Doxorubicin Koçak 50 Mg I.v./intravesikal İnfüzyon İçin Liyofilize Toz İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DOXORUBİCİN KOÇAK 50 mg I.V./intravesikal infüzyon için liyofilize toz içeren flakon

Steril, Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Doksorubisin hidroklorür 50 mg

Yardımcı madde(ler):

Laktoz monohidrat (sığır sütü kaynaklı) 250 mg Metil parahidroksi benzoat (E218)5 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti hazırlamak için liyofilize toz.

Kırmızı-turuncu renkli, liyofilize kek.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

DOXORUBİCİN KOÇAK, meme, akciğer, mesane, tiroid bezi, yumurtalık kanserleri, kemik sarkomu ve yumuşak doku sarkomu, Hodgkin ve Hodgkin olmayan lenfomalar,nöroblastoma, Wilms' tümörü, akut lenfoblastik lösemi, akut miyeloid lösemi gibi çeşitlineoplastik hastalıkların gerilemesinde endikedir. DOXORUBİCİN KOÇAK gerektransüretral rezeksiyon (önleyici tedavi) sonrasında gerekse terapötik amaçlar içinintravesikal yoldan verildiğinde yüzeysel mesane tümörlerinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

İntravenöz uygulama:

Siklus başına toplam doksorubisin dozu, belirli bir tedavi rejimi dahilindeki kullanımına (örneğin, tek ajan olarak veya diğer sitotoksik ilaçlarla kombinasyon halinde verilmesi)göre ve endikasyona göre farklılık gösterebilir.

Çözelti, enjeksiyon süresince 3 dakikadan az, 10 dakikadan fazla sürmeyecek şekilde serbest hareketli bir intravenöz infüzyon seti aracılığıyla verilir. Bu teknik, şiddetliselülite, vezikasyona (kabarcıklanmaya) ve nekroza yol açabilen tromboz ve perivenözekstravazasyon riskini minimize eder. İğne aspirasyonu nedeniyle yeterli kan dönüşüvarlığında dahi oluşabilecek ekstravazasyon riskinden ötürü hızlı enjeksiyon önerilmez(bkz. Bölüm 4.4. Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri).

1/15

Dozaj, genellikle vücut yüzey alanı olarak hesaplanır. Tek bir ajan olarak, yetişkinlerde siklus başına önerilen standart doksorubisin başlangıç dozu, vücut yüzey alanının herm²'si başına 60-75 mg'dır. Siklus başına toplam başlangıç dozu, tek bir doz olarak veyaüç ardışık güne bölünerek veya 1. ve 8. günlere bölünerek verilebilir. İlaçla indüklenentoksisiteden (özellikle kemik iliği depresyonundan ve stomatitten) normal iyileşmekoşullarında, her tedavi siklusu her 3 ile 4 haftada bir tekrarlanabilir. Örtüşen toksisitesibulunan diğer anti-tümör ajanlarla kombinasyon halinde kullanıldığı takdirde,doksorubisinin dozajının her üç haftada bir 30-60mg/m²'ye azaltılması gerekebilir.

Dozaj, vücut ağırlığı bazında hesaplandığı takdirde, doksorubisinin tek doz olarak üç haftada bir verilmesinin sıkıntı verici bir toksik etki olan mukoziti azalttığı gösterilmiştir.Ancak, dozu üç ardışık güne bölmenin (her gün 0,4-0,8 mg/kg veya 20-25 mg/m²) dahayüksek toksisiteye rağmen daha etkili olduğuna halen inananlar da mevcuttur. Dozaj,vücut ağırlığı bazında hesaplandığı takdirde, 1,2-2,4 mg/kg üç haftada bir tek bir dozolarak verilmelidir.

Doksorubisinin haftalık bir rejimde uygulanmasının 3 haftalık rejim kadar etkili olduğu gösterilmiştir. Objektif yanıtlar 16 mg/m²'de görülmüş olsa dahi, önerilen dozaj haftalık20 mg/m²'dir. Haftalık uygulama, kardiyotoksisitede azalmaya yol açmaktadır.

Dozajın çocuklarda, obez hastalarda ve yaşlılarda azaltılması gerekebilir.

Daha önceden ağır bir şekilde tedavi almış veya neoplastik kemik iliği infiltrasyonu bulunan hastalar için daha düşük başlangıç dozlarının veya sikluslar arasında daha uzunaralıkların düşünülmesi gerekebilir (bkz. Bölüm 4.4. Özel Kullanım Uyarıları veÖnlemleri).

DOXORUBİCİN KOÇAK'ın dozajı, global toksisiteyi engellemek amacıyla karaciğer işlev bozukluğu olan hastalarda azaltılmalıdır (bkz. Tablo 1). Ciddi karaciğeryetmezliğinde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar). Genel bir kuralolarak, kandaki bilirubin seviyeleri 1,2-3 mg/100 ml civarında olduğunda vebromosülfatalein (BSF) retansiyonu %9-15 olduğunda, DOXORUBİCİN KOÇAK'ınnormal dozunun yarısının verilmesi tavsiye edilir. Kandaki bilirubin seviyeleri ve BSFretansiyonu bundan çok daha yüksekse, normal dozun dörtte biri verilmelidir.DOXORUBİCİN KOÇAK'ın böbrek yoluyla düşük oranda atıldığı göz önünealındığında, orta şiddetli böbrek bozukluğu, önerilen dozların değiştirilmesi için birneden oluşturmaz.

İntravesikal uygulama:

Intravesikal yolla uygulanacak topikal tedavi için önerilen doz, 1 hafta ile 1 ay arasında değişen aralıklarda instilasyon ile verilecek olan 30-50 mg'dır. Tedavinin önleyici veyaterapötik özelliği dikkate alınmak suretiyle, uygulama sıklığı ve tedavi süresi her vakadadoktor tarafından belirlenmelidir.

2/15

İlacın genel dolaşımdaki emilimi ve geçişi çok sınırlı olduğundan intravenöz yolla gerçekleştirilecek DOXORUBİCİN KOÇAK tedavisine yönelik sınırlamalar intravesikalkullanım için geçerli değildir.

Uygulama şekli:

DOXORUBİCİN KOÇAK oral yolla alındığında etkili değildir ve intramüsküler veya intratekal yolla verilmemelidir. İntravenöz yoldan uygulanmalı veya katater yardımıylatopikal intravesikal yolla kullanılmalıdır. Daha iyi tolere edilen izotonik bir solüsyon eldeedilmesini sağladığından çözücü olarak serum fizyolojik tercih edilmelidir.DOXORUBİCİN KOÇAK serum fizyolojikte tamamen ve hızla çözünür. İntravenözkullanım, iğnenin damara istenilen şekilde yerleşmiş olduğundan emin olunduktan sonraserum fizyolojik içeren intravenöz infüzyon seti kanalıyla 5-10 dakika boyuncasürdürülmelidir. Bu teknik, ciddi selülit veya nekroza yol açacak tromboz veya perivenözekstravazasyon tehlikesini azaltır. Küçük damarlara enjeksiyon veya aynı damaratekrarlanan enjeksiyonlar venöz skleroza yol açabilir. Bu teknik, ilacın sızma tehlikesiniazaltır ve kullanımdan sonra damarın yıkanmasını sağlar.

İntravesikal tedavi için ilacın 1 mg/ml konsantrasyonda verilmesi önerilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Hepatik disfonksiyon

Hepatik fonksiyon bozulduğu takdirde, doksorubisin dozajı aşağıdaki tabloya göre azaltılmalıdır:

Tablo 1 Serum Bilirubin Seviyeleri Önerilen Doz 1,2-3 mg/100mL Normal dozun %50'si > 3 mg/100ml Normal dozun %25'i

Doksorubisin ciddi karaciğer yetmezliği bulunan hastalara uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği ile ilgili veri mevcut değildir.

Obez hastalar:

Dozajın obez hastalarda azaltılması gerekebilir.

Pediyatrik popülasyon:

Dozajın çocuklarda azaltılması gerekebilir. Yaş bazında doz ayarlaması ile ilgili veri mevcut değildir.

3/15

Geriyatrik popülasyon:

Dozajın yaşlılarda azaltılması gerekebilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Doksorubisine veya ürünün diğer bileşenlerine, diğer antrasiklinlere veya

antrasenediyonlara karşı aşırı duyarlılık.

İntravenöz (IV) kullanım:

• Kalıcı miyelosüpresyon

• Ciddi karaciğer yetmezliği

• Ciddi kalp yetmezliği

• Son zamanlarda geçirilen miyokart enfarktüsü

• Ciddi aritmiler

• Doksorubisinin, daunorubisinin, epirubisinin, idarubisinin ve/veya diğerantrasiklinlerin veya antrasenediyonların maksimum kümülatif dozları ile dahaönceden tedavi uygulanmış olması (bkz. Bölüm 4.4. Özel Kullanım Uyarıları veÖnlemleri).

İntravezikal kullanım:

• Üriner enfeksiyonlar

• Mesanenin inflamasyonu

• Hematüri

• Üretral kateterizasyonu engelleyen üretral striktürlü mesane tümörleri olanhastalarda

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Doksorubisin sadece sitotoksik tedavi kullanımında deneyimli hekimlerin gözetimi altında uygulanmalıdır.

Hastalar, doksorubisin ile tedaviye başlamadan evvel, önceki sitotoksik tedaviye bağlı akut toksisitelerden (stomatit, nötropeni, trombositopeni ve yaygın enfeksiyonlar)iyileşmiş olmalıdır.

Doksorubisinin sistemik klerensi, obez hastalarda (ideal vücut ağırlığının %130'undan fazla) azalmaktadır (bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve Uygulama Şekli).

Kardiyak Fonksiyon

Kardiyotoksisite, antrasiklin tedavisinin kendini erken (akut) veya geç (gecikmiş) dönem olayları ile gösteren bir riskidir.

Erken Dönem (Akut) Olaylar:

Doksorubisinin erken dönem kardiyotoksisitesi, sinüs taşikardisinden ve/veya EKG'de spesifik olmayan ST-T dalga değişiklikleri gibianormalliklerinden oluşmaktadır. Atriyoventriküler ve dal bloklarının yanı sıra

4/15

prematüre ventriküler kontraksiyonlar ve ventriküler taşikardi, bradikardi dahil taşiaritmiler de bildirilmiştir. Bu etkiler, genellikle gecikmiş kardiyotoksisite gelişimininhabercisi değildir ve genellikle doksorubisin tedavisinin durdurulmasını gerektirmez.

Geç Dönem (Gecikmiş) Olaylar:

Gecikmiş kardiyotoksisite, genellikle doksorubisin ile tedavi sürecinde geç dönemde veya tedavinin sonlanmasından sonraki 2 ile 3 ayiçerisinde gelişmektedir, ancak tedavinin tamamlanmasından sonraki birkaç aydanbirkaç yıla kadar bir süre içinde geliştiği bildirilen olaylar da mevcuttur. Gecikmişkardiyomiyopati, sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) azalması ve/veya dispne,pulmoner ödem, bağımlı ödem, kardiyomegali ve hepatomegali, oliguri, assit, plevralefüzyon ve galop ritmi gibi konjestif kalp yetmezliğinin (KKY) bulgu ve semptomları ileseyreder. Perikardit/miyokardit gibi sub-akut etkiler de bildirilmiştir. Yaşamı tehdit ediciKKY, antrasiklin ile oluşan kardiyomiyopatinin en şiddetli biçimidir ve ilacın dozsınırlayıcı kümülatif toksisitesini göstermektedir.

Kardiyak fonksiyon, hastalarda doksorubisin ile tedaviye başlamadan önce değerlendirilmelidir ve şiddetli kardiyak bozukluk riskini asgariye indirmek için tedaviboyunca izlenmelidir. Risk, tedavi süresince LVEF' i düzenli olarak izleyerekazaltılabilir ve bozulan fonksiyonun ilk belirtisinde doksorubisin tedavisinin derhaldurdurulmasını gerektirir. Kardiyak fonksiyonun (LVEF'in değerlendirilmesi)tekrarlanan değerlendirmesi için uygun kantitatif yöntem,

multi-gated

radyonüklidanjiyografiyi (MUGA) veya ekokardiyografiyi (ECHO) kapsar. Özellikle artankardiyotoksisiteye dair risk faktörleri bulunan hastalarda, başlangıçta EKG ve MUGAtaraması veya ECHO ile bir başlangıç kardiyak değerlendirme önerilir. Özellikleantrasiklinin daha yüksek ve kümülatif dozu LVEF'nin MUGA veya ECHO aracılığıylatekrarlı değerlendirilmesi koşuluyla uygulanmalıdır. Takip süresince, değerlendirme içinkullanılan teknik aynı olmalıdır.

300 mg/m² kümülatif dozunda %1 ile %2 arasında olduğu tahmin edilen KKY geliştirme olasılığı, 450-550 mg/m² toplam kümülatif dozuna kadar yavaşça artış gösterir. Bunedenle, KKY geliştirme riski dik bir şekilde artmaktadır ve 550 mg/m² azami kümülatifdozun aşılmaması önerilmektedir.

Kardiyak toksisiteye dair risk faktörleri, aktif veya pasif kardiyovasküler hastalığı, mediastinal/perikardiyal alana uygulanan daha önceki veya eşzamanlı radyoterapiyi,daha önceden diğer antrasiklinlerle veya antrasenediyonlarla tedavi alınmış olmasını vekardiyak kontraktiliteyi baskılayabilen ilaçların veya kardiyotoksik ilaçların (örneğin,trastuzumab) eş zamanlı kullanımını içermektedir. Doksorubisin dahil antrasiklinler,hastanın kardiyak fonksiyonu yakından izlenmediği takdirde diğer kardiyotoksikajanlarla birlikte uygulanmamalıdır. Özellikle trastuzumab gibi uzun yarılanma ömrüolan diğer kardiyotoksik ajanlarla tedavi durdurulduktan sonra bile antrasiklin alanhastalarda, kardiyotoksisite gelişme riski belirgin olarak artmıştır. Trastuzumabınyarılanma ömrü, yaklaşık 28-38 gün olduğu rapor edilmiştir. Dolaşımda 27 haftayakadar kalabilir. Bu nedenle, hekimlerin mümkünse trastuzumab tedavisini

5/15

sonlandırdıktan 27 hafta sonrasına kadar antrasiklin tedavisinden kaçınması gereklidir. Bu süre bitmeden antrasiklinlerin kullanılması durumunda, kardiyak fonksiyonundikkatli bir şekilde izlenmesi önerilir.

Yüksek kümülatif dozlar alan hastalarda ve risk faktörleri bulunan hastalarda kardiyak fonksiyon dikkatli bir şekilde izlenmelidir. Ancak, doksorubisin ile kardiyotoksisite,kardiyak risk faktörleri mevcut olsun veya olmasın daha düşük kümülatif dozlarda daoluşabilir.

Çocuklar ve ergenler doksorubisin uygulamasını takiben gecikmiş kardiyotoksisite gelişmesi bakımından daha yüksek risk altındadırlar. Kadınlardaki risk erkeklerden dahafazla olabilir. Bu etkiyi izlemek için periyodik olarak kardiyak değerlendirmeler ile takipönerilir.

Doksorubisinin ve diğer antrasiklinlerin veya antrasenediyonların toksisitesinin aditif olması muhtemeldir.

Hematolojik Toksisite

Doksorubisin miyelosüpresyon oluşturabilir. Diferansiyel beyaz kan hücresi (WBC) sayımları dahil hematolojik incelemeler, doksorubisin ile tedavinin her siklusundan önceve her siklus sırasında değerlendirilmelidir. Doza bağımlı, geri dönüşlü lökopeni ve/veyagranülositopeni (nötropeni), doksorubisin hematolojik toksisitesinin en belirgin kliniktablosudur ve bu ilacın en yaygın akut doz sınırlayıcı toksisitesidir. Lökopeni venötropeni, genel olarak ilaç uygulamasından sonraki 10. ve 14. günler arasında en altdüzeye düşmektedir; olguların çoğunda 21. gün itibariyle beyaz kan hücresi/nötrofilsayımları normale dönmektedir. Trombositopeni ve anemi de oluşabilir. Şiddetlimiyelosupresyonun klinik sonuçları arasında, ateş, enfeksiyonlar, sepsis/septisemi,septik şok, hemoraji, doku hipoksisi veya ölüm bulunur.

İkincil Lösemi

Antrasiklinlerle tedavi edilen hastalarda pre-lösemik fazı içeren veya içermeyen sekonder lösemi, bildirilmiştir. Sekonder lösemi, bu gibi ilaçlar, DNA'da hasar oluşturanantineoplastik ajanlarla kombinasyon halinde kullanıldığında, hastalar daha öncedensitotoksik ilaçlarla ağır bir şekilde tedavi edildiklerinde veya antrasiklinlerin dozlarıyükseltildiğinde daha yaygındır. Bu lösemilerin latans dönemi 1 ile 3 yıl arasındadeğişebilir.

Gastrointestinal

Doksorubisin emetojeniktir. Genellikle ilacın uygulanmasından sonra erken dönemde mukozit/stomatit görülür ve eğer şiddetli ise birkaç gün içerisinde mukozalülserasyonlara kadar ilerleyebilir. Çoğu hastada bu advers olay tedavinin üçüncühaftasında iyileşir.

Doksorubisin ve sitarabin dahil olmak üzere, polikemoterapi ile üç ardışık gün boyunca

6/15

tedavi edilen lenfatik olmayan akut lösemi hastalarında, kolon ülserasyonu veya nekrozuna rastlanabilir. Bu olaylar kanama veya enfeksiyonların ortaya çıkmasınedeniyle ölümle sonuçlanabilir.

Karsinogenez. Mutagenez ve Doğurganlığın Bozulması

Doksorubisinin,

in vitroin vivo

testlerde genotoksik ve mutajenik olduğu gösterilmiştir.

Doksorubisin, kadınlarda ilaç uygulaması süresince infertiliteye neden olabilir. Doksorubisin, amenoreye neden olabilir. Prematür menopoz oluşabilse de tedavininsonlandırılmasından sonra ovülasyonun ve menstruasyonun geri geldiği görülmektedir.

Doksorubisin mutajeniktir ve insan spermatozoasında kromozom hasarına neden olabilir. Oligospermi veya azoospermi kalıcı olabilir, ancak sperm sayılarının bazı durumlardanormal seviyelere geri döndüğü bildirilmiştir. Bu durum, tedavinin sonlanmasındanbirkaç yıl sonra gerçekleşebilir. Doksorubisin tedavisi alan erkekler, etkili doğumkontrolü yöntemlerini kullanmalıdır.

Hepatik _ fonksiyonlar

Doksorubisinin eliminasyonunun ana yolu, hepatobiliyer sistemdir. Doksorubisin ile tedavi öncesinde ve süresince serum toplam bilirubini değerlendirilmelidir. Yükselmişbilirubin değerleri bulunan hastalarda, genel toksisite artabilir, ilacın klerensiyavaşlayabilir. Bu hastalarda daha düşük dozlar önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2.Pozoloji ve Uygulama Şekli). Ağır hepatik bozukluğu bulunan hastalar, doksorubisinkullanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Diğer

Doksorubisin, diğer anti-kanser tedavilerin toksisitesini potensiyalize edebilir. Siklofosfamid ile indüklenen hemorajik sistitin alevlendiği ve 6-merkaptopurinhepatotoksisitesinde artış olduğu bildirilmiştir. Radyasyon ile indüklenen toksisiteler de(miyokardiyum, mukoza, deri ve karaciğer) bildirilmiştir.

Diğer sitotoksik ajanlar gibi, doksorubisin kullanımı ile de çok nadiren tromboflebit ve pulmoner emboli dahil tromboembolik olaylar (bazı durumlarda ölümcül) bildirilmiştir.

Enjeksiyon Bölgesindeki Etkileri

Küçük bir damardan yapılan enjeksiyon sonucu veya aynı venden yapılan tekrarlanan enjeksiyonlar sonucu fleboskleroz meydana gelebilir.

Ekstravazasyon

İntravenöz enjeksiyon esnasında doksorubisinin ekstravazasyonu lokal ağrıya, ciddi doku lezyonlarına (vezikasyon, şiddetli selülit) ve nekroza neden olur. Doksorubisininintravenöz uygulanması esnasında ekstravazasyona ilişkin semptom ve bulgulargörüldüğü takdirde infüzyon derhal durdurulmalıdır.

7/15

Tümör-Lizis Sendromu

Doksorubisin, neoplastik hücrelerin ilaçla indüklenen hızlı lizisine (tümör-lizis sendromu) eşlik eden yaygın pürin katabolizmasının bir sonucu olarak hiperürisemiyiindükleyebilir. Kan ürik asit seviyeleri, potasyum, kalsiyum fosfat ve kreatinin, ilktedavi sonrasında değerlendirilmelidir. Hidrasyon, idrar alkalinizasyonu vehiperürisemiyi önlemek üzere allopurinol ile profilaksi, tümör lizis sendromununpotansiyel komplikasyonlarını asgariye indirebilir.

Aşılamalar

Doksorubisin dahil kemoterapötik ajanlarla immünitesi zayıflamış olan hastalarda canlı veya canlılığı azaltılmış aşıların uygulanması, ciddi veya ölümcül enfeksiyonlara nedenolabilir. Doksorubisin alan hastalarda canlı bir aşı ile aşılamadan kaçınılmalıdır. Ölüveya inaktive edilmiş aşılar uygulanabilir, ancak bu gibi aşılara verilen yanıt azalabilir.

Diğer Uygulama Şekillerine ilişkin İlave Uyarılar ve Önlemler:

İntravezikal yol: Doksorubisinin intravezikal yolla uygulanması kimyasal sistit semptomlarına (dizüri, poliüri, noktüri, strangüri, hematüri, mesane huzursuzluğu,mesane duvarının nekrozu gibi) ve mesane konstriksiyonuna neden olabilir.Kateterizasyondan kaynaklanan problemlere (örn. Masiv intravezikal tümörlerdenkaynaklanan üretral obstrüksiyon) son derece dikkat edilmelidir.

Bu ürün her bir flakonda yardımcı madde olarak 250 mg laktoz monohidrat içerir ancak uygulama yolu nedeniyle herhangi bir uyarı gerektirmez.

Bu ürün her bir flakonda yardımcı madde olarak 5 mg metil paraben (metil parahidroksi benzoat (E218)) içerir. Metil paraben (metil parahidroksi benzoat (E218)) alerjikreaksiyonlara (muhtemelen gecikmiş) ve istisnai olarak bronkospazma neden olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Yüksek dozda siklosporin, doksorubisinin serum seviyelerini ve miyelotoksisitesini artırır.

Doksorubisin, başlıca diğer sitotoksik ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılır. Özellikle kemik iliği/hematolojik ve gastrointestinal etkilere ilişkin aditif bir toksisite oluşabilir(bkz. Bölüm 4.4. Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri). Doksorubisinin diğerkardiyoaktif bileşenlerle (örneğin, kalsiyum kanal blokörleri) eş zamanlı kullanımınınyanı sıra potansiyel olarak kardiyotoksik diğer ilaçlarla kombinasyon kemoterapisindekullanımı, tedavi süresince kardiyak fonksiyonun izlenmesini gerektirir. Hepatikfonksiyonda eş zamanlı tedaviler tarafından indüklenen değişimler, doksorubisininmetabolizmasını, farmakokinetiğini, terapötik etkililiğini ve/veya toksisitesinietkileyebilir.

Paklitaksel, doksorubisinden önce verildiğinde doksorubisinin ve/veya metabolitlerinin plazma konsantrasyonlarında artışa neden olabilir. Ancak, bazı veriler, doksorubisinpaklitakselden önce uygulandığında bu artışın daha düşük olduğunu belirtmektedir.

8/15

Bir klinik araştırmada, günde iki kez sorafenib 400 mg ile birlikte verildiğinde doksorubisin eğri altı alan değerinde %21'lik bir artış gözlemlenmiştir. Bu bulgununklinik anlamı bilinmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim bilgisi mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin etkileşim bilgisi mevcut değildir.

4.6. Gebelik ve LaktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doğurma potansiyeli bulunan kadınların tedavi süresince etkili doğum kontrolü kullanmaları gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.4. Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri).

Gebelik dönemi

Doksorubisinin, gebelik/fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

Doksorubisinin embriyo-toksik potansiyelinden ötürü, bu ilaç açıkça gerekli olmadığı takdirde gebelik süresince kullanılmamalıdır. Eğer bir kadın, gebelik süresincedoksorubisin alırsa veya ilacı alırken gebe kalırsa, fetüse yönelik potansiyel tehdide dairuyarılmalıdır.

Laktasyon Dönemi

Doksorubisin, anne sütüne geçmektedir. Kadınlar, doksorubisin tedavisi alırken emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Doksorubisin, kadınlarda ilaç uygulaması süresince infertiliteye neden olabilir. Doksorubisin, amenoreye neden olabilir. Prematür menopoz oluşabilse de tedavininsonlandırılmasından sonra ovülasyonun ve menstruasyonun geri geldiği görülmektedir.

Doksorubisin mutajeniktir ve insan spermatozoasında kromozom hasarına neden olabilir. Oligospermi veya azoospermi kalıcı olabilir, ancak sperm sayılarının bazı durumlardanormal seviyelere geri döndüğü bildirilmiştir. Bu durum, tedavinin sonlanmasındanbirkaç yıl sonra gerçekleşebilir. Doksorubisin tedavisi alan erkekler, etkili doğumkontrolü yöntemlerini kullanmalıdır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Doksorubisinin araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri belirtilmemiştir.

9/15

4.8. İstenmeyen etkiler

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Doksorubisin tedavisi ile ilişkili olarak aşağıdaki advers olaylar bildirilmiştir:

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmlar

Pre-lösemik faz içeren veya içermeyen sekonder akut miyeloid lösemi oluşumu, DNA'da hasar yapıcı anti-neoplastik ajanlarla ilişkili olarak doksorubisin ile eş zamanlı tedaviedilen hastalarda nadiren bildirilmiştir. Bu gibi olguların kısa (1 ile 3 yıllık) bir latansdönemi olabilir.

Bilinmiyor: Akut lenfositik lösemi ve akut miyolojen lösemi.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Uygulama zamanından yaklaşık on gün sonra belirginleşebilen kemik iliği depresyonu olasılığından ötürü hem hematolojik hem de hematolojik olmayan durumlarda düzenliolarak hematolojik izlem gerçekleştirilmelidir. Doksorubisin kemik iliği/hematolojiktoksisitesinin klinik sonuçları arasında, ateş, enfeksiyonlar, sepsis/septisemi, septik şok,hemoraji, doku hipoksisi veya ölüm olabilir.

Çok yaygın: Lökopeni, nötropeni, anemi, trombositopeni.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anafilaksi.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Anoreksi, dehidrasyon, hiperürisemi.

Göz hastalıkları

Yaygın: Konjunktivit.

Bilinmiyor: Keratit, lakrimasyon.

Kardiyak hastalıklar

Kardiyotoksisite, supraventriküler taşikardi ve EKG değişiklikleri dahil taşikardi şeklinde seyredebilir. Rutin EKG izlemi önerilir. Bozulmuş kardiyak fonksiyonu bulunanhastalarda dikkatli olunmalıdır. Uyarıcı EKG değişimleri olmaksızın şiddetli kardiyakyetmezlik aniden oluşabilir.

Yaygın: Konjestif kalp yetmezliği.

Bilinmiyor: Taşiaritmiler, atrio-ventriküler blok ve dal blokları, sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonunda asemptomatik azalma.

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Flebit, tromboflebit, tromboemboli, sıcak basması ve şok.

10/15

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Mide bulantısı, kusma, mukozit/stomatit, diyare.

Yaygın: Özofajit, abdominal ağrı

Bilinmiyor: Oral mukozanın hiperpigmentasyonu, gastrik erozyonlar, gastrointestinal yolu kanaması, kolit.

Hepato-biliyer hastalıklar

Çok yaygın: Transaminaz seviyelerinde değişiklikler.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Sakal uzamasının durması dahil alopesi sıklıkla meydana gelmektedir, ancak tedavi durdurulduktan sonra tüm kıl büyümesi normal şekilde devam etmektedir.

Çok yaygın: Alopesi

Yaygın: Ürtiker, deri döküntüleri/kaşıntı, deri ve tırnak hiperpigmentasyonu.

Bilinmiyor: Lokal toksisite, deri değişiklikleri, fotosensitivite, radyasyon almış ciltte aşırı duyarlılık (radyasyon geri çekme (recall) reaksiyonu), akral eritem, plantar-palmardisestezi.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Doksorubisin, özellikle enjeksiyon sonrası alınan ilk idrar numunesine kırmızı renk verebilir ve hastalar bunun önemsenmemesi konusunda bilgilendirilmelidir.

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Bilinmiyor: Amenore, oligospermi, azoospermi.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Enjeksiyon yerinde tromboflebit riski, yukarıda önerilen uygulama işlemine uyulması ile asgariye indirilebilir. Uygulama yerindeki batma veya yanma hissi, az derecedeekstravazasyona işaret etmektedir ve infüzyon durdurulup bir başka damarda yenidenbaşlatılmalıdır.

Çok yaygın: Ateş, asteni, üşüme.

Bilinmiyor: Halsizlik.

Araştırmalar

Çok yaygın: EKG anormallikleri.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

11/15

([email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Doksorubisinin tekli 250 mg ve 500 mg dozlarının ölümcül olduğu kanıtlanmıştır. Bu gibi dozlar, 24 saat içerisinde akut miyokart dejenerasyonuna ve şiddetlimiyelosupresyona (başlıca lökopeni ve trombositopeni) neden olabilir ve bunların etkileride uygulamadan sonraki 10 ile 15 gün arasında en yüksek noktaya ulaşır. Tedavi, budönem süresince hastayı desteklemeyi amaçlamalıdır ve kan transfüzyonları ve koruyucuizolasyon gibi önlemlerden faydalanmalıdır.

Doksorubisin ile akut doz aşımı, gastrointestinal toksik etkilere (başlıca mukozit) neden olacaktır. Bu durum genellikle ilaç uygulaması sonrasında erken dönemde görülür, ancakbu durum pek çok hastada üç hafta içerisinde iyileşir.

Doz aşımından altı ay sonrasına kadar gecikmiş kardiyak yetmezlik meydana gelebilir. Hastalar dikkatli bir şekilde gözlemlenmeli ve kardiyak yetmezlik belirtileri ortaya çıktığıtakdirde, olağan yollarla tedavi edilmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastikler ve immünomodülatör ilaçlar ATC kodu: L01DB01

Doksorubisin bir anti-tümör ajandır. Etki mekanizması henüz tam olarak açıkça aydınlatılmış olmasa da tümör hücreleri, muhtemelen nükleik asit sentezinde ilaç ileindüklenen değişiklikler aracılığıyla öldürülür.

İleri sürülen etki mekanizması aşağıdakileri içermektedir:

DNA interkalasyonu (DNA, RNA ve protein sentezinde bir inhibisyona yol açan), yüksek oranda reaktif serbest radikallerin ve süper-oksitlerin oluşumu, iki değerlikli katyonlarınşelasyonu, Na-K-ATPaz'ın inhibisyonu ve doksorubisinin hücre membranının bazıbileşenlerine (özellikle membran lipidlerine, spektrine ve kardiyolipine) bağlanması. Enyüksek ilaç konsantrasyonlarına akciğerde, karaciğerde, dalakta, böbrekte, kalpte, incebağırsakta ve kemik iliğinde ulaşılır. Doksorubisin kan-beyin bariyerini geçmez.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Geçerli değildir.

Dağılım:

I.V. uygulama sonrasında, doksorubisinin plazmadan yok oluş eğrisi, 12 dakikalık, 3,3 saatlik ve 30 saatlik yarılanma ömürleriyle seyreden üç fazdan oluşmaktadır. Göreceli

12/15

olarak uzun terminal eliminasyon yarılanma ömrü, doksorubisinin derin doku bölümlerine dağılımını yansıtır. Floresan veya tritiye ilacın (veya bozunma ürünlerinin)sırasıyla sadece yaklaşık %33 ile %50'si, i.v. uygulama sonrasında 5 güne kadaridrarda, safrada ve dışkıda görülebilir. Doksorubisinin ve bozunma ürünlerinin vücuttakalması, uzun süreler boyunca dokularda tutulduğunu göstermektedir.

Biyotransformasyon:

Kanser hastalarında, doksorubisin, aktif bir sitotoksik ajan olan adriamisinole indirgenir. Bu indirgenme muhtemelen tüm dokularda bulunan ve doksorubisinin genelfarmakokinetiğinin belirlenmesinde önemli bir rol oynayan sitoplazmik NADPH(nikotinamid adenin dinükleotit fosfat) bağımlı aldo-keto redüktazlar tarafından katalizeedilir.

Eliminasyon:

Pek çok dokuda bulunan mikrozomal glikosidazlar, doksorubisini ve adriamisinolu inaktif aglikonlara ayırmaktadır. Daha sonra aglikonlar O-demetilasyondan geçebilir,bunu sülfata veya glukuronid esterlere konjügasyon ve safrada atılım takip eder.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Veri mevcut değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri:

Doksorubisinin,

in vitroin vivo

testlerde genotoksik ve mutajenik olduğu gösterilmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır sütü kaynaklı)

Metil parahidroksi benzoat (E218)

Konsantre hidroklorik asit Çözücü ampul: Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Bir çökelti oluşabileceğinden doksorubisinheparinile karıştırılmamalıdır.

Doksorubisinin diğer ilaçlarla da karıştırılması önerilmez. İlacın hidrolizine yol açacağı için alkali pH'lı herhangi bir çözelti ile süresi uzayan temastan kaçınılmalıdır.

Bir çökelti oluşabileceği için doksorubisinin ve fluorourasilin geçimsiz olduğu bildirilmiş olduğundan (örneğin, aynı IV infüzyon torbası içinde veya bir infüzyon yolunun Yyerinde) bu ilaçlar karıştırılmamalıdır. Doksorubisin ve fluorourasil ile eş zamanlı tedavigerektiği takdirde, bu ilaçların uygulanmaları arasında IV hattının yıkanmasıönerilmektedir.

13/15

6.3. Raf ömrü

Açılmamış flakonun raf ömrü 24 aydır. Kullanıma hazır hale getirilen çözelti (2-8 °C)'de saklandığında 24 saat stabildir.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

50 mg liyofilize Doksorubisin HCI içeren renksiz Tip I cam flakon ve 25ml enjeksiyonluk su içeren renksiz Tip I cam ampul.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Bu maddenin toksik niteliğinden ötürü aşağıdaki koruyucu öneriler verilmektedir:

• Personel sulandırma ve uygulama konularına dair iyi bir teknik edinmesiaçısından eğitilmelidir.

• Hamile personelin bu ilaçla çalışması engellenmelidir.

• Doksorubisin ile işlem yapan personel koruyucu giysiler giymelidir: gözlükler,önlükler, tek kullanımlık eldivenler ve maskeler.

• Sulandırma için tahsis edilmiş ayrı bir alan (tercihen laminar akış sistemikapsamında) tanımlanmalıdır. Çalışma alanının yüzeyi, tek kullanımlık, arkasıplastik ve emici kağıtla korunmalıdır.

• Eldivenler dahil sulandırma, uygulama veya temizlik için kullanılan tümmaddeler, yüksek riskli atıkların yüksek sıcaklıkta yakımı için kullanılan imhatorbalarına konmalıdır.

• Dökülme veya sızıntı halinde seyreltilmiş sodyum hipoklorit (%1 mevcut klorin)çözeltisi (tercihen önce bu çözeltiye batırılarak daha sonra suya batırılarak)uygulanmalıdır.

• Tüm temizleme materyalleri daha önce belirtildiği üzere atılmalıdır.

• Deri ile temas halinde, etkilenen alan sabun ve suyla veya sodyum bikarbonatçözeltisi ile iyice yıkanmalıdır. Ancak, deri bir fırçayla ovalanaraktemizlenmemelidir.

• Gözle (gözlerle) temas halinde, göz kapağı (göz kapakları) geriye doğru çekilmelive etkilenen gözler en az 15 dakika boyunca bol miktarda su ile yıkanmalıdır.Daha sonra bir hekime muayene olunmalıdır.

• Eldivenleri çıkardıktan sonra eller mutlaka yıkanmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imhaedilmelidir.

14/15

7. RUHSAT SAHİBİ

Koçak Farma İlaç ve Kimya San. A.Ş.

Mahmutbey Mah. 2477. Sok. No: 23 Bağcılar / İSTANBULTelefon: (0 212) 410 39 50Faks: (0 212) 447 61 65

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2014/472

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 29.05.2014 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ün YENİLENME TARİHİ

15/15