciğer hasarı tedavinin ilk 6 ayında, daha çok 2. ve 12. haftalar arasında ve genellikle antiepileptiklerle çoklu tedavi sırasında görülmektedir.

Belirtiler:

Erken teşhis için klinik bulgular önemlidir. Sarılık öncesi görülebilecek aşağıdaki iki grup belirtiler, özellikle risk altındaki hastalarda (bkz. “Oluşma şartları”) dikkate alınmalıdır.

6

- İlk olarak, spesifik olmayan ve genellikle ani ortaya çıkan ve bazen sürekli kusma ve karınağrısının eşlik ettiği asteni, anoreksi, yorgunluk hali ve baş dönmesi.

- İkinci olarak, uygun tedaviye rağmen epilepsi nöbetlerinin tekrarlaması.

Bu tip klinik belirtilerin görülmesi halinde hastanın derhal doktora başvurması gerektiği bilinmelidir. Hasta çocuksa aynı uyarı ailesine yapılmalıdır. Klinik muayene ve karaciğerfonksiyonunun biyolojik değerlendirilmesini içeren incelemeler derhal gerçekleştirilmelidir.

Takip:

Tedaviden önce karaciğer fonksiyon testi yapılmalı ve daha sonra tedavinin ilk 6 ayında karaciğer fonksiyonu periyodik olarak kontrol edilmelidir.

Bilinen incelemeler içinde protein sentezini, özellikle PT (protrombin zamanı) gösteren testler önemlidir. Eğer anormal derecede düşük PT saptanırsa ve özellikle diğerlaboratuvar bulguları da mevcutsa (fibrinojen ve pıhtılaşma faktörlerinde önemli azalma,bilirubin düzeyinde yükselme ve transaminazlarda yükselme - bkz. Bölüm 4.4),VALPROCAN tedavisi durdurulmalıdır ve bir tedbir olarak aynı metabolik yolukullandıkları için, VALPROCAN ile birlikte veriliyorsa salisilat türevlerinin kullanımı dakesilmelidir.

Karaciğer fonksiyon testleri özellikle riskli hastalarda (bkz. Bölüm 4.4) tedaviden önce (bkz. Bölüm 4.3) ve tedavinin ilk 6 ayında periyodik olarak yapılmalıdır.

Pek çok antiepileptikle olduğu gibi, özellikle tedavinin başlangıcında, karaciğer transaminazlarında klinik belirti olmadan, geçici hafif bir yükseliş görülebilir.

Bu hastalarda daha geniş laboratuvar araştırması (protrombin düzeyi dahil) önerilir, gerekiyorsa doz ayarlanmalı ve parametrelerdeki değişikliklere bağlı olarak testlertekrarlanmalıdır.

Pankreatit

Bazen fatal sonuçlanan ağır pankreatit vakaları çok nadir olarak bildirilmiştir. Bu komplikasyon tüm yaş gruplarında tüm tedavi süresince görülebilir. Özellikle küçükçocuklarda bu risk daha da artmaktadır.

İstenmeyen sonuçlu pankreatit genelde küçük çocuklarda veya ciddi epilepsi nöbetleri veya beyin hasarı olan veya çoklu antikonvülsan tedavi kullanan hastalarda gözlenir.

Pankreatite eşlik eden karaciğer yetmezliği fatalite riskini arttırır.

Akut karın ağrısı olan veya bulantı, kusma ve anoreksi gibi gastrointestinal şikayetleri olan hastalarda pankreatit düşünülmelidir ve eğer pankreatik enzim düzeyleri artmışsatedavi kesilmeli ve uygun olan alternatif tedavi verilmelidir.

İntihar riski

7

Çeşitli endikasyonlarda antiepileptiklerle tedavi edilen hastalarda intihar düşünceleri ve intihar davranışı bildirilmiştir. Antiepileptik ilaçlar ile randomize, plasebo kontrollü klinikçalışmaların meta-analiz verisi de intihar düşünceleri ve intihar davranışı riskinde hafif birartış göstermiştir. Bu riskin nedeni bilinmemektedir ve eldeki verilerle valproat ile artmışriski göz ardı etmek mümkün değildir.

Bu nedenle hastalar intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmeli ve uygun tedavi değerlendirilmelidir. İntihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında, hasta vehasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.

Bilinen ya da şüpheli mitokondrial hastalığı olan hastalar:

Valproat mitokondrial DNA ve mitokondrial enzim polimeraz y (POLG) enzimini kodlayan nükleer gende mutasyonların neden olduğu altta yatan mitokondrialhastalıkların klinik belirtilerini tetikleyebilir ya da kötüleştirebilir.

Özellikle, POLG geninde mutasyonların neden olduğu herediter nörometabolik sendromları (örn. Alpers-Huttenlocher Sendromu) olan hastalarda valproat ile tetiklenenakut karaciğer yetmezliği ve karaciğer ile ilişkili ölümler daha yüksek bir orandaraporlanmıştır.

POLG ile ilişkili bozukluklar aile öyküsü olan ya da POLG ile ilişkili bozukluğu düşündürecek semptomları (açıklanamayan ensefalopati, dirençli epilepsi (fokal,miyoklonik), başlangıçta status epileptikus, gelişme geriliği, psikomotor gerilik, aksonalsensorimotor nöropati, miyopati serebellar ataksi, oftalmopleji ya da oksipital auralıkomplike migren) olan hastalarda düşünülmelidir. Bu bozuklukların tanısaldeğerlendirmesine yönelik güncel klinik uygulamalar doğrultusunda POLG mutasyontesti yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim

Lamotrojin ve penemlerle kombine kullanımı önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5).

Kognitif veya ekstrapiramidal bozukluklar

Kognitif veya ekstrapiramidal bozukluklar, serebral atrofinin görüntüleme bulguları ile ilişkili olabilir. Bu nedenle ilaca bağlı ortaya çıkan klinik tablo, demans veya Parkinson hastalığı ilekarıştırılabilir. Ancak bu tür ilaca bağlı kognitif veya ekstrapiramidal bozukluklar tedavikesildiğinde ortadan kalkar (bkz. Bölüm 4.8).

Tedaviye başlamadan önce karaciğer fonksiyon testleri gerçekleştirilmelidir (bkz. Bölüm 4.3) ve daha sonra, özellikle riskli hastalarda ilk 6 ay için periyodik olarak tekrarlanmalıdır (bkz.Bölüm 4.4).

Özellikle tedavinin başlangıcında olmak üzere, birçok antiepileptikte olduğu gibi herhangi bir klinik belirti olmaksızın, transaminaz seviyelerinde izole ve geçici olarak orta seviyede birartış gözlenebileceği vurgulanmalıdır. Böyle bir durum söz konusu olduğunda, daha kapsamlı

8

bir laboratuvar çalışması yapılması (özellikle protrombin zamanı), gerektiği takdirde dozlamanın yeniden değerlendirilmesi, ve parametrelerdeki değişikliklere bağlı olarak testlerintekrar edilmesi önerilmektedir.

Hematolojik

Tedaviye başlamadan önce, 15 gün sonra ve tedavi sonunda, ve aynı zamanda cerrahi girişim öncesi, spontan kanama veya hematom (bkz. Bölüm 4.8) durumunda kankontrolleri (trombosit sayımı dahil kan sayımı, kanama zamanı ve koagülasyon testleri)yapılmalıdır.

Çocuklar

3 yaşın altındaki çocuklarda VALPROCAN uygulanacaksa monoterapi önerilir, ancak tedaviye başlamadan önce sodyum valproatın potansiyel yararına karşılık karaciğerharabiyeti veya pankreatit riski bu gruptaki hastalarda iyi değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm4.4). Çocuklarda aynı zamanda salisilat kullanımı, karaciğer toksisitesi (bkz. Bölüm 4.4)ve kanama riski nedeniyle önerilmemelidir.

H iperamoniyemi

Üre siklusunda enzim yetersizliği bulunan hastalarda, sodyum valproat kullanımı kontrendikedir. Bazı hastalarda stupor veya koma ile birlikte birkaç hiperamoniyemivakası görülmüştür (bkz. Bölüm 4.3).

Sebebi açıklanamayan hepatogastrointestinal semptomlar (anoreksi, kusma, sitoliz krizi), letarji epizodları veya koma, mental gerilik öyküsü olan ya da ailesinde yenidoğan ya daçocuk ölümleri görülen çocuklarda, her türlü sodyum valproat tedavisinden önce,metabolik tetkikler ve özellikle aç karnına ve yemekten sonra kandaki amonyakdüzeylerine bakılmalıdır.

Sistemik lupus eritematozus

Her ne kadar sodyum valproat kullanımı sırasında immün bozukluklar çok ender görülmüşse de, sistemik lupus eritematozuslu hastalarda kullanımı için potansiyel yararıile riski iyi değerlendirilmelidir.

Kilo artışı

Hastalar tedaviye başlarken kilo artışı riski konusunda uyarılmalı ve bu riski azaltmak için, çoğunlukla diyetle ilgili olmak üzere, gerekli düzenlemeler yapılmalıdır.

Rabdomiyoliz

Karnitin palmitoiltransferaz (CPT) tip II eksikliği olan hastalar valproat kullanırken rabdomiyoliz riskinin daha yüksek olduğu konusunda uyarılmalıdır.

Alkol kullanımı

Sodyum valproatla tedavi sırasında alkol kullanımı önerilmez.

9

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olanlarda, valproik asidin serbest serum konsantrasyonlarının artabileceği göz önünde bulundurulmalı ve doz uygun şekilde azaltılmalıdır.

Diyabetik hastalar

Kısmen keton cisimcikleri şeklinde, başlıca böbrekler yoluyla elimine edildiğinden, diyabet şüphesi olanlarda idrar testinde yanlış olarak pozitif sonuç verebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriKontrendike olan kombinasyonlar:

-

St. John's Wort (Sarı Kantaron):

Azalmış plazma konsantrasyonu riski ve antikonvülsan etkililikte azalma.

Önerilmeyen kombinasyonlar:

-

Lamotrijin:

Ciddi deri reaksiyonları (toksik epidermal nekroliz) riskinde artış.

Ayrıca, lamotrijin plazma konsantrasyonlarında artış meydana gelebilir (sodyum valproat ile azalmış hepatik metabolizma)

Eğer birlikte uygulanması gerekli görülürse, yakından klinik takip gereklidir.

-

Penemler:

Valproik asit plazma konsantrasyonlarında belirlenemeyebilen hızlı bir düşüşe bağlı nöbet riski.

Kullanımda önlem alınmasını gerektiren kombinasyonlar:

-

Asetazolamid:

Artan ensefalopati riski ile birlikte, hiperamoniyemi riskinde artış.

Düzenli olarak klinik takip ve laboratuvar parametrelerinin takibi yapılmalıdır.

-

Aztreonam:

Valproik asit plazma konsantrasyonunda düşmeye bağlı nöbet riski.

Bu antibiyotikle tedavi sırasında ve sonrasında klinik takip, plazma miktar tayini ve olası antikonvülsan doz ayarlaması.

-

Karbamazepin:

Aşırı doz belirtileri ile karbamazepinin aktif metabolitinin artmış plazma konsantrasyonları. İlaveten, karbamazepin ile artmış hepatik metabolizmaya bağlı olarak azalmış valproik asitplazma konsantrasyonu.

Klinik takip, plazma miktar tayini ve her iki antikonvülsanın dozunun ayarlanması.

-

Felbamat:

Doz aşımı riski ile birlikte valproik asit konsantrasyonlarında yükselme.

Felbamat ile kombine tedavi sırasında ve kombine tedavi kesildikten sonra, klinik takip,

10

laboratuvar parametrelerinin takibi ve valproik asit dozunun ayarlanması gerekebilir.

-

Östrojen içeren hormonal kontraseptifler dahil östrojen içeren ilaçlar:

Östrojenler, valproat glukoronidasyonuna dahil olan UDP- glukuronozil transferaz (UGT) izoformlarının indükleyicileridirler ve valproatın klerensini arttırabilirler, dolayısıyla valproatserum konsantrasyonlarında bir düşüşe neden oldukları ve potansiyel olarak valproatetkililiğini azalttıkları düşünülmektedir (Bkz. Bölüm 4.4). Valproat serum seviyelerinin takipedilmesi dikkate alınmalıdır.

Bunun tersine, valproat enzim indükleyici etkiye sahip değildir; bunun sonucu olarak valproat, hormanal kontraseptif alan kadınlarda östro-progestatif ajanların etkililiğini azaltmaz.

-

Nimodipin (oral kullanım ve parenteral yol ekstrapolasyonu):

Plazma nimodipin konsantrasyonlarında %50 artış riski. Bu yüzden, hipotansif hastalarda nimodipin dozunun azaltılması gerekebilir.

-

Fenobarbital ve primidon ekstrapolasyonu:

Artan ensefalopati riski ile birlikte, hiperamoniyemi riskinde artış.

Düzenli olarak klinik takip ve laboratuvar parametrelerinin takibi yapılmalıdır.

-

Fenitoin ve fosfenitoin ekstrapolasyonu:

Artan ensefalopati riski ile birlikte, hiperamoniyemi riskinde artış.

Düzenli olarak klinik takip ve laboratuvar parametrelerinin takibi yapılmalıdır.

-

Rifampisin:

Valproik asidin karaciğerde metabolize olma oranının rifampisin tarafından arttırılmasına bağlı olarak nöbet riski.

Klinik takip ve laboratuvar parametrelerinin takibi ve rifampisin ile tedavi sırasında ve sonrasında olası antikonvülsan doz ayarlamaları.

-

Rufinamid:

Özellikle 30 kg altı çocuklarda, rufinamid konsantrasyonunda olası yükselme.

30 kg'dan hafif çocuklarda: doz titrasyonundan sonra, toplam günlük doz olarak 600 mg aşılmamalıdır.

-

Topiramat:

Artan ensefalopati riski ile birlikte, hiperamoniyemi riskinde artış.

Düzenli olarak klinik takip ve laboratuvar parametrelerinin takibi yapılmalıdır.

-

Propofol:

Kanda propofol seviyelerini artırması muhtemeldir. Valproat ile birlikte uygulandığında, propofol dozunda azaltma düşünülmelidir.

11

-

Zidovudin:

Metabolize olma oranının valproik asit tarafından azaltılmasına bağlı olarak, başlıca hematolojik etkiler olmak üzere, zidovudinin istenmeyen etki riskinde artış.

Düzenli olarak klinik takip ve laboratuvar parametrelerinin takibi yapılmalıdır. Kombinasyonun ilk iki ayı sırasında anemi durumunu test etmek için kan sayımıgerçekleştirilmelidir.

-

Zonisamid:

Artan ensefalopati riski ile birlikte, hiperamoniyemi riskinde artış.

Düzenli olarak klinik takip ve laboratuvar parametrelerinin takibi yapılmalıdır.

Diğer etkileşmeler:

-

Lityum:

VALPROCAN'ın serum lityum düzeyleri üzerine etkisi yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

VALPROCAN, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda yalnızca diğer tedaviler etkisiz olduğunda ya da tolere edilemediğinde kullanılmalıdır. VALPROCAN tedavisine, özellikleaşağıdakilere olmak üzere, yalnızca Gebelik Önleme Programına uyulduğu takdirdebaşlanabilir (bkz. bölüm 4.4):

- Gebelik yoksa (tedavinin başında ve tedavi sırasında düzenli aralıklarla en az 25 mIU/mlhassasiyetli plazma gebelik testinde negatif sonuç)

- En az bir etkili doğum kontrol yöntemi kullanılıyorsa

- Gebelik sırasında valproat kullanımı riskleri hakkında bilgilendirme yapıldıysa

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda, fayda-risk dengesi tedavi sırasında düzenli aralıklarla (en az yılda bir kez) dikkatlice tekrar tekrar değerlendirilmelidir.

12

Gebelik dönemi

Uygun bir alternatif tedavi bulunduğu sürece, gebelikte epilepsi tedavisi olarak valproat kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

Valproat kullanan bir kadın gebe kaldığında, alternatif tedavi seçeneklerinin değerlendirilmesi için vakit kaybetmeden bir uzmana başvurmalıdır.

Gebelik sırasında, maternal tonik klonik nöbetler ve hipoksiyle birlikte status epileptikus anne ve doğmamış çocuk için özel bir ölüm riski taşıyabilir.

Gebelikte valproatın bilinen risklerine rağmen ve alternatif tedavinin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesinden sonra, istisnai durumlarda gebe bir kadının epilepsi için valproat almasıgerekir:

- En düşük etkili doz kullanılmalıdır

- Günlük valproat dozu, gün boyunca alınacak birkaç küçük doza bölünmelidir. Yüksekpik plazma konsantrasyonlarından kaçınmak için diğer tedavi formülasyonlarından ziyadeuzun salınımlı formülasyon kullanımı tercih edilebilir (bkz. bölüm 4.2).

Gebeliğinde valproata maruz kalmış tüm hastalar ve partnerleri, maruziyet görülen gebelik hakkında değerlendirme ve tavsiye için teratoloji alanında deneyimli bir uzmanabaşvurmalıdır.

- Nöral tüp defektlerinin veya diğer malformasyonların olası oluşumunu tespit etmek içinözel prenatal izlem yapılmalıdır.

Teratojenisite ve nörogelişimsel etkiler

Valproatın hem monoterapisi hem de politerapisi anormal gebelik sonlanımları ile ilişkili olabilir. Mevcut veriler valproatı içeren antiepileptik politerapisinin konjenital malformasyonriskinin valproat monoterapisine göre daha fazla olduğunu ileri sürmektedir. Valproatın hemhayvan türlerinde hem de insanlarda plasenta bariyerini geçtiği gösterilmiştir (Bkz. Bölüm5.2).

Konjenital malformasyonlar

Bir meta analizden (kayıt çalışmaları ve kohort çalışmaları) elde edilen veriler gebelik sırasında valproat monoterapisi uygulanmış epileptik kadınlar tarafından dünyaya getirilençocukların %10.73'ünde konjenital malformasyonlar ortaya çıktığını (%95 GA: 8.16 -13.29)ve majör malformasyon riskinin bu popülasyonda arttığını (genel popülasyona oranla yaklaşık%2-3) göstermektedir. Risk doza bağlı olup altındaki dozlarda riskin olmadığı bir eşik dozbelirlenememektedir.

Mevcut veriler minör ve majör malformasyon insidansının arttığını göstermektedir. En yaygın malformasyon tipleri nöral tüp defektleri (yaklaşık %2 ila %3), fasiyel dismorfızm, yarıkdudak ve damak, kraniostenoz, kardiyak, renal ve ürogenital defektler (özellikle hypospadias),ekstremite defektleri (bilateral radius aplazisi dahil) ve vücudun çeşitli sistemlerini tutan çokluanomalileri içermektedir.

13

Uterus içi valproata maruz kalmak ayrıca kulak ve / veya burun malformasyonları (ikincil etki) nedeniyle işitme bozukluğu / kaybına ve / veya işitme fonksiyonu üzerinde doğrudantoksisiteye neden olabilir. Vakalar hem tek taraflı hem de iki taraflı sağırlığı veya işitmebozukluğunu tanımlar. Tüm vakalar için sonuçlar bildirilmemiştir. Sonuçlar rapor edildiğinde,vakaların çoğu çözülmemiştir.

Nörogelişimsel bozukluklar

Veriler uterusta valproata maruziyetin çocukların mental ve fiziksel gelişimi üzerinde advers etkileri olabileceğini göstermiştir. Risk doza bağımlı görülmekle birlikte, mevcutverilerle riskin olmadığı eşik altındaki doz tespit edilememektedir. Bu etkiler içingebeliğin hangi döneminin riskli olduğu tam olarak belli değildir ve tüm gebelik boyuncabir risk olasılığı dışlanamamaktadır.

Uterusta valproata maruz kalmış okul öncesi çocuklarda yapılan çalışmalar bu çocukların %30-40'a varan bir bölümünde daha geç konuşma ve geç yürüme, zihinsel becerilerindüşük düzeyde kalması, dil becerisinde yetersizlik (konuşma ve anlama) ve belleksorunları gibi erken dönme gelişiminde gecikmeler ortaya çıktığını göstermektedir.

Uterusta valproata maruz kalmış okul öncesi çocuklarda (6 yaş) ölçülen zeka katsayısının (IQ) diğer antiepleptiklere maruz kalmış çocuklarınkinden ortalama 7-10 puan düşükbulunmuştur. Karıştırıcı faktörlerin rolü dışlanamamakla birlikte, valproata maruz kalançocuklarda zihinsel bozukluk riskinin maternal IO'dan bağımsız olabileceğine ilişkinkanıt mevcuttur.

Uzun dönemdeki sonuçlara ilişkin veriler sınırlıdır.

Mevcut veriler, genel çalışma popülasyonu ile karşılaştırıldığında uterusta valproata maruz kalmış çocuklarda otistik spektrum bozukluğu (yaklaşık 3 kat) ve çocukluk çağıotizmi (yaklaşık 5 kat) riskinde artış olduğunu göstermektedir.

Bugüne kadar elde edilen sınırlı veriler uterusta valproata maruz kalmış çocuklarda dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu (DEHB) semptomları gelişme olasılığının daha yüksekolduğunu düşündürmektedir.

Östrojen içeren ilaçlar

Östrojen içeren hormonal kontraseptifler dahil östrojen içeren tıbbi ürünler valproatın klerensini arttırabilirler, dolayısıyla valproat serum konsantrasyonlarında bir düşüşe nedenoldukları ve potansiyel olarak valproat etkililiğini azalttıkları düşünülmektedir (Bkz. Bölüm4.4 ve 4.5).

Bir kadın gebelik planladığında:

Bir kadın gebe kalmayı planladığında, epilepsi yönetiminde deneyimli bir uzman valproat tedavisini tekrar değerlendirmeli ve alternatif tedavi seçeneklerini düşünmelidir. Gebekalmadan ve doğum kontrolü bırakılmadan önce alternatif tedavi seçeneklerine geçilebilmesiiçin her türlü çaba sarf edilmelidir (bkz. bölüm 4.4). Böyle bir geçiş mümkün değilse, gebekalmayı planlayan kadına aile planlaması hakkında bilgilendirilmiş kararını vermede destek

14

olmak için valproatın doğmamış çocuk için risklerine ilişkin ek tavsiyelerde bulunulmalıdır. Gebelik öncesi ve gebelik sırasında folik asit takviyesi, tüm gebeliklerde meydana gelebileceknöral tüp defekti riskini azaltabilir.

Doğum öncesi:

Doğumdan önce anneye özellikle trombosit sayımı, fibrinojen seviyeleri ve koagülasyon zamanı (aktive edilmiş parsiyel tromboplastin zamanı: aPTT) dahil olmak üzere koagülasyontestleri yapılmalıdır.

Yeni doğandaki riskler:

• Gebelik sırasında valproat kullanmış annelerden doğan yenidoğanlarda çok seyrekolarak hemorajik sendrom bildirilmiştir. Bu hemorajik sendrom trombositopeni,hipofıbrinojenemi ve/veya diğer koagülasyon faktörlerinin azalması ile ilişkilidir.Afibrinojenemi de bildirilmiştir ve ölümcül olabilir. Bununla birlikte, bu sendromfenobarbital ve enzim indüksiyonu yapan diğer ajanlarla tetiklenen vitamin Kfaktörlerinin azalmasından ayırt edilmelidir. Annedeki normal hemostaz test sonuçları,yenidoğan bebekte hemostaz anormalliklerinin göz ardı edilmesini olası kılmaz. Bunedenle yenidoğanda trombosit sayımı, fibrinojen plazma düzeyi, koagülasyon testlerive koagülasyon faktörleri araştırılmalıdır.

• Anneleri gebeliğin üçüncü trimestrinde valproat kullanmış olan yenidoğanlardahipoglisemi olguları bildirilmiştir.

• Anneleri gebelik sırasında valproat kullanmış olan yenidoğanlarda hipotiroidizmolguları bildirilmiştir.

• Anneleri gebeliğin son trimestrinde valproat kullanmış olan yenidoğanlarda geriçekilme sendromu (özellikle ajitasyon, irritabilite, hipereksitabilite, gerginlik,hiperkinezi, tonus bozuklukları, tremor, konvulziyonlar ve beslenme sorunları) ortayaçıkabilir.

Post-natal izleme/çocukların izlenmesi:

Gebelik sırasında valproata maruz kalan çocuklarda nörogelişimsel davranış yakından izlenmeli ve gerektiğinde mümkün olduğunca erken şekilde uygun tedaviye başlanmalıdır.

Laktasyon dönemi

Valproat anne sütünde maternal serum düzeyinin

%%

10'u arasında salgılanmaktadır. Tedavi edilen annelerin emzirdiği yenidoğan ve bebeklerde hematolojik bozukluklargösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).
Emzirmenin bebek için yararı ve tedavinin anne için yararı dikkate alınarak emzirmenin kesilmesi ya da valproat tedavisinin kesilmesi/bırakılmasına karar verilmelidir.

Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da VALPROCAN tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası veVALPROCAN tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Valproat kullanan kadınlarda amenore, polikistik over ve testosteron düzeyinde artış

15

bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Valproat uygulaması erkeklerde fertiliteyi bozabilir (özellikle sperm motilitesinde azalma) (bkz. Bölüm 4.8). Olgu bildirimleri fertilite disfonksiyonununtedavi kesildikten sonra geri dönüşlü olduğunu göstermektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanan hastalar, özellikle antikonvülsan politerapisi alıyorsa veya sersemlik halini arttırabilecek diğer ilaçlar ile birlikte bu ilacı kullanıyorsa, sersemlik hali yapabileceğiriskine karşı uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıda sıralanan istenmeyen etkilerin sıklığına ilişkin bilgiler şöyle tanımlanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Yaygın: Anemi, trombositopeni

Genelde sistematik olarak farkedilen ve klinik belirti vermeyen, doza bağlı trombositopeni vakaları bildirilmiştir. Trombositopeninin asemptomatik olması durumunda, eğer trombositmiktarı uygun ve epileptik hastalığın kontrolü mümkünse, yalnızca sodyum valproatpozolojisinin azaltılmasıyla, genellikle bu trombositopeninin düzelmesi sağlanabilir.

Yaygın olmayan: Pansitopeni, lökopeni.

Seyrek: Kemik iliği aplazisi veya saf kırmızı kan hücresi aplazisi, agranülositoz, makrositik anemi, makrositoz.

Endokrin hastalıkları:

Yaygın olmayan: Uygunsuz antidiüretik hormon salgılanması sendromu (IADHS), hiperandrojenizm (hirsutizm, virilizm, akne, erkek tipi alopesi ve/veya androjen hormonseviyesinde artış)

Seyrek: Hipotiroidizm (bkz. Bölüm 4.6).

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın: Hiponatremi

Seyrek: Hiperamoniyemi* (bkz. Bölüm 4.4), obezite

* Sıklıkla karaciğer fonksiyon testlerinde değişikliğe neden olmayan izole ve orta derecede hiperamoniyemi ortaya çıkabilmektedir. Bu durum tedavinin kesilmesini gerektirmez.Nörolojik semptomların eşlik ettiği hiperamoniyemi de bildirilmiştir. Bu vakalarda daha ileritetkiklere başvurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmlar (kistler ve polipler dahil)

Seyrek: Miyelodisplastik sendrom

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın: Konfüzyonel durum, agresyon*, ajitasyon*, dikkat bozukluğu*

16

Seyrek: Anormal davranış*, psikomotor hiperaktivite*, öğrenme bozukluğu*

*Bu yan etkiler daha çok pediatrik popülasyonda gözlenir.

Sinir sistemi hastalıkları:

Çok yaygın: Tremor

Yaygın: Ekstrapiramidal bozukluk**, stupor*, sedasyon, nöbetler*, bellek bozukluğu, baş ağrısı, nistagmus, bulantı veya baş dönmesi.

Yaygın olmayan: Koma*, ensefalopati*, letarji*, geri dönüşümlü parkinsonizm**, ataksi, parestezi.

Seyrek: Diplopi, tedavinin kesilmesini takiben birkaç hafta ya da birkaç ay içinde geriye dönebilen sinsi veya yavaş başlangıçlı kognitif bozukluklar** (demansın tüm kliniközelliklerini gösterebilen) bildirilmiştir.

*Tedavi sırasında bazen geçici komaya/ ensefalopatiye kadar gidebilen stupor ve letarji, tek başına veya konvülziyonlarda paradoksal artışla birlikte görülmüştür ve tedavidurdurulduğunda veya doz azaltıldığında, azalmıştır. Bu etkiler genellikle birden fazla ilaçlatedavi sırasında (özellikle fenobarbital veya topiramat) ve valproat dozu birden artırıldığındaortaya çıkar.

**Bu semptomlar serebral atrofinin görüntüleme bulguları ile ilişkili olabilir.

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Yaygın: Sağırlık

Vasküler hastalıkları:

Yaygın: Hemoraji (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6)

Yaygın olmayan: Kutanöz vaskülit, özellikle lökositoklastik vaskülit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları:

Yaygın olmayan: Plevral efüzyon

Gastrointestinal hastalıkları:

Çok yaygın: Bulantı*

Yaygın: Bazı hastalarda tedavinin ilk günlerinde sıklıkla sindirim sistemine ait yan etkiler (kusma, esas olarak jinjival hiperplazi olmak üzere jinjival bozukluklar, stomatit, üst karınağrısı, diyare) görülebilir, bunlar çoğunlukla tedaviyi durdurmaya gerek kalmadan bir kaç güniçinde kendiliğinden ortadan kalkar.

* IV enjeksiyonu takiben birkaç dakika içinde de ortaya çıkabilir ve birkaç dakika içinde kendiliğinden geçer

Yaygın olmayan: Bazen letal olabilen, tedavinin erken kesilmesine ihtiyaç duyulabilecek pankreatit (bkz. Bölüm 4.4).

Hepato-bilier hastalıkları:

Yaygın: Karaciğer hastalığı (bkz. Bölüm 4.4).

17

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın: Geçici ve/veya doza bağlı alopesi, tırnak ve tırnak yatağı bozuklukları

Yaygın olmayan: Anjiyoödem, deri reaksiyonları, saç bozuklukları (saç yapısı anormallikleri,

saç rengi değişiklikleri, saç uzama anormallikleri gibi).

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu ve eritema multiforme, DRESS Sendromu (eozinofıli ve sistemik semptomların görüldüğü ilaç reaksiyonu) veya ilaçaşırı duyarlılık reaksiyonu.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın olmayan: Valproat ile uzun süre tedavi gören hastalarda kemik mineral yoğunluğunda azalma, osteopeni, osteoporoz ve kırıklar. Valproatın kemik metabolizmasını etkilememekanizması henüz belirlenememiştir.

Seyrek: Akut sistemik lupus eritematosus, rabdomiyoliz (bkz. Bölüm 4.4).

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Yaygın: Üriner inkontinans Yaygın olmayan: Böbrek yetmezliği

Seyrek: Enürezis, üriner inkontinans, tubulointerstisyel nefrit, geri dönüşümlü Fanconi sendromu

Üreme sistemi hastalıkları ve meme hastalıkları:

Yaygın: Menstrüel düzensizlikler Yaygın olmayan: Amenore

Seyrek: Spermatogenez üzerine etki (özellikle sperm motilitesinde azalma) (Bkz. Bölüm 4.6), polikistik over

Konjenital ve kalıtımsal /genetik hastalıkları:

Konjenital malformasyonlar ve nörogelişimsel bozukluklar (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları:

Yaygın olmayan: Hipotermi, şiddetli olmayan periferik ödem

Bilinmiyor: Tekrarlayan enjeksiyonlar yapılması durumunda bölgesel doku nekrozu riski.

Araştırmalar:

Yaygın: Kilo artışı*

Seyrek: Koagülasyon faktörlerinde azalma (en az birinde), koagülasyon testlerinde anormallik (protrombin zamanında uzama, aktive parsiyel tromboplastin zamanında uzama, trombinzamanında uzama, INR'de uzama gibi) (bkz. Bölüm. 4.4 ve 4.6), vitamin B8 (biotin)eksikliği/biotinidaz eksikliği.

*Kilo artışı polikistik over sendromu için bir faktör olduğundan dikkatlice izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

18

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Akut, ağır doz aşımının belirtileri; bir dereceye kadar derin olabilen hafif koma hali dahil, müsküler hipotoni, hiporefleksi, miyozis, metabolik asidoz, solunum fonksiyonlarınınbozulması, hipotansiyon ve dolaşım kollapsı/kardiyovasküler şoktur.

Az sayıda serebral ödeme bağlı intrakraniyal hipertansiyon vakası bildirilmiştir.

Doz aşımının hastanedeki tedavisi: Alımından 10-12 saat sonrasına kadar yararlı olabilecek gastrik lavaj; etkili diürezin idamesi; kalp ve solunum fonksiyonlarının takibi.Çok ciddi vakalarda eğer gerekirse renal diyaliz yapılabilir.

Bu tip zehirlenmede prognoz genelde olumludur. Ancak, birkaç ölüm raporlanmıştır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptik ATC kodu: N03AG01

Etki mekanizması:

Valproat etkisini esas olarak merkezi sinir sistemi üzerinde oluşturur.

İnsanda birçok değişik nöbet tiplerinde ve hayvanlarda birçok farklı konvülziyon tiplerinde antikonvülzan etki göstermektedir.

Valproatın en olası etki mekanizması beyinde gama amino bütirik asit (GABA) sentezi veya metabolizması üzerine etkiyerek GABA'nın inhibitör etkisinin güçlendirilmesidir.Valproatın etki mekanizmasının, GABA metabolizmasına presinaptik etkiyle ve/veyanöron zarındaki iyon kanallarına doğrudan postsinaptik etkiyle, GABA'nın aracılık ettiğiinhibisyonun güçlendirilmesine bağlı olduğu kabul edilmektedir.

Farmakodinamik etkiler:

Valproat üzerinde yapılan deneysel ve klinik çalışmalar iki tip antikonvülsan etkinin olduğunu öne sürmektedir.

Klinik etkililik:

Birincisi, valproatın plazma ve beyindeki konsantrasyonlarına bağlı direkt farmakolojik etkidir.

İkincisi ise, muhtemelen beyinde bulunan valproatın metabolitlerine, nörotransmiterlerin değişimlerine veya doğrudan membran etkilerine bağlı olduğu gözüken dolaylı etkidir. Buhipotez genellikle valproat kullanımından sonra artan konsantrasyonlardaki gama -aminobütirik asit (GABA) nedeniyle ortaya atılmıştır.

Yavaş dalga uykusunun artması sonucunda uyku ara fazının sürekliliği valproat ile azalır. Sodyum valproatın bazı

in vitro

çalışmalarda HIV virüsünün replikasyonunu stimüle

19

ettiği gösterilmiştir; bununla birlikte bu etki hafif olup, dozla ilişkili değildir ve insanlarda dokümante edilmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

- Sodyum valproatın oral ve IV uygulama sonrasındaki biyoyararlanımı % 100'e yakındır.

- Oral uygulama sonrasında hızla absorbe olur ve sabit plazma yoğunluğuna 3-4 gündeulaşılır.

- Enjektabl form ile sabit konsantrasyonlara birkaç dakikada ulaşılır ve bu konsantrasyonintravenöz infüzyon ile korunur.

Dağılım:

- Dağılım hacmi esas olarak kanla ve hareketli hücre dışı sıvılarla sınırlıdır. Valproat BOSve beyine geçer.

- Valproat plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır, bu bağlanma doza bağlı vedoyurulabilir özelliktedir.

- Terapötik etki için gerekli olan minimum serum konsantrasyonu 40-50 mg/1 olup aralık40 mg/1 - 100 mg/l arasındadır. Eğer daha yüksek plazma seviyelerinin gerekli olduğutespit edilirse, beklenen faydalara karşı, özellikle doza bağımlı etkiler olmak üzere yanetki oluşma riski değerlendirilmedir. Bununla beraber, 150 mg/l'nin üstündeki düzeylerisürdürmek için doz azaltılması gereklidir.

Plasenta transferi (Bkz. Bölüm 4.6):

Valproat, hayvan türlerinde ve insanlarda plasenta bariyerini geçer: o hayvan türlerinde valproat plasentayı insanlarda olduğu gibi aşıyor,o insanlarda, çeşitli yayınlar doğumda yenidoğanların göbek kordonundaki valproatkonsantrasyonunu değerlendirmiştir. Göbek kordonundaki valproat serum konsantrasyonu,fetüslerde annelerinkine benzer veya biraz daha yüksek olduğunu göstermiştir.

Biyotransformasyon

:

- Valproatın sitokrom P450 metabolik sisteminde enzimindükleme etkisi

bulunmamaktadır. Diğer antiepileptiklerin aksine, kendinin ve diğer ilaçların (örneğin östroprogestojen ve oral antikoagülan) metabolizmasını artırmaz.

- Sodyum valproat, glukuronidasyon ve beta-oksidasyon yoluyla metabolize olduktansonra esas olarak idrarla (% 3'ü değişmeden) atılır.

- Diğer tıbbi ürünlerle (örn. primidon, fenitoin, fenobarbital ve karbamazepin gibi) birliktekullanımda, enzim indüksiyonuna bağlı olarak yarılanma ömrü 4-9 saate düşebilir.

Eliminasvon:

- Y arılanma ömrü yaklaşık 15-17 saattir.

- Valproat molekülü diyaliz edilebilir fakat hemodiyaliz sadece valproatın kandaki serbestformunu etkiler (yaklaşık % 10).

Hastalardaki karakteristik özellikler

20

Pediatrik popülasyon:

Yeni doğanlarda ve 18 aydan küçük bebeklerde plazma yarılanma ömrü 10-67 saat arasında değişir. En uzun yarılanma ömrü değerleri doğumdan hemen sonrakaydedilmiştir. 2 aylıktan büyük bebeklerde sonuçlar giderek erişkinlere yaklaşır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda sodyum valproatın farmakokinetiği değişiyorsa da klinik önemi sınırlıdır ve dozaj nöbetlerin kontrolüne göre düzenlenmelidir.

Gebelik:

Gebeliğin üçüncü trimestrinde dağılım hacminin artmasıyla, hepatik ve renal klerens artar ve sabit doz uygulanmasına rağmen serum konsantrasyonlarında düşüş görülebilir.

Gebelik döneminde plazma proteinlerine bağlanmada değişiklik olabileceği ve serbest (terapötik olarak aktif) valproat düzeylerinin artabileceği de göz önünde bulundurulmalıdır.

Karaciğer bozukluğu olan hastalar:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda yarılanma ömrü uzar. Doz aşımı halinde, 30 saatin üzerine çıkan yarılanma ömrü değerleri gözlenmiştir.

Böbrek bozukluğu olan hastalar:

Böbrek bozukluğu olan hastalarda yarılanma ömrü uzar.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Valproatla farklı hayvan türlerinde gerçekleştirilen akut toksisite testlerinde saptanan LD50 değerleri, oral uygulama sonrasında 1.200-1.600 mg/kg, intravenöz uygulama sonrasında 750950 mg/kg olarak bulunmuştur.

Tekrarlanan doz toksisitesi

Oral uygulamada toksik olmayan doz, sıçanlarda 150-200 mg/kg/gün (diyetle) ve köpeklerde 90 mg/kg/gün'dür. Bu yüksek dozlarda sıçanlarda ve köpeklerde, testis dejenerasyonu, lenfoidfoliküllerde atrofi ve nörolojik bozukluklar (sedasyon, ataksi, tremor) gözlenmiştir.

Mutajenik ve karsinojenik potansiyel

In vitroin vivo

mutajenisite testlerinin bazıları negatif bulunmuştur.

Sıçanlarda ve farelerde yapılan karsinojenisite çalışmaları, tolere edilen maksimum doza yakın dozlarda uygulanan valproatın karsinojenik potansiyelinin olmadığını göstermiştir.

Sprague Dawley sıçanlarına ve ICR (HA/ICR) farelerine 2 yıl boyunca oral yoldan 80-170 mg/kg/gün dozunda valproik asit uygulanmıştır. Her iki türde de farklı neoplazmlargözlenmiştir. Başlıca bulgular, yüksek dozda valproik asit alan erkek sıçanlarda, subkütanfibrosarkomaların insidansında istatistiksel açıdan anlamlı bir artış ve valproik asit alan erkekfarelerde, selim akciğer adenomları için istatistiksel açıdan anlamlı bir doza-bağlı eğilimdi. Bubulguların insanlar için önemi bilinmemektedir.

Hayvan çalışmaları, uterus içine valproat maruziyetinin, sıçan ve farelerin işitsel sistemlerinde

21

fiziksel ve fonksiyonel anormalliklerle sonuçlandığını göstermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum hidroksit veya hidroklorik asit Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

VALPROCAN diğer intravenöz maddelerle aynı IV yoldan uygulanmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

Liyofılize toz içeren flakon: 24 ay Çözücü içeren ampul: 48 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Oda sıcaklığında (25°C'nin altında) saklanır.

Rekonstitüsyon ve/veya ilk açılıştan sonraki raf ömrü:

Rekonstitüe edilen çözelti 25°C'de 24 saat saklanabilir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Flakon: gri bromobutil tıpalı ve mor renkli plastik/ alimünyum flip-off kapaklı, renksiz, tip I cam flakon

Ampul: renksiz, tip I cam ampul

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Rekonstitüe etmek için, ambalaj içinde bulunan çözücüyü (4 ml) flakona enjekte ediniz, çözünmesini sağlayınız ve gereken dozu enjektöre çekiniz. Çözücünün sodyum valproatla yerdeğiştirmesine bağlı olarak, rekonstitüe sodyum valproat çözeltisinin konsantrasyonu 95mg/ml'dir.

İntravenöz çözelti PVC, polietilen veya cam kaplarla kullanım için uygundur.

Her VALPROCAN flakonu tek bir dozun enjeksiyonu içindir. Kullanımdan hemen önce rekonstitüe edilmeli ve rekonstitüe VALPROCAN çözeltisini içeren infüzyon çözeltileri 24saat içinde (2-8°C'de saklanarak) kullanılmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Centurion İlaç San. ve Tic. A.Ş.

22

Beşiktaş/ İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2021/257

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 20.08.2021 Ruhsat yenileme tarihi :

10. KÜB'ÜN YENİLENMETARİHİ