İmatis 400 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

İMATİS 400 mg film tablet Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her film tablet,

Etkin madde:

İmatinib.......................400 mg (478 mg imatinib mesilat olarak)

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet.

Çok koyu sarı ile kahverengimsi turuncu renkli oval film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

İMATİS'in endikasyonları:

• Yeni tanı konmuş Philadelphia kromozomu pozitif kronik faz kronik miyeloid lösemi(KML) hastalarında,

• Akselere faz Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) hastalarında,

• Blastik faz Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) hastalarında,

• Diğer tedavilere dirençli Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML)hastalarında,

• İlk tanısı Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) olan ancaktedavi ile Philadelphia kromozomu negatif hale gelen kronik/akselere/blastik faz kronikmiyeloid lösemi hastalarında,Kronik miyeloid lösemili (KML) olan 3 yaş ve üzerindekiçocuklarda birinci basamak tedavide,

• Erişkin hastalarda rezeke edilemeyen ve/veya metastatik malign C-KIT reseptörü taşıyangastrointestinal stromal tümör (GIST) hastalarında,

• Opere edilmiş, C-KIT reseptörü pozitif bulunan erişkin GIST (gastrointestinal stromaltümör) hastalarında AFIP* kriterlerine göre yüksek risk** taşıyanlarda adjuvan tedavide üçyıl süre ile,

• Yeni tanı konulmuş Philadelphia kromozomu pozitif yetişkin ve pediyatrik akutlenfoblastik lösemi (Ph+ ALL) hastalarında klinik yararı gösterilmiş çoklu ajanlıkemoterapi şemaları ile kombine olarak remisyon indüksiyonu amacıyla,

1 / 41

• Relaps-refrakter Philadelphia kromozomu pozitif akut lenfoblastik lösemi (Ph+ALL)hastalarında klinik yararı gösterilmiş çoklu ajanlı kemoterapi şemaları ile kombine olarakremisyon indüksiyonu amacıyla,

• FIP1L1-PDGFRA füzyon geni laboratuvar incelemeleriyle gösterilen hipereozinofiliksendrom ve sistemik mastositoz hastalarında kullanılabilir.

(* Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) kriterleri bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler'de verilmiştir.

**AFIP kriterlerine göre yüksek riskli grupların tanımı;

1- Mide yerleşimli alanlarda tümör büyüklüğü 6 cm'nin üzerinde olan ve mitotik indeksi 5'inüzerinde bulunanlar

2- Mide dışındaki yerleşimlerde 10 cm ve üzerinde tümör büyüklüğü olan ya da mitotikindeksi 5'in üzerinde bulunanlar)

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi, hematolojik malign hastalıklar ve malign sarkomlar bulunan hastaların tedavisinde deneyimi olan bir doktor tarafından başlatılmalıdır.

Tedavi, hasta yarar sağladığı sürece devam ettirilmelidir.

Kronik Miyeloid Lösemide (KML) Dozaj

İMATİS'in önerilen dozu, kronik fazdaki erişkin KML hastaları için 400 mg/gündür. Kronik faz KML, aşağıdaki tüm kriterlerin karşılandığı durum olarak tanımlanır: kanda ve kemikiliğinde blast < %15, periferik kan bazofilleri < %20, trombosit > 100 x 10⁹/L. İMATİS'inönerilen dozu, akselere fazdaki erişkin hastalar için 600 mg/gündür. Akselere faz,aşağıdakilerden herhangi birinin varlığı olarak tanımlanır: kanda ve kemik iliğinde blast >%15 fakat < %30, kanda ve kemik iliğinde blast artı promiyelosit > %30 (< %30 blasta nedenolur) , periferik kan bazofilleri > %20, trombosit < 100 x 10⁹/L (tedaviden ilişkisiz olarak).İMATİS'in önerilen dozu, blast krizindeki erişkin hastalar için 600 mg/gündür. Blast krizi,kanda veya kemik iliğinde ~ %30 blast ya da hepatosplenomegali harici bir ekstramedüllerhastalık olarak tanımlanır.

İlaca bağlı oluşan ciddi advers etki ve ağır lösemiyle ilişkili nötropeni veya trombositopeni gelişmemiş olması koşuluyla, hastalığın ilerlemesi (herhangi bir zamanda), en az 3 aylıktedaviden sonra tatmin edici bir hematolojik yanıt alınamaması, 12 aylık tedaviye rağmensitogenetik cevap elde edilmemesi veya daha önce elde edilmiş olan hematolojik ve/veyasitogenetik yanıtın kaybolması gibi durumlarda; kronik fazda hastalık bulunanlarda dozun 400mg'dan 600 mg'a yükseltilmesi, ya da hızlanmış faz veya blast krizi bulunan hastalarda dadozun 600 mg'dan maksimum 800 mg günlük doza yükseltilmesi düşünülebilir.

Philadelphia kromozomu pozitif, akut lenfoblastik lösemide (Ph+ ALL) dozaj

Ph+ ALL hastalarında önerilen İMATİS dozajı, remisyon indüksiyon kemoterapi şemaları çerçevesinde belirlenir.

2 / 41

Hipereozinofilik sendrom ve sistemik mastositozda dozaj

Yetişkin hipereozinofilik sendrom ve sistemik mastositoz hastalarında önerilen İMATİS dozajı, günde 100 mg'dır. Yanıtsız hallerde 400 mg'a dek çıkılabilir. Bu doz aşılamaz.

Gastrointestinal Stromal Tümörlerde (GIST) dozaj

Yetişkin, rezeke edilemeyen ve/veya metastatik malign GIST hastalarında önerilen İMATİS dozajı, günde 400 mg'dır.

Değerlendirmelerin tedaviye yetersiz yanıtı ortaya koymaları durumunda, advers ilaç reaksiyonları göstermeyen hastalarda dozun 400 mg'dan 600 mg veya 800 mg'a yükseltilmesidüşünülebilir.

GIST rezeksiyonunu takiben yetişkin hastaların adjuvan tedavisinde önerilen İMATİS dozu 400 mg/gün'dür. Önerilen tedavi süresi 36 aydır. Adjuvan tedavi ortamında, İMATİS ileoptimum tedavi süresi bilinmemektedir.

Advers reaksiyonlar için doz ayarlamalarıHematolojik olmayan advers reaksiyonlar

İMATİS kullanıldığında eğer ciddi hematolojik olmayan advers reaksiyon gelişirse, tedavi bu olay ortadan kalkıncaya kadar durdurulmalıdır. Daha sonra, olayın ilk ciddiyetine göredeğişecek şekilde tedavi devam ettirilir.

Eğer bilirubin, normal sınırın üst limitini (NSÜL) 3 kattan fazla aşacak şekilde yükselirse ya da karaciğer transaminazlarında NSÜL değerinin 5 katından fazla artış olursa, İMATİS,bilirubin düzeyleri < 1,5 x NSÜL ve transaminaz düzeyleri < 2,5 x NSÜL seviyesine ininceyekadar durdurulmalı ve daha sonra da azaltılmış günlük dozlarla devam ettirilmelidir.

Yetişkinlerde doz 400 mg'dan 300 mg'a veya 600 mg'dan 400 mg'a veya 800 mg'dan 600

2 2 2

mg'a, çocuklarda ise 260 mg/m /gün'den 200 mg/m /gün'e veya 340 mg/m /gün'den 260

O

mg/m /gün'e düşürülmelidir.

Hematolojik advers reaksiyonlar

Ağır nötropeni ve trombositopeni geliştiği takdirde dozun azaltılması ya da tedavinin kesilmesi aşağıdaki tabloda belirtildiği şekilde düzenlenmelidir.

Tablo 1 Nötropeni ve trombositopeni için doz ayarlamaları

Eozinofili ile ilişkili SM ve FIP1L1 -PDGFR-alfa füzyonkinaz ile birlikte HES(başlangıç dozu 100 mg) ANC <1,0x109/L ve/veya trombositsayısı < 50 x109/L 1. ANC >1,5x109/L ve trombosit sayısı> 75x109/L oluncaya kadar İMATİStedavisi durdurulur. 2. İMATİS tedavisine önceki dozda(yani ciddi advers reaksiyongerçekleşmeden önceki dozda) devamedilir. Kronik faz KML, SM, HES ve GIST (başlangıç dozu 400 mg) ANC <1,0x109/l ve/veya Trombositler < 50 x109/l 1. ANC> 1,5 x109/L ve trombositler >75 x109/L oluncaya kadar İMATİStedavisi durdurulur. 2. Tedaviye önceki İMATİS dozu ile

3 / 41

		(ciddi advers reaksiyon gelişmesinden önce) yeniden başlanır. 3. ANC<1,0x109/L ve/veya trombositler <50x109/L olacak şekildeolay tekrarladığında, 1. basamağıtekrarlanır ve İMATİS'e azaltılmışolarak 300 mg'lık dozla başlanır.
Pediyatrik kronik fazda KML (340 mg/m2 dozda)	ANC<1,0x109/L ve/veya trombositsayısı < 50 xl09/L	1. ANC>1,5x109/L ve trombosit sayısı >75x109/L oluncaya kadar İMATİStedavisi durdurulur. 2. İMATİS tedavisine önceki dozda(yani ciddi advers reaksiyongerçekleşmeden önceki dozda) devamedilir. 3. ANC<1,0x109/L ve/veya trombositsayısının <50x109/L olduğu durumyinelendiği takdirde, 1. adım yenidenuygulanır ve İMATİS tedavisine doz o 260 mg/m 'ye düşürülerek devam edilir.
Hızlanmış faz KML ve blast krizi ve Ph+ ALL (başlangıçdozu 600 mg)	aANC<0,5x109/l ve/veya Trombositler < 10 x109/l	1. Sitopeninin lösemiye bağlı olupolmadığı kontrol edilir (kemik iliğiaspiratı ya da biyopsisi) 2. Eğer sitopeni lökopeniye bağlı değilise İMATİS dozu 400 mg'a düşürülür. 3. Eğer sitopeni 2 hafta devam ederse,doz 300 mg'a düşürülür. 4. Eğer sitopeni 4 hafta devam ederse vehala lösemiyle ilişkili değil ise ANC> 1 x 109/L ve trombositler > 20 x 109/Loluncaya kadar İMATİS tedavisidurdurulur ve daha sonra 300 mg iletedaviye başlanır.
ANC = mutlak nötrofil sayısı aen az 1 aylık tedaviden sonra ortaya çıkan

Uygulama şekli:

Reçetedeki doz, gastrointestinal etkileri en aza indirmek için yemek sırasında ve büyük bir bardak suyla yutulmalıdır. Günde 400 veya 600 miligramlık dozlar bir defada, 800miligramlık ise her birinde 400'er miligram olmak üzere sabah ve akşam iki bölümdealınmalıdır.

Film-kaplı tabletleri yutamayan hastalarda tablet, bir bardak suda veya elma suyunda dağıtılabilir. İhtiyaç duyulan sayıda tablet, uygun hacimde içeceğin (100 miligramlık tablet

4 / 41

için yaklaşık 50, 400 miligramlık tablet için yaklaşık 200 mL) içerisine konarak bir kaşıkla karıştırılır. Meydana gelen süspansiyon, tablet(ler)in tam olarak dağılmasından sonra derhaliçilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği

:

İmatinib, temel olarak karaciğer yoluyla metabolize olur. Hafif, orta şiddette veya şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalara, önerilen minimal doz olan günde 400 mgverilmelidir. Bu doz, tolere edilemediği takdirde azaltılabilir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri, 4.8 İstenmeyen etkiler, 5.1 Farmakodinamik özellikler ve 5.2Farmakokinetik özellikler).

Böbrek yetmezliği

:

İmatinib ve metabolitleri böbrek yoluyla önemli miktarda atılmazlar. Böbrek yetmezliği olan veya diyaliz uygulanan hastalara böbrek bozukluğu başlangıç dozu olarak, önerilen minimumdoz, günlük 400 mg verilebilir. Bununla birlikte, bu hastalarda dikkatli olunması önerilir.Tolere edilememesi halinde doz azaltılabilir ya da etki görülmemesi halinde doz artırılabilir(bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Pediyatrik popülasyon

:

İmatinib'in KML endikasyonunda 2 yaşın altındaki çocuklarda ve Ph+ ALL endikasyonunda 1 yaşın altındaki çocuklarda kullanımıyla ilgili herhangi bir deneyim bulunmamaktadır.İmatinib'in diğer endikasyonlarda çocuklarda kullanılması konusundaki deneyim çoksınırlıdır.

İmatinibin 18 yaşın altındaki MDS/MPD, DFSP, GIST ve HES/CEL hastası çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği klinik çalışmalarda belirlenmemiştir. Halihazırda mevcut yayımlanmışveriler bölüm 5.1'de özetlenmektedir fakat pozoloji ile ilişkili bir öneridebulunulamamaktadır (bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

Çocuklarda doz uygulaması vücut yüzey alanını (mg/m ) temel almalıdır. Kronik faz ve ilerlemiş faz KML'si ve Ph+ ALL'si olan çocuklar için 340 mg/m günlük doz önerilmektedir(toplam doz günde 600 mg'ı geçmemelidir). Tedavi KML ve Ph+ ALL'de günde bir kere dozuygulaması yoluyla verilebilir. KML'de alternatif olarak günlük doz iki uygulamayabölünebilir - sabah bir ve akşam bir (bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

Geriyatrik popülasyon

:

Yaşlılarda spesifik olarak imatinib farmakokinetiği araştırılmamıştır.

Katılan hastaların

%

20'sinden fazlasının 65 ve daha yukarı yaşlarda olduğu klinik çalışmalarda, yetişkin hastalarda yaşla ilişkili anlamlı farmakokinetik farklılıklargözlenmemiştir. Yaşlılarda, özel bir doz önerisi gerekli değildir.

5 / 41

4.3. Kontrendikasyonlar

Aktif maddeye veya eksipiyanlardan herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İMATİS, başka ilaçlarla eşzamanlı olarak kullanıldığında önemli ilaç etkileşimleri görülme potansiyeli bulunmaktadır. İMATİS, proteaz inhibitörleri, azol antifungaller, belirlimakrolitler (bkz. Bölüm 4.5), dar terapötik pencereye sahip CYP3A4 substratları (örn.siklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil,terfenadin, bortezomib, dosetaksel, kinidin) veya varfarin ve diğer kumarin türevleri ilebirlikte verildiğinde dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimlerve diğer etkileşim şekilleri).

İmatinib ve CYP3A4 enzimini indükleyen tıbbi ürünlerin (örn. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital veya Hypericum perforatum [Sarı kantaron])eşzamanlı kullanımı, İMATİS maruziyetini önemli ölçüde azaltarak terapötik başarısızlıkriskini artırabilir. Bu nedenle kuvvetli CYP3A4 indükleyicilerinin ve imatinibin eşzamanlıuygulamasından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğeretkileşim şekilleri).

Hipotiroidizm:

İmatinib tedavisi sırasında levotiroksin replasmanı yapılan tiroidektomi hastalarında klinik hipotiroidizm olguları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.5). Bu tür hastalarda tiroid stimule edicihormon (TSH) düzeyleri yakından izlenmelidir.

Hepatotoksisite:

İmatinib temel olarak karaciğerde metabolize olur ve atılımın yalnızca %13'ü böbrekler aracılığıyladır. Karaciğer disfonksiyonu (hafif, orta şiddette ve şiddetli) olan hastalarda,periferik kan sayımları ve karaciğer enzimleri dikkatli bir şekilde izlenmelidir (bkz. Bölüm

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, 4.8 İstenmeyen etkiler, 5.1 Farmakodinamik özellikler ve 5.2Farmakokinetik özellikler). GIST hastalarında karaciğer yetmezliğine sebebiyet verebilecekkaraciğer metastazları görülmesi olasıdır.

İmatinib ile karaciğer yetmezliği ve hepatik nekroz dahil karaciğer hasarı vakaları gözlenmiştir. İmatinib, yüksek doz kemoterapi rejimleri ile kombine edildiğinde ciddi hepatikreaksiyonlarda bir artış bildirilmiştir. İmatinib, karaciğer fonksiyon bozukluğu potansiyeliolan kemoterapi kürleriyle birlikte kullanılacaksa, karaciğer fonksiyonlarının izlenmesitavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri,Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Sıvı retansiyonu:

İmatinib alan yeni tanı konulmuş KML hastalarının yaklaşık % 2.5'inde ciddi sıvı retansiyonu (plevral efüzyon, ödem, pulmoner ödem, asit, yüzeysel ödem) ortaya çıktığı bildirilmiştir. Bunedenle, hastalarda düzenli aralıklarla kilo kontrolü önerilir. Beklenmedik, ani bir kilo artışıdikkatli araştırılmalı ve gerektiğinde uygun destek tedavisi uygulanmalı ve terapötik önlemler

6 / 41

alınmalıdır. Klinik çalışmalarda, yaşlı hastalarda ve daha önceden kardiyak hastalık hikayesi bulunanlarda bu olayların insidanslarının arttığı saptanmıştır. Kardiyak disfonksiyonu olanhastalarda dikkatli olunmalıdır.

Kalp hastalığı ya da böbrek yetmezliği olan hastalar:

Kalp hastalığı, kalp yetmezliği açısından risk faktörleri bulunan veya böbrek yetmezliği hikayesi olan hastalar dikkatlice takip edilmeli, kalp veya böbrek yetmezliğini düşündürenbelirti ve semptomları olan her hasta değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.

Miyokardiyum içinde hipereozinofili sendromu (HES) hücrelerinin gizli sızdırmasının görüldüğü hastalarda izole kardiyojenik şok/sol ventrikül disfonksiyonu olguları, imatinibtedavisine başlanmasıyla beraber oluşan HES hücre degranülasyonu ile ilişkilendirilmiştir. Budurumun sistemik steroidler kullanılarak, dolaşımı destekleyen önlemler alarak ve imatinibtedavisini geçici olarak durdurarak düzeltilebileceği bildirilmiştir. Yaygın olmayan kardiyakyan etkiler bildirildiği için, HES/CEL (kronik eozinofilik lösemi) popülasyonunda İMATİStedavisine başlamadan önce dikkatli bir yarar/zarar (risk) değerlendirmesi yapılmalıdır.Miyelodisplastik/miyeloproliferatif hastalıklar (MDS/MPD) ve sistemik mastositoz yüksekeozinofil düzeyleri ile ilişkili olabilir. Bu nedenle, eozinofil düzeylerinin yüksek olduğuMDS/MPD vakalarında, sistemik mastositoz (SM) vakalarında ve HES vakalarında imatinibuygulanmadan önce kardiyoloji uzmanı tarafından değerlendirme yapılmalı, ekokardiyografikinceleme yapılmalı ve serum troponin düzeyleri ölçülmelidir. Bunlardan birinde anormalliktespit edilirse kardiyoloji uzmanı ile beraber takip edilmeli ve tedavi başlangıcında imatiniblebirlikte 1-2 hafta boyunca 1-2 mg/kg dozunda sistemik steroid kullanılması düşünülmelidir.

Gastrointestinal kanama:

Rezeke edilemeyen ve/veya metastatik GIST'li hastalarda yürütülen bir çalışmada gerek gastrointestinal gerekse tümör içi hemorajiler bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyenetkiler). Eldeki verilere dayanılarak, GIST'li hastaları her iki hemoraji tipi açısından dahayüksek risk altına sokan herhangi bir predispozan faktör tanımlanmamıştır (örn. tümörbüyüklüğü, tümör yeri, pıhtılaşma bozuklukları). Vaskülarite artışı ve kanamaya yatkınlıktaartış, GIST'in doğasında yer aldığından ve hastalığın klinik seyrinin parçası olduğundan, tümhastalarda hemoraji izlemi ve kontrolüne yönelik standart uygulamalar ve prosedürleruygulanmalıdır.

Ayrıca, KML, ALL ve diğer hastalıkları olan hastalarda pazarlama sonrası deneyimde nadir bir gastrointestinal hemoraji nedeni olarak gastrik antral vasküler ektazi (GAVE) bildirilmiştir(bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Gerektiğinde, İMATİS tedavisinin bırakılmasıdüşünülmelidir.

Tümör lizis sendromu:

Tümör lizis sendromu (TLS) meydana gelme olasılığı nedeniyle, İMATİS başlatılmadan önce klinik açıdan anlamlı dehidrasyonun düzeltilmesi ve yüksek ürik asit düzeylerinin tedavisiönerilmektedir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

7 / 41

Hepatit B reaktivasyonu:

Hepatit B virüsü (HBV) kronik taşıyıcısı olan hastalarda, BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri ile tedavi sonrası, Hepatit B reaktivasyonu ortaya çıkmıştır. Bazı vakalar, karaciğer nakli veyaölüme sebep olan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatit ile sonuçlanır.

İMATİS tedavisine başlanmadan önce, hastalar HBV enfeksiyonu açısından test edilmelidir. Pozitif HBV serolojisine sahip (aktif hastalığı olanlar dahil) ve tedavi sırasında HBVenfeksiyonu için pozitif test sonucu veren hastalarda, tedavi başlatılmadan önce karaciğerhastalığı ve HBV tedavisi konusunda uzman hekimlere danışılmalıdır. İMATİS ile tedaviyeihtiyaç duyan HBV taşıyıcıları, tedavi boyunca ve tedavi sonlandırıldıktan sonra birkaç ayboyunca aktif HBV enfeksiyonu bulgu ve belirtileri için yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm4.8).

Fototoksisite:

İMATİS tedavisi ile ilişkili fototoksisite riski nedeniyle doğrudan güneş ışığına maruziyetten kaçınılmalı ya da maruziyet en aza indirilmelidir. Hastalara, koruyucu kıyafetler ya da yüksekgüneş koruma faktörüne (SPF) sahip güneş kremlerinin kullanımı gibi önlemler almalarısöylenmelidir.

Trombotik mikroanjiyopati:

BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri (TKI'lar), imatinib için bireysel vaka raporları dahil olmak üzere trombotik mikroanjiyopati (TMA) ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). EğerİMATİS alan bir hastada TMA ile ilişkili laboratuar ya da klinik bulgular meydana gelirse,tedavi bırakılmalı ve ADAMTS13 aktivitesi ve anti-ADAMTS13-antikorunun belirlenmesidahil olmak üzere TMA için kapsamlı bir değerlendirme yapılmalıdır. Eğer düşükADAMTS13 aktivitesi ile birlikte anti-ADAMTS13-antikoru yükselmişse, İMATİS tedavisiyeniden başlatılmamalıdır.

Laboratuvar testleri:

İMATİS ile tedavi sırasında düzenli olarak tam kan sayımları yapılmalıdır. KML hastalarında imatinib tedavisi, nötropeni ya da trombositopeni ile ilişkilendirilmiştir. Bununla birlikte, busitopenilerin ortaya çıkışı, hastalığın tedavi edildiği evreye bağlıdır ve kronik fazda KMLbulunan hastalarla karşılaştırıldığında, hızlanmış fazda KML ya da blast krizinde bulunanhastalarda daha sık olmaktadır. Bu durumda, 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli bölümündeönerildiği gibi İMATİS tedavisi kesilebilir ya da dozu azaltılabilir.

İMATİS alan hastalarda karaciğer fonksiyonu (transaminazlar, bilirubin, alkalen fosfataz) düzenli olarak takip edilmelidir.

Böbrek fonksiyonu bozuk olan hastalarda, imatinib plazma maruziyetinin, böbrek fonksiyonu normal olan hastalara kıyasla daha yüksek olduğu görülmektedir; bunun olası nedeni imatinibibağlanan bir protein olan alfa-asit glikoproteinin (AGP) plazma düzeylerinin bu hastalardadaha yüksek olmasıdır. Böbrek bozukluğu olan hastalarda en düşük başlangıç dozu

8 / 41

verilmelidir. Şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalar dikkatle tedavi edilmelidir. Doz, tolere edilmiyorsa azaltılabilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Uzun süreli imatinib tedavisi, böbrek fonksiyonunda klinik olarak anlamlı azalma ile ilişkili olabilir. Bu nedenle imatinib tedavisine başlanmadan önce böbrek fonksiyonudeğerlendirilmeli ve tedavi sırasında yakından izlenmeli, böbrek fonksiyon bozukluğuaçısından risk faktörleri gösteren hastalara özellikle dikkat edilmelidir. Böbrek fonksiyonbozukluğu gözlenirse, standart tedavi kılavuzları uyarınca uygun kontrol ve tedavi reçeteedilmelidir.

Pediyatrik popülasyon

İmatinib alan çocuklarda ve ergenlik öncesi çocuklarda görülen büyüme geriliğine ilişkin vaka raporları alınmıştır. KML pediyatrik popülasyonundaki gözlemsel bir çalışmada ikiküçük alt kümede pubertal durum veya cinsiyet fark etmeksizin medyan boy standart sapmaskorlarında 12 ve 24 ay sonra istatistiksel olarak anlamlı (fakat klinik anlamlılığı belirsiz) birazalma bildirilmiştir. İmatinib tedavisi görmekte olan çocuklarda büyümenin yakındanizlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.8).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İmatinibin plazma konsantrasyonlarını değiştiren ilaçlar

İmatinibin plazma konsantrasyonlarını artırabilen ilaçlar:

Sitokrom P450 izoenzimlerinden CYP3A4 aktivitesini inhibe eden maddeler (örn. indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sakinavir, telaprevir, nelfinavir ve boseprevir gibi proteazinhibitörleri; ketokonazol, itrakonazol, posakonazol ve varikonazol gibi azol antifungalajanlar; eritromisin, klaritromisin ve telitromisin gibi belirli makrolidler) metabolizmayıazaltabilir ve imatinib konsantrasyonlarını artırabilirler. Sağlıklı deneklere tek dozketokonazol (bir CYP3A4 inhibitörü) ile birlikte uygulandığında, imatinibe maruz kalmadurumunda anlamlı bir artış ortaya çıkmıştır (imatinibin ortalama C_maks ve EAA değerlerisırasıyla % 26 ve % 40 artmıştır). İMATİS, CYP3A4 izoziminin inhibitörleri ile birlikteverilirken dikkatli olunmalıdır.

İmatinibin plazma konsantrasyonlarını azaltabilen ilaçlar:

CYP3A4 aktivitesini indükleyen maddeler (örn. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital, fosfenitoin, pirimidon ya da St. John's Wort olarak da bilinen

Hypericum perforatum

ile eşzamanlı uygulama İMATİS'e maruz kalmayı belirgin şekildeazaltabilir ve bu durum tedavinin başarısız olma riskini arttırabilir. Tedavi öncesi verilenbirden fazla 600 mg rifampisin dozunun ardından tek bir 400 mg imatinib dozununuygulanması, C_maks ve EAA(_0-*) değerlerinde, rifampisin tedavisinin olmadığı durumdaki ilgilideğerlerin en az %54ve %74'ü oranında düşüşe neden olmuştur.. İmatinib ile tedavi edilenmalign gliomalı hastalarda karbamazepin, okskarbazepin ve fenitoin gibi enzim indükleyiciantiepileptik ilaçlar (EIAED'ler) alırken benzer sonuçlar gözlenmiştir. İmatinib için plazmaEAA, EIAED kullanmayan hastalara kıyasla %73 azalmıştır. Rifampisin veya diğer güçlüCYP3A4 indükleyicileri ile imatinibin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

9 / 41

İmatinib ile plazma konsantrasyonu değişebilen ilaçlar:

İmatinib, simvastatinin (CYP3A4 substratı) ortalama C_mak_s ve EAA değerlerini sırasıyla 2- ve 3,5 kat artırmaktadır ve bu durum CYP3A4'ün imatinib tarafından inhibe edildiğinigöstermektedir. Bu nedenle İMATİS, dar bir terapötik pencereye sahip CYP3A4substratlarıyla (örn. siklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin,fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, dosetaksel, kinidin) birlikte uygulandığındadikkatli olunmalıdır. İMATİS, CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer ilaçların daplazma konsantrasyonunu artırabilir (örn. triazolo-benzodiazepinler, dihidropiridin kalsiyumkanal blokörleri, bazı HMG-KoA redüktaz inhibitörleri, örn. statinler, vs.).

İmatinib kullanımı ile birlikte bilinen artmış kanama riski nedeniyle (örn. hemoraji), anti-koagülasyon gerektiren hastalar varfarin gibi kumarin türevleri yerine düşük molekül ağırlıklı ya da standart heparin ile tedavi edilmelidir.

In vitro

ortamda imatinib, CYP3A4 aktivitesini etkileyen konsantrasyonların benzeri konsantrasyonlarda sitokrom P450 izoenzimlerinden CYP2D6 aktivitesini de inhibeetmektedir. Günde iki kez 400 mg dozda uygulanan imatinibin CYP2D6-aracılı metoprololmetabolizması üzerinde zayıf bir inhibitör etkisi vardır; metoprolol C_mak_s ve EAA değerleriyaklaşık %23 kadar artar (%90 GA [1,16 - 1,30]). İmatinib, CYP2D6 substratları ile bir aradauygulandığında doz ayarlamalarının gerekli olmadığı görülmektedir ancak metoprolol gibi darterapötik pencereye sahip CYP2D6 substratları ile dikkatli olunması tavsiye edilir. Metoprololile tedavi edilen hastalarda klinik izlem göz önünde bulundurulmalıdır.

İmatinib

in vitroin vivo

koşullarda, 400 mg imatinib ve 1000 mg parasetamoluygulamasının ardından görülmemiştir. Daha yüksek imatinib ve parasetamol dozlarıçalışılmamıştır. Bu nedenle yüksek dozda İMATİS ve parasetamol eşzamanlı uygulanırkendikkatli olunmalıdır.

Levotiroksin kullanan tiroidektomi hastalarında İMATİS eşzamanlı kullanıldığında levotiroksine plazma maruziyeti azalabilir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri). Bu nedenle dikkat önerilir. Bununla birlikte gözlenen etkileşimin mekanizmasıhalen bilinmemektedir.

Tüm Ph+ ALL hastalarında kemoterapiyle eşzamanlı olarak imatinib uygulanmasıyla ilgili klinik deneyim vardır (bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler), ancak imatinib vekemoterapi rejimleri arasındaki ilaç-ilaç etkileşimleri iyi tanımlanmamıştır. İmatinibin adversetkileri, örn. hepatotoksisite, miyelosupresyon ya da diğerleri artış gösterebilir ve L-asparaginaz ile eşzamanlı kullanımın hepatatoksite artışıyla ilişkili olabileceği bildirilmiştir(bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Bu nedenle, İMATİS'in kombinasyonda kullanımı özeldikkat gerektirmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

10 / 41

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara tedavi sırasında ve tedavi durdurulduktan sonra en az 15 gün boyunca etkili bir kontrasepsiyon uygulamaları önerilmelidir.

Gebelik dönemi

Imatinibin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. İMATİS, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Hayvanlarüzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3Klinik öncesi güvenlilik verileri). İmatinibin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin klinikçalışmalar mevcut değildir. İmatinib alan kadınlarda spontan düşükler ve bebekte konjenitalanomalilerle ilgili pazarlama sonrası raporlar mevcuttur. İMATİS, beklenen fayda, potansiyelriske ağır basmadığı sürece gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Gebelik sırasındakullanılması durumunda, hastaya fetüs üzerindeki potansiyel riskleri hakkında bilgiverilmelidir.

Laktasyon dönemi

İmatinibin insan sütüne geçişi hakkında sınırlı bilgi vardır. Emziren iki kadında yapılan çalışmalar hem imatinibin hem de aktif metabolitinin anne sütüne geçebileceğini ortayakoymuştur.. Tek bir hastada incelenen süt plazma oranı, imatinib için 0,5, metaboliti için ise0,9 olarak belirlenerek metabolitin süte daha fazla geçtiğini düşündürmüştür. İmatinib vemetabolitinin toplam konsantrasyonu ve bebeklerin maksimum günlük süt alımıdüşünüldüğünde, toplam maruziyetin düşük olması beklenir (bir terapötik dozun ~%10'u).Bununla birlikte, bebeğin imatinibe düşük dozlarda maruz kalmasının etkileribilinmediğinden, anneler İMATİS tedavisi sırasında ve tedavi durdurulduktan sonra en az 15gün boyunca bebeklerini emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Yapılan klinik dışı çalışmalarda, üreme parametreleri üzerinde etkiler gözlenmiş olsa da dişi ve erkek farelerin fertiliteleri etkilenmemiştir (bkz. Bölüm 5.3). İmatinib alan hastalarda ilacınfertilite ve gametogenez üzerindeki etkileri ile ilgili çalışmalar yapılmamıştır. İMATİStedavisi gören ve fertilite konusunda endişe duyan hastalar hekimlerine danışmalıdır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Hastalara imatinib ile tedavi sırasında baş dönmesi, somnolans ya da bulanık görme gibi istenmeyen etkiler yaşayabilecekleri bildirilmelidir. Bu nedenle, araba ya da araç kullanırkendikkatli olunması önerilmelidir.

11 / 41

4.8. İstenmeyen etkiler

İleri aşamalarda maligniteleri olan hastalarda, altta yatan hastalık, progresyon ve sayısız tıbbi ürünün eşzamanlı uygulanması ile bağlantılı çeşitli semptomlar nedeniyle adversreaksiyonların nedensellik ilişkisinin değerlendirilmesini zorlaştıran sayısız karmaşıklaştırıcıtıbbi durum mevcut olabilir.

KML klinik çalışmalarında ilaçla ilişkili advers reaksiyonlar nedeniyle ilacın kesilmesi durumu, yeni tanı konan hastaların %2,4'ünde, interferon tedavisinin başarısız olmasındansonra geç kronik fazdaki hastaların %4'ünde, interferon tedavisinin başarısız olmasındansonra hızlanmış fazdaki hastaların %4'ünde ve interferon tedavisinin başarısız olmasındansonra blast krizindeki hastaların %5'inde gözlenmiştir. GIST çalışmasında ilaç, hastaların%4'üne ilaçla ilişkili advers reaksiyonlar nedeniyle kesilmiştir.İki istisna haricinde adversreaksiyonlar tüm endikasyonlarda benzer olmuştur. GIST ile karşılaştırıldığında KMLhastalarında daha fazla miyelosüpresyon görülmüştür, bu durum olasılıkla altta yatan hastalıkile ilişkilidir. Rezekte edilemeyen ve/veya metastatik GIST'li hastalarda yürütülen birçalışmada 7 (%5) hasta CTC derece 3/4 GI kanamalar (3 hasta), tümör içi kanamalar (3 hasta)ya da ikisini birden (1 hasta) yaşamıştır. GI tümör bölgeleri GI kanamaların kaynağı olmuşolabilir (bkz. Bölüm 4.4). GI ve tümör kanamaları ciddi ve bazen ölümcül olabilmektedir. Heriki endikasyonda en sık bildirilen (>%10) ilaçla ilişkili advers reaksiyonlar hafif bulantı,kusma, ishal, abdominal ağrı, yorgunluk, kas ağrısı, kas krampları ve döküntü olmuştur.Yüzeysel ödemler tüm çalışmalarda yaygın bir bulgu olmuş ve temelde periorbital ya da altuzuv ödemleri şeklinde tarif edilmiştir. Bununla birlikte, bu ödemler nadiren şiddetli olmuş vediüretiklerle, diğer destekleyici önlemlerle veya imatinib dozu azaltılarak kontroledilebilmiştir.

İmatinib Ph+ ALL hastalarında yüksek doz kemoterapi ile kombine edildiğine transaminaz yükselmesi ve hiperbilirubinemi formunda geçici karaciğer toksisitesi gözlenmiştir. Sınırlıgüvenlilik veritabanı göz önünde bulundurulduğunda, çocuklarda şu ana kadar bildirilenadvers olaylar, erişkin Ph+ ALL hastalarında bilinen güvenlilik profili ile uyumludur. Ph+ALL hastası çocuklardaki güvenlilik veritabanı çok sınırlı olmakla birlikte herhangi bir yenigüvenlilik endişesi tanımlanmamıştır.

Plevral efüzyon, assit, pulmoner ödem ve yüzeysel ödemin eşlik ettiği ya da etmediği hızlı kilo artışı gibi çeşitli advers reaksiyonlar kolektif olarak “sıvı tutulumu” şeklinde tarifedilebilir. Bu reaksiyonlar genellikle imatinib tedavisi geçici olarak durdurularak vediüretiklerle ya da diğer uygun destekleyici bakım önlemleriyle kontrol edilebilmektedir.

Diğer yandan, bu reaksiyonların bazıları şiddetli ya da yaşamı tehdit edici olabilmektedir ve blast krizi olan çeşitli hastalar plevral efüzyon, konjestif kalp yetmezliği ve böbrekyetmezliğinden oluşan kompleks bir klinik öykü ile yaşamlarını kaybetmiştir. Pediyatrikklinik çalışmalarda özel bir güvenlilik bulgusu söz konusu olmamıştır.

12 / 41

Advers reaksiyonlar en sık görülen en önce olmak üzere ve şu sınıflandırma uygulanarak sıklıklarına göre sıralanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (> 1/100, < 1/10); yaygın olmayan(> 1/1.000, < 1/100); seyrek (> 1/10.000, < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Aşağıda bildirilen advers reaksiyonlar vesıklıkları, KML ve GIST için yürütülen çalışmalara dayanmaktadır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın olmayan:	Herpes zoster, herpes simplex, nazofarenjit, pnömoni1, sinüzit, selülit, üst solunum yolu enfeksiyonu, influenza, idrar yoluenfeksiyonu, gastroenteritis, sepsis
Seyrek:	Fungal enfeksiyon
Bilinmiyor:	Hepatit B reaktivasyonu*
(Kist ve polipler t	e dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar
Seyrek:	Tümör lizis sendromu
Bilinmiyor	Tümör kanaması/tümör nekrozu*
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok yaygın:	Nötropeni, trombositopeni, anemi
Yaygın:	Pansitopeni, febril nötropeni
Yaygın olmayan:	Trombositemi, lenfopeni, kemik iliği depresyonu, eozinofili, lenfadenopati
Seyrek:	Hemolitik anemi, trombotik mikroanjiyopati
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Bilinmiyor:	Anafilaktik şok*
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın:	Anoreksi
Yaygın olmayan:	Hipokalemi, iştah artışı, hipofosfatemi, iştah azalması, dehidrasyon, gut, hiperürisemi, hiperkalsemi, hiperglisemi, hiponatremi
Seyrek:	Hiperkalemi, hipomagnezemi
Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın:	Uykusuzluk

13 / 41

Yaygın olmayan:	Depresyon, libido azalması, anksiyete
Seyrek:	Konfüzyon
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın:	Baş ağrısı2
Yaygın:	Baş dönmesi-sersemlik, parestezi, tat duyusu bozuklukları, hipoestezi
Yaygın olmayan:	Migren, somnolans, senkop, periferik nöropati, bellek bozukluğu, siyatik, huzursuz bacak sendromu, tremor, beyin kanaması
Seyrek:	Kafa-içi basıncının artması, konvülziyon, optik nörit
Bilinmiyor:	Serebral ödem*
Göz hastalıkları
Yaygın:	Göz kapağı ödemi, lakrimasyon artışı, konjunktiva kanaması, konjunktivit, göz kuruması, bulanık görme
Yaygın olmayan:	Göz tahrişi, göz ağrısı, orbita ödemi, sklera kanaması, retina kanaması, blefarit, maküla ödemi
Seyrek:	Katarakt, glokom, papilödem
Bilinmiyor:	Vitröz kanama*
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygın olmayan:	Vertigo, kulak çınlaması, işitme kaybı
Kardiyak hastalıklar
Yaygın olmayan:	Palpitasyonlar, taşikardi, konjestif kalp yetmezliği , pulmoner ödem
Seyrek:	Aritmi, atriyal fibrilasyon, kardiyak arest, miyokard enfarktüsü, angina pektoris, perikardiyal efüzyon
Bilinmiyor:	Perikardit*, kalp tamponadı*
Vasküler hastalıklar4
Yaygın:	Al basması, kanama
Yaygın olmayan:	Hipertansiyon, hematom, subdural hematom, periferik soğukluk, hipotansiyon, Raynaud fenomeni
Bilinmiyor:	Tromboz/emboli*

14 / 41

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Yaygın:	Dispne, burun kanaması, öksürük
Yaygın olmayan:	Plevral efüzyon5, faringolaringeal ağrı, farenjit
Seyrek:	Plevra ağrısı, pulmoner fibroz, pulmoner hipertansiyon, pulmoner kanama
Bilinmiyor:	Akut respiratuvar yetmezlik11*, interstisyal akciğer hastalığı*
Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın:	Bulantı, ishal, kusma, dispepsi, karın ağrısı6
Yaygın:	Aşırı miktarda bağırsak gazları, karında gerilme, gastro-özofageal reflü, kabızlık, ağız kuruması, gastrit
Yaygın olmayan:	Stomatit, ağız ülserasyonu, gastrointestinal kanama , geğirme, melena, özofajit, asit, gastrik ülser, kan kusma, dudak iltihabı,disfaji, pankreatit
Seyrek:	Kolit, ileus, enflamatuar bağırsak hastalığı
Bilinmiyor:	İleus/intestinal obstrüksiyon*, gastrointestinal perforasyon*, divertikülit*, gastrik antral vasküler ektazi (GAVE)*
Hepato-bilier hastalıklar
Yaygın:	Karaciğer enzimlerinde artış
Yaygın olmayan:	Hiperbilirubinemi, hepatit, sarılık
Seyrek:	u Karaciğer yetmezliği , hepatik nekroz
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok yaygın:	Periorbital ödem, dermatit/egzama/deri döküntüsü
Yaygın:	Kaşıntı, yüz ödemi, deride kuruma, eritem, alopesi, gece terlemeleri, ışığa duyarlılık reaksiyonu
Yaygın olmayan:	Püstüler döküntü, kontüzyon, terlemede artış, ürtiker, ekimoz, çürük eğiliminde artış, hipotrikoz, deride hipopigmentasyon, eksfoliyatifdermatit, tırnak kırılması, folikülit, peteşiler, psoriazis, purpura,deride hiperpigmentasyon, büllöz erupsiyonlar

15 / 41

Seyrek:	Akut febril nötrofilik dermatoz (Sweet's hastalığı), tırnakta renk kaybı, anjiyonörotik ödem, veziküler döküntü, eritem multiform,lökositoklastik vaskülit, Stevens-Johnson sendromu, akut jeneralizeekzantematöz püstülozis (AGEP)
Bilinmiyor:	Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (el-ayak sendromu)*, likenoid keratoz*, liken planuz*, toksik epidermal nekroliz*,eozinofili ve sistemik semptomlarla ilaç döküntüsü (DRESSsendromu)*, psödoporfiri*
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Çok yaygın:	Kas spazmları ve krampları, miyalji9, artralji, kemik ağrısı10 da dahil olmak üzere kas-iskelet ağrıları
Yaygın:	Eklemlerde şişme
Yaygın olmayan:	Kaslarda ve eklemlerde sertlik
Seyrek:	Kas zayıflığı, artrit, rabdomiyoliz/miyopati
Bilinmiyor:	Avasküler nekroz/kalça osteonekrozu*, çocuklarda büyüme geriliği*
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın olmayan:	Böbrek ağrısı, hematüri, akut böbrek yetmezliği, idrar sıklığında artış
Bilinmiyor:	Kronik böbrek yetmezliği
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Yaygın olmayan:	Jinekomasti, erektil disfonksiyon, menoraji, düzensiz menstrüasyon, cinsel disfonksiyon, meme başında ağrı, memelerde büyüme,skrotum ödemi
Çok seyrek:	Hemorajik korpus luteum, hemorajik over kisti
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın:	Sıvı retansiyonu ve ödem, yorgunluk
Yaygın:	Güçsüzlük, pireksi, anazarka, titreme nöbetleri, kaslarda sertlikler
Yaygın olmayan:	Göğüs ağrısı, keyifsizlik
Laboratuvar bulguları
Çok yaygın:	Vücut ağırlığı artışı
Yaygın:	Vücut ağırlığı azalması

16 / 41

Laboratuvar testi anormallikleri Hematoloji

KML'de başta nötropeni ve trombositopeni olmak üzere sitopeniler tüm çalışmaların devamlı bir bulgusu olmuş, > 750 mg gibi daha yüksek dozlarda daha sık oldukları düşünülmüştür (fazI çalışma). Bununla birlikte, sitopenilerin ortaya çıkışı, aynı zamanda açıkça hastalığınevresine de bağlı olmuştur. Sitopeniler, yeni tanı konulan KML vakalarında, diğer vakalarakıyasla daha seyrektir. Evre 3 veya 4 nötropenilerin (ANC <1,0xl0⁹/L) ve trombositopenilerin(trombosit sayısı <50xl0⁹/L) blast krizindeki ve hızlanmış fazdaki sıklığı, yeni tanı konulankronik faz KML vakalarındakinin 4-6 katıdır. Yeni tanı kronik faz KML vakalarında % 16,7nötropeni ve

%

8,9 trombositopeni görülürken, bu oranlar hızlanmış ve blastik fazda sırasıyla,% 59-64 ve % 44-63 olarak bildirilmiştir. Yeni tanı konulmuş olan kronik faz KMLvakalarında evre 4 nötropeni (ANC <0.5xl0⁹/L) ve trombositopeni (trombosit sayısı <10xl0⁹/L), sırasıyla yalnızca %3,6 ve <%1 oranında görülmüştür. Nötropenik vetrombositopenik periyotların ortalama süresi genellikle sırasıyla 2 ve 3. haftalar arasında ve 3ve 4. haftalar arasında yer almıştır. Bu olaylar, genellikle İMATİS ile tedavinin dozuazaltılarak ya da tedavi kesilerek kontrol edilebilir, ancak bazı nadir vakalarda kalıcı olarak

17 / 41

tedavinin bırakılmasına neden olabilir. Pediyatrik KML hastalarında en sık gözlenen toksisiteler; nötropeni, trombositopeni ve anemi dahil olmak üzere 3 ya da 4. derecesitopeniler olmuştur. Bunlar genellikle ilk birkaç ay içerisinde gerçekleşmektedir.

Rezeke edilemeyen ya da metastatik malign GIST (çalışma B2222) bulunan hastalarda, sırasıyla hastaların

%

5,4 ve % 0,7'sinde evre 3 ve 4 anemi bildirilmiştir ve bu durum enazından bazı hastalarda gastrointestinal ya da intra-tümöral kanamayla ilişkili olabilir.Sırasıyla hastaların % 7,5 ve %2,7'sinde evre 3 ve 4 nötropeni ve hastaların % 0,7'sinde evre3 trombositopeni görülmüştür. Hiçbir hastada evre 4 trombositopeni gelişmemiştir. Özellikletedavinin ilk 6 haftasında beyaz kan hücresi ve nötrofil sayılarında azalmalar ortaya çıkmış,bu değerler daha sonra nispeten sabit kalmıştır.

Biyokimya

KML hastalarında transaminazlarda (< % 5) ya da bilirubinde (< %1) ciddi artışlar olmuştur ve genellikle doz azaltılarak ya da kesilerek (bu epizodların ortalama süresi yaklaşık 1 haftaolmuştur) kontrol altına alınmıştır. KML hastaların % 1'inden azında karaciğer laboratuaranormallikleri nedeniyle tedavi sürekli olarak kesilmiştir. GIST hastalarının (çalışma B2222)%6,8'inde 3. veya 4. evre ALT (alanin aminotransferaz); %4,8'inde 3. veya 4. evre AST(aspartat aminotransferaz) yükselmeleri kaydedilmiş; bilirubin düzeyi yükselen hastalarınoranı %3'ün altında kalmıştır.

Nadir sitolitik ve kolestatik hepatit ve karaciğer yetmezliği olguları söz konusu olmuştur; yüksek doz parasetamol kullanan bir hasta dahil olmak üzere bunların bazıları ölümlesonuçlanmıştır.

Seçili advers reaksiyonların tanımlanmasıHepatit B reaktivasyonu

BCR-ABL TKI'lerle ilişkili olarak hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bazı vakalarda, karaciğer nakliyle veya ölümle sonuçlanan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatitortaya çıkmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr

; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Terapötik dozlardan daha yüksek dozlarla deneyim sınırlıdır. İmatinib doz aşımı ile ilgili bireysel vakalar spontan olarak ve literatürde bildirilmiştir. Genellikle, bu vakalarda bildirilensonuçlar düzelme ya da iyileşme şeklinde olmuştur. Doz aşımı halinde, hasta gözlem altındatutulmalı ve uygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

18 / 41

Farklı doz aralıklarında bildirilen olaylar aşağıda verilmiştir:

Erişkinlerde doz aşımı:

1200 ila 1600 mg (1 ila 10 gün arasında değişen sürelerle): Bulantı, kusma, diyare, döküntü, eritem, ödem, şişme, yorgunluk, kas spazmları, trombositopeni, pansitopeni, karın ağrısı, başağrısı, iştahta azalma.

1800 ila 3200 mg (6 gün boyunca günde 3,200 mg'a kadar dozlar): Güçsüzlük, miyalji, CPK düzeyinde yükselme, bilirubin düzeyinde yükselme, gastrointestinal ağrı.

6400 mg (tek doz): Literatürde yer alan bir vakada, bulantı, kusma, karın ağrısı, pireksi, yüzde şişme, nötrofil sayısında azalma, transaminaz düzeylerinde yükselme görülen bir hastabildirilmiştir.

8 ila 10 g (tek doz): Kusma ve gastrointestinal ağrı bildirilmiştir.

Pediyatrik doz aşımı:

400 mg'lık tek doza maruz kalan 3 yaşındaki bir erkek çocukta kusma, diyare ve anoreksi; 980 mg'lık tek doza maruz kalan 3 yaşındaki diğer bir erkek çocukta ise lökosit sayısındaazalma ve diyare görülmüştür.

Doz aşımı durumunda hasta gözlemlenmeli ve uygun destek tedavisi verilmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajan, protein-tirozin kinaz inhibitörü ATC kodu: L01EA01

Etki mekanizması:

İmatinib küçük bir molekül yapısına sahip bir protein-tirozin kinaz inhibitörüdür; Bcr-Abl tirozin kinaz (TK) aktivitesini ve birçok reseptör TK'yı kuvvetli bir şekilde inhibe etmektedir:KIT, c-KIT proto-onkogen tarafından kodlanan kök hücre faktörü (Stem cell factor - SCF)reseptörü, diskoidin etki bölgesine ait reseptörler (DDR1 ve DDR2), koloni uyarıcı faktörreseptörü (CSF-1R), trombosit kökenli büyüme faktörü (Platelet derived growth factor -PDGF) reseptörleri alfa ve beta (PDGFR-alfa ve PDGFR-beta). İmatinib aynı zamanda bureseptör kinazların aktivasyonunun aracılık ettiği hücresel olayları da inhibe edebilmektedir.

Farmakodinamik etkiler:İmatinib,

in vitro,in vivo

düzeylerde kırılma noktalarının yoğunlaştığı bölge-Abelson (Bcr-Abl) tirozin kinazı güçlü bir şekilde inhibe eden bir protein-tirozin kinaz inhibitörüdür. Bileşik, Bcr-Abl pozitif hücre dizilerinde, Philadelphia kromozompozitif KML ve ALL hastalarının yeni lösemi hücrelerinde selektif olarak proliferasyonuinhibe etmekte ve apopitozisi uyarmaktadır.

Bileşik,

in vivo

olarak, Bcr-Abl pozitif tümör hücreleri kullanılan hayvan modellerinde tek ajan olarak anti-tümör aktivite gösterir.

19 / 41

İmatinib, aynı zamanda trombosit türevi büyüme faktörü (Platelet derived growth factor -PDGF) ve kök hücre faktörü (Stem cell factor - SCF), c-KIT için reseptör tirozin kinazların bir inhibitörüdür ve PDGF- ve SCF- tarafından yönlendirilen hücresel olayları inhibe eder.

InvitroKronik Miyeloid Lösemide Klinik Çalışmalar

İmatinibin etkinliği, bir bütün olarak elde edilen hematolojik ve sitogenetik yanıt oranlarını ve hastalıksız sağkalım süresini temel alır. Yeni tanı almış KML harici, hastalık ilişkilisemptomların iyileşmesi veya sağkalım süresinin artması gibi klinik faydaların olduğunugösteren kontrollü çalışma yoktur.

İleri evre, blast veya hızlandırılmış faz hastalıkta Philadelphia kromozomu pozitif (Ph +) KML, diğer Ph + lösemiler veya kronik fazda KML'si olan fakat daha önce interferon-alfa(IFN) tedavisinde başarısız olunan hastalarda üç büyük, uluslararası, açık etiketli, kontrollüolmayan Faz II çalışma yapılmıştır. Yeni tanı almış Ph + KML hastalarında büyük, açıketiketli, çok merkezli, uluslararası, randomize bir Faz III çalışma yürütülmüştür. Ek olarak, ikiFaz I çalışmada ve bir Faz II çalışmada çocuklar tedavi edilmiştir.

Bütün klinik çalışmalarda hastaların %38-40'ının en az 60, %10-12'sinin en az 70 yaşında olduğu bildirilmiştir.

Kronik faz, yeni tanı konulmuş:

Bu faz III çalışmasında, imatinib monoterapisi, interferon-alfa (IFN) + sitarabin (Ara-C) kombinasyonuyla karşılaştırılmıştır. Yanıtsızlık (6 ayda tamhematolojik yanıt (CHR) olmaması, artan WBC, 24 ayda majör sitogenetik yanıt (MCyR)olmaması), yanıt kaybı (CHR veya MCyR kaybı) veya tedaviye şiddetli intolerans gösterenhastaların alternatif tedavi koluna geçmelerine izin verilmiştir. İmatinib grubundaki hastalardagünde 400 miligramlık doz kullanılmıştır. IFN grubunda, hastalar 10 gün/ay boyuncasubkutan Ara-C 20 mg/m /gün ile kombinasyon halinde subkutan olarak 5 MlU/m /gün hedefIFN dozu ile tedavi edilmiştir.

Toplam 1106 (her grupta 553) hasta, randomize edilmiştir. İki kol arasında çalışma başlangıcı özellikleri iyi düzeyde dengelenmiştir. Medyan yaş 51 yıl (aralık 18-70 yıl) olup, hastaların

%

21,9'u 60 yaşında veya üzerindedir. % 59'u erkek ve % 41'i kadın; % 89,9'u beyaz ve % 4,7'sisiyah hastalardan oluşmuştur. Son hastanın çalışmaya alınmasından yedi yıl sonra, imatinib veIFN kollarında medyan birinci basamak tedavi süresi sırasıyla 82 ve 8 ay olmuştur. İmatinibile ikinci basamak tedavinin medyan süresi 64 aydır. Genel olarak, birinci basamak olarakimatinib alan hastalarda verilen ortalama günlük doz 406±76 mg'dır. Çalışmanın primeretkililik sonlanım noktası progresyonsuz sağkalımdır. Progresyon, aşağıdaki olaylardanherhangi biri olarak tanımlanmıştır: hızlanmış faz veya blast krizine progresyon, ölüm, CHR

20 / 41

veya MCyR kaybı ya da uygun terapötik tedaviye rağmen bir CHR'ye ulaşamayan hastalarda WBC artışı. Ana sitogenetik yanıt, hematolojik yanıt, moleküler yanıt (minimal rezidüelhastalığın değerlendirilmesi), hızlandırılmış faza kadar geçen süre veya blast krizi ve hayattakalma, ana sekonder sonlanım noktalarıdır. Yanıt verileri Tablo 2'de gösterilmektedir.

Tablo 2 Yeni tanı konulan KML çalışmasındaki yanıt oranları (84 aylık veri)

( En iyi yanıt oranları) İmatinib IFN+Ara-C n=553 n=553 Hematolojik yanıt THY oranı n (%) 534 (96,6)* 313 (56,6)* [%95 güven aralığı] 94,7, 97,9 52,.4, 60,8 Sitogenetik yanıt Maj ör yanıt n (%) 490 (88,6)* 129 (23,3)* [%95 güven aralığı] [85,7, 91,1] [19,9, 27,1] Tam CyR n (%) 456 (82,5)* 64 (11,6)* Kısmi CyR n (%) 34 (6,1) 65 (11,8) Moleküler Yanıt** 12 aydaki majör yanıt (%) 50,2 9,6 24 aydaki maj ör yanıt (%) 70,2 25 84 aydaki maj ör yanıt (%) 87,9 75 * p<0,001, Fischer's exact test ** Moleküler yanıt oranları erişilebilir verilere bağlıdır. Hematolojik yanıt kriterleri (bütün yanıtlar >4 hafta sonra doğrulanmalıdır): Kandaki lökosit sayısı < 10 x109/L, trombosit sayısı < 450 x109/L, miyelosit+metamiyelosit < %5; kanda blast hücresi veya promiyelosit yok, bazofiller <%20, kemik iliği dışında hastalık yok Sitogenetik yanıt kriterleri: tam (%0 Ph+ metafazlar), kısmi (%1-35), minör (%36-65) veyaminimal (%66-95) Majör yanıt (%0-35), hem kısmi hem tam yanıtları içerir [1]. Majör moleküler yanıt kriterleri: Gerçek-zaman kantitatif revers kriptaz polimeraz zincir reaksiyonuyla ölçülen Bcr-Abl transkriptlerinin periferik kanda, başlangıç düzeyine göre en az 3 log azalması.

Birinci basamak tedavide tam hematolojik yanıt, majör sitogenetik yanıt ve tam sitogenetik yanıt oranları, son muayene tarihinde yanıtsızlıkların sansürlendiği Kaplan-Meier yaklaşımıkullanılarak hesaplanmıştır. Bu yaklaşım kullanıldığında, imatinib ile birinci basamak tedaviiçin hesaplanan kümülatif yanıt oranları 12 aylık tedaviden 84 aylık tedaviye şu şekildedüzelme göstermiştir: THY %96,4'ten %98,4'e ve TSY %69,5'ten %87,2'ye.

7 yıllık takipte, imatinib grubunda 93 (%16,8) olay olmuştur: 37 (%6,7) hızlanmış faz/blastik kriz (AF/BK) ilerleme, 31 (%5,6) major sitogenetik yanıt (MSY) kaybı, 15 (%2,7) tamhematolojik yanıt (THY) kaybı ya da white blood cell (beyaz kan hücresi) (WBC) artışı ve 10(%1,8) KML ile ilişkisiz ölüm. Buna karşılık IFN+Ara-C grubunda 165 (%29,8) olay olmuşve bunların 130'u birinci seçenek IFN+Ara-C tedavisi sırasında meydana gelmiştir.

21 / 41

Tedavide geçen süre ile birlikte hızlandırılmış faza veya blast krizine yıllık progresyon oranı azalmış ve dördüncü ve beşinci yıllarda yıllık

%

1'den az olmuştur. 84 ayda progresyonsuzsağkalım tahmini oranı imatinib grubunda %81,2 ve kontrol grubunda %60,6 bulunmuştur (p< 0,001). İmatinib için herhangi bir türdeki yıllık progresyon oranları da zamanla azalmıştır.

İmatinib ve IFN+Ara-C gruplarında, sırasıyla, toplam 71 (%12,8) ve 85 (%15,4) hasta ölmüştür. 84 ayda randomize imatinib ve IFN+Ara-C gruplarında tahmin edilen genelsağkalım, sırasıyla %86,4 (83, 90) ve %83,3 (80, 87) düzeyindedir (p=0,073, log-rank testi).Bu olaya kadar geçen zaman sonlanım noktası, IFN + Ara-C'den imatinibe yüksek geçişoranından büyük ölçüde etkilenir.

İmatinib tedavisinin kronik fazdaki, yeni tanı konulmuş KML'deki sağkalım etkisi, aynı rejimde IFN+Ara-C (n=325) kullanılan başka bir Faz III çalışmadan elde edilen birincilverilerle birlikte yukarıda belirtilen imatinib verilerinin retrospektif analizinde ayrıntılı olarakincelenmiştir. Bu yayında, genel sağkalım bakımından imatinibin IFN+Ara-C karşısındakiüstünlüğü kanıtlanmıştır (p<0,001); 42 ay içinde 47 (%8,5) imatinib hastası ve 63 (%19,4)IFN+Ara-C hastası ölmüştür.

İmatinib tedavisindeki hastalarda sitogenetik yanıt ve moleküler yanıt derecesi, uzun dönem sonuçlar üzerinde açık bir etkiye sahip olmuştur. 12 ayda TSY'si (KSY) olan hastalarıntahmini %96'sında (%93) akselere faza/blast krizine progresyon olmazken 12 ayda MSY'siolmayan hastaların sadece %81'inde 84 ayda ilerlemiş KML'ye progresyon olmadığıgörülmüştür (genel p<0,001, TSY ile KSY arasında p=0,25).12 ayda Bcr-Abl

transkriptlerinde en az 3 logaritmalık azalması olan hastalarda akselere faza/blast krizine progresyonsuz kalma olasılığı 84 ayda %99 bulunmuştur 18 aylık dönüm noktası analizinedayanılarak benzer bulgular tespit edilmiştir.

Bu çalışmada günde 400 mg'dan 600 mg'a, ardından günde 600 mg'dan 800 mg'a doz artırımlarına izin verilmiştir. 42 aylık izlem sonrasında 11 hasta sitogenetik yanıtlarındadoğrulanmış bir kayıp (4 hafta içinde) deneyimlemiştir. Bu 11 hastanın 4'ünde doz günde 800mg'a artırılmış olup hastaların 2'si sitogenetik yanıtı tekrar elde etmiş (1'inde kısmi, 1'indetam; tam yanıt elde eden ayrıca moleküler yanıta da ulaşmıştır), diğer yandan dozlarıartırılmayan 7 hastanın sadece biri tam sitogenetik yanıtı tekrar elde etmiştir. Doz artırımıöncesindeki hasta popülasyonu (n=551) ile karşılaştırıldığında, dozun günde 800 mg'ayükseltildiği 40 hastada bazı advers reaksiyonların yüzdesi daha yüksek olmuştur. Daha sıkgörülen advers reaksiyonlar gastrointestinal hemorajileri, konjonktivit ve transaminazlar veyabilirubinde yükselmeyi içermiştir. Diğer advers olaylar daha düşük ya da eşit sıklıklabildirilmiştir.

Kronik faz, interferon tedavisinin başarısız kaldığı hastalar:

532 hasta, 400 miligramlık başlangıç dozuyla tedavi edilmiştir. Bu hastalar; hematolojik başarısızlık (%29), sitogenetikbaşarısızlık (%35) veya interferon intoleransı (%36) olmak üzere başlıca 3 gruba ayrılmıştır.Hastalar daha önce medyan 14 ay boyunca >25x10⁶ IU/hafta dozlarda IFN tedavisi görmüştürve hepsi de geç kronik fazdadır; tanıdan itibaren geçen medyan süre 32 aydır. Çalışmanın

22 / 41

birincil etkililik değişkeni majör sitogenetik yanıt oranıdır (tam yanıt artı kısmi yanıt, kemik iliğinde %0 ila %35 Ph+ metafaz).

Bu çalışmada hastaların %65'i bir majör sitogenetik yanıta ulaşmıştır; hastaların %53'ünde (doğrulanmış %43) yanıt tamdır (Tablo 3). Hastaların %95'inde tam hematolojik yanıtaulaşılmıştır.

Hızlanmış faz:

Bu fazdaki 235 KML vakasının ilk 77'sinde tedaviye günde 400 mg ile başlanmıştır; daha sonra çalışma protokolü, daha yüksek imatinib dozlarının kullanılmasınaolanak tanıyacak şekilde tadil edilmiştir ve geriye kalan 158 hasta, başlangıçta 600 mgimatinib kullanmıştır.

Tam hematolojik yanıt, hiçbir lösemi kanıtının mevcut olmaması (kemik iliğindeki ve kandaki blast hücrelerinin kaybolması, ancak periferik kan tablosunda, tam yanıt için gerekendüzelmenin gerçekleşmemesi) veya kronik faz kronik miyeloid lösemiye dönüş olaraktanımlanan tam hematolojik yanıt elde edilme oranı, bu çalışmanın etkililik konusundakideğerlendirilen primer parametresi olmuştur. Doğrulanmış hematolojik yanıt, hastaların %71,5'inde elde edilmiştir (Tablo 3). Bu hastalardan %27,7'sinde ayrıca majör sitogenetik yanıt(% 20,4'ünde [doğrulanmış %16] tam sitogenetik yanıt) alınmış olması önemlidir. 600 mgimatinib kullanan hastalarda bugünkü saptamalara göre tahmini ortanca (medyan) hastalıksızsağkalım ve genel sağkalım oranları, sırasıyla 22,9 ay ve 42,5 ay olarak hesaplanmıştır.

Miyeloid blast krizi:

Bu çalışma, blast krizi gelişmiş olan 260 hasta üzerinde yapılmıştır. Bu hastaların 95'i (%37'si), hızlanmış faz veya yine blast krizi nedeniyle daha önce dekemoterapi görmüştür (“önceden tedavi edilmiş olan hastalar”), 165 (%63) hastada ise dahaönce kemoterapi uygulanmamıştır (“önceden tedavi edilmemiş olan hastalar”). Başlangıçdozu, ilk 37 hastada 400 miligramdı; daha sonra yapılan protokol tadilatı, daha yüksekdozların kullanılmasına olanak verdiğinden, diğer 223 hasta, başlangıçta 600 mg imatinibkullanmıştır.

Primer etkililik parametresi, hızlanmış faz çalışmasında olduğu gibi yine tam hematolojik yanıt, lösemi kanıtının mevcut olmaması veya kronik faza dönüş olarak tanımlanan,hematolojik yanıt oranı olmuştur. Hastaların %31'inde hematolojik yanıt elde edilmiştir (dahaönce tedavi görmemiş hastalarda %36, daha önce tedavi görmüş hastalarda %22). 600 mgimatinib kullanan hastalardaki hematolojik yanıt oranı, 400 mg imatinib kullanmış olanlarakıyasla daha yüksektir (%16'ya karşılık %33, p=0,0220). Daha önceden tedavi edilmemiş vetedavi edilmiş hastaların mevcut tahmini ortalama sağkalımı sırasıyla 7,7 ve 4,7 aydır.

Lenfoid blast krizi:

Faz I çalışmalara sınırlı sayıda hasta kaydedilmiştir (n=10). Hematolojik yanıt oranı, 2-3 aylık süre ile %70 bulunmuştur.

23 / 41

Tablo 3 KML vakalarında elde edilen yanıtlar Çalışma 0110 Çalışma 0109 Çalışma 0102 37 aylık veri 40,5 aylık veri 38 aylık veri Kronik faz, Hızlanmış faz Miyeloid blast krizi IFN başarısızlığı (n=532) (n=235) (n=260) Hastaların yüzdesi (%95 güven aralığı) Hematolojik yanıt1 %95 (92,3-96,3) %71 (65,3-77,2) % 31 (25,2-36,8) Tam hematolojik yanıt (THY) %95 %42 %8 Lösemi kanıtı yok (NEL) - %12 %5 Kronik faza dönüş (RTC) - %17 %18 Majör sitogenetik yanıt2 %65 (61,2-69,5) %28 (22,0-33,9) %15 (11,2-20,4) Tam %53 %20 %7 (Onaylanmış3) [%95 CI] % 43 (38,6,2 -47,2) % 16 (11,3 - 21,0) % 2 (0,6 - 4,4) Kısmi %12 %7 %8

1Hematolojik yanıt kriterleri (bütün yanıtlar >4 hafta sonra doğrulanmış olmalıdır): THY: çalışma 0110 [kandaki WBC <10 x109/L, trombosit sayısı <450x109/L, miyelosit + metamiyelosit <5% , kanda blast veya promiyelosit yok, bazofiller < %20, kemik iliği dışında hastalıkyok] ve çalışma 0102 ve 0109 [ANC>1,5 xl09/L, trombosit sayısı >100 x 109/L, kanda blast hücresiyok, BM blast hücresi oranı < %5 ve BM dışında hastalık yok] NEL: THY ile aynı kriterler; yalnızca ANC >1 x109/L ve trombosit sayısı >20 xl09/L (çalışma 0102 ve 0109'da) RTC: BM ve PB blast hücresi oranı <%15; BM ve PB blast hücresi + promiyelosit oranı <%30, PB bazofil oranı <%20, dalak ve karaciğer hariç BM dışında hastalık yok (çalışma 0102 ve 0109'da) ANC = mutlak nötrofil sayısı, BM = kemik iliği, PB = periferik kan, WBC = lökosit sayısı 2Sitogenetik yanıt kriterleri: Majör yanıt = tam (%0 Ph+ metafaz) + kısmi (% 1-35) yanıt 3İlk kemik iliği çalışmasından en az bir ay sonra gerçekleştirilen ikinci kemik iliği sitogenetik değerlendirmesiyle doğrulanan tam sitogenetik yanıt.

Pediyatrik hastalar:

Kronik faz KML'si (n=11) veya blast krizi aşamasında KML'si ya da Ph+ akut lösemileri (n=15) olan, 18 yaş altı toplam 26 pediyatrik hasta bir faz I doz yükseltmeçalışmasına kaydedilmiştir. Bu, yoğun ön tedavi görmüş hastalardan oluşan birpopülasyondur: hastaların %46'sı önceden BMT ve %73'ü önceden çoklu ajanlı kemoterapigörmüştür. Hastalar 260 mg/m /gün (n=5), 340 mg/m /gün (n=9), 440 mg/m /gün (n=7) ve570 mg/m /gün (n=5) imatinib dozları ile tedavi edilmiştir. Sitogenetik verileri mevcut olan 9kronik faz KML hastasının 4'ünde (%44) ve 3'ünde (%33) sırasıyla tam ve kısmi sitojenikyanıt elde edilmiş olup bu oranlar %77 MCyR değeri ile sonuçlanmıştır.

Yeni tanı almış ve tedavi edilmemiş, kronik fazda KML'si olan toplam 51 pediyatrik hasta açık-etiketli, çok merkezli, tek kollu bir faz II çalışmaya kaydedilmiştir. Hastalar 340

24 / 41

2

mg/m /gün imatinib ile tedavi edilmiş, doz sınırlayıcı toksisitesi hariç ara verilmemiştir. İmatinib tedavisi yeni tanı konmuş pediyatrik KML hastalarında, 8 haftalık tedavi sonrasında%78 CHR oranı ile hızlı yanıt sağlamaktadır. Yüksek CHR oranına, hastaların %65'inde tamsitojenik yanıt (CCyR) gelişimi eşlik etmiş olup bu oran, erişkinlerde gözlenen sonuç ilekarşılaştırılabilir niteliktedir. Ek olarak, hastaların %16'sında kısmi sitojenik yanıt (PCyR)gözlenmiş, bu da %81 MCyR değerini vermiştir. CCyR'ye ulaşan hastaların büyükçoğunluğu, Kaplan-Meier tahmine dayalı 5.6 aylık yanıta kadar geçen medyan süre ileCCyR'ye 3 ila 10'uncu aylar arasında ulaşmıştır.

Avrupa İlaç Ajansı, Philadelphia kromozomu (bcr-abl translokasyon) pozitif kronik faz kronik miyeloid lösemide pediyatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde imatinib ile çalışmalarınsonuçları sunma zorunluluğunu iptal etmiştir (pediyatrik kullanım ile ilgili bilgi için bkz.Bölüm 4.2).

Ph+ ALL için klinik çalışmalar

Yeni teşhis edilen Ph+ ALL:

Kontrol grubuna yer vererek yapılan ve imatinibin, 55 yaş ve üzeri yeni tanı almış 55 hastada kemoterapi indüksiyonuyla karşılaştırıldığı bir çalışmada (ADE10), tek ajan olarak kullanılanimatinib, kemoterapiye kıyasla anlamlı derecede daha yüksek tam hematolojik yanıt oranı ilesonuçlanmıştır (%50'ye karşılık %96,3, p=0,0001). Kemoterapiye yanıt vermeyen veya zayıfyanıt veren hastalarda imatinib kurtarma tedavisi olarak kullanıldığında, 11 hastanın 9'unda(%81,8) tam hematolojik yanıt elde edilmiştir. Bu klinik etki, 2 haftalık tedaviden sonra,kemoterapi kolu ile karşılaştırıldığında imatinib ile tedavi edilen hastalarda, bcr-abltranskriptlerinde daha büyük bir azalmayla ilişkilendirilmiştir (p=0,02). Tüm hastalarindüksiyon sonrasında imatinib ve konsolidasyon kemoterapisi almış (bkz. Tablo 4) ve bcr-abl transkriptlerinin düzeyleri sekizinci haftada iki kolda aynı olmuştur. Çalışma tasarımıdoğrultusunda beklendiği üzere, iki grup arasında remisyon süresi, hastalıksız sağkalım veyagenel sağkalım açısından herhangi bir fark gözlenmemiş, ancak tam moleküler yanıt eldeedilen ve minimal rezidüel hastalık düzeyinde kalan hastalarda gerek remisyon süresi(p=0,01) gerekse hastalıksız sağkalım (p=0,02) bakımından sonuçlar daha iyi olmuştur.

Kontrol gruplarına yer verilmeyen dört klinik çalışmada (AAU02, ADE04, AJP01 ve AUS01) yeni tanı almış 211 Ph+ ALL hastasından oluşan bir popülasyonda gözlenen sonuçlar,yukarıda tarif edilen sonuçlar ile uyumludur. Kemoterapi indüksiyonu ile kombinasyonhalindeki imatinib (bkz. Tablo 4) %93'lük bir tam hematolojik yanıt oranı (değerlendirilebilir158 hastanın 147'si) ve %90'lık bir majör sitogenetik yanıt oranı (değerlendirilebilir 21hastanın 19'u) sonuçlarını vermiştir. Tam moleküler yanıt oranı %48 bulunmuştur(değerlendirilebilir 102 hastanın 49'u). Hastalıksız sağkalım (DFS) ve genel sağkalım (OS)her durumda 1 yılı geçmiştir ve iki çalışmadaki (AJP01 ve AUS01) geçmiş kontrolden üstünolmuştur (DFS p<0,001; OS p<0,0001).

25 / 41

Tablo 4 İmatinible kombinasyon halinde kullanılan kemoterapi rejimi

Çalışma ADE10 Faz öncesi DEX 10 mg/m2 oral, gün 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., gün 3, 4, 5MTX 12 mg intratekal, gün 1 Remisyon indüksiyonu DEX 10 mg/m2 oral, gün 6-7, 13-16; VCR 1 mg/m2 i.v., gün 7, 14; IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 h), gün 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v. (1 h), gün 1; Ara-C 60 mg/m2 i.v., gün 22-25, 29-32 Konsolidasyon tedavisi I, III, V MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), gün 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 oral, gün 1-20 Konsolidasyon tedavisi II, IV Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), gün 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), gün 1-5 Çalışma AAU02 İndüksiyon tedavisi (de novo Ph+ ALL) Daunorubisin 30 mg/m i.v., gün 1-3, 15-16; VCR 2 mg toplam doz i.v., gün 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., gün 1, 8; Prednizon 60 mg/m oral, gün 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 oral, gün 1-28; MTX 15 mg intratekal, gün 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekal, gün 1,8, 15, 22; Metilprednizolon 40 mg intratekal, gün 1, 8, 15, 22 Konsolidasyon (de novo Ph+ ALL) Ara-C 1000 mg/m2/12 h i.v. (3 h), gün 1-4; Mitoksantron 10 mg/m i.v., gün 3-5; MTX 15 mg intratekal, gün 1; Metilprednizolon 40 mg intratekal, gün 1 Çalışma ADE04 Faz öncesi DEX 10 mg/m2 oral, gün 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., gün 3-5;MTX 15 mg intratekal, gün 1 İndüksiyon tedavisi I DEX 10 mg/m2 oral, gün 1-5; VCR 2 mg i.v., gün 6, 13, 20; Daunorubisin 45 mg/m i.v., gün 6-7, 13-14 İndüksiyon tedavisi II CP 1 g/m2 i.v. (1 h), gün 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), gün 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 oral, gün 26-46 Konsolidasyon tedavisi DEX 10 mg/m2 oral, gün 1-5; Vindesine 3 mg/m i.v., gün 1; MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 h), gün 1; Etoposide 250 mg/m2 i.v. (1 h) gün 4-5;Ara-C 2 x 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), gün 5 Çalışma AJP01

26 / 41

Indüksiyon tedavisi	CP 1.2 g/m2 i.v. (3 h), gün 1; Daunorubisin 60 mg/m i.v. (1 h), gün 1-3; Vinkristin 1,3 mg/m2 i.v., gün 1, 8, 15, 21;Prednizolon 60 mg/m2/gün oral
Konsolidasyon tedavisi	Değişimli kemoterapi kürü: MTX 1 g/m i.v. (24 h) gün 1 ile yüksek kemoterapi ve 4 siklus boyunca Ara-C 2 g/m i.v. (q 12 h),gün 2-3
Idame	VCR 1,3 g/m2 i.v., gün 1; Prednizolon 60 mg/m oral, gün 1-5
Çalışma AUS01
Indüksiyon- konsolidasyon tedavisi	Hyper-CVAD rejimi: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h), gün 1-3; Vinkristin 2 mg i.v., gün 4, 11; Doksorubisin 50 mg/m i.v. (24 h), gün 4; Değişimli olarak DEX 40 mg/gün gün 1-4 ve 11-14 ya da MTX 1 g/m2 i.v. (24 h) gün 1 ve Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, q 12 h), gün 2-3 (toplam 8 kür).
Idame	13 ay boyunca aylık olarak VCR 2 mg i.v.; Prednizolon 200 mg oral, 13 ay boyunca ayda 5 gün
Tüm tedavi rejimleri CNS profilaksisi için steroid uygulaması içermelidir.
Ara-C: sitozin arabinozid; CP: siklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; 6-MP: 6-merkaptopürin; VM26: Teniposide; VCR: vinkristin; IDA: idarubisin; i.v.: intravenöz.

Pediyatrik hastalar:

I2301 çalışmasında, Ph+ ALL'si olan toplam 93 pediyatrik, ergen ve genç yetişkin hasta (1 ila 22 yaşları arasında) açık etiketli, çok merkezli, sıralı gruplu,randomize olmayan bir faz III çalışmaya kaydedilmiş ve indüksiyon tedavisinden sonra yoğunkemoterapi ile kombinasyon halinde imatinib (340 mg/m /gün) ile tedavi edilmiştir. Imatinib1. gruptan 5. gruba doğru artan süre ve daha erken imatinib tedavisi olacak şekilde aralıklıolarak uygulanmıştır; en düşük imatinib yoğunluğu grup 1'de ve en yüksek imatinibyoğunluğu grup 5'tedir (ilk kemoterapi tedavi kürleri sırasında sürekli günlük imatinib dozuygulaması ile gün olarak en uzun süre). Grup 5 hastalarında (n=50) kemoterapi ilekombinasyon halinde tedavi kürünün erken dönemlerinde imatinib'e sürekli günlükmaruziyet, imatinibsiz standart kemoterapinin uygulandığı tarihsel kontrollerle (n=120)karşılaştırıldığında 4 yıllık olaysız sağkalımı (EFS) artırmıştır (sırasıyla %69,6'ya karşılık%31,6). Grup 5 hastalarında tahmini 4 yıllık GS, tarihsel kontrollerdeki %44,8 değeri ilekarşılaştırıldığında %83,6 olmuştur.

Kohort 5'teki 50 hastadan 20'si (% 40) hematopoietik kök hücre nakli almıştır.

27 / 41

Tablo 5 Çalışma I2301'de imatinib ile kombinasyon halinde kullanılan kemoterapi rejimi

Konsolidasyon bloğu 1 (3hafta) VP-16 (100 mg/ m2/gün, IV): 1-5. günler İfosfamid (1,8 g/m2/gün, IV): 1-5. günler MESNA (3 saatte bir 360 mg/m2/doz, x 8 doz/gün, IV): 1-5. günler G-CSF (5 gg/kg, SC): 6-1. günler veya en düşük değer sonrası ANC > 1500 olana kadar IT Metotreksat (yaşa düzeltilmiş): SADECE 1. gün Üçlü IT tedavisi (yaşa düzeltilmiş): 8., 15. gün Konsolidasyon bloğu 2 (3hafta) Metotreksat (24 saatte 5 g/m2, IV): gün 1 Leucovorin (36 saatte 75 mg/m , IV; 15 mg/m IV veya PO 6 saatte bir x 6 doz) iii: 2. ve 3. günler Üçlü IT tedavisi (yaşa düzeltilmiş): gün 1 ARA-C (3 g/m2/doz q 12 h x 4, IV): 2. ve 3. günler G-CSF (5 gg/kg, SC): 4-13 günler en düşük değer sonrası ANC > 1500 olana kadar Yeniden indüksiyon bloğu 1 (3 hafta) VCR (1,5 mg/m2/gün, IV): 1, 8 ve 15. günler DAUN (45 mg/m2/gün bolus, IV): 1 ve 2. günler CPM (250 mg/m2/doz 12 saatte bir x 4 doz, IV): 3 ve 4. günler PEG-ASP (2500 IU/m2, IM): gün 4 G-CSF (5 gg/kg, SC): 5-14. günler veya en düşük değer sonrası ANC > 1500 olana kadar Üçlü IT tedavisi (yaşa düzeltilmiş): 1 ve 15. günler DEX (6 mg/m2/gün, PO): 1-7 ve 15-21. günler Yoğunlaştırma bloğu 1 (9 hafta) Metotreksat (24 saatte 5 g/m2, IV): 1 ve 15. günler Leucovorin (36. saatte 75 mg/m , IV; 15 mg/m IV veya PO 6 saatte bir x 6 doz)iii: 2, 3, 16 ve 17. günler Üçlü IT tedavisi (yaşa düzeltilmiş): 1 ve 22. günler VP-16 (100 mg/m2/gün, IV): 22-26. günler CPM (300 mg/m2/gün, IV): 22-26. günler MESNA (150 mg/ m2/gün, IV): 22-26. günler G-CSF (5 gg/kg, SC): 27-36. günler veya en düşük değer sonrası ANC > 1500 olana kadar ARA-C (3 g/m2, 12 saatte bir, IV): 43, 44. günler L-ASP (6000 IUnit/m2, IM): gün 44

28 / 41

Yeniden indüksiyon bloğu 2 (3 hafta)	VCR (1,5 mg/m2/gün, IV): 1, 8 ve 15. günler DAUN (45 mg/m2/gün bolus, IV): 1 ve 2. günler CPM (250 mg/m2/doz 12 saatte bir x 4 doz, iv): 3 ve 4. günler PEG-ASP (2500 IUnit/m2, IM): gün 4 G-CSF (5 gg/kg, SC): 5-14. günler veya en düşük değer sonrası ANC > 1500 olana kadar Üçlü IT tedavisi (yaşa düzeltilmiş): 1 ve 15. günler DEX (6 mg/m2/gün, PO): 1-7 ve 15-21. günler
Yoğunlaştırma bloğu 2 (9 hafta)	Metotreksat (24 saatte 5 g/m2, IV): 1 ve 15. günler Leucovorin (36. saatte 75 mg/m , IV; 15 mg/m IV veya PO 6 saatte bir x 6 doz)iii: 2, 3, 16, ve 17. günler Üçlü IT tedavisi (yaşa düzeltilmiş): 1 ve 22. günler VP-16 (100 mg/m2/gün, IV): 22-26. günler CPM (300 mg/m2/gün, IV): 22-26. günler MESNA (150 mg/m2/gün, IV): 22-26. günler G-CSF (5 gg/kg, SC): 27-36. günler veya en düşük değer sonrası ANC > 1500 olana kadar ARA-C (3 g/m2, 12 saatte bir, IV): 43, 44. günler L-ASP (6000 IUnit/ m2, IM): gün 44
İdame (8 haftalık döngüler) Döngü 1-4	MTX (24 saatte 5 g/m2, IV): gün 1 Leucovorin (36. saatte 75 mg/m , IV; 15 mg/ m IV veya PO 6 saatte bir x 6 doz)iii: 2. ve 3. günler Üçlü IT tedavisi (yaşa düzeltilmiş): 1, 29. günler VCR (1,5 mg/m2, IV): 1, 29. günler DEX (6 mg/m2/gün PO): 1-5.; 29-33. günler 6-MP (75 mg/m2/gün, PO): 8-28. günler Metotreksat (20 mg/m2/hafta, PO): 8, 15, 22. günler VP-16 (100 mg/ m2, IV): 29-33. günler CPM (300 mg/ m2, IV): 29-33. günler MESNA IV 29-33. günler G-CSF (5 gg/kg, SC): 34-43. günler

29 / 41

İdame (8 haftalık döngüler) Döngü 5

Kraniyal ışınlama (sadece Blok 5) Tanıda CNS1 ve CNS2 olan tüm hastalar için 8 fraksiyonda 12 Gy Tanıda CNS3 olan hastalar için 10 fraksiyonda 18 GyVCR (1,5 mg/m2/gün, IV): 1, 29. günlerDEX (6 mg/m2/gün, PO): 1-5; 29-33. Günler6-MP (75 mg/m2/gün, PO): 11-56. günler (Döngü 5'in 1.gününde başlayarak 6-10 günlük kraniyal ışınlama sırasında 6-MP durdurulur. Kraniyal ışınlama tamamlandıktan sonra 1. gün6- MP'ye başlanır.) Metotreksat (20 mg/m2/hafta, PO): 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50. günler

İdame (8 haftalık döngüler) Döngü 6-12

VCR (1,5 mg/m2/gün, IV): 1, 29. günler DEX (6 mg/m2/gün, PO): 1-5; 29-33. günler 6-MP (75 mg/m2/gün, PO): 1-56. günler Metotreksat (20 mg/m2/hafta, PO): 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50.

G-CSF = granülosit koloni uyarıcı faktör, VP-16 = etoposid, MTX = metotreksat, IV = intravenöz, SC = subkutan, IT = intratekal, PO = oral, IM = intramüsküler, ARA-C = sitarabin, CPM = siklofosfamid,VCR= vinkristin, DEX = deksametazon, DAUN = daunorubisin, 6-MP = 6-merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L- asparaginaz, PEG-ASP = PEG asparaginaz, MESNA = 2-merkaptoetan sülfonat sodyum, iii= veya MTX düzeyi <0,1 pM olana kadar, 6 saatte bir = her 6 saatte bir, Gy = Gray

Çalışma AIT07, kemoterapi ile kombinasyon halinde imatinib ile tedavi edilen 128 hastayı (1 ila <18 yaş) içeren çok merkezli, açık etiketli, randomize, Faz II / III bir çalışmadır. Buçalışmadan elde edilen güvenlilik verilerinin, imatinibin Ph + ALL hastalarında güvenlilikprofili ile uyumlu olduğu görülmektedir.

Nüksetmiş/tedaviye dirençli Ph+ ALL

İmatinib, yineleyen/refraktör Ph+ ALL hastalarında tek ajan olarak kullanıldığında, 411 hastanın 53'ünde yanıt değerlendirilebilmiş, hematolojik yanıt oranı %30 (%9'u tam) vemajör sitogenetik yanıt oranı ise %23 olarak bulunmuştur (Not: 411 hastanın 353'ü, primeryanıt verileri toplanmaksızın genişletilmiş erişim çalışmasında tedavi edilmiştir). 411yineleyen/refraktör Ph+ ALL hastasından oluşan toplam popülasyonda progresyona kadargeçen medyan süre 2,6 ile 3,1 ay aralığında olurken, değerlendirilebilir 401 hastada medyangenel sağkalım 4,9 ile 9 ay aralığında bulunmuştur. Bu veriler, sadece 55 yaş ve üzeri hastalardahil edilecek şekilde yeniden analiz yapıldığında da benzer olmuştur.

SM ile İlgili Klinik Çalışmalar

ABL, KIT ya da PDGFR protein tirozin kinazlarla ilişkili yaşamı tehdit edici hastalıkları olan farklı hasta popülasyonlarında imatinibin test edildiği açık-etiketli, çok merkezli bir faz IIklinik çalışma (çalışma B2225) yürütülmüştür. Bu çalışmada tedavi edilen ve 45'indehematolojik hastalıklar, 140'ında da çeşitli solid tümörler bulunan 185 hastadan 5'inde SMsaptanmıştır. SM hastaları günlük 100 mg ila 400 mg imatinib ile tedavi edilmiştir.Yayınlanmış 10 vaka raporu ve vaka serisinde, yaşları 26 ila 85 arasında değişen 25 SMhastası daha bildirilmiştir. Bu hastalara da günlük 100 mg ila 400 mg dozda imatinib

30 / 41

uygulanmıştır. SM için tedavi edilen toplam popülasyonun (30 hasta) 10'unda (%33) tam hematolojik yanıt, 9'unda (%30) kısmi hematolojik yanıt elde edilmiştir (toplam yanıt oranı%63). Sitogenetik anormallikler yayınlanmış raporlarda ve çalışma B2225'te tedavi edilen 30hastanın 21'inde değerlendirilmiştir. Bu 21 hastanın sekizinde FIP1L1-PDGFR-alfa füzyonkinaz saptanmıştır. Çalışma B2225'te tedavi edilen hastalarda ortanca (medyan) tedavi süresi13 ay olmuş (aralık: 1.4-22.3 ay), yayınlanmış literatürde yanıt veren hastalarda ise aralık 1 ayila 30 ayın üzerinde bir süre arasında değişmiştir.

HES/CEL ile İlgili Klinik Çalışmalar

ABL, KIT ya da PDGFR protein tirozin kinazlarla ilişkili yaşamı tehdit edici hastalıkları olan farklı hasta popülasyonlarında imatinibin test edildiği açık-etiketli, çok merkezli bir faz IIklinik çalışma (çalışma B2225) yürütülmüştür. Bu çalışmada, HES'i olan 14 hasta günde 100mg ila 1000 mg dozda imatinib ile tedavi edilmiştir. Yayınlanmış 35 vaka raporu ve vakaserisinde bildirilen HES/CEL'li 162 hasta daha günlük 75 mg ila 800 mg dozlarında imatinibalmıştır. 176 hastadan oluşan toplam popülasyonun 117'sinde sitogenetik anormalliklerdeğerlendirilmiştir Bu 117 hastanın 61'inde FIP1L1-PDGFR-a füzyon kinaz tanımlanmıştır.Diğer 3 yayınlanmış raporda dört HES hastasının daha FIP1L1-PDGFRa pozitif olduğubulunmuştur. 65 FIP1L1-PDGFRa füzyon kinaz pozitif hastanın tümü, aylarca sürdürülen birCHR elde etmiştir (raporlama sırasında sansürlenen 1+ ila 44+ ay arasında). Yakın tarihli biryayında bildirildiği gibi, bu 65 hastadan 21'i, 28 aylık (aralık 13-67 ay) ortalama bir takipsüresiyle tam moleküler remisyona ulaşmıştır. Bu hastaların yaşları 25 ile 72 aralığındaolmuştur. Ek olarak, olgu raporlarında araştırmacılar tarafından semptomatolojide ve diğerorgan disfonksiyon anormalliklerindeki gelişmeler bildirilmiştir. Kalp, sinir, deri/deri altıdoku, solunum/göğüs/mediastinal, kas-iskelet/bağ dokusu/vasküler ve gastrointestinal organsistemlerinde gelişmeler bildirilmiştir.

HES/CEL'li pediyatrik hastalarda kontrollü çalışma yoktur. 3 yayında PDGFR gen yeniden düzenlemeleri ile ilişkili HES ve CEL'li üç (3) hasta bildirilmiştir. Bu hastaların yaşları 2 ila16 yıl arasında değişmiştir ve imatinib günde 300 mg / m2 veya günlük 200 ila 400 mgarasında değişen dozlarda verilmiştir. Tüm hastalar tam hematolojik yanıt, tam sitogenetikyanıt ve/veya tam moleküler yanıt elde etmiştir.

Rezeke edilemeyen ya da metastatik GIST'de yapılan klinik çalışmalar

Rezektabl olmayan veya metastatik malign gastrointestinal stromal tümörleri (GIST) olan hastalarda faz II, açık etiketli, randomize, kontrolsüz çok uluslu bir çalışma yürütülmüştür. Buçalışmaya 147 hasta kaydedilmiş ve 36 ay boyunca günde bir kez oral olarak 400 mg veya600 mg kullanımına randomize edilmiştir. Bu hastalar 18 ila 83 yaşında olup, rezektablolmayan ve/veya metastatik Kit-pozitif malign GIST patolojik tanısına sahiptir.İmmünohistokimya Kit antikoru ile (A-4502, tavşan poliklonal antiserumu, 1:100; DAKOCorporation, Carpinteria, CA) antijen geri kazanımı sonrası avidin-biotin-peroksidazkompleksi yöntemi ile analize göre rutin olarak yürütülmüştür.

31 / 41

Birincil etkililik kanıtı objektif yanıt oranlarını temel almıştır. Tümörlerin en az bir hastalık bölgesinde ölçülebilir olması gerekmiş olup, yanıt karakterizasyonu Güneybatı OnkolojiGrubu (SWOG) kriterlerini temel almıştır. Bulgular Tablo 6'da sunulmaktadır.

Tablo 6 STIB2222 kodlu GIST çalışmasında en iyi tümör yanıtı

Yanıtlar Tüm dozlar (n=147) 400 mg n=73600 mg n=74n (%) Tam yanıt 1 (0,7) Kısmi yanıt 98 (66,7) Stabil hastalık 23 (15,6) İlerleyici hastalık 18 (12,2) Değerlendirilemeyen 5 (3,4) Bilinmeyen 2 (1,4)

İki doz grubu arasında yanıt oranları bakımından farklılıklar söz konusu olmamıştır. Ara analiz tarihinde önemli sayıda stabil hastalığa sahip hasta, daha uzun süreli tedavi ile kısmiyanıta ulaşmıştır (medyan takip süresi 31 ay). Yanıta kadar geçen medyan süre 13 haftaolmuştur (%95 GA 12-23). Yanıt veren olgularda tedavi başarısızlığına kadar geçen medyansüre 122 hafta (%95 GA 106-147), genel çalışma popülasyonunda ise 84 hafta (%95 GA 71109) bulunmuştur. Medyan genel sağkalım noktasına ulaşılamamıştır. 36 aylık izlemsonrasında Kaplan-Meier sağkalım tahmini %68'dir.

İki klinik çalışmada (çalışma B2222 ve gruplar arası çalışma S0033), günlük imatinib dozu, 400 mg veya 600 mg daha düşük günlük dozlarında progrese olan hastalarda 800 mg'ayükseltilmiştir. Doz, toplam 103 hastada 800 mg'a çıkarılmıştır; doz yükseltildikten sonra 6hasta kısmi yanıta ve 21 hasta hastalık stabilizasyonuna ulaşarak %26'lık genel klinik yanıtsonucunu vermiştir. Eldeki güvenlilik verilerinden yola çıkılarak, 400 mg veya 600 mg dahadüşük günlük dozlarında progrese olan hastalarda dozun günde 800 mg'a çıkarılmasının,imatinibin güvenlilik profilini etkilemediği görülmektedir.

Adjuvan GIST için klinik çalışmalar

Adjuvan tedavi koşullarında imatinib, 773 hasta ile yürütülen çok merkezli, çift kör, uzun süreli, plasebo kontrollü bir faz III çalışmada (Z9001) araştırılmıştır. Bu hastaların yaşları 1891 aralığında olmuştur. İmmünhistokimya ile KIT proteini eksprese eden primer GISTyönünde histolojik tanısı bulunan ve en geniş yerinde >3 cm tümör büyüklüğüne sahip olan,çalışmaya kayıt öncesindeki 14-70 gün içersinde primer GIST'i tam gross rezeksiyon ilealınan hastalar dahil edilmiştir. Primer GIST rezeke edildikten sonra hastalar şu iki koldanbirine randomize edilmiştir: bir yıl süreyle imatinib 400 mg/gün veya plasebo.

32 / 41

Çalışmanın birincil sonlanma noktası, randomizasyon tarihinden rekürense ya da herhangi bir nedene bağlı ölüme kadar geçen süre şeklinde tanımlanan rekürenssiz sağkalım (RFS)olmuştur.

İmatinib RFS'de anlamlı uzama sağlamış, imatinib grubunda hastaların %75'i 38. ayda rekürenssiz iken plasebo grubundaki hastaların %75'i 20. ayda rekürenssiz kalmıştır (sırasıyla%95 GA [30-hesaplanamaz]; [14-hesaplanamaz]); (tehlike oranı = 0,398 [0,259-0,610],p<0,0001). Bir yıl sonunda genel RFS, plasebo (%82,3) karşısında imatinib için anlamlıdüzeyde daha iyi bulunmuştur (%97,7) (p<0,0001). Bu şekilde rekürens riski plaseboya oranla%89 azaltılmıştır (tehlike oranı = 0,113 [0,049-0,264]).

Primer GIST'lerine yönelik ameliyatları sonrasında hastalardaki rekürens riski, şu prognoz faktörleri esas alınarak retrospektif şekilde değerlendirilmiştir: tümör büyüklüğü, mitotikindeks, tümör yeri. Mitotik indeks verileri, tedavi amaçlı (ITT) popülasyonu oluşturan 713hastanın 556'sı için mevcut idi. Birleşik Devletler Ulusal Sağlık Enstitüleri (NIH) ve SilahlıKuvvetler Patoloji Enstitüsü (AFIP) risk sınıflandırmalarına göre yapılan alt grupanalizlerinin sonuçları Tablo 7'de gösterilmektedir. Düşük ve çok düşük risk gruplarındaherhangi bir fayda gözlenmemiştir. Genel bir sağkalım faydası gözlenmemiştir.

Tablo 7 NIH ve AFIP risk sınıflandırmasına göre Z9001 çalışması RFS analiz özeti

Risk kriteri Risk seviyesi Hasta yüzdesi (%) Olay sayısı/hasta sayısı Genel tehlike oranı (95% CI)* RFS oranları (%) İmatinib Plasebo'ya karşı 12 aylık 24 aylık İmatinib Plasebo'ya karşı İmatinib Plasebo'ya karşı NIH Düşük 29,5 0/86'e karşı 2/90 NE. 100'e karşı 98,7 100'e karşı 95,5 Orta 25,7 4/75'e karşı 6/78 0,59 (0,17;2,10) 100'e karşı 94,8 97,8'e karşı 89,5 Yüksek 44,8 21/140'e karşı 51/127 0,29 (0,18;0,49) 94,8'e karşı 64,0 80,7'ye karşı 46,6 AFIP Çok düşük 20,7 0/52'e karşı 2/63 NE. 100'e karşı 98,1 100'e karşı 93,0 Düşük 25,0 2/70'e karşı 0/69 NE. 100'e karşı 100 97,8'e karşı 100 Orta 24,6 2/70'e karşı 11/67 0,16 (0,03;0,70) 97,9'a karşı 90,8 97,9'a karşı 73,3 Yüksek 29,7 16/84'e karşı 39/81 0,27 (0,15;0,48) 98,7'ye karşı 56,1 79,9'a karşı 41 ,5

*Full takip periyodu- NE-Tahmin edilebilir değil

33 / 41

İkinci bir çok merkezli, açık etiketli faz III çalışmada (SSG XVIII/AIO), cerrahi GIST rezeksiyonu sonrasında olan ve aşağıdaki durumlardan birinin bulunduğu hastalarda 400mg/gün imatinib ile 36 ay karşısında 12 aylık tedavi karşılaştırmıştır: tümör çapı > 5 cm vemitotik sayım > 5/50 yüksek güç alanı (HPF); veya tümör çapı > 10 cm ve herhangi birmitotik sayım veya mitotik sayımı > 10/50 HPF olan herhangi bir büyüklükteki tümör ya daperiton boşluğuna doğru rüptüre olan tümörler. Toplam 397 hastadan olur alınmış ve buhastalar çalışmaya randomize edilmiştir (199 hasta 12 ay kolunda ve 198 hasta 36 ay kolunda)medyan yaş 61 idi [aralık 22 ila 84 yaş]). Medyan takip süresi 54 ay olup (randomizasyondanveri kesme tarihine kadar) ilk hastanın randomize edilişinden veri kesme tarihine kadar geçenmedyan süre 83 aydır.

Çalışmanın birincil sonlanma noktası, randomizasyon tarihinden nükse ya da herhangi bir nedene bağlı ölüme kadar geçen süre şeklinde tanımlanan nükssüz sağkalım (RFS) olmuştur.

36 aylık imatinib tedavisi, 12 aylık imatinib tedavisi ile karşılaştırıldığında RFS'de anlamlı ölçüde uzama sağlamıştır (genel tehlike oranı (HR) = 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001) (Tablo 8,Şekil 1).

Buna ek olarak, 36 aylık imatinib tedavisi, 12 aylık imatinib tedavisi ile karşılaştırıldığında genel sağkalım (OS) süresini anlamlı ölçüde uzatmıştır (HR = 0,45 [0,22, 0,89], p=0,0187)(Tablo 8, şekil 2).

Daha uzun süreli tedavi (>36 ay) yeni rekürenslerin oluşumunu geciktirebilmektedir; ancak, bu bulgunun genel sağkalım üzerindeki etkisi halen bilinmemektedir.

Toplam ölüm sayısı 12 aylık tedavi kolu için 25 ve 36 aylık tedavi kolu için 12 şeklinde olmuştur.

İmatinib ile 36 ay süreli tedavi, ITT analizinde, yani tüm çalışma popülasyonun dahil edildiği analizde, 12 aylık tedaviden daha üstün bulunmuştur. Mutasyon tipine göre yapılan planlı biralt grup analizinde, ekson 11 mutasyonları olan hastalarda 36 aylık tedavide RFS için tehlikeoranı 0,35 olmuştur [%95 GA: 0,22, 0,56].

Gözlemlenen olay sayısının düşük olması sebebiyle, daha az yaygın olan mutasyon alt grupları için herhangi bir sonuç çıkartılamamaktadır.

Tablo 8 12 aylık ve 36 aylık İmatinib Tedavisi (SSGXVIII/AIO Çalışması)

12 aylık tedavi kolu 36 aylık tedavi kolu RFS %(GA) %(GA) 12 ay 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9) 24 ay 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94) 36 ay 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8) 48 ay 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1)

34 / 41

60 ay	47,9 (39,0-56,3)	65,6 (56,1-73,4)
Sağkalım
36 ay	94,0 (89,5-96,7)	96,3 (92,4-98,2)
48 ay	87,9 (81,1-92,3)	95,6 (91,2-97,8)
60 ay	81,7 (73,0-87,8)	92,0 (85,3-95,7)

— 60 •OO 50^1/140

cen

Lifi

Censored observatıonsSağkalım süresi (ay)

•t-rlsk :

198 : O 196 : O 19? : O 187 : 4 184 : S 164 : 715? : 7119 : 8100 : 8

A rr»onlh ıs defıned as (365.25/12» days

vob/CSTI5 71J/CSTI571BFl03/rcport-'Dqm eif/foskm sas 09MAY11 09 42D» aftVcrsıon

C-Kit pozitif GIST olan pediyatrik hastalarda kontrollü çalışma yoktur. 7 yayında GIST'li (Kit ve PDGFR mutasyonları olan veya olmayan) onyedi (17) hasta bildirilmiştir. Bu hastalarınyaşı 8 ila 18 aralığında olmuştur ve imatinib, hem adjuvan hem de metastatik koşullarda

35 / 41

günde 300 ila 800 mg arasında değişen dozlarda verilmiştir. GIST tedavisi gören pediyatrik hastaların çoğunda c-kit veya PDGFR mutasyonlarını doğrulayan veriler bulunmamakta olupbu durum karışık klinik sonuçlara yol açmış olabilir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

İmatinibin farmakokinetiği 25 - 1000 mg'lık bir doz aralığında değerlendirilmiştir. Plazma farmakokinetik profilleri 1. günde ve plazmada kararlı düzeylerin elde edildiği 7. ya da 28.günde analiz edilmiştir.

Emilim:

Tablet formülünün ortalama mutlak biyoyararlanımı

%%

11 azalma ve t_maks'ta 1,5 saatlik uzama), açlıkkoşullarına göre EAA değerinde küçük bir azalma (% 7,4) olmuştur. Geçirilmişgastrointestinal cerrahinin ilaç absorpsiyonu üzerindeki etkisi araştırılmamıştır.

Dağılım:

Klinik açıdan uygun konsantrasyonlarda kullanılan imatinibin plazma proteinlerine bağlanması yaklaşık % 95 olmuş,

in vitro

deneyler temelinde, daha çok albümin ve alfa-asit-glikoproteine, az miktarda da lipoproteine bağlanmıştır.

Biyotransformasyon:

İnsanlarda, dolaşımdaki temel metaboliti ana ilaç ile

in vitro

benzer etki gücünde (potens) olduğu gösterilmiş N-demetillenmiş piperazin (CGP71588) türevidir. Bu metabolitin plazmaEAA değerinin imatinibin EAA değerinin sadece % 16'sı olduğu bulunmuştur. N-demetilemetabolitin plazma proteinlerine bağlanması asıl bileşiğinkine benzerdir.

İmatinib ve N-demetil metaboliti birlikte, dolaşımdaki radyoaktivitenin yaklaşık %65'ini oluşturmuştur (EAA (0-48 saat)). Dolaşımdaki radyoaktivitenin kalan kısmı bir dizi minörmetabolitten oluşmuştur.

In vitro

sonuçlar CYP3A4'ün, imatinib biyotransformasyonunu katalize eden başlıca P450 enzimi olduğunu göstermiştir. Potansiyel eşzamanlı ilaçlardan (asetaminofen, asiklovir,allopurinol, amfoterisin, sitarabin, eritromisin, flulonazol, hidroksiüre, norfloksasin, penisilinV) oluşan bir panelde sadece eritromisin (IC50 50 pM) ve flukonazol (IC50 118 pM) imatinibmetabolizmasında klinik açıdan anlamlı olabilecek inhibisyon göstermiştir.

In vitro

koşullarda imatinibin CYP2C9, CYP2D6 ve CYP3A4/5'in markör substratlarının kompetitif bir inhibitörü olduğu gösterilmiştir. İnsan karaciğeri mikrozomlarında Ki değerlerisırasıyla 27, 7.5 ve 7.9 pmol/l bulunmuştur. Hastalarda imatinibin maksimal plazmakonsantrasyonları 2-4 pmol/l'dir, dolayısıyla bir arada uygulanan ilaçların CYP2D6 ve/veyaCYP3A4/5 aracılı metabolizmasında inhibisyon olasıdır. İmatinib, 5-fluorourasilbiyotransformasyonuna müdahale etmemiştir fakat kompetitif CYP2C8 inhibisyonu (Ki =

36 / 41

34.7 ^M) sonucu paklitaksel metabolizmasını inhibe etmiştir. Bu Ki değeri, hastalarda beklenen imatinib plazma düzeylerinin çok üzerindedir, dolayısıyla 5-fluorourasil ya dapaklitakselin imatinib ile bir arada uygulanması sonucu herhangi bir etkileşimbeklenmemektedir.

Eliminasyon:

İmatinibin ¹⁴C-işaretli tek oral dozundan sonra, dozun yaklaşık

%%%

13'ü) itrah edilmiştir. Değişmemiş durumdaki imatinib,dozun % 25'ini (% 5 idrar, % 20 feçes) oluşturmuştur, geriye kalan kısım metabolitlerdir.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum :

Sağlıklı gönüllülerde oral uygulamanın ardından, imatinibin t_1/2 değerinin yaklaşık 18 saat olması günde tek doz şeklindeki pozolojinin uygun olduğu izlenimini vermektedir. Oralolarak 25-1000 mg imatinib uygulandıktan sonra artan dozla birlikte ortalama EAA artışıdoğrusal bir seyir izlemiştir. Tekrarlanan dozlarda imatinib kinetiğinde değişiklik olmamış vegünde bir kez uygulandığında birikim, kararlı ilaç konsantrasyonunun 1,5-2,5 katı olmuştur.

Farmakokinetik / farmakodinamik ilişkiler:

Popülasyon farmakokinetiği

KML hastalarındaki popülasyon farmakokinetiği analizlerine göre yaşın dağılım hacmi üzerinde küçük bir etkisi olmuştur (> 65 yaşındaki hastalarda % 12 artış). Bu değişimin klinikaçıdan anlamlı olmadığı düşünülmüştür. Vücut ağırlığının imatinib klirensi üzerindekietkisine bakıldığında, 50 kg ağırlığındaki bir kişide klirensin 8,5 l/s, olması beklenirken, 100kg ağırlığındaki bir kişideki klirens 11,8 l/s'e yükselmektedir. Bu değişiklikler vücutağırlığına göre bir doz ayarlaması yapılması için yeterli olarak kabul edilmemiştir. Cinsiyetinimatinib kinetiği üzerinde etkisi olmamıştır.

GIST hastalarında farmakokinetik

GIST hastalarında kararlı durum maruziyeti, aynı dozajda (400 mg/gün) KML hastaları için gözlenenden 1,5 kat daha yüksek olmuştur. GIST hastalarındaki ön popülasyonfarmakokinetiği analizine dayalı olarak, üç değişkenin (albümin, WBC ve bilirubin) imatinibfarmakokinetiği ile anlamlı ilişkiye sahip olduğu bulunmuştur. Daha düşük albümin değerleridaha düşük klirense (CL/f) sebep olmuş ve daha yüksek WBC düzeyleri CL/f azalmasınaneden olmuştur. Ancak bu ilişkiler, doz ayarlamasını gerektirecek ölçüde anlamlı şekilde önplana çıkmamıştır. Bu hasta popülasyonunda hepatik metastazların varlığı potansiyel olarakkaraciğer yetmezliğine ve azalmış metabolizmaya yol açabilir.

Çocuklarda farmakokinetik

Bir Faz I ve Faz II çalışmasında oral imatinib, pediyatrik hastalarda da, erişkin hastalardaki

2

gibi hızla emilmiştir. Çocuklarda 260 ve 340 mg/m imatinible elde edilen maruziyet

2

değerleri, erişkinlerde sırasıyla 400 ve 600 mg imatinible elde edilenler gibidir. 340 mg/m imatinibin birinci ve sekizinci günlerdeki EAA(0-24 saat) değerleri bu ilacın, tekrarlanan gündebir kez dozlardan sonra 1,7 kat biriktiğini göstermiştir.

37 / 41

Hematolojik bozuklukları (KML, Ph+ALL ya da imatinib ile tedavi edilen diğer hematolojik bozukluklar) olan pediyatrik hastalarda birleştirilmiş popülasyon farmakokinetiği analizinedayalı olarak imatinib klirensi vücut yüzey alanının (VYA) artmasına paralel olarakyükselmektedir. VYA etkisi için düzeltme yapıldıktan sonra, yaş, vücut ağırlığı ve vücut kitleindeksi gibi diğer demografik faktörler imatinib maruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlıetkiler yapmamıştır. Yapılan analiz, günde bir kere 260 mg/m (günde 400 mg'ı geçmemeküzere) ya da günde bir kere 340 mg/m alan (günde 600 mg'ı geçmemek üzere) pediyatrikhastalarda imatinib maruziyetinin, günde bir kere 400 mg ya da 600 mg imatinib alan yetişkinhastalardakine benzer olduğunu doğrulamıştır.

Organ fonksiyonu bozukluğu

İmatinib ve metabolitleri böbrek yoluyla anlamlı miktarda atılmaz. Böbrek fonksiyonlarında hafif ve orta şiddette bozukluk olan hastalar, böbrek fonksiyonları normal hastalardan dahayüksek plazma değerlerine sahip görünmektedir. Artış yaklaşık olarak 1.5-2 kattır veimatinibin güçlü bir biçimde bağlandığı plazma alfa asit glikoprotein (AGP) değerinde 1.5katlık bir artışa karşılık gelir. Böbrek bozukluğu olan hastalarda imatinibin serbest ilaçklirensi muhtemelen böbrek fonksiyonları normal hastalardakinin bir benzeridir çünküböbrekler yoluyla atılım imatinib için minör bir eliminasyon yolunu oluşturmaktadır (bkz.Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ).

Farmakokinetik analiz sonuçlarının kişiden kişiye değişikliklerin söz konusu olduğunu göstermesine rağmen, değişik derecelerde karaciğer yetersizliği olan hastalardaki imatinibeortalama maruz kalım, karaciğer fonksiyonları normal olan hastalara kıyasla yükselmemiştir(bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, 4.8İstenmeyen Etkiler)

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İmatinibin klinik öncesi güvenliliği sıçanlarda, köpeklerde, maymunlarda ve tavşanlarda değerlendirilmiştir.

Çoklu doz toksisite çalışmaları sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda hafif ile orta dereceli hematolojik değişiklikler ortaya koymuş, sıçanlarda ve köpeklerde bu değişikliklere kemikiliği değişiklikleri eşlik etmiştir.

Karaciğer, sıçanlarda ve köpeklerde hedef organ olmuştur. İki türde de transaminazlarda hafif ila orta dereceli artışlar ve kolesterol, trigliseritler, total protein ve albümin düzeylerinde hafifdüşüşler gözlenmiştir. Sıçan karaciğerinde herhangi bir değişiklik görülmemiştir. İki haftasüreyle tedavi edilen köpeklerde yükselmiş karaciğer enzimleri, hepatoselüler nekroz, safrakanalı nekrozu ve safra kanalı hiperplazisi ile şiddetli karaciğer toksisitesi gözlenmiştir.

İki hafta süreyle tedavi edilen maymunlarda fokal mineralizasyon ve renal tübüllerin dilatasyonu ve tübüler nekroz ile renal toksisite gözlenmiştir. Bu hayvanların birkaçında kanüre azotunda (BUN) ve kreatininde artış gözlenmiştir. 13 haftalık çalışmada sıçanlarda > 6mg/kg dozlarda serum veya idrar parametrelerinde değişiklikler olmaksızın mesane ve renal

38 / 41

papilla transisyonel epitelyum hiperplazisi gözlenmiştir. Kronik imatinib tedavisi ile fırsatçı enfeksiyonların oranında artış gözlenmiştir.

39 haftalık maymun çalışmasında NOAEL (advers etkinin görülmediği düzey), 15 mg/kg olanen düşük dozda saptanmış olup bu doz, beden yüzeyi bazında 800 mg'lık maksimum insandozunun yaklaşık üçte biridir. Tedavi, bu hayvanlarda normalde baskılanmış olan malaryalenfeksiyonlarda kötüleşme ile sonuçlanmıştır.

İmatinib, bir in vitro bakteriyel hücre testinde (Ames test), bir in vitro memeli hücre testinde (fare lenfoması) ve bir in vivo sıçan mikronükleus testinde test edildiğinde genotoksik etkigöstermemiştir. Metabolik aktivasyon varlığında klastojenisiteye (kromozom aberasyonu)yönelik bir in vitro memeli hücre testinde (Çin hamsterı overi) imatinib için pozitif genotoksiketkiler elde edilmiştir. Üretim prosesinin, son üründe de bulunan iki ara ürünü Ames testindemutajenisite açısından pozitiftir. Bu ara ürünlerden biri ayrıca fare lenfoma testinde de pozitifsonuç vermiştir.

Bir fertilite çalışmasında çiftleşmeden önce 70 gün süreyle dozlar uygulanan erkek sıçanlarda testiküler ve epididimal ağırlıklar ve hareketli sperm yüzdesi, beden yüzey alanı bazında 800mg/gün maksimum klinik dozu ile yaklaşık olarak eşit olan 60 mg/kg dozunda azalmıştır. Buetki < 20 mg/kg dozlarda görülmemiştir. Köpekte > 30 mg/kg oral dozlarda spermatogenezdede hafif ila orta dereceli bir azalma gözlenmiştir. Dişi sıçanlar çiftleşmeden önce 14 günsüreyle ve 6. gestasyon gününe kadar dozlar uygulandığında çiftleşme ya da gebe hayvansayısında herhangi bir etki söz konusu olmamıştır. 60 mg/kg dozunda dişi sıçanlarda önemliölçüde implantasyon sonrası fetal kayıp ve canlı fetüs sayısında azalma olmuştur. Bu etki < 20mg/kg dozlarda görülmemiştir.

Sıçanlarla yürütülen bir oral prenatal ve postnatal gelişim çalışmasında 45 mg/kg/gün grubunda gestasyonun 14 ya da 15. gününde kırmızı vajinal akıntı kaydedilmiştir. Aynı dozdaölü doğan yavru sayısı ve ayrıca doğum sonrası 0-4 günler arasında ölen yavru sayısı daartmıştır. F1 yavrularda aynı doz düzeyinde ortalama vücut ağırlıkları doğumdan öldürülenekadar geçen sürede azalmıştır ve prepusyal ayrılma kriterine ulaşan yavru sayısı da hafifazalmıştır. 45 mg/kg/gün dozunda F1 fertilitesi etkilenmemiş, diğer yandan rezorpsiyonsayısında artış ve canlı fetüs sayısında azalma tespit edilmiştir. Gerek anne hayvanlar gerekseF1 nesil için etkinin gözlenmediği düzey (NOEL) 15 mg/kg/gün (800 mg'lık maksimum insandozunun dörtte biri) olmuştur.

İmatinib organogenez sırasında, vücut yüzey alanı bazında 800 mg/gün maksimum klinik doz ile yaklaşık olarak eşit olan >100 mg/kg dozlarda sıçanlara uygulandığında teratojen etkigöstermiştir. Teratojenik etkiler eksensefali veya ensefalosel, frontal kemiklerinolmaması/eksik olması ve parietal kemiklerin olmamasını içermiştir. Bu etkiler < 30 mg/kgdozlarda görülmemiştir.

Sıçanlarda juvenil gelişim toksikolojisi çalışmasında (doğum sonrası 10 ila 70. gün) bilinen hedef organlara göre yeni hedef organ tanımlanmamıştır. Juvenil toksikoloji çalışmasında,ortalama pediyatrik maruziyet olarak önerilen en yüksek doz olan 340 mg/m düzeyinin

39 / 41

yaklaşık 0,3 ila 2 katı düzeylerde, büyüme üzerinde geçici etkiler ve vaginal açılma ve prepusyal ayrılmada gecikme gözlenmiştir. Ayrıca, ortalama pediyatrik maruziyet olarakönerilen en yüksek doz olan 340 mg/m düzeyinin yaklaşık 2 katı düzeylerde, juvenilhayvanlarda (yaklaşık olarak sütten kesilme döneminde) mortalite gözlemlenmiştir.

2 yıllık sıçan karsinojenisite çalışmasında 15, 30 ve 60 mg/kg/gün olarak imatinib uygulanması, erkeklerde 60 mg/kg/gün dozunda ve dişilerde > 30 mg/kg/gün dozunda yaşamsüresi üzerinde istatistiksel açıdan anlamlı azalmaya neden olmuştur. Ölenlerde yapılanhistopatolojik inceleme, ölümün temel nedeni ya da öldürülme nedeni olarak kardiyomiyopati(her iki cinsiyet), kronik ilerleyici nefropati (dişiler) ve prepusyal bez papillomunu ortayakoymuştur. Neoplastik değişiklikler açısından hedef organlar böbrekler, mesane, üretra,prepusyal ve klitoral bez, ince bağırsak, paratiroid bezleri, adrenal bezler ve glandüler-olmayan mide olmuştur.

Prepusyal/klitoral bezde papilloma/karsinoma sırasıyla 400 mg/gün veya 800 mg/gün dozlarında insan günlük maruziyetinin 0,5 veya 0,3 katına (EAA bazında) ya da çocuklarda340 mg/m /gün dozunda günlük maruziyetin 0,4 katına karşılık gelen (EAA bazında) 30mg/kg/gün dozundan itibaren gözlenmiştir. Etki gözlenmeyen düzey (NOEL) 15 mg/kg/günolmuştur. 400 mg/gün veya 800 mg/gün dozlarında insan günlük maruziyetinin sırasıyla 1,7veya 1 katına (EAA bazında) ya da çocuklarda 340 mg/m /gün dozunda günlük maruziyetin

1,2 katına karşılık gelen (EAA bazında) 60 mg/kg/gün dozunda renal adenoma/karsinoma,mesane ve üretra papilloması, ince bağırsak adenokarsinomaları, paratiroit bezleriadenomaları, adrenal bezlerde benign ve malign medüller tümörler ve glandüler olmayanmide papillomaları/karsinomaları görülmüştür. Etki gözlenmeyen düzey (NOEL) 30mg/kg/gün olmuştur.

Sıçan karsinojenisite çalışmalarından elde edilen bu bulguların insanlar için anlamı bilinmemektedir.

Erken dönem klinik çalışmalarda tanımlanmayan non-neoplastik lezyonlar kardiyovasküler sistem, pankreas, endokrin organlar ve dişlerle ilgili olmuştur. En önemli değişiklikler bazıhayvanlarda kalp yetmezliği belirtilerine yol açan kardiyak hipertrofi ve dilatasyonuiçermiştir.

Etkin madde imatinib, tortul tabaka organizmaları için çevresel risk oluşturur.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Mikrokristalin selüloz Hidroksi propil metil selülozKrospovidonKolloidal silikon dioksitMagnezyum stearat

40 / 41

Film kaplama [Opadry II Orange (85F230022)]

Polivinil alkol

Polietilen glikol (Macrogol)/PEG 3350

Sarı demir oksit

Talk

Titanyum dioksit Kırmızı demir oksit

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

36 aydır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30 °C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Şeffaf PVC/Aklar- Alu folyo blister ambalaj

Bir kutu içinde 30 tablet ve kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

DEVA Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad. No:1

34303 Küçükçekmece/İSTANBUL

Tel: 0212 692 92 92

Faks: 0212 697 00 24

E-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

241/33

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 12.03.2012 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

41 / 41