Qsmok 150 Mg Uzaltılmış Salımlı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

QSMOK 150 mg uzatılmış salimli tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her tablette;

Bupropiyon hidroklorür............... 150 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için (bkz. Bölüm 6.1)

3. FARMASÖTİK FORM

Uzatılmış salimli film tablet.

QSMOK 150 mg uzatılmış salımlı tablet, beyaz renkte, yuvarlak, bikonveks film kaplı tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

QSMOK, nikotin bağımlılığı tedavisinde sigarayı bırakmaya yardımcı olarak kullanılır.

QSMOK'un nikotin bağımlılığının tedavisindeki etkililiği, stabil kardiyovasküler hastalığı ve/veya kronik obstrüktif akciğer hastalığı olan sigara içenlerde ve daha önce sigarayı bırakmayı denemişolan sigara içenlerde de gösterilmiştir. (bkz. Farmakodinamik özellikler)

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkinlerde kullanımı

Sigarayı bırakma direktiflerine uygun olarak kullanılmalıdır.

Tedavinin hasta halen sigara içiyorken başlatılması ve QSMOK ile tedavinin ilk iki haftası içinde, tercihen ikinci haftada bir “hedef bırakma tarihinin” belirlenmesi önerilmektedir.

Hastalar en az yedi hafta tedavi edilmelidir.

Eğer hasta tedavinin yedinci haftasında sigara içmemeye karşı anlamlı bir gelişme göstermediyse hasta olasılıkla bu girişimde sigarayı bırakamayacaktır; bu durumda tedavinin kesilmesidüşünülmelidir.

Nükslerin önlenmesinde günde 300 mg bupropiyon hidroklorürün sistematik değerlendirmesi, 1 yıla kadar süren tedavinin iyi tolere edildiğini ve nüksün önlenmesinde etkili olduğunugöstermiştir.Sigarayıbırakmagirişimindebulunanbirçokhastabirdenfazlanüks

yaşayabileceğinden, QSMOK ile tedavinin daha uzun dönemler devam edilip edilmeyeceği

bireysel olarak belirlenmelidir. Nikotin bağımlılığı için eğer QSMOK, nikotin transdermal terapötik sistem (TTS) ile kombine kullanılacaksa önerilen dozajın değiştirilmesi gerekmez (bkz.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Başlangıç dozu ilk üç gün için günde bir kez alınan 150 mg'dır, daha sonra doz günde iki kez 150 mg'a artırılır. Birbirini izleyen dozların arasında en az 8 saatlik ara olmalıdır.

Maksimum tek doz 150 mg'ı aşmamalıdır ve toplam günlük doz 300 mg'ı aşmamalıdır.

Uykusuzluk çok sıkrastlanılan veçoğukezgeçiciolanbiryanetkidir. Uykusuzluk,QSMOK'u

gece yatarken almaktan kaçınılarak (dozlar arasında en az 8 saat ara olması sağlanarak) veya klinik olarak endike ise doz düşürülerek azaltılabilir.

Pediyatrik popülasyon:

QSMOK'un 18 yaş altındaki hastalarda güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır. Bu sebeple kullanımı önerilmez.

Uygulama şekli:

Oral olarak alınır. Gece yatmadan önce alınması önerilmez.

QSMOK'un tamamı yutulmalıdır. Tabletler bölünmemeli, ezilmemeli veya çiğnenmemelidir ki bu durum nöbetler de dahil olmak üzere yan etki görülme sıklığını arttırabilir.

Çalışmalar, yemeklerle birlikte alındığında maruz kalmada artış olabileceğini göstermiştir. (bkz. Farmakokinetik özellikler)

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/ Karaciğer yetmezliği:

QSMOK, karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Hafif ve orta derecede hepatik sirozu olan hastalarda ilaç farmakokinetiğinde değişkenlikler olduğundan bu hastalardaönerilen doz günde 1 defa 150 mg'dır (bkz. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Ağır karaciğersirozu olan hastalarda kontrendikedir.

QSMOK böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
Bu hastalarda önerilen doz günde 1 defa 150mg'dır (bkz. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Pediyatrik popülasyon:

QSMOK'un 18 yaş altındaki hastalarda güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır. Onun için kullanımı önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

QSMOK yaşlı hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Bazı yaşlı kişilerde duyarlılığın daha fazla olacağı göz ardı edilemez. Yaşlılarda önerilen doz günde 1 defa 150mg'dır (bkz. Özel kullanımuyarıları ve önlemleri).

4.3. Kontrendikasyonlar

QSMOK'un aşağıdaki durumlarda kullanılması kontrendikedir:

• Bupropiyonveyailacınbileşimindekimaddelerdenherhangibirinekarşıaşırıduyarlılığı

olanlarda.

• Bilinen epileptik nöbet öyküsü olanlarda.

• Santral sinir sistemi (SSS) tümörü olduğu bilinen hastalarda.

• QSMOKile tedavi esnasında herhangi bir zamanda, ani olarak alkolkullanımınıveya

bırakıldığında nöbetoluşumuriskiileili şkilendirilenherhangibirilacın(özellikle

benzodiazepinler ve benzodiazepin benzeri ilaçlar) kullanımını bırakmış hastalarda.

• Halen veya öncesinde bulimia veya anoreksia nervoza teşhisi bulunan hastalarda. Bu hastapopülasyonunda bupropiyon uygulandığında yüksek nöbet insidansı görülmüştür.

• Şiddetli karaciğer sirozu olan hastalarda.

• QSMOKve monoamin oksidaz inhibitörlerinin birliktekullanımı.Irreversibl(geri

dönüşsüz) MAOI'lerinin bırakılması ile QSMOK tedavisine başlanması arasında en az 14 gün olmalıdır. Reversibl (geri dönüşlü) MAOI'ler için 24 saatlik aralık yeterlidir.

• Hastalığın depresif fazında bir manik epizodu tetikleyebileceğinden, bipolar bozukluköyküsü olan hastalarda.

• QSMOK,bupropiyon içeren başka bir tıbbi ürünle halentedavi gören hastalarda doz

aşımını önlemek amacıyla ve nöbet insidansı doza bağlı olduğundan kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

UYARI:

QSMOK kullanan hastalarda depresyon, intihar düşüncesi, intihar girişimi ve intihar eylemi dahil, fakat bunlarla sınırlı olmayan, ciddi nöropsikiyatrik olaylar bildirilmiştir. Bazı vakalardasemptomlar sigarayı bırakan hastalardaki nikotin yoksunluğu semptomları nedeniyle karmaşıkhale gelebilmektedir. Depresif duygu durumu nikotin yoksunluğunun belirtisi olabilir. Sigarayıilaçsız bırakma girişiminde bulunan hastalarda seyrek olarak intihar düşüncesi de dahil olmaküzere depresyon raporlanmıştır. Bununla beraber bu semptomların bazıları sigara içmeye devameden QSMOK alan hastalarda da görülmüştür.

QSMOK kullanan tüm hastalar, davranış değişikliği, saldırganlık, ajitasyon, depresif duygu durumu, intihar düşüncesi, intihar girişimi ve intihar eylemi dahil nöropsikiyatrik semptomlariçin gözlemlenmelidir. Önceden varolan psikiyatrik hastalıkların kuvvetlenmesi ve intihar eylemigibi durumların yanısıra yukarıdaki semptomlar da QSMOK kullanarak sigarayı bırakmayıdeneyen hastalarda pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilmiştir. Bu semptomlar bildirildiğinde,vakaların çoğu QSMOK kullanıyordu, fakat bazıları QSMOK tedavisinin sona erdirilmesinitakiben görüldü. Bu olaylar, önceden bilinen psikiyatrik hastalığı olan ve olmayan hastalardagörülmüştür; bazılarında psikiyatrik hastalığın kötüleştiği görülmüştür. Şizofreni, bipolarbozukluk, major depresif bozukluk gibi ciddi psikiyatrik hastalıkları olan hastalar QSMOK'unpazarlama öncesi çalışmalarında yer almamışlardır.

QSMOK ile sigarayıbırakmayıdeneyenhastalar,ailelerive bakıcıları,hastaiçin atipikolan

ajitasyon, saldırganlık, depresif duygu durumu ya da davranış veya düşünce değişikliği farkedilirse ya da hastada intihar düşüncesi gelişirse veya intihar teşebbüsünde bulunursa,QSMOK kullanımının bırakılması ve derhal doktoruna ulaşılması konuşunda uyarılmalıdır. Birçokpazarlama sonrası vakada, QSMOK bırakıldıktan sonra semptomların kaybolduğu bildirilmiştir.Fakat bazı vakalarda semptomlar devam etmiştir; bu nedenle semptomlar kaybolana kadar takibindevamı ve destekleyici bakım sağlanmalıdır.

QSMOK'un riskleri ile kullanımının getireceği yararlar değerlendirilmelidir. Plaseboyla karşılaştırıldığında, QSMOK'un sigaradan uzak kalma olasılığını 6 aya kadar arttırdığıgösterilmiştir. Sigarayı bırakmanın sağlık açısından yararları hemen görülmeye başlar ve çokönemlidir (bkz.

Bölüm 4.4.Bölüm 4.8.)

QSMOK'un depresyon tedavisinde endikasyonu yoktur. Ancak, antidepresan bir ilaç olan Wellbutrin XL ile aynı etkin maddeyi taşımaktadır. Antidepresanların çocuklar ve 24 yaşına kadarolan gençlerdeki kullanımının, intihar düşünce ya da davranışlarını arttırma olasılığıbulunmaktadır.Bunedenleözellikletedavininbaşlangıcıveilkaylarında,ilaç dozunun

artırılma/azaltılma ya da kesilme dönemlerinde hastanın gösterebileceği huzursuzluk, aşırı hareketlilik gibi beklenmedik davranış değişiklikleri ya da intihar olasılığı gibi nedenlerle hastanıngerek ailesi gerekse tedavi edicilerle yakinen izlenmesi gereklidir. Bupropiyon hidroklorürün 18yaşın altındaki hastalarda kullanım endikasyonu yoktur.

Nöbetler

Bupropiyon doza bağlı nöbet riski ile ilişkili olduğundan önerilen QSMOK dozu aşılmamalıdır. Önerilen maksimum günlük dozda (günde iki kez 150 mg QSMOK), nöbet insidansı yaklaşık%0.1'dir (1/1000).

QSMOK kullanımı ile oluşan nöbet riski predispozan risk faktörleri mevcudiyeti ile yakından ilişkilidir. Bu nedenle, nöbet eşiğini düşüren predispozan bir veya daha fazla durumu olanhastalara QSMOK çok dikkatli uygulanmalıdır. Bu hastalarda, tedavi süresince günlük maksimum150 mg doz düşünülmelidir.

Tüm hastalar aşağıdaki predispozan risk faktörleri açısından değerlendirilmelidir:

- Nöbet eşiğini düşürdüğü bilinen diğer tedavilerin birlikte uygulanması (örneğin;

antipsikotikler, antidepresanlar, antimalaryaller, tramadol, teofilin, sistemik steroidler, kinolonlar vesedatif etkisiolan antihistaminikler).QSMOKkullandığıdönemdekendisinebutürilaçlar

reçete edilen hastalar için, tedavilerinin geri kalan dönemine yönelik olarak günlük maksiumum 150 mg doz düşünülmelidir.

- Aşırı alkol kullanımı (ayrıca bkz. Bölüm 4.3)

- Kafa travması hikayesi

- Hipoglisemikler ve insülin ile tedavi edilen diyabet

- Stimülanların veya anorektik ürünlerin kullanımı

QSMOK, tedavi sırasında nöbet geçirenlerde kesilmeli ve önerilmemelidir.

Etkileşimler (bkz. Bölüm 4.5)

Bupropiyonun veya metabolitlerinin plazma düzeyleri, farmakokinetik etkileşimlere bağlı olarak değişebileceğinden ağız kuruluğu, uykusuzluk, nöbetler gibi istenmeyen etkilerin görülmeolasılığının artmasına neden olabilir. Bu nedenle bupropiyon'un, bupropiyon metabolizmasınınindüksiyonuna veya inhibisyonuna yol açan ilaçlarla birlikte dikkatle kullanılması gerekir.

Bupropiyon, sitokrom P450 2D6 tarafından metabolize edilen ilaçların metabolizmasını inhibe eder. Bu enzim tarafından metabolize edilen ilaçların bupropiyonla birlikte kullanılması sırasındadikkatli olunmalıdır.

CYP2D6'yı inhibe eden ilaçların, tamoksifenin aktif metaboliti endoksifenin düşük konsantrasyonlarına sebep olduğu literatürde gösterilmiştir. Bu nedenle tamoksifen tedavisisırasında CYP2D6 inhibitörü olan bupropiyon'un kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Nöropsikiyatrik semptomlar

QSMOK, santral etkili bir noradrenalin/dopamin geri alım inhibitörüdür. Nöropsikiyatrik semptomlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Özellikle psikiyatrik hastalık öyküsü olanlarda,psikotik ve manik semptomlar gözlenmiştir.

İlaveten, QSMOK bipolar hastalığın manik epizotlarını ortaya çıkarabilir. Depresif durum nikotin yoksunluğunun bir belirtisi olabilir. Depresyon, seyrek olarak intihar düşüncesi dahil, sigarayıbırakmayı deneyen hastalarda bildirilmiştir. Bu semptomlar QSMOK tedavisi sırasında da raporedilmiştir ve genellikle tedavinin erken safhalarında meydana gelmiştir.

Bupropiyon bazı ülkelerde depresyon tedavisi için endikedir. Majör depresif bozukluğu ve diğer psikiyatrik bozuklukları olan yetişkinlerde antidepresan ilaçlara ilişkin plasebo kontrollü klinikçalışmalarda yapılan bir meta-analiz 25 yaşından genç hastalarda plaseboya kıyasla antidepresanile ilişkili intihar düşüncesi ve davranışı riskinde bir artışı göstermiştir.

Hekimler bupropiyon ile tedavi edilmekte olan hastalarda ciddi depresif semptomlar ve intihar düşüncesinin ortaya çıkma olasılığının farkında olmalı ve hastaları uygun şekilde bilgilendirip,izlemelidir.

Hayvan çalışmalarından elde edilen veriler ilacın suistimal potansiyeline işaret etmektedir. Ancak, insanlarda ilacın suistimali üzerine çalışmalar ve geniş ölçüde klinik deneyim QSMOK'unsuistimal potansiyelinin düşük olduğunu göstermektedir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

QSMOK, tedavi sırasında aşırı duyarlılık reaksiyonları geçiren hastalarda derhal kesilmelidir. Hekimler bu semptomların bupropiyon kesildikten sonra devam edebileceği konusunu unutmamalıveyeterli bir süreboyunca(enazbirhafta)semptomatiktedaviuygulamalıdır.Semptomlar

çoğunlukla deri döküntüsü, prurit, ürtiker veya göğüs ağrısıdır ancak anjiyoödem, dispne/bronkospazm, anafilaktik şok, eriteme multiforme veya Stevens-Johnson Sendromu'nuiçeren daha şiddetli reaksiyonlar olabilir. Gecikmiş aşırı duyarlılığı düşündüren döküntü ve diğersemptomlarlabirlikte artralji,miyaljiveateşraporedilmiştir.Busemptomlarserumhastalığı

belirtilerine benzeyebilir (bkz. Bölüm 4.8). Hastaların çoğunda, bupropriyon kullanımı sonlandırılıp antihistamin veya kortikosteroid tedavisine başlandıktan sonra semptomlar iyiyedoğru gitmiş ve zamanla düzelmiştir.

Hipertansiyon

Klinik uygulamada, tek başına veya nikotin replasman tedavisi ile kombinasyon halinde bupropiyon alan hastalarda, bazı vakalarda şiddetli olabilen (bkz. Bölüm 4.8) ve akut tedavigerektiren hipertansiyon bildirilmiştir. Bu durum hipertansiyon öyküsü olan ve olmayanhastalarda gözlenmiştir. Özellikle hipertansiyon öyküsü olan hastalarda olmak üzere, tedavininbaşlangıcında kan basıncı ölçümleri alınmalı ve hasta daha sonra izlenmelidir. Kan basıncındaklinik olarak anlamlı bir artış olması durumunda QSMOK tedavisi durdurulmalıdır.

Mevcut sınırlı klinik çalışma verileri, QSMOK ile Nikotin Transdermal Terapötik Sisteminin (TTS)birliktekullanılmasıile dahayükseksigarayıbırakmaoranlarıeldeedildiğini

göstermektedir. Bununla birlikte, kombinasyon tedavisi grubunda daha fazla tedaviye bağlı hipertansiyon vakası bildirilmiştir. Nikotin TTS ile kombinasyon tedavisi kullanılıyorsa dikkatliolunmalı ve kan basıncı haftalık olarak izlenmelidir. Kombinasyon tedavisinin başlatılmasındanönce, hekimler kullanılacak olan Nikotin TTS'nin prospektüs bilgilerini okumalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Yaşlılar:

Bupropiyona ait klinik deneyim, yaşlı hastalar ve diğer yetişkin hastalar arasında herhangi bir tolerans farkı tanımlamamıştır. Bununla beraber, bazı yaşlı kişilerde duyarlılığın daha fazla olacağıgöz ardıedilemez;dolayısıylabuhastalar içinönerilendozgünde1defa150 mg'dır (bkz. Bölüm

4.2 ve Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Bupropiyon karaciğerde yoğun bir şekilde aktif metabolitlerine metabolize olur, ve bunlar metabolize olmaya devam eder. Sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında hafif ila orta derecelikaraciğer sirozu olan hastalarda, bupropiyon farmakokinetiğinde istatistiksel olarak anlamlı birfark gözlenmemiştir, ancak bireysel hastalarda bupropiyon plazma seviyeleri daha yüksek birdeğişkenlik göstermiştir. Bu sebeple, hafif ile orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalardaQSMOK dikkatle kullanılmalıdır ve bu hastalarda önerilen doz günde 1 defa 150 mg'dır.

Karaciğer yetmezliği olantümhastalar,yüksekilaçveyametabolitseviyelerine işaretedenolası

istenmeyen etkiler açısından (örn. uykusuzluk, ağız kuruluğu, nöbetler) yakından izlenmelidir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Bupropiyon, metabolitleri şeklinde başlıca idrarla atılır. Dolayısıyla bu hastalarda aktif metabolitler normale kıyasla daha fazla birikebileceğinden, böbrek yetmezliği olan hastalardaönerilen dozgünde 1defa150 mg'dır(bkz.Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.2).Buhastalaryüksekilaç

veya metabolit seviyelerine işaret eden olası istenmeyen etkiler açısından yakından izlenmelidir.

İdrar testi ile etkileşim

Bupropiyon amfetamin benzeri bir kimyasal yapıya sahip olduğu için, idrardaki bazı hızlı ilaç taramalarında kullanılan tahlillerle etkileşime girmektedir ve özellikle amfetaminler için yanlışpozitif okumalara neden olabilir. Pozitif sonuç genellikle daha spesifik bir yöntemledoğrulanmalıdır.

Uygunsuz uygulama yolları

Bupropiyon sadece oral kullanıma yöneliktir. Ezilen tabletlerin inhale edildiği ya da çözülen bupropiyonun enjekte edildiği bildirilmiştir ve bu durumlar hızlı salıma, daha hızlı emilime vepotansiyel doz aşımına neden olabilir. Bupropiyon intranazal yolla ya da parenteral enjeksiyon ileuygulandığında nöbetler ve/veya ölüm vakaları bildirilmiştir.

Serotonin sendromu:

Pazarlama sonrası dönem raporlarında, QSMOK ve seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) veya serotonin norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI'lar) gibi bir serotoneıjik ajanbirlikte kullanıldığında, potansiyel olarak yaşamı tehdit edici bir durum olan serotonin sendromubildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.5). Eğer başka serotonerjik ajanlarla birlikte kullanım klinik açıdan

gerekiyorsa, özellikle tedavi başlangıcı ve doz artışları sırasında hastanın dikkatle takip edilmesi önerilmektedir.

Serotonin sendromu; mental durum değişikliklerini (örneğin; ajitasyon, halüsinasyonlar, koma), otonomik instabiliteyi (örneğin; taşikardi, düzensiz kan basıncı, hipertermi), nöromüskülerbozuklukları (örneğin; hiperrefleksi, enkordinasyon, rijidite) ve/veya gastrointestinal semptomları(örneğin; bulantı, kusma, ishal) içerebilir. Serotonin sendromundan şüphelenilmesi durumunda,semptomların şiddetine bağlı olarak doz azaltımı veya tedavinin sonlandırılması düşünülmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

QSMOK, nöbet eşiğini düşürdüğü bilenen tıbbi ürünleri kullanan hastalarda, yalnızca sigara bırakmanın potansiyel tıbbi faydalarının artan nöbet riskine kıyasla daha fazla olduğuna ilişkingüçlü bir klinik gerekçelendirme mevcut olduğunda kullanılmalıdır.

Bupropiyonun diğer ilaçlar üzerinde etkisi

CYP2D6 izoenzimi yolu ile metabolize edilmemekle birlikte, bupropiyon ve ana metaboliti hidroksibupropiyon, CYP2D6 yolağını inhibe eder. Bupropiyon ve desipraminin, CYP2D6izoenziminin yüksek metabolizörleri olduğu bilinen sağlıklı gönüllülerde eş zamanlı uygulanması,desipraminin C_maks ve EAA değerlerinde büyük artışlarla (2 ila 5 kat) sonuçlanmıştır. Bupropiyonhidroklorür'ün en son verilen dozundan itibaren en az 7 gün sonrasında kadar CYP2D6inhibisyonu görülmüştür.

Ağırlıklı olarak CYP2D6 ile metabolize olan dar terapötik indeksli tıbbi ürünlerle eş zamanlı kullanım, eş zamanlı kullanılacak olan tıbbi ürünün doz aralığının alt limiti ile başlatılmalıdır. Butıbbi ürünler bazı antidepresanları (örn. desipramin, imipramin, paroksetin), antipsikotikleri(örn. risperidon, tiyoridazin), beta-blokörleri (örn. metoprolol), ve Tip 1C antiaritmikleri (örn.propafenon, flekainit) içerir. QSMOK, hali hazırda bu tip bir ürünü kullanan bir hastanın tedavirejimine ekleniyorsa, oıjinal tıbbi ürünün dozunun düşürülmesi gerekliliği dikkate alınmalıdır. Budurumlarda, QSMOK ile tedavinin beklenen faydaları, potansiyel risklerine karşı dikkatledeğerlendirilmelidir.

Etkinliğini CYP2D6 aracılı metabolik aktivasyon sonunda gösteren ilaçlar (örn. tamoksifen), bupropiyon gibi CYP2D6 inhibitörleri ile eşzamanlı uygulandığında etkinliklerinde azalmagözlenebilir (bkz. Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri).

Sitalopram CYP2D6 üzerinden metabolize olmamakla birlikte; bir çalışmada, bupropiyonun C_mak_s ve EAA ölçümlerini %30 ve %40 oranında arttırdığı gözlenmiştir.

Bupropiyonun digoksin ile eş zamanlı uygulanması digoksin seviyelerini azaltabilir. Bir çapraz-çalışma karşılaştırmasına dayanarak, sağlıklı gönüllülerde digoksin EAA 0 - 24 saat değerleri düşmüş, renal klerens artmıştır. Hekimler, bupropiyon sonlandırıldığında digoksin seviyelerininartabileceğinin farkında olmalı ve olası digoksin toksisitesine karşı hasta takip edilmelidir.

Diğer tıbbi ürünlerin bupropivon üzerindeki etkisi

Bupropiyon, büyük oranda sitokrom P450 CYP2B6 yoluyla temel aktif metaboliti hidroksibupropivona metabolize edilir (bkz. Bölüm 5.2). Bupropiyon metabolizmasını CYP2B6izoenzimi yoluyla etkileyebilecek tıbbi ürünlerle (örn. CYP2B6 substratları: siklofosfamid,ifosfamid, ve CYP2B6 inhibitörleri: orfenadrin, tiklopidin, klopidogrel) eş zamanlı kullanılması,bupropivon plazmaseviyelerinde yükselme ile sonuçlanabilir ve aktif metabolit

hidroksibupropivon seviyelerini düşerebilir. Bupropiyon metabolizmasının CYP2B6 enzimi yoluyla inhibe olmasının klinik sonuçları ve buna bağlı bupropivon- hidroksibupropivonoranındaki değişiklikler bilinmemektedir.

Bupropiyon büyük ölçüde metabolize edildiğinden, metabolizmayı indüklediği (örn. karbamazepin, fenobarbiton, fenitoin, ritonavir, efavirenz) ya da inhibe ettiği (örn. valproat)bilinen ilaçlarla eşzamanlı uygulama ilacın klinik etkililiğini veya güvenliliğini etkileyebileceğiiçin dikkatli olunmalıdır.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir dizi çalışmada, ritonavir (günde iki kez 100 mg veya günde iki kez 600 mg) veya 100 mg ritonavire ek olarak günde iki kez 400 mg lopinavir doza bağlı biçimde,bupropivon ve major metabolitlerine maruziyeti yaklaşık %20 ile %80 oranında azaltmıştır.Benzer şekilde, iki hafta süreyle günde 600 mg dozunda uygulanan efavirenz, bupropivonmaruziyetini yaklaşık %55 oranında azaltmıştır. Bupropiyon ile birlikte bu ilaçlardan herhangibirini alan hastalarda, önerilen maksimum doz aşılmadan, bupropivon dozunun arttırılmasıgerekebilir

Nikotin, transdermal olarak flaster şeklinde uygulandığında, bupropivon ve metabolitlerinin farmakokinetiğini etkilememiştir.

Diğer etkileşim bilgileri:

Sigara kullanımı, CYP1A2 aktivitesinde artışla ilişkilendirilmiştir. Sigara kullanımının kesilmesinden sonra, bu enzimler aracılığı ile metabolize edilen tıbbi ürünlerin klerensinde azalmave bunabağlıolarakplazmadüzeylerindeartışmeydanagelebilir.Bu durumözelliklede dar

terapötik aralığa sahip, CYP1A2 ile metabolize edilen ilaçlar için önem taşıyabilir (örn. teofılin, takrin ve klozapin). Sigarayı bırakmanın, CYP1A2 tarafından kısmen metabolize edilen ilaçlarla(örn., imipramin, olanzapin, klomipramine ve fluvoksamin) ilgili klinik sonuçlarıbilinmemektedir. Buna ek olarak, eldeki sınırlı veriler, sigaranın flekainid veya pentazosinmetabolizmasını indükleyebileceğini göstermektedir.

Levodopa veya amantadin alan hastalara bupropivon tedavisi dikkatle uygulanmalıdır. Sınırlı klinik veri, bupropivon ile levodopa ya da amantadin tedavisini birlikte alan hastalarda daha fazlaistenmeyen etki ile karşılaşıldığını (örn; bulantı, kusma ve nöropsikiyatrik olaylar-bkz.İstenmeyen etkiler) bildirmektedir.

Klinik veriler bupropivon ile alkol arasında farmakokinetik etkileşim belirlememişse de, nadiren advers nöropsikiyatrik olaylar bil QSMOK tedavisi sırasında alkol tüketimi azaltılmalı veya alkolkullanılmaktan kaçınılmalıdır.

Bupropiyondan farklı bir mekanizma aracılığı ile olmakla birlikte, monoamin oksidaz A ve B inhibitörleri, katekolaminerjik yolakları indükler. Bu sebeple; QSMOK ve monoamin oksidazinhibitörlerinin (MAOI'ler) eşzamanlı kullanımı, birlikte uygulamaya bağlı olarak yan etkilerinortaya çıkmasında artışa sebebiyet verebileceğinden kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Geri

dönüşsüz MAOI'ların tedavisinin durdurulması ile QSMOK tedavisinin başlaması arasında en az 14 günlük bir zaman geçmesi gerekir. Geri dönüşlü MAOI'lar için 24 saatlik bir aralık yeterlidir.

Çalışmalar, süreklisalımlıtabletformu özellikleyüksekyağiçerikliyemeklerilealındığında,

bupropiyon maruziyetinin artacağını göstermiştir (bkz. Bölüm 5.2)

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Veri yoktur.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

QSMOK'un insanlarda gebelik döneminde kullanımının güvenliliği kanıtlanmamıştır. Bu nedenle çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar QSMOK kullandıkları süre boyunca uygunkontraseptif yöntem kullanmalıdırlar.

Gebelik dönemi

Bupropiyon'un gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonal/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3).İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

QSMOK gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelikte yapılan bazı epidemiyolojik çalışmalar, gebeliğin ilk trimesterında bupropiyona maruz kalmanın bazı konjenital kardiyovasküler malformasyonların (özellikle ventriküler septalbozukluklar vekalptesolçıkışyolubozuklukları)riskindeartışile bağlantılıolduğunu

bildirmiştir. Bu bulgular çalışmalar arasında uyumlu değildir. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi açısından doğrudan veya dolaylı zararlı etki ortaya koymamıştır (bkz. Bölüm 5.3).Reçeteyi yazan doktor hamile olan veya olmayı planlayan kadınlarda alternatif tedavi opsiyonunudeğerlendirmeli vesadecebeklenenfaydanınolasırisktendahafazlaolduğudurumlarda reçete

etmelidir.

Gebe kadınlar, ilaç kullanmadan sigarayı bırakmaya teşvik edilmelidir.

Laktasyon dönemi

Bupropiyon ve metabolitleri anne sütü ile atılır. Emzirmenin yeni doğan/bebeğe faydaları ile QSMOK tedavisinin anneye faydaları göz önünde bulundurularak emzirmenin durdurulması veyaQSMOK tedavisinin kesilmesine karar verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Bupropiyonun üreme yeteneği üzerindeki etkisine dair yeterli veri mevcut değildir. Sıçanlarda

yapılmış bir çalışmada, bozulmuş fertiliteye dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Diğer SSS'ne etkili ilaçlarda olduğu gibi, bupropiyon karar verme veya motor ve kavrama becerisigerektirenişleriyerinegetirmekabiliyetinietkileyebilir.BunedenlehastalarQSMOK

tabletlerin performanslarını etkilemediğinden emin oluncaya kadar taşıt ve makine kullanmamalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıda vücut sistemlerine göre sınıflandırılmış liste klinik deneyimden belirlenen yan etkiler hakkında bilgi sağlamaktadır. Şu önemlidir ki, sigarayı bırakmaya bağlı olarak sıkça görülennikotinyoksunluksemptomlarınınbirkısmıda (örn.ajitasyon,insomnia,tremor,terleme)

QSMOK'a bağlı advers olaylar olarak değerlendirilir.

Kullanılan sıklık kategorileri aşağıdaki şekilde tanımlanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor : Anemi, lökopeni ve trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları*

Yaygın : Ürtiker gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları

Seyrek : Anjiyoödem, dispne/ bronkospazm ve anafilaktik şoku içeren daha ciddi

aşırı duyarlılık reaksiyonları.

Gecikmiş aşırı duyarlılığın belirtisi olarak döküntü ve diğer semptomlarla ilişkili olarak artralji, miyalji ve ateş bildirilmiştir. Bu semptomlar serum hastalığıyla benzerlik gösterebilir.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan :Anoreksi

Seyrek : Kan glukoz bozuklukları

Bilinmiyor :Hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar

Çok yaygın :İnsomnia

Yaygın :Ajitasyon, anksiyete, depresyon

Yaygın olmayan :Konfüzyon

Seyrek : İrritabilite, saldırgan davranışlar, halüsinasyonlar, depersonalizasyon,

kabuslar da dahil anormal rüyalar,

Çok seyrek : Delüzyonlar, paranoid düşünceler, huzursuzluk, agresyon

Bilinmiyor : İntihar düşüncesi ve intihar davranışı***, psikoz

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın : Tremor, konsantrasyon bozukluğu, baş ağrısı, sersemlik hali, tat alma

bozuklukları

Seyrek : Nöbetler **(bkz. dipnot), distoni, ataksi, parkinson, koordinasyon eksikliği,

hafıza kaybı, parestezi, senkop

Bilinmiyor : Serotonin sendromu****

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan : Görme bozukluğu

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan : Tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan : Taşikardi

Seyrek : Palpitasyonlar

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan : Kan basıncının yükselmesi (bazen ciddi), flushing (ateş basması)

Seyrek : Vazodilatasyon, postural hipotansiyon

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın : Ağız kuruluğu, bulantı ve kusmayı içeren gastrointestinal rahatsızlıklar,

abdominal ağrı, konstipasyon

Hepato-bilier hastalıklar

Seyrek : Karaciğer enzimlerinde artış, sarılık, hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları*

Yaygın : Döküntü, kaşıntı, terleme

Seyrek : Eritema multiforme, Stevens Johnson sendromu, sedef hastalığının

(psoriasis

)Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Seyrek :Seğirme

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Seyrek :Sık idrara çıkma ve/veya idrar retansiyonu

Çok seyrek :Üriner inkontinans

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın :Ateş

Yaygın olmayan : Göğüs ağrısı, asteni

Aşırı duyarlılık kendisini, deri reaksiyonları şeklinde gösterebilir. Bkz. “Bağışıklık sistemi

hastalıkları” ve “Deri ve deri-altı dokusu hastalıkları”.

Nöbetlerin insidansı yaklaşık

%

0.1 (1/1,000)'dir. En sık görülen nöbet tipi, bazı vakalarda post-iktal konfüzyonla veya bellek bozukluğuyla sonuçlanabilen generalize tonik-klonik

nöbetlerdir(bkz. Bölüm 4.4).

***İntihar düşüncesi ve davranışı gösteren vakalar bupropiyon tedavisi süresince rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.4)

****Seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) veya serotonin norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI'lar) gibi bir serotoneıjik tıbbi ürün ve bupropiyon arasındaki etkileşimin birsonucu olarak serotonin sendromu gelişebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar.SağlıkmesleğimensuplarınınherhangibirşüpheliadversreaksiyonuTürkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www,titck,gov.tr;[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Maksimum terapötik dozun 10 katı aşılmış dozlarının akut alınması bildirilmiştir. Bu olgularda, Bölüm 4.8'de yan etki olarak bildirilen olaylara ilaveten aşırı sersemlik, bilinç kaybı ve kalpiletim bozuklukları (QRS'te uzama), aritmi veya taşikardi gibi EKG değişiklikleri bildirilmiştir.QTc'de uzama da raporedilmiştir ancakgenellikleQRS'teuzamaveartmışkalphızıylabirlikte

görülmüştür. Hastaların çoğunda sekel bırakmadan iyileşme görülse de, ilacı yüksek miktarda aşırı dozda alanlarda bupropiyon'la ilişkili ölüm vakaları seyrek olarak rapor edilmiştir.

Tedavi: Aşırı dozaj durumunda hastanın hastaneye yatırılması önerilir. EKG ve hayati bulgular gözlenmelidir.

Uygun havayolu, oksij enlenme ve ventilasyon sağlanmalıdır. Aktif kömür kullanılması önerilir. Bupropiyon için spesifik antidot bulunmamaktadır. Diğer müdahaleler, klinik endikasyona uygunolarak yapılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antidepresanlar ATC Kodu: N06 AX12

Etki Mekanizması

Bupropiyon, katekolaminlerin (noradrenalin ve dopamin) nöronal geri alımının selektif inhibitörüdür. İndolaminlerin (serotonin) geri alımı üzerine etkisi minimaldir. Monoaminoksidazı inhibe etmez. Bupropiyonun hastanın sigara içmesini önlemesinin hangi mekanizma ileolduğu bilinmemektedir.

Ancak etkiye noradrenerjik ve/veya dopamineıjik mekanizmanın aracılık ettiği tahmin edilmektedir.

Klinik Güvenlilik:

Uluslararası Gelebelik Kayıtlarında, ilk trimesterde prenatal bupropiyon maruziyeti olan gebeliklerde prospektif gözlemlenen kardiyak defekt oranı 9/675'tir (%1.3).

Retrospektif bir çalışmada, binden fazla birinci trimester maruziyetinde bupropiyonun konjenital malformasyon veya kardiyovasküler malformasyon oranı diğer antidepresanların kullanımıylakarşılaştırıldığında daha yüksek saptanmamıştır.

Ulusal Doğum Defektlerinin Engellemesi Çalışması'ndan elde edilen verilerin retrospektif analizinde yeni doğanlarda sol çıkım yolu kalp defekti ile gebeliğin ilk aylarında anne tarafındanbeyan edilmiş bupropiyon kullanımı arasında istatistiksel açıdan anlamlı bir ilişki gözlenmiştir.Anne tarafından bupropiyon kullanımı ile diğer tip kardiyak defektler arasında veya diğer tümkalp defekti kategorileri arasında ise bir ilişki gözlenmemiştir.

Slone Epidemiyoloji Merkezi Doğum Defektleri Çalışması'ndan elde edilen verilerin analiz sonuçlarına göre, anne tarafından bupropiyon kullanımı ile sol çıkım yolu kalp defektlerindeistatistiksel anlamlı belirgin bir artış bulunmamıştır.

Ancak, ilk trimesterde tek başına bupropiyon kullanımı ile ventriküler septal defektler arasında istatiksel olarak anlamlı bir ilişki gözlemlenmiştir.

Klinik Çalışmalar:

Klinik çalışmalarda bupropiyon ile tedavi, plasebo ile karşılaştırıldığında yoksunluk semptomlarını azaltmış ve sigara içme isteğinde ve sigara içme dürtüsünde plaseboya kıyaslaazalma kanıtı göstermiştir.

Üç çalışmada (Çalışma 403, 405 ve ZYB40017), sigarayı bırakmaya motive bir popülasyonda etkililik gösterilmiştir. Çalışma 403, bupropiyon etkili olduğunu ve en etkili dozun 300 mgolduğunu gösteren bir doz aralığı çalışmasıdır. Çalışma 405, bupropiyon yavaş salınımlıtabletin (SR) bir nikotin transdermal sisteminden (NTS) daha etkili olduğunu ve bupropiyon SRile NTS kombinasyonunun tek başına her iki tedaviden sayısal olarak daha yüksek bir etkililiğeyol açtığını göstermiştir. Çalışma ZYB40017 de sigara kullanan kişilerden oluşan büyük birpopülasyonda bupropiyon SR'nin etkililiğini doğrulamıştır. Bu çalışmaların her birinde birinciletkililik ölçütü, dört haftalık bir periyotta (tedavi fazında hafta 4'ün başından hafta 7'nin sonunakadar) sigaradan kesintisiz uzak durma olmuştur. Bu etkililik ölçütü, sigarayı bırakmaya yardımcıbir ürünün onaylanması için genellikle kabul gören uluslararası bir ruhsatlandırma kriteridir.Bupropiyon SR ile uzun süreli tedavinin sigaraya tekrar başlamayı önlediği gösterilmiştir. Çalışma406, 52 haftaya kadar bupropiyon almak üzere randomize edilen hastalarda, plasebo ilekarşılaştırıldığında, sigaraya tekrar başlama medyan sürelerinin daha uzun olduğunu göstermiştir.

AK1A4013 ve ZYB40014 çalışmaları, KOAH ve stabil kardiyovasküler hastalığı olan sigara kullanıcılarından oluşan popülasyonlarda sigarayı bırakmaya yardımcı olarak bupropiyon SR'ninfaydasını göstermiştir. Çalışma ZYB40014'teki hastalarda kontrollü hipertansiyonun eşlik ettiğiveya etmediği aşağıdaki hastalıklardan en az biri vardır: miyokard infarktüsü öyküsü, müdahalelikardiyak işlem öyküsü, stabil anjina, periferik vasküler hastalık veya sınıf I veya II konjestif kalpyetmezliği. Bu hastalar yaşlı, daha sağlıksız ve daha uzun süre sigara içmiş olmalarına rağmen,tıbbiaçıdanriskaltındaolanbu hastalarda bupropiyon SR'ninetkililiğigenelsigaraiçen

popülasyonda bupropiyon SR ile gerçekleştirilmiş olan önceki çalışmalar ile büyük oranda benzer bulunmuştur. Plasebo ile karşılaştırıldığında,bupropiyon SR tedavisindeki kardiyovaskülerhastalığı olan olguların anlamlı derecede daha çoğu, 4 ila 7 haftalık tedavi boyunca ve 13 ayakadar kesintisiz olarak sigaradan uzak durmuş, plaseboya kıyasla bupropiyon SR verilen yaklaşık2 kat daha fazla KOAH'lı hasta tedavinin 4 ila 7. haftaları arasında ve 6 aylık takip nokrasına

kadar sigaradan kesintisiz uzak durmuştur.

Akut kardiyovasküler hastalık ile hastaneye yatırılan erişkin sigara kullanıcılarında bupropiyon SR'nin randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmasında bupropiyon SR, tek başınadanışmanlık programı ile elde edilen sonuçlar ile karşılaştırıldığında kısa vadede sigara bırakmaoranlarınıartırmış,aynıetkiuzunvadedesigarabırakmaüzerinde görülmemiştir.Akut

kardiyovasküler hastalığı olan hastaneye yatırılmış hastalarda bupropiyon SR'nin tedavi süresince iyi tolere edildiği görülmüştür.

Bupropiyon SR, önceden nikotin replasman tedavisi (NRT) kullanmış hastalarda önceden NRT kullanmamışhastalarakıyaslaeşitderecedeetkiliolmuşturve öncekibirsigarayıbırakma

denemesinde bupropiyon SR kullanmış olan hastalarda etkililik gösterilmiştir. Plasebo kontrollü bir çalışmanın geriye dönük analizi bupropiyonun önceden NRT kullanmış ve kullanmamış olansigara kullanıcılarında eşdeğer etkililik gösterdiğini düşündürmektedir.

İki çalışma (ZYB40003 ve ZYB40001), sigarayı bırakma amacıyla önceden bupropiyon kullanmış olan sigara kullanıcılarında bupropiyonun uzun vadeli etkililiğini ortaya koymuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Sağlıklı gönüllülere 150 mg bupropiyon hidroklorürün, uzatılmış salımlı film tablet formunda uygulanmasının ardından, yaklaşık 2.5 ila 3 saat sonra 100 nanogram/ml düzeyindeki maksimumplazma konsantrasyonlarına (C_maks)erişilmiştir. Bupropiyon ve aktif metabolitlerine

(hidroksibupropiyon ve treohidrobupropiyon) ait EAA ve C_maks değerleri tek dozu takiben 50-200 mg'lık doz aralığında ve kronik dozu takiben 300-450 mg/günlük doz aralığında alınan dozlaoransal bir artış göstermektedir. Hidroksibupropiyon C_maks ve EAA değerleri, bupropiyon C_maks veEAA değerlerinden sırasıyla yaklaşık 3 ve 14 kat daha yüksektir. Treohidrobupropiyonun C_maksdeğeri bupropiyonun C_maks değerine benzerken, EAA değeri, bupropiyon EAA düzeylerindenyaklaşık 5 kat daha yüksektir. Hidroksibupropiyon ve treohidrobupropiyonun pik plazmadüzeylerine, tek doz bupropiyon uygulamasından yaklaşık 6 saat sonra erişilmektedir. Plazmaeritrohidrobupropiyon düzeyleri (treohidrobupropiyonun bir izomeri) tek doz bupropiyondan sonraölçülebilir düzeylere erişmem ektedir.

Günde iki kez 150 mg bupropiyonun sürekli kullanımını takiben, bupropiyonun C_maks değeri, tek dozdan sonra bildirilen değerlerle benzerdir. Hidroksibupropiyon ve treohidrobupropiyon içinC_mak_s değerleri, tek dozdan sonraki değerlere kıyasla kararlı durumda daha yüksektir (sırasıylayaklaşık 4 ve 7 kat). Eritrohidrobupropiyon plazma düzeyleri, bupropiyon kararlı durum plazmadüzeylerine benzerdir. bupropiyon ve metabolitleri için kararlı duruma 5-8 günde erişilmektedir.Bupropiyonun mutlak biyoyararlanımı bilinmemektedir; buna karşılık idrarda atılım verileri,bupropiyon dozunun en az %87' sinin emildiğini göstermektedir.

Sağlıklı gönüllülerde bupropiyon SR 150 mg tabletle yapılan iki çalışmada QSMOK tabletler yemekle birlikte alındığında, bupropiyon maruziyetinin, artabileceği öngörülmüştür. Yağ oranıyüksek bir kahvaltıdan sonra alındığında, bupropiyonun pik plazma düzeyleri (C_maks) iki çalışmada%11 ve %35 artış gösterirken genel bupropiyon maruziyeti (EAA) %16 ve % 19 artmıştır.

Dağılım:

Bupropiyon'un dağılımı oldukça yüksektir ve sanal dağılım hacmi yaklaşık 2000L'dir.

Bupropiyon, hidroksibupropiyon ve treohidrobupropiyon plazma proteinlerine orta derecede bağlanır (sırasıyla %84, %77 ve %42). Treohidrobupropiyon metabolitinin proteine bağlanmaderecesi bupropiyon ile görülenin yaklaşık yarısıdır.

Bupropiyon ve aktif metabolitleri anne sütü ile atılır. Hayvan çalışmaları bupropiyon ve aktif metabolitlerinin kan-beyin bariyeri ve plasentadan geçtiğini göstermektedir.

Metabolizma:

Bupropiyon insanda karaciğerde büyük ölçüde metabolize olur. Plazmada farmakolojik olarak aktif 3 metaboliti belirlenmiştir; hidroksibupropiyon ve amino alkol izomeri olan treohidrobupropiyonve eritrohidrobupropiyon. Bu, metabolitlerin plazma konsantrasyonu bupropiyonunki kadar yüksekveya ondan daha yüksek olduğundan klinik önem taşıyabilir. Aktif metabolitler daha sonra inaktifmetabolitlere dönüşerek (bazıları tam olarak karakterize olmamıştır fakat konjugatları içerebilir)idrarla atılır.

İn vitro

çalışmalar bupropiyonun temel aktif metaboliti hidroksibupropiyona başlıca CYP2B6 tarafından metabolize olduğunu göstermiştir, CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 ve 2E1 ise daha az dahilolurlar. Treohidrobupropiyonun oluşumunda ise karbonil indirgenmesi dahil olurken, sitokromP450 enzimlerinin rolü yoktur (bkz. Bölüm 4.5).

Treohidrobupropiyon ve eritrohidrobupropiyonun sitokrom P450'ye karşı inhibisyon potansiyeli çalışılmamıştır.

Bupropiyon ve hidroksibupropiyonun her ikisi de, Ki değerleri sırasıyla 21 ve 13.3 M olmak üzere görece olarak CYP2D6 izoenziminin inhibitörüdürler (bkz. Bölüm 4.5).

Tek doz 150 mg bupropiyonun oral uygulanmasını takiben bupropiyonun ve majör metabolitlerinin Cmaks, yarılanma ömrü, T_maks, EAA veya klerensinde sigara içenler ile içmeyenler arasında farklılıkyoktur.

Bupropiyonun, hayvanlarda subkronik uygulamayı takiben, kendi metabolizmasını indüklediği gösterilmiştir. Önerilendozlarda 10ila45gün sürelibupropiyonalanhastaya dagönüllülerde

bupropiyonun veya hidroksibupropiyonun enzim indüksiyonu yaptığına dair bir kanıt yoktur.

Eliminasyon:

İnsanlara 200 mg 14C bupropiyonun oral uygulanmasını takiben radyoaktif dozun %87 ve %10'u sırasıyla idrar ve feçeste saptanmıştır. Bupropiyon dozunun yalnızca %0.5'inin değişikliğeuğramaksızın vücuttan atılması, bu bileşiğin vücutta geniş kapsamlı olarak metabolize edilmesiylebağdaşan bir bulgudur. 14C bupropiyon dozunun %10'undan daha azı idrarda aktif metabolit olaraksaptanmıştır.

Bupropiyonun hidroklorürün oral uygulamasını takiben ortalama görünür klerensi yaklaşık 200L/saat'tir ve bupropiyonun ortalama eliminas yon yarı ömrü yaklaşık 20 saattir.

Hidroksibupropiyonun eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 20 saattir. Treohidrobupropiyon ve eritrohidrobupropiyon için eliminasyon yarılanma ömürleri daha uzundur (sırasıyla 37 ve 33saat).

Poğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Günde 150-300 mgarasındadeğişen dozlarda düzenliolarak kullanılanbupropiyon ve

metabolitleri, lineer kinetiğe sahiptir.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrekhastalığının bupropiyon farmakokinetiğiüzerine etkisi

çalışılmamıştır. Bupropiyonun majör metabolitlerinin eliminasyonu azalan böbrek fonksiyonundan etkilenebilir

(Bkz.

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Karaciğer yetmezliği:(Bkz.

Özelkullanım uyarıları ve önlemleri).

Yaşlılar:

Yaşlılardaki farmakokinetik çalışmalar değişken sonuçlar göstermiştir. Tek doz çalışma, yaşlılarda bupropiyon ve metabolitlerinin farmakokinetiğinin genç erişkinlerden farklı olmadığınıgöstermiştir. Bir başka tek ve çok doz farmakokinetik çalışma bupropiyon ve metabolitlerininbirikmesinin yaşlılarda daha geniş oranda görülebileceğini bildirmiştir. Klinik deneyim yaşlılar vegenç hastalar arasında tolerabilitede bir farklılık göstermemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlar üzerindeki çalışmalarda insandaki terapötik dozlardan defalarca daha yüksek dozlarda bupropiyon; sıçanlarda ataksi ve konvülsiyonlar, köpeklerde genel güçsüzlük, titreme ve emesis;her ikitürdede letalite artışıdahil,dozlailişkilisemptomlaranedenolmuştur.Hayvanlardaki

görülen ve insanlarda söz konusu olmadığını bildiğimiz enzim indüksiyonu sonucu sistemik maruziyet, hayvanlarda ve önerilen en yüksek dozun kullanıldığı insanlarda birbirine yakınbulunmuştur.

Üreme toksikolojisi Fertilite

Sıçanlarda mg/m² olarak maksimum önerilen insan dozunun yaklaşık 7 katına kadar dozlarda fertilitenin zarar gördüğüne dair bir kanıt yoktur.

Gebelik

Sıçanlarda ve tavşanlarda mg/m² olarak maksimum önerilen insan dozunun sırasıyla yaklaşık 11 katına ve 7 katına kadar dozlarda teratoj eni siteye dair bir kanıt yoktur (Kararlı durumda EAAdeğerleri baz alındığında sıçan çalışmalarından birinde yüksek dozda maruziyet, 300 mg/kg/gün,insanlardakinin 1.7 katıdır). Tavşanlarda, maksimum insan dozuna eşdeğer veya daha yüksek

dozlarda iskelet değişikliklerinde (fazladan torasik kaburgalar oluşması gibi yaygın anatomik değişiklikler veya parmak kemiklerinin oluşumunun gecikmesi insidansında artış) hafif bir artışgözlenmiş ve anne için toksik dozlarda fetal ağırlık azalmıştır. Çiftleşme öncesi ve gebelik velaktasyon süresince bupropiyon uygulanan sıçanların yavrularında, maksimum önerilen insandozunun mg/m² bazında yaklaşık 7 katına kadar dozlarda herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.

Hayvan toksikolojisi ve/veya farmakoloji

Hayvan çalışmalarında, karaciğer değişiklikleri görülmüştür, fakat bunlar bir karaciğer enzim indükleyicinin etkisini yansıtmıştır. Erkek deney hayvanlarında klinik dozlarda, herhangi birenzim indüksiyonunun kanıtı bulunmamaktadır. İnsanda önerilen dozlarda bupropiyon kendimetabolizmasını indüklememektedir. Bu durum, laboratuvar hayvanlarındaki hepatik bulguların,bupropiyonun insanlardaki güvenlilik ve risk değerlendirmesi açısından sadece sınırlı öneme sahipolduğuna işaret etmektedir.

Karsinogenez/Mutagenez

Genotoksisite verileri, bupropiyonun zayıf bir bakteriyel mutajen olduğunu, fakat memeli mutajeniolmadığını,dolayısıylainsandagenotoksikajanolarakbirendişeoluşturmadığını

göstermektedir.

Farelerde ve sıçanlardaki onkojenite çalışmaları, bu türlerde karsinojenite etkisinin olmadığını göstermektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesiTablet çekirdeği

Hidroksipropil metil selüloz Mikrokristalize selülozSistein hidroklorürMagnezyum stearat

Film Kaplama

Hidroksipropil metil selüloz Titanyum dioksitPolietilen glikolEtilselüloz

6.2. Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

60 tablet, oPA/Alu/PVC-Alu/Kağıt blisterde

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

ATABAY KİMYA SAN. TİC. A. Ş.

Acıbadem, Köftüncü Sok. No:1 34718 Kadıköy/İSTANBULTel: 0216 326 69 65Fax: 0216 340 13 77

8. RUHSAT NUMARASI

2021/259

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

Ruhsat tarihi: 26.08.202i Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ