INKARANTO ile klinik olarak anlamlı doz aşımı hakkında bilgi yoktur.

Aşırı doz, taşikardi, titreme, çarpıntı, baş ağrısı, bulantı, kusma, uyuşukluk, ventriküler aritmiler, metabolik asidoz, hipokalemi ve hiperglisemi gibi beta

22

5- FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Obstrüktif havayolu hastalıkları için ilaçlar, antikolinerjiklerle kombinasyon halinde adrenerjikler,

ATC kodu: R03AL04

Etki mekanizmasıİndakaterol/Glikopironyum

Indakaterol ve glikopironyum birlikte uygulandığında, düz kas gevşemesini sağlamak için farklı reseptörleri ve yolları hedefleyen farklı etki biçimleri nedeniyle, ek etkililik sağlarlar.Merkeziye karşı periferik hava yollarındaki beta

222

Indakaterol

Indakaterol, günde bir kez uygulama için uzun etkili bir beta

22

Solunduğunda, indakaterol lokal olarak akciğerde bronkodilatör olarak hareket eder. Indakaterol, nanomolar potansiyeli olan insan beta

2

9 / 25

agonisttir.

Her ne kadar beta

2122

Glikopironyum

Glikopirronyum, KOAH'ın günde bir kez idame bronkodilatör tedavisi için inhale uzun etkili muskarinik reseptör antagonistidir (antikolinerjik). Parasempatik sinirler, solunumyollarındaki ana bronkokonstriktif sinir yoludur ve kolinerjik ton, KOAH'ta hava akışıtıkanıklığının önemli geri dönüşümlü bileşenidir. Glikopironyum, asetilkolinin hava yolu düzkas hücreleri üzerindeki bronkokonstriktör etkisini bloke eder, böylece hava yollarınıgenişletir.

Glikopironyum bromür, yüksek duyarlılıklı bir muskarinik reseptör antagonistidir. İnsan M2 reseptöründen fazla M3 reseptörleri için 4 kattan fazla seçicilik, radyoligand bağlanmaçalışmaları kullanılarak gösterilmiştir.

Farmakodinamik etkiler

İndakaterol ve glikopironyum kombinasyonu, dozlamadan sonraki 5 dakika içinde hızlı bir etki başlangıcı göstermiştir. Etki, 24 saatlik doz aralığı boyunca sabit kalır.

24 saatlik seri FEV

1

Plasebo veya monoterapi bileşenleriyle karşılaştırıldığında, İndakaterol/Glikopironyum etkisi ile ilgili zaman içinde taşifilaksiye dair kanıt yoktu.

Kalp atış hızı üzerindeki etkiler

Sağlıklı gönüllülerdeki kalp atış hızı etkileri, her biri İndakaterol/Glikopironyum 'un önerilen terapötik dozundan 4 kat fazla olan dozların birer saat aralıklarla dört sefer uygulanmasınınardından, plasebo, indakaterol, glikopironyum ve salmeterolün etkileriyle kıyaslanarakaraştırıldı.

Plaseboya kıyasla en büyük zaman uyumlu kalp atış hızı artışı +5,69 bpm (% 90 CI [2,71, 8,66]), en büyük azalma -2,51 bpm (% 90 CI [-5,48, 0,47]) idi. Genel olarak zaman içindekikalp atış hızı üzerindeki etkisi, İndakaterol/Glikopironyum'un tutarlı bir farmakodinamiketkisini göstermedi.

Supraoterapötik doz düzeylerinde KOAH hastalarında kalp atış hızı araştırıldı. İndakaterol/Glikopironyum 'un 24 saat boyunca ortalama kalp atış hızı ve 30 dakika, 4 saat ve24 saat sonra değerlendirilen kalp atış hızı üzerinde hiçbir ilgili etkisi olmamıştır.

QT aralığı

İndakaterol/Glikopironyum bileşenlerinin klinik doz seviyelerinde QT uzama potansiyeline sahip olduğu bilinmemektedir. Yüksek doz inhale indakaterol (önerilen maksimum terapötikdozun iki katına kadar) ile sağlıklı gönüllülerde yapılan bir kapsamlı QT (TQT) çalışması, QTaralığı üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki göstermemiştir. Benzer şekilde, yapılan bir TQT

10 / 25

çalışmasında, glikopironyum için, önerilen terapötik dozun 8 katının solunmasının ardından QT uzaması gözlenmemiştir.

İndakaterol/Glikopironyum 'un QTc aralığı üzerindeki etkileri, sağlıklı gönüllülerde, İndakaterol/Glikopironyum 'un önerilen terapötik dozunun 4 katı fazlasının birer saataralıklarla dört defada inhalasyonundan sonra araştırıldı. Plaseboya karşı en büyük zamanuyumlu fark 4,62 ms (% 90 CI 0,40, 8,85 ms), en büyük zaman uyumlu azalma -2,71 ms (% 90CI -6,97, 1,54 ms) idi ve bu da İndakaterol/Glikopironyum 'un, QT aralığı üzerine,bileşenlerinin özelliklerinden beklendiği gibi, ilgili bir etkisinin olmadığını gösterdi.

KOAH hastalarında, 116 mikrogram/86 mikrogram ve 464 mikrogram/86 mikrogram arasındaki İndakaterol/Glikopironyum supraoterapötik dozları, QTcF'li hastaların başlangıçdeğerine göre 30 ms ve 60 ms arasında daha yüksek bir oran gösterdi (plasebo için %16,0 ila%21,6 ve 1,9 arasında değişiyor), ancak başlangıç değerden >60 ms QTcF artışı yoktu. Ayrıca464 mikrogram/86 mikrogramlık en yüksek doz İndakaterol/Glikopironyum seviyesi, dahayüksek oranda mutlak QTcF değerleri > 450 ms (plasebo için %12,2'ye karşı % 5,7) gösterdi.

Serum potasyum ve kan şekeri

Sağlıklı gönüllülerde, tavsiye edilen terapötik İndakaterol/Glikopironyum dozunun 4 katının uygulanmasından sonra, serum potasyum üzerindeki etki çok küçüktü (plaseboya kıyaslamaksimum fark -0,14 mmol/l). Kan şekeri üzerindeki maksimum etki 0,67 mmol/ l idi.

Klinik etkililik ve güvenlilik

İndakaterol/Glikopironyum klinik Faz III geliştirme programı, 8.000'den fazla hastanın kaydolduğu altı çalışmayı içermiştir: 1) 26 haftalık plasebo ve aktif kontrollü (günde bir kezindakaterol, günde bir kez glikopironyum, günde bir kez açık etiketli tiotropiyum); 2) 26haftalık aktif kontrollü (flutikazon/salmeterol günde iki kez) çalışma; 3) 64 haftalık aktifkontrollü (günde bir kez glikopironyum, günde bir kez açık etiketli tiotropiyum) çalışma; 4)52 haftalık plasebo kontrollü bir çalışma; 5) 3 haftalık plasebo ve aktif kontrollü (günde birkez tiotropiyum) egzersiz tolerans çalışması; ve 6) 52 haftalık aktif kontrollü (günde iki kezflutikazon/salmeterol) çalışma.

Bu çalışmaların dördünde, orta ila şiddetli KOAH klinik tanısı olan hastalar çalışmaya alındı. 64 haftalık çalışmaya, bir önceki yıl >1 orta veya şiddetli KOAH alevlenmesi öyküsü olanşiddetli ila çok şiddetli KOAH tanısı almış hastalar dahil edildi. 52 haftalık aktif kontrollüçalışmada, bir önceki yılda >1 orta veya şiddetli KOAH alevlenmesi öyküsü olan orta ila çokşiddetli KOAH'lı hastalar çalışmaya alındı.

Akciğer fonksiyonu üzerindeki etkiler

İndakaterol/Glikopironyum, bir dizi klinik çalışmada akciğer fonksiyonunda (bir saniyede zorlanan ekspiratuar hacim ile ölçülen şekliyle, FEV

1

Etkinin büyüklüğü, referans değerde hava akışı sınırlamasının geri çevrilebilirlik derecesine bağlıydı (kısa etkili muskarinik antagonist bronkodilatör ve kısa etkili beta2-agonist

11 / 25

bronkodilatörün uygulanmasıyla test edilmiştir): Başlangıçta en düşük düzelebilirlik derecesine sahip hastalar (<%5), genellikle başlangıçta düzelebilirlik derecesi daha yüksekolan hastalardan (>%5) daha düşük bronkodilatör yanıtı göstermiştir. 26 haftada (primersonlanım noktası) İndakaterol/Glikopironyum, en düşük düzelebilirlik dereceli (<%5) (p =0,053) en düşük FEVı'i 80 ml arttırmıştır (İndakaterol/Glikopironyum n = 82; plasebo n = 42)ve başlangıçta düzelebilirlik derecesi (>%5) plaseboya kıyasla (p <0,001) daha yüksek olanhastalarda 220 ml arttırmıştır (İndakaterol/Glikopironyum n = 392, plasebo n = 190).

En düşük ve en yüksek FEV1:

İndakaterol/Glikopironyum, 26 haftalık primer sonlanım noktasında (p <0,001) plaseboya kıyasla doz sonrası en düşük FEVfi 200 ml arttırdı ve her monoterapi bileşeni tedavi kolu(indakaterol ve glikopironyum) ile tiotropiyum tedavi koluna kıyasla, aşağıdaki tablodagösterildiği gibi, istatistiksel olarak anlamlı artışlar gösterdi.

Doz sonrası en düşük FEVı (en küçük ortalama kareler), 1. Gün ve 26. hafta (primer sonlanım noktası)

Ortalama doz öncesi FEV

111

FEV₁ EAA:

İndakaterol/Glikopironyum, 26 haftada flutikazon/salmeterol ile karşılaştırıldığında, doz sonrası FEV

10-12

Semptomatik sonuçlar

İndakaterol/Glikopironyum, Geçiş Dispne İndeksi (TDI) ile değerlendirilen nefes darlığını istatistiksel olarak önemli ölçüde azalttı; plasebo (LS ortalama tedavi farkı 1,09, p <0,001),

12 / 25

tiotropiyum (LS ortalama tedavi farkı 0,51, p = 0,007) ve flutikazon/salmeterol (LS ortalama tedavi farkı 0,76, p = 0,003) ile karşılaştırıldığında 26. haftadaki TDI odak skorundaistatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme gösterdi. İndakaterol ve glikopironyumdaki iyileşmelersırasıyla 0,26 ve 0,21 idi.

İndakaterol/Glikopironyum alan hastaların istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bir yüzdesi, 26. haftada TDI odak skorunda plaseboya kıyasla 1 puan veya daha fazla iyileşme ileyanıt verdi (sırasıyla %68,1 ve %57,5, p = 0,004). Hastaların daha yüksek bir oranı, 26.haftada İndakaterol/Glikopironyum ile tiotropiyum (%68,1 İndakaterol/Glikopironyum 'akarşı %59,2 tiotropiyum, p =0,016) ve flutikazon/salmeterol (%65,1

İndakaterol/Glikopironyum 'a karşı %55,5 flutikazon/salmeterol, p = 0,088) ile

karşılaştırıldığında klinik olarak anlamlı yanıt sergilemiştir.

Sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi:

İndakaterol/Glikopironyum, ayrıca plasebo (LS ortalama tedavi farkı -3,01, p = 0,002) ve tiotropiyum (LS ortalama tedavi farkı -2,13, p = 0,009) ile karşılaştırıldığında 26 haftadaSGRQ toplam skorunda bir azalma ve indakaterol ve glikopironuma karşı sırasıyla -1,09 ve -1,18 azalmalar ile belirtildiği gibi, St. George Solunum Anketi (SGRQ) kullanılarak ölçülensağlıkla ilişkili yaşam kalitesi üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir etki göstermiştir. 64.haftada, tiotropiyum ile karşılaştırıldığında azalma istatistiksel olarak anlamlıydı (LS ortalamatedavi farkı -2,69, p <0,001). 52. haftada flutikazon/salmeterol ile karşılaştırıldığında azalmaistatistiksel olarak anlamlıydı (LS ortalama tedavi farkı -1,3, p = 0,003).

İndakaterol/Glikopironyum alan hastaların daha yüksek bir yüzdesi, 26. haftada plasebo (sırasıyla %63,7 ve %56,6, p = 0,088) ve tiotropiyum ile karşılaştırıldığında (% 63,7İndakaterol/Glikopironyum karşı %56,4 tiotropiyum, p = 0,047), 64. haftada glikopironyumve tiotropiyum ile karşılaştırıldığında (sırasıyla %57,8 İndakaterol/Glikopironyum, %51,8glikopironyum, p = 0,055; % 50,8 tiotropiyum, p = 0,051), 52. haftada flutikazon/salmeterolile karşılaştırıldığında (% 49,2 İndakaterol/Glikopironyum, % 43,7 flutikazon/salmeterol,olasılık oranı: 1,30, p <0,001) SGRQ skorunda (başlangıçtan en az 4 birim azalma olaraktanımlanmıştır) klinik olarak anlamlı bir iyileşme ile cevap vermiştir.

Günlük aktiviteler

İndakaterol/Glikopironyum, 26 hafta boyunca "olağan günlük aktivitelerin gerçekleştirilebildiği günler” yüzdesinde, tiotropiyum karşısında istatistiksel olarak üstün biriyileşme gösterdi (LS ortalama tedavi farkı %8,45, p <0,001).64. haftada,

İndakaterol/Glikopironyum glikopironyum karşısında sayısal iyileşme (LS ortalama tedavi farkı %1,95; p = 0,175) ve tiotropiyum karşısında istatistiksel iyileşme (LS ortalama tedavifarkı %4,96; p = 0,001) gösterdi.

KOAH alevlenmeleri

İndakaterol/Glikopironyum (n=729), glikopironyum (n=739) ve tiotropiyumun (n=737) karşılaştırıldığı 64 haftalık çalışmada, İndakaterol/Glikopironyum, orta veya şiddetli KOAHalevlenmelerinin yıllık oranını glikopironyum ile karşılaştırıldığında %12 oranında (p = 0,038)ve tiotropiyum ile karşılaştırıldığında %10 oranında (p = 0,096) düşürdü. Orta veya şiddetliKOAH alevlenmesi/hasta-yıl sayısı, İndakaterol/Glikopironyum için 0,94 (812 vaka),glikopironyum için 1,07(900 vaka) ve tiotropyum için 1,06(898 vaka) idi

İndakaterol/Glikopironyum ayrıca, tüm KOAH alevlenmelerinin (hafif, orta veya şiddetli) yıllık oranını glikopironyum (p = 0.001) ile karşılaştırıldığında %15 ve tiotropiyum ile

13 / 25

karşılaştırıldığında %14 oranında istatistiksel olarak anlamlı ölçüde azaltmıştır (p = 0,002). Tüm KOAH alevlenmelerinin/hasta-yıl sayısı İndakaterol/Glikopironyum için 3,34 (2.893 vaka),glikopironyum için 3,92 (3.294 vaka) ve tiotropyum için 3,89 (3.301 vaka) idi.

İndakaterol/Glikopironyum (n = 1.675) ve flutikazon/salmeterolun (n = 1.679) karşılaştırıldığı 52 haftalık çalışmada, İndakaterol/Glikopironyum, eşit etkililik primer çalışma hedefini,flutikazon/salmeterol ile karşılaştırdığında, tüm KOAH alevlenmeleri (hafif, orta veya şiddetli)oranında karşılamıştır. Tüm KOAH alevlenmelerinin/hasta-yıl sayısı İndakaterol /Glikopironyum için 3,59 (4.531 vaka) ve flutikazon/salmeterol için 4,03 (4.969 vaka) idi.İndakaterol/Glikopironyum ayrıca alevlenmelerin yıllık oranında %11 azaltma sağlayarak,flutikazon/salmeterol'e karşı üstünlük gösterdi (p = 0,003).

Flutikazon/salmeterol ile karşılaştırıldığında, İndakaterol/Glikopironyum hem orta hem de şiddetli alevlenmelerin yıllık oranını %17 (p <0,001) ve şiddetli alevlenmelerin yıllık oranını(hastaneye yatmayı gerektiren) %13 (istatistiksel olarak anlamlı değil, p = 0,231) azalttı. Ortaveya şiddetli KOAH alevlenmesi/hasta-yıl sayısı İndakaterol/Glikopironyum için 0,98 (1.265vaka) ve flutikazon/salmeterol için 1,19 (1.452 vaka) idi. İndakaterol/Glikopironyum, alevlenmeriskinde %22 azalma (p <0,001) ile ilk orta şiddetli alevlenmeye kadar olan süreyi uzattı vealevlenme riskinde %19 azalma ile ilk şiddetli alevlenmeye kadar olan süreyi uzattı (p = 0,046).

İndakaterol/Glikopironyum kolunda pnömoni insidansı %3,2 idi ve bu oran flutikazon/salmeterol kolunda %4,8 idi (p = 0,017). İlk pnömoniye kadar geçen süre,flutikazon/salmeterol ile karşılaştırıldığında, İndakaterol/Glikopironyum ile uzatıldı (p = 0,013).

İndakaterol/Glikopironyum (n = 258) ve flutikazon/salmeterol'ü (n = 264) 26 hafta boyunca karşılaştıran başka bir çalışmada, orta veya şiddetli KOAH alevlenmesi/hasta-yıl sayısı sırasıyla0,15'e karşı 0,18 (22 vakaya karşı 18 vaka) idi (p = 0,512) ve tüm KOAH alevlenmesi/hasta-yılsayısı (hafif, orta veya şiddetli) sırasıyla 0,72'ye karşı 0,94 (86 vakaya karşı 113 vaka) idi (p =0,098).

Kurtarma ilaç tedavisi kullanımı

26 hafta boyunca, İndakaterol/Glikopironyum, kurtarma ilacı (salbutamol) kullanımını plaseboya kıyasla günde 0,96 puf (p <0,001), tiotropiyuma kıyasla günde 0,54 puf (p <0,001) veflutikazon/salmeterola kıyasla günde 0,39 puf (p = 0,019) olarak, istatistiksel olarak anlamlıderecede azaltmıştır. 64 hafta boyunca bu azalma, tiotropiyum ile karşılaştırıldığında günde 0,76puf (p <0,001) idi. 52 hafta boyunca, İndakaterol/Glikopironyum kurtarma ilacı kullanımını,flutikazon/salmeterol ile karşılaştırıldığında günde 0,25 puf azalttı (p <0,001).

Egzersiz toleransı

Sabahları alınan İndakaterol/Glikopironyum, dinamik hiperinflasyonu azalttı ve ilk dozdan itibaren sürdürülebilen egzersiz süresini iyileştirdi. Tedavinin ilk gününde, egzersiz altındakiinspiratuar kapasite plaseboya kıyasla anlamlı derecede iyileşti (LS ortalama tedavi farkı 250ml, p <0,001). Üç haftalık tedaviden sonra, İndakaterol/Glikopironyum ile inspiratuarkapasitedeki iyileşme plaseboya kıyasla daha da büyüktü (LS ortalama tedavi farkı 320 ml, p<0,001) ve egzersiz dayanıklılığı süresi plaseboya kıyasla arttı (LS ortalama tedavi farkı 59,5saniye, p = 0,006).

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, kronik obstrüktif akciğer hastalığında (KOAH) pediyatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde İndakaterol/Glikopironyum ile yapılan çalışmaların sonuçlarını gönderme

14 / 25

zorunluluğundan vazgeçmiştir (pediatrik kullanım hakkında bilgi için bölüm 4.2'ye bakınız).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

Emilim

İndakaterol/Glikopironyum

İndakaterol/Glikopironyum solunduktan sonra, indakaterol ve glikopironyumun pik plazma konsantrasyonlarına ulaşmak için ortalama süre sırasıyla yaklaşık 15 dakika ve 5 dakikadır.

In vitro performans verilerine dayanarak, akciğere verilen indakaterol dozunun İndakaterol/Glikopironyum ve indakaterol monoterapi ürünü için benzer olması beklenir.İndakaterol/Glikopironyum inhalasyonundan sonra indakaterole kararlı durum maruziyeti,indakaterol monoterapi ürünü inhalasyonundan sonra sistemik maruziyete benzer veya birazdaha düşüktü.

İndakaterol/Glikopironyum inhalasyonunun ardından indakaterolün mutlak biyoyararlanımının , verilen dozun %61 ila 85'i arasında olduğu ve glikopironyumun, verilen dozun yaklaşık%47'si arasında olduğu hesaplanmıştır.

İndakaterol/Glikopironyum inhalasyonundan sonra glikopironuma kararlı durum maruziyeti, glikopironyum monoterapi ürünü inhalasyonundan sonraki sistemik maruziyete benzerdi.

İndakaterol

İndakaterolün kararlı durum konsantrasyonlarına, günde bir kez uygulandıktan sonraki 12 ila 15 gün içinde ulaşılmıştır. İndakaterol, yani EAA'nın 1. güne kıyasla 14. günde veya 15.günde 24 saatlik dozlama aralığı boyunca ortalama birikme oranı, 60 mikrogram ile 480mikrogram (verilen doz) aralığındaki günde bir kez solunan dozlar için 2,9 ila 3,8 arasındaydı.

Glikopironyum

KOAH'lı hastalarda, tedavinin başlamasından sonraki bir hafta içinde glikopironyum farmakokinetik kararlı durumuna ulaşıldı. Önerilen günde-bir kez uygulanan dozlamarejiminde glikopironyumun kararlı durum ortalama en yüksek ve en düşük plazmakonsantrasyonları sırasıyla 166 pikogram/ml ve 8 pikogram/ml idi. Glikopironyuma (24 saatlikdozlama aralığı boyunca EAA) kararlı durum maruziyeti, ilk dozdan sonra yaklaşık 1,4 ila 1,7kat daha yüksekti.

Dağılım

İndakaterol

İntravenöz infüzyondan sonra terminal eliminasyon fazı sırasında indakaterolün dağılım hacmi, geniş bir dağılımı gösterir şekilde 2.557 litredir.

In vitro

Glikopironyum

İntravenöz dozlamadan sonra, glikopironyumun kararlı durum dağılım hacmi 83 litredir ve

15 / 25

terminal fazdaki dağılım hacmi 376 litredir. İnhalasyondan sonra terminal fazdaki görünür dağılım hacmi neredeyse 20 kat daha büyüktü, bu da inhalasyondan sonra daha yavaşeliminasyonu yansıtır. Glikopironyumun

in vitro

Biyotransformasyon

İndakaterol

Bir insan ADME (emilim, dağılım, metabolizma, atılım) çalışmasında radyoaktif etiketli indakaterolün oral uygulamasından sonra, değişmemiş indakaterol ana bileşendir ve 24 saatiçinde serumda toplam ilaçla ilgili EAA'nın yaklaşık üçte birini oluşturur. Hidroksillenmiş birtürev, serumdaki en önemli metabolittir. İndakaterol ve hidroksile indakaterolün fenolik O-glukuronidleri, daha da belirgin metabolitlerdir. Hidroksillenmiş türevin bir diastereomeri,indakaterolün N-glukuronidi ve C- ve N-dealkilatlı ürünler, ayrıca tanımlanan metabolitlerdir.

In vitro

Rekombinant CYP1A1, CYP2D6 ve CYP3A4 ile inkübasyonlarda oksidatif metabolitler bulunmuştur. CYP3A4'ün, indakaterolün hidroksilasyonundan sorumlu baskın izoenzimolduğu sonucuna varılmıştır.

In vitro

Glikopironyum

In vitroin vivo

Çoklu CYP izoenzimleri, glikopironyumun oksidatif biyotransformasyonuna katkıda bulunur. Glikopironyum metabolizmasının inhibisyonu veya indüklenmesi, etkin maddeye sistemikmaruziyette ilgili bir değişikliğe yol açmaz.

In vitroIn vitro

Eliminasyon

İndakaterol

Klinik çalışmalarda, idrar yoluyla değişmeden atılan indakaterol miktarı genellikle verilen dozun %2,5'inden daha düşük olmuştur. İndakaterolün renal klerensi ortalama olarak 0,46 ila

16 / 25

1,2 litre/saat arasındadır. 23,3litre/saat'lik indakaterolün serum klerensiyle

karşılaştırıldığında, renal klerensin sistemik olarak mevcut indakaterolün ortadan kaldırılmasında küçük bir rol oynadığı (sistemik klerensin yaklaşık %2 ila 5'i) açıktır.

Bir insan ADME çalışmasında, oral yoldan verilen indakaterol, esas olarak değişmemiş ana madde (dozun %54'ü) ve daha az ölçüde hidroksillenmiş indakaterol metabolitleri (dozun%23'ü) olarak insan dışkısıyla atılmaktadır.

İndakaterol serum konsantrasyonları, ortalama terminal yarı ömrü 45,5 ila 126 saat arasında değişen çok fazlı bir şekilde azalmıştır. Tekrarlanan dozlamadan sonra indakaterolbirikiminden hesaplanan etkili yarılanma ömrü, yaklaşık 12-15 günlük gözlemlenen zaman-kararlı durum ile tutarlı olarak 40 ila 52 saat arasında değişmiştir.

Glikopironyum

[³H] etiketli glikopironyum bromürün intravenöz uygulamasından sonra, 48 saat içinde ortalama idrar yoluyla radyoaktivite atılımı dozun %85'ini oluşturmuştur. Dozun %5'lik birkısmı da safrada bulunmuştur.

Ana ilacın renal eliminasyonu, sistemik olarak mevcut glikopironyumun toplam klerensinin yaklaşık %60 ila 70'ini oluştururken, böbrek dışı klerens yaklaşık %30 ila 40'tır. Biliyer klerensrenal olmayan klerense katkıda bulunur, ancak renal olmayan klerensin çoğunun metabolizmayabağlı olduğu düşünülmektedir.

İnhalasyonu takiben glikopironyumun ortalama renal klerensi 17,4 ila 24,4 litre/saat aralığındaydı. Aktif tübüler sekresyon, glikopironyumun renal eliminasyonuna katkıdabulunur. Verilen dozun %23'üne kadarı idrarda ana ilaç olarak bulunmuştur.

Glikopironyum plazma konsantrasyonları çok fazlı bir şekilde azaldı. Ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrü, inhalasyondan sonra (33-57 saat) intravenöz (6,2 saat) ve oral(2,8 saat) uygulamadan çok daha uzundu. Eliminasyon paterni, inhalasyondan sürekli akciğeremilimi ve/veya glikopironyumun sistemik dolaşıma 24 saat sonra ve sonrasında aktarılmasınıdüşündürmektedir.

Doğrusallık/ Doğrusal Olmayan Durum:

İndakaterol

İndakaterole sistemik maruziyet, dozla orantılı bir şekilde, artan (verilen) dozla (120 mikrogram ila 480 mikrogram) artmıştır.

Glikopironyum

KOAH hastalarında, hem sistemik maruziyet hem de glikopironyumun farmakokinetik kararlı durumda toplam üriner atılımı, 44 ila 176 mikrogram (verilen) doz aralığında dozla orantılıolarak artmıştır.

Özel popülasyonlar

İndakaterol/Glikopironyum

KOAH'lı hastalarda İndakaterol/Glikopironyum solunduktan sonra elde edilen verilerin popülasyon farmakokinetik analizi, yaş, cinsiyet ve (yağsız vücut) ağırlığının indakaterol ve

17 / 25

glikopironyumun sistemik maruziyeti üzerinde anlamlı bir etkisi olmadığını göstermiştir. Yağsız vücut ağırlığı (kilonun ve boyun bir fonksiyonudur) orta değişken olaraktanımlanmıştır. Sistemik maruziyet ile yağsız vücut ağırlığı (veya vücut ağırlığı) arasındanegatif bir korelasyon gözlenmiştir; bununla birlikte, değişikliğin büyüklüğü veya yağsız vücutağırlığının tahmini hassasiyeti nedeniyle doz ayarlaması önerilmemiştir.

Sigara içme durumu ve başlangıç FEV

1

İndakaterol

Bir popülasyon farmakokinetik analizi, yaşın (88 yaşına kadar yetişkinler), cinsiyet, ağırlık (32-168 kg) veya ırkın indakaterol farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisiolmadığını göstermiştir. Bu, popülasyondaki etnik alt gruplar arasında herhangi bir fark ortayaçıkmamıştır.

Glikopironyum

KOAH'lı hastalardaki verilerin popülasyon farmakokinetik analizi, vücut ağırlığını ve yaşı, sistemik maruziyette hastalar arası değişkenliğe katkıda bulunan faktörler olarak tanımlamıştır.Önerilen dozda glikopironyum tüm yaş ve vücut ağırlığı gruplarında güvenle kullanılabilir.

Cinsiyet, sigara içme durumu ve başlangıç FEV

1

Karaciğer yetmezliği olan hastalar İndakaterol/Glikopironyum

Monoterapi bileşenlerinin klinik farmakokinetik özelliklerine dayanarak, İndakaterol/Glikopironyum hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilendozda kullanılabilir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar için mevcut veribulunmamaktadır.

İndakaterol:

Hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar, indakaterolün Cmax veya EAA'sında anlamlı bir değişiklik göstermemiştir veya protein bağlanması, hafif ve orta şiddette karaciğeryetmezliği olan denekler ile bunların sağlıklı kontrolleri arasında farklılık göstermemiştir.Şiddetli karaciğer yetmezliği olan kişilerde çalışma yapılmamıştır.

Glikopironyum:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda klinik çalışmalar yapılmamıştır. Glikopironyum ağırlıklı olarak renal atılım ile sistemik dolaşımdan temizlenir. Glikopironyumun hepatikmetabolizmasının bozulmasının, klinik olarak anlamlı bir sistemik maruziyet artışı ilesonuçlandığı düşünülmemektedir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar İndakaterol/Glikopironyum

Monoterapi bileşenlerinin klinik farmakokinetik özelliklerine dayanarak, İndakaterol/Glikopironyum hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilendozda kullanılabilir. Şiddetli böbrek yetmezliği veya diyaliz gerektiren son dönem böbrekyetmezliği olan hastalarda, İndakaterol/Glikopironyum sadece beklenen fayda potansiyel

18 / 25

riskten önemli ise kullanılmalıdır.

İndakaterol:

İdrar yolunun indakaterol maleatın toplam vücut eliminasyonuna çok düşük katkısı nedeniyle, böbrek yetmezliği olan hastalarda bir çalışma yapılmamıştır.

Glikopironyum:

Böbrek yetmezliğinin sistemik glikopironyum bromür maruziyeti üzerinde etkisi vardır. Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olanlarda toplam sistemik maruziyet (EAAson) orta dereceliortalama 1,4 kata kadar, şiddetli böbrek yetmezliği ve son dönem böbrek yetmezliği olanlardaise 2,2 kata kadar artmıştır. Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olan KOAH hastalarında(tahmini glomerüler filtrasyon hızı, eGFR >30 ml/dak/1,73 m²) glikopironyum bromürönerilen dozda kullanılabilir.

Etnik köken

İndakaterol/Glikopironyum

Japon ve Kafkas denekler arasında her iki bileşik için toplam sistemik maruziyette (EAA) önemli bir fark yoktur. Diğer etnik kökenler veya ırklar için mevcut farmakokinetik verileryetersizdir.

İndakaterol:

Etnik alt gruplar arasında fark tespit edilmemiştir. Siyah popülasyon için sınırlı tedavi deneyimi mevcuttur.

Glikopironyum:

Japon ve Kafkas denekler arasında toplam sistemik maruziyet (EAA) arasında büyük fark yoktur. Diğer etnik kökenler veya ırklar için mevcut farmakokinetik veriler yetersizdir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

İndakaterol/glikopironyum

Klinik öncesi çalışmalar,

in vitroin vivo

İndakaterol/Glikopironyum ve her monoterapi bileşeninin tüm dozlarında köpeklerde artan kalp atış hızları belirgindi. İndakaterol/Glikopironyum için kalp atış hızı üzerindeki etkiler, bir ekyanıt ile tutarlı olarak tek başına her bileşen için gözlenen değişikliklerle karşılaştırıldığında,büyüklük ve süre bakımından artmıştır. Elektrokardiyografi aralıklarının kısalması, azalmışsistolik ve diyastolik kan basıncı da belirgindir. Tek başına veya İndakaterol/Glikopironyum ileköpeklere uygulanan indakaterol, miyokard lezyonlarının benzer bir insidansı ve şiddeti ileilişkili bulunmuştur. Miyokardiyal lezyonlar için gözlemlenmeyen advers etki düzeyindeki(NOAEL) sistemik maruziyetler (EAA), her bileşen için, insanlardan sırasıyla 64 ve 59 kat dahayüksekti.

Sıçanlarda yapılan bir embriyo-fetal gelişim çalışması sırasında herhangi bir İndakaterol/Glikopironyum doz seviyesinde embriyo veya fetus üzerinde herhangi bir etkigörülmemiştir. İndakaterol ve glikopironyum için, gözlemlenmeyen advers etki düzeyinde(NOAEL) sistemik maruziyetler (EAA) insanlardan 79-126 kat daha yüksektir.

İndakaterol

İndakaterol'ün beta

2

19 / 25

etkiler, köpeklerde taşikardi, aritmiler ve miyokardiyal lezyonları içermektedir. Kemirgenlerde burun boşluğu ve gırtlakta hafif tahriş gözlenmiştir. Tüm bu bulgular, insanlarda beklenendenfazla maruziyette meydana gelmiştir.

İndakaterol, bir sıçan fertilite çalışmasında genel üreme performansını etkilemese de, peri- ve post-gelişimsel sıçan çalışmasında, indakaterol ile tedavi edilen insanlardan 14 kat daha yüksekbir maruziyette, gebe F1 yavrularında bir azalma gözlenmiştir. İndakaterol ve metabolitleri,emziren sıçanların sütüne hızla transfer olmuştur. İndakaterol, sıçanlarda veya tavşanlardaembriyotoksik veya teratojenik değildir.

Genotoksisite çalışmaları herhangi bir mutajenik veya klastojenik potansiyel ortaya koymamıştır. Kanserojenite iki yıllık bir sıçan çalışmasında ve altı aylık bir transgenik fareçalışmasında değerlendirilmiştir. Sıçanlarda iyi huylu yumurtalık leyomyomu insidansı veyumurtalık düz kasının fokal hiperplazisi, diğer beta

2

Glikopironyum

Klinik olmayan veriler, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, kanserojen potansiyel, üreme ve gelişme toksisitesi çalışmalarına dayanarak,insanlar için özel bir tehlike ortaya koymaz.

Glikopironyum bromürün muskarinik reseptör antagonist özelliklerine atfedilebilen etkiler, köpeklerde kalp hızında hafif ila orta dereceli artışlarla, sıçanlarda lens opasiteleri ve sıçanlardave köpeklerde glandüler sekresyonların azalmasıyla ilişkili geri dönüşümlü değişiklikleriiçermiştir. Sıçanlarda hafif tahriş veya solunum yollarında adaptif değişiklikler görülmüştür. Tümbu bulgular, insanlarda beklenenden fazla maruziyette meydana gelmiştir.

Glikopironyum, inhalasyon uygulamasını takiben, sıçanlarda veya tavşanlarda teratojenik değildir. Sıçanlarda doğurganlık ve doğum öncesi ve sonrası gelişim etkilenmemiştir.Glikopironyum bromür ve metabolitleri, hamile farelerin, tavşanların ve köpeklerin plasentabariyerini önemli ölçüde geçmemiştir. Glikopironyum bromür (metabolitleri dahil) emzirensıçanların sütüyle atılmıştır ve sütte, dam kanından 10 kat daha yüksek konsantrasyonlaraulaşmıştır.

Genotoksisite çalışmaları, glikopironyum bromür için herhangi bir mutajenik veya klastojenik potansiyel ortaya koymamıştır. Oral uygulama kullanan transgenik farelerde ve inhalasyonuygulaması kullanan sıçanlarda kanserojenite çalışmaları, sistemik maruziyetlerde (EAA),insanlar için günde bir kez önerilen maksimum dozdan farelerde yaklaşık 53 kat daha yüksek vesıçanlarda 75 kat daha yüksek dozlarda kanserojenite kanıtı göstermemiştir.

6.FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklıdır)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

20 / 25

6.3 Raf ömrü

24 ay

Her paketteki inhaler, bu paketteki tüm kapsüller kullanıldıktan sonra atılmalıdır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C altında oda sıcaklığında saklayınız.

Kapsüller, nemden korumak için daima orijinal ambalajında saklanmalı ve sadece kullanımdan hemen önce çıkarılmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, İNKARANTO İnhalasyon Tozu Sert Kapsül desikant kapaklı HDPE şişe 30 kapsül +

1 adet inhalasyon cihazı.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

Neofes uygulaması esnasında aşağıdaki talimatlara uyulmalıdır:

•Kapsülleri yutmayınız.kutunun içerisinde yer alan inhalasyon cihazı

ile birlikte kullanılmalıdır. Bu cihaz, özel olarak İNKARANTO kapsülleri ile birlikte kullanılmak üzere tasarlanmıştır.

• Kapsüllerin içerisindeki toz yalnızca teneffüs edilerek (nefes yoluyla) kullanılacaktır.

• Kapsülleri kullanmadan hemen önce paketinden çıkarınız. kapsüllerin ıslanmaması içinparmaklarınızın kuru olduğundan emin olunuz.

• İlacınızı kullandıktan sonra ağzınızı su ile iyice çalkalayınız ve çalkaladıktan sonraağzınızdaki suyu tükürünüz. Bunu yapmak, ağzınızda mantar enfeksiyonu (pamukçuk)gelişmesi riskini azaltır.

• Kapsülleri inhalasyon cihazı dışında başka bir cihaz ile kullanmayınız.

• İNKARANTO' yu her gün aynı saatlerde kullanmanız ilacınızı ne zaman kullanacağınızıhatırlamanıza yardımcı olacaktır.

• İNKARANTO' yu doktorunuzun talimatına göre, düzenli olarak kullanmanız önemlidir.Astım belirtileriniz olmasa bile İNKARANTO' yu kullanmaya devam etmelisiniz çünkü buastım nöbetlerinin oluşmamasına yardımcı olur.

• Eğer ne kadar süre İNKARANTO kullanacağınız hakkında sorularınız varsa, doktorunuza yada eczacınıza danışınız.

Hastaların jelatin kapsülün parçalanabileceğini ve küçük jelatin parçalarının inhalasyondan sonra ağız veya boğaz bölgesine ulaşabileceğini bilmesi önemlidir.

Hastaya jelatinin zararsız olduğu, ağızda yumuşayacağı ve yutulabildiği söylenmelidir. Kapsülü bir defadan fazla delmemek suretiyle parçalanma olasılığı asgari düzeyeindirilebilir.

21 / 25

İlacınızı kullandıktan sonra ağzınızı su ile iyice çalkalayınız ve çalkaladıktan sonra ağzınızdaki suyu tükürünüz. Bunu yapmak, ağzınızda mantar enfeksiyonu (pamukçuk) gelişmesi riskiniazaltır.

Uygulamaya ilişkin sorular ve cevapları

1. Kapsüllerin küçük parçaçıklara ayrılmasını nasıl önlerim?

Cihazın yanındaki kırmızı kulakçıklıklara (düğmelere) bastığınızda (5.basamak), kapsüller kırılabilir ve nefes alırken ağzınıza ya da boğazınıza küçük parçalar kaçabilir. Bunuaşağıdakileri uygulayarak önleyebilirsiniz:

• Kırmızı kulakcıklara (düğmelere)

yalnızca bir kere

• Kapsülleri kullanmadan önce orjinal ambalajında tutarak.

• Kapsülleri 25 ^oC'nin altındaki oda sıcaklığında saklayarak.

• Kapsülleri nemden koruyarak.

2. Kapsül parçacıkları zararlı mıdır?

Hayır. Kapsül, zararlı olmayan yenilebilir nitelikte jelatinden yapılmıştır. Ağzınıza ya da boğazınıza kaçan jelatin parçacıkları yutulabilir.

3. Kapsül bölmesinde sıkışan kapsülü nasıl çıkartacağım?

İnhalasyon cihazını açın, baş aşağı çevirin ve yavaşça dibine vurun.

4. Eğer kırmızı kulakçıklar (düğmeler) sıkışırsa ne yapmalıyım?

Kulakçıkları (düğmeleri) yavaşça kanatçıkların yardımıyla ilk konumuna geri çekin.

5. Dozu gerçekten alıp almadığımı nasıl bileceğim?

• İnhalasyon cihazınızın içerisinden nefes aldığınızda bir vızıldama sesi duyacaksınız.

• Ağzınızda laktozdan kaynaklanan 'şeker tadı' hissedeceksiniz. Boğazınızın arka kısmında tozhissedebilirsiniz. Bu normaldir.

• Doz alındığında kapsül boşalmış olacaktır.

6. İnhalasyon cihazının içerisindeki tozu nasıl temizlerim?

• Kuru bir kâğıt mendil ya da yumuşak bir fırça kullanınız.

• İnhalasyon cihazını asla yıkamamanız gerektiğini unutmamalısınız.

7. RUHSAT SAHİBİ

Arımed İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Kağıthane / İstanbul

24 / 25

8. RUHSAT NUMARASI

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 03.09.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

25 / 25