4.6.Genel tavsiye

Gebelik kategorisi BÇocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebe kadınlara yönelik mevcut verilerde glatiramer asetat tedavisi ile herhangi bir malformatif veya fetal/neonatal toksisite olduğuna gösteren bir bulgu yoktur.

Bugüne kadar herhangi önemli bir epidemiyolojik veri elde edilmemiştir. İlacın kullanımına karar verirken anne ve çocuk üzerindeki olası riski ve yararı dikkate alınmalıdır.Gebelik dönemi

Sınırlı sayıda gebelikte maruz kalma olgularına ilişkin veriler, glatiramer asetat'ın gebelik üzerinde ya da fetusun/yeni doğan çocuğun sağlığı üzerinde advers etkileri olduğunugöstermemektedir. Bugüne kadar herhangi önemli bir epidemiyolojik veri elde edilmemiştir.Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya dadoğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunugöstermemektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.Laktasyon dönemi

Glatiramer asetatın, metabolitlerinin veya antikorlarının insan sütüne geçme derecesiyle ilgili veri mevcut değildir. Emziren annelere GLATRO uygulanırken önlem alınmalı ve ilacın anne veçocuk üzerindeki relatif riski ve yararı dikkate alınmalıdır.Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunmadığını göstermiştir.

İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

GLATRO nun araç ve makine kullanmaya etkisi üzerine herhangi bir çalışma gerçekleştirilmemiştir.4.8. İstenmeyen etkiler

Tüm klinik çalışmalarda, en sık görülen yan etki enjeksiyon bölgesindeki reaksiyonlardır ve bu durum glatiramer asetat kullanan hastaların çoğu tarafından bildirilmiştir. Kontrollüçalışmalarda, bu reaksiyonları en az bir kez bildiren hastaların oranı, glatiramer asetat iletedavide (%70) plasebo ile enjeksiyona (%37) kıyasla daha fazladır. Enjeksiyon bölgesinde ensık görülen reaksiyonlar; eritem, ağrı, kütle oluşumu, şiddetli kaşıntı, ödem, enflamasyon veaşırı duyarlılık, seyrek meydana gelen lipoatropi ve cilt nekrozudur.

Glatiramer asetat kullanan hastalarda, enjeksiyon sonrası birkaç dakika içinde vazodilatasyon, göğüs ağrısı, dispne, palpitasyon veya taşikardi semptomlarının en az biri veya daha fazlası

4 /12

görülebilir. Bu semptomlar, ani enjeksiyon sonrası reaksiyonlar olarak tanımlanır. Ani enjeksiyon sonrası reaksiyonların en az biri, glatiramer asetat kullanan hastalar ile plasebokullanan hastalar karşılaştırıldığında, glatiramer asetat kullananların %31'i, plasebokullananların ise %13'ü tarafından bildirilmiştir.

Glatiramer asetat ile tedavi edilen hastalarda, plasebo alanlara kıyasla daha sık görülen tüm advers reaksiyonlar aşağıdaki tabloda verilmiştir. Bu veriler, 36 aya kadar glatiramer asetat iletedavi edilen toplam 512 hasta ve plasebo ile tedavi edilen 509 hastayla sürdürülen dört merkezi,çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışmalardan elde edilmiştir. Tekrarlayan ataklar ile seyredenMS (RRMS)'te yapılan üç çalışmaya, 35 ay kadar glatiramer asetat ile tedavi edilen 269 hasta veplasebo ile tedavi edilen 271 hasta dahil edilmiştir. Birinci klinik epizodu yaşayan ve klinikolarak kesin MS geliştirmeye ilişkin yüksek risk taşıdığı belirlenen hastalarda yapılan dördüncüçalışmaya, 36 aya kadar glatiramer asetat ile tedavi edilen 243 hasta ve plasebo ile tedavi edilen238 hasta dahil edilmiştir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

5 /12

6 /12

* :Glatiramer asetat tedavi grubundaki hastalarda plasebo grubuna kıyasla%2'den daha fazla oranda

görülmüştür.

§ : 'Enjeksiyon yeri reaksiyonları' terimi (farklı çeşitler), tabloda ayrı şekilde verilmiş olan enjeksiyon

yeri atrofisi ve enjeksiyon yeri nekrozu dışında enjeksiyon yerinde gerçekleşen tüm advers olayları içermektedir.

* : Enjeksiyon yerinde lokalize lipoatrofi ile ilgili olan terimleri içermektedir.

Yukarıda belirtilen dördüncü çalışmada, plasebo kontrollü çalışmadan sonra açık etiketli tedavi aşaması yürütülmüştür (Bkz. Bölüm 5.1.). 5 yıla kadar süren açık etiketli takip dönemindeglatiramer asetat'ın bilinen risk profilinde bir değişiklik gözlenmemiştir.

7 /12

Pazarlama Sonrası Deneyim

Glatiramer asetat'ın onay sonrası kullanımı sırasında, pazara sunulduğundan bu yana glatiramer asetat 20 mg/ml ile tedavi edilen hastalarda bildirilen ve yukarıda belirtilmeyen aşağıdaki yanetkiler tanımlanmıştır. Bu reaksiyonlar büyüklüğü bilinmeyen bir popülasyonda gönüllü olarakbildirildiğinden sıklığın güvenilir şekilde tahmin edilmesi veya ilaç maruziyeti ile bir nedensellikilişkisi göstermesi her zaman mümkün değildir.

Tüm Vücut: sepsis; SLE sendromu; hidrosefali; karında büyüme; alerjik reaksiyon; anaflaktoid reaksiyon

Kardiyovasküler Sistem: tromboz; periferik vasküler hastalık; perikardiyal efüzyon; miyokard enfarktüsü; derin tromboflebit; koroner oklüzyon; konjestif kalp yetmezliği; kardiyomiyopati;kardiyomegali; aritmi; anjina pektoris

Sindirim Sistemi: dil ödemi; mide ülseri; hemoraji; karaciğer fonksiyonunda anormallik; karaciğer hasarı; hepatit; eruktasyon; karaciğer sirozu; kolelitiyazis

Kan ve Lenf Sistemi: trombositopeni, lenfoma benzeri reaksiyon, akut lösemi Metabolizma ve beslenme hastalıkları: hiperkolesterolemiKas-iskelet Sistemi: romatoid artrit; yaygın spazm

Sinir Sistemi: myelit; menenjit; Merkezi Sinir Sistemi neoplazması; serebrovasküler olay; beyin ödemi; anormal rüyalar; afazi; konvülsiyon; nevralji

Solunum Sistemi: pulmoner emboli; plevral efüzyon; akciğer kanseri Özel Duyular: glokom, körlük

Ürogenital Sistem: ürogenital neoplazma; idrar anomalisi; over karsinoması; nefrozis; böbrek yetmezliği; meme kanseri; mesane kanseri; sık idrara çıkma

Şüpheli Advers Reaksiyonların Raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)' ne bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected];tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Glatiramer asetat ile doz aşımı (80 mg/gün'e kadar) konusunda bir kaç vaka bildirilmiştir. Bu vakalar yukarıda belirtilenler dışında herhangi bir istenmeyen etkiyle bağlantılı değildir (Bkz.Bölüm 4.8.).

80 mg/gün dozun üstündeki dozlarla ilgili klinik çalışmalar yapılmamıştır.

Klinik çalışmalarda, 24 aya kadar, 30 mg/gün'e kadar olan günlük dozlar, yukarıda belirtilen yan etkilerin dışında bir etki göstermemiştir. (Bkz. Bölüm 4.8.)

Doz aşımı durumunda hastalar sıkı takibe alınmalı ve uygun semptomatik ve destekleyici

tedaviler uygulanmalıdır.

8 /12

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve immünomodülatör ajanlar ATC kodu: L03AX13

Glatiramer asetat'ın MS hastalarında nasıl etki gösterdiği tam olarak açıklanamamıştır. Ancak MS'in patogenezinden sorumlu olan immün prosesleri değiştirerek etki ettiği düşünülmektedir. Buhipotez, miyelin içeren merkezi sinir sisteminden elde edilen materyale karşı immünize edilmiş veMS için model olarak sık kullanılan hayvanlar üzerinde yapılan deneysel alerjikensefalomiyelitis'in (EAE) patogenezi ile ilgili çalışmalarla doğrulanmıştır. MS'li hastalar vehayvanlarda yapılan çalışmalar, glatiramer asetatın, periferde glatiramer asetata özel supresör T-hücrelerini etkileyip aktif duruma geçirdiğini öne sürmektedir.

RRMS:

Toplam 269 hasta, üç kontrollü çalışmada glatiramer asetat ile tedavi görmüşlerdir. Bunlardan ilki 50 hastanın (iki yıllık sürede en az iki nörolojik atak geçirmiş ve o zamanki kabul edilebilirstandart kriterlerle iyileşip nükseden tanısı almış hastalar - 25 kişi glatiramer asetat, 25 kişiPlasebo) katıldığı 2 yıllık bir çalışmadır. İkinci çalışmada aynı dahil olma kriteri uygulanmış ve 35ay süresince 251 hasta (125 kişi glatiramer asetat, 126 kişi Plasebo) dahil edilmiştir. Üçüncüçalışma 239 hastanın (119 kişi glatiramer asetat, 120 kişi Plasebo) dahil edildiği 9 aylık bir çalışmaolup, ilk ve ikinci çalışmadaki dahil olma kriterlerine benzer kriterlerin uygulandığı ve hastalarıngörüntüleme MR'ında en az bir ilerleyen gadolinyum lezyona sahip olmasına ilişkin ilave bir kriterbulunmaktadır.

Glatiramer asetat kullanan MS hastaları plasebo alanlar ile karşılaştırıldığında nükslerin sayısında anlamlı bir azalma görülmüştür.

En büyük kontrollü çalışmada, nükslerin oranı glatiramer asetat kullanıldığında plaseboya oranla %32 azalarak, 1.98 den 1.34'e gerilemiştir.

On iki yıl boyunca glatiramer asetat ile tedavi gören 103 hastanın verilerine ulaşmak mümkündür. Ayrıca glatiramer asetat^DD, tekrarlayan ataklı MS' in MRI paremetrelerinde plaseboya kıyasladaha yararlı etkiler göstermiştir.

Ancak glatiramer asetat'ın tekrarlayan ataklı MS hastalarında yetenek kaybının ilerlemesi üzerinde yararlı bir etkisi olmamıştır.

Glatiramer asetat tedavisinin nüksün süresi ve şiddeti üzerine bir etkisi olduğuna dair bir delil yoktur.

9 /12

MS'i düşündüren tek klinik vaka:

481 hastanın (243 kişi glatiramer asetat, 238 kişi plasebo) bulunduğu plasebo kontrollü bir çalışma, iyi tanımlanmış, tek merkezli nörolojik manifestasyona sahip ve MS'i yüksek olasılıkladüşündüren MR özellikleri (T2-ağırlıklı MR'da 6 mm çapın üzerinde en az iki serebral lezyon)olan hastalarda gerçekleştirilmiştir. Belirti ve semptomları MS dışında başka bir hastalığı gösterenhasta, hariç tutulmak zorundadır. Plasebo kontrollü periyodun ardından açık etiketli tedaviyürütülmüştür: MS semptomları gösteren ya da üç yıl boyunca asemptomatik olan (hangisi dahaönceyse) hastalar, toplam maksimal tedavi süresi 5 yılı geçmeyecek şekilde ilave iki yıllıkperiyotlu açık etiketli etkin ilaç tedavisine aktarılmıştır. Başlangıçta glatiramer asetat'a randomizeedilen 243 hastadan 198'i, açık etiketli fazda glatiramer asetat tedavisine devam etmiştir.Başlangıçta plaseboya randomize edilen 238 hastadan 211'i, açık etiketli fazda glatiramer asetattedavisine geçmiştir.

Üç yıla kadar süren plasebo kontrollü dönemde, Poser kriterlerine göre glatiramer asetat, istatistiksel açıdan önemli ve klinik açıdan anlamlı bir şekilde ilk klinik vakadan klinik olarakkesin multipl skleroza (CDMS) kadar ilerlemeyi geciktirmiş olup, bu durum %45'lik bir riskazaltmasına karşılık gelir (Risk Oranı = 0.55; %95 CI [0.40; 0.77], p-değeri=0.0005). CDMS'egeçen hastaların yüzdesi plasebo grubu için %43 ve glatiramer asetat grubu için %25'tir.

Glatiramer asetat tedavisinin plasebo ile karşılaştırıldığındaki faydalı etkisi, yeni T2lezyonlarının sayısı ve T2lezyon volümü olmak üzere iki sekonder MR dönüm noktasında da gösterilmiştir.

İkinci atak geliştirmeye ilişkin yüksek riskte olan popülasyonu belirlemek için çeşitli taban çizgisi özellikleri gösteren hastalarda post-hoc alt grup analizleri yapılmıştır. Gd gelişimli en az bir Tılezyonu olan ve 9 ya da daha fazla T2lezyonu olan MR taban çizgili denekler için, CDMS'e geçiş2.4 yılda plasebo deneklerinin %50'sinde kesinken bu durum, glatiramer asetat deneklerinin%28'inde kesindi. Taban çizgisinde 9 veya daha fazla T2 lezyona sahip denekler için CDMS'egeçiş 2.4 yılda plasebo deneklerinin %45'inde kesinken bu durum, glatiramer asetat deneklerinin%26'sında kesindi. Ancak, çalışma temel olarak ikinci vakaya geçiş süresini değerlendirmek üzeretasarlandığından erken glatiramer asetat tedavisinin hastalığın uzun süreli evrimi üzerindeki etkisibu yüksek riskli alt gruplarda bile bilinmemektedir. Her durumda, tedavi yalnızca yüksek riskliolarak sınıflandırılan hastalarda düşünülmelidir.

Plasebo kontrollü fazda gösterilen etki, 5 yıla kadar süren uzun süreli takip periyodunda da devam etmiştir. İlk klinik vakadan CDMS'e kadar ilerleme süresi, gecikmiş tedavi ile karşılaştırıldığındaerken glatiramer asetat tedavisi ile uzamıştır; bu da geç tedavi ile karşılaştırıldığında erkentedavide %41'lik bir risk azaltımını yansıtır (Risk Oranı = 0.59; %95 CI [0.44; 0.80], p-değeri=0.0005). Gecikmiş Başlangıç grubunda olan ve ilerleme gösteren deneklerin oranı (%49.6),Erken Başlangıç grubundakilerin oranı (%32.9) ile karşılaştırıldığında daha yüksekti.

^Bel®rânrrida^a azalış;⁵p<0j00Sİ)³ve ³yefii^uT'1nkipdintens lezy©n&rdâ^d(%§©^sö'ramnıdaaz^ıalmş,;iip<0:0001) tüm çalışma süresi boyunca yıllık lezyon sayısında, gecikmiş tedavi ile karşılaştırıldığında zamanalmş,;iip<0:0001) tüm çalışma süresi boyunca yıllık lezyon sayısında, gecikmiş tedavi ile karşılaştırıldığında zaman

10 /12

açısından erken tedavi lehine tutarlı bir etki gözlenmiştir. Tüm çalışma süresi boyunca ölçülen Gd gelişimli yeni Tı lezyonların toplam sayısı (%46 oranında azalmış; p=0.001), Gd gelişimli yeni Tılezyon volümü (-0.06 ml'lik ortalama fark; p<0.001) ve yeni Tı hipointens lezyonlarının toplamsayısı (%46 oranında azalmış; p<0.001) açısından gecikmiş tedavi ile karşılaştırıldığında erkentedavi lehine azalmalara ilişkin bir etki gözlenmiştir.

5 yıllık olarak hipointens T1 lezyon volümü veya beyin atrofisi için Erken Başlangıç veya Gecikmiş Başlangıç kohortları arasında kayda değer farklar gözlenmemiştir. Ancak, songözlemlenen değerde beyin atrofisi analizi (tedavi maruz kalmasına göre ayarlanmış) GA ile erkentedavi lehine bir azalma göstermiştir (beyin hacmindeki yüzde değişiklik ortalama farkı %0.28'di;p=0.0209).5.2. Farmakokinetik özellikler

Hastalar üzerinde farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır. In vitro ve sağlıklı gönüllülerden elde edilen sınırlı veriler, glatiramer asetatın deri altına uygulanmasıyla, etkin maddenin kolaycaabsorbe olduğunu ve dozun büyük bölümünün hızlıca deri altı dokularında daha küçükparçacıklara ayrıştığını göstermektedir.5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Farmakolojik güvenilirlik, tekrarlı doz toksisitesi, üreme toksisitesi, genotoksisite veya karsinojenite çalışmalarına dayanan klinik öncesi veriler, glatiramer asetat'ın insanlar için yukarıdaaçıklananlardan farklı özel bir risk taşımadığını göstermektedir. İnsanlar üzerindekifarmakokinetik verilerin eksikliğine bağlı olarak, hayvanlar ve insanlar arasındaki maruz kalmasınırı saptanamamıştır.

En az 6 ay boyunca glatiramer asetat ile tedavi edilen sıçan ve maymunların az bir kısmında böbrek glomerüllerinde immün kompleks birikmesi bildirilmiştir. 2 yıl boyunca sıçanlarda yapılanbir çalışmada böbrek glomerüllerinde immün kompleks birikimi bildirilmemiştir.

Glatiramer asetat'ın hassas hayvanlara (kobaylar veya fareler) uygulanmasının ardından anafilaksi bildirilmiştir. Bu durumun insanlar için de geçerli olup olmadığı bilinmemektedir.

Hayvanlarda, tekrar edilen glatiramer asetat uygulamasının ardından enjeksiyon bölgesinde toksisite oluşumu yaygındır.6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol Enjeksiyonluk su6.2. Geçimsizlikler

Geçimsizlik çalışmaları bulunmamasına rağmen yine de GLATRO başka bir ürün ile karıştırılmamalıdır.

11 /12

6.3. Raf ömrü

Raf ömrü 24 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Kullanıma hazır enjektörleri ışıktan korumak için karton kutunun içinde saklayınız.

GLATRO 20 mg/ml enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektörler, buzdolabında 2^oC -8^oC arasında muhafaza edilmelidir. Eğer buzdolabında saklanamıyorsa 25^oC'nin altındaki oda sıcaklığında 1 aya kadar muhafaza edilebilir. Bu bir ayın sonunda GLATRO 20 mg/ml kullanımahazır enjektörler kullanılmamışsa ve halen orijinal ambalajındaysa tekrar buzdolabında (2 - 8^oC)saklanmaya devam edilmelidir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

GLATRO, PVC blister içerisinde iğne koruyucu kapağı ile birlikte 1 ml'lik Tip I cam şırınga gövdeli kullanıma hazır enjektör olarak sunulmaktadır.

Her karton kutu içinde 28 kullanıma hazır enjektör bulunmaktadır.

Enjektör içindeki çözeltinin miktarı 1.0 ml'dir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Sadece tek kullanım içindir.

Kullanılmayan veya kullanılmış materyaller atılmalıdır.

Enjektör içinde küçük hava kabarcıkları olabilir. Uygulanacak ilaç miktarında kayba neden olmamak için, kabarcıkların enjeksiyon öncesi kullanıma hazır enjektörden uzaklaştırılmasınaçalışılmamalıdır.

7. RUHSAT SAHİBİ

World Medicine İlaç San. ve Tic. A.Ş. Bağcılar/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2021/107

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 19.04.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİimza ile imzalanmıştır.

12 /12