Masitera 10 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasılraporlanır?

1 . BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

MASİTERA 10 mg film kaplı tablet.

2 . KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde :

Her film kaplı tablet 10 mg masitentan içerir.

Yardımcı maddeler :

Laktoz monohidrat........................37 mg (inek sütü kaynaklıdır)

Lesitin (soya)..............................0,056 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3 . FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Bir tarafı "10" oymalı, 5,5 mm, yuvarlak, bikonveks, beyaz ile soluk beyaz arası tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

MASİTERA, monoterapi veya kombinasyon halinde, WHO Fonksiyonel Sınıfı (FS) II veya III olan pulmoner arteriyel hipertansiyonlu (PAH, WHO Grup 1) yetişkin hastalarınuzun süreli tedavisinde endikedir.

Etkililiğin gösterildiği uzun süreli PAH çalışmasına, ağırlıklı olarak idiyopatik ve kalıtsal PAH, bağ doku hastalıkları ile ilişkili PAH ve düzeltilmiş basit konjenital kalp hastalığı ileilişkili PAH hastaları dahil edilmiştir (bkz. bölüm 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi yalnızca PAH tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalı ve

^izle^nmel^idir. Bu belge

1 / 17

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

MASİTERA, yemekle birlikte veya yemekten bağımsız olarak günde bir kez 10 mg dozunda oral yolla alınır.

MASİTERA her gün yaklaşık olarak aynı zamanda alınmalıdır. Hastaya, bir MASİTERA dozunu almayı unutursa, mümkün olan en kısa sürede alması ve sonraki dozu normalzamanında alması söylenmelidir. Hastaya, bir doz unutulsa bile aynı anda iki doz almamasıhatırlatılmalıdır.

Uygulama şekli:

Film kaplı tabletler kırılmamalı ve bütün halinde suyla birlikte yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Farmakokinetik verilere dayalı olarak, böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Masitentanın şiddetli böbrek yetmezliği olan PAH hastalarındakullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur. Diyalize giren hastalarda MASİTERAkullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Farmakokinetik verilere dayalı olarak, hafif, orta derece veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2). Ancak,masitentanın orta derece veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan PAH hastalarındakullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur. MASİTERA şiddetli karaciğer yetmezliği veyaklinik olarak anlamlı ölçüde yüksek hepatik aminotransferaz düzeyleri (Normalin ÜstSınırının (NÜS) 3 katından fazla (> 3 x NÜS); bkz. bölüm 4.3 ve 4.4) olan hastalardabaşlatılmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Masitentanın çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Bu sebeple 18 yaş altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üzeri hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2). 75 yaş üzeri hastalarda klinik deneyim sınırlıdır. Bu nedenle, MASİTERA bu popülasyonda dikkatli birşekilde kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

4.3 Kontrendikasyonlar

• Etkin madde veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

u ı*ı /ıı - ... .Bu belgegüvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Do5ⁱM (^(bkzY^böfl^üm C⁴y⁶⁾^xXaklUMOFy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys ¹

• Güvenilir bir doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olankadınlar (bkz. bölüm 4.4 ve 4.6).

• Emzirme (bkz. bölüm 4.6).

• Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar (siroz ile birlikte veya siroz olmadan) (bkz.bölüm 4.2)

• Hepatik aminotransferaz başlangıç değerleri (> 3 x NÜS değerinde aspartataminotransferaz (AST) ve/veya alanin aminotransferaz (ALT) (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

MASİTERA soyadan elde edilen lesitin içerir. Fıstık ya da soyaya alerji durumunda kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

WHO Fonksiyonel Sınıfı (FS) I olan pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında masitentanın fayda/risk dengesi belirlenmemiştir.

Karaciğer fonksiyonu

Karaciğer aminotransferazlarındaki (AST, ALT) artışlar, PAH ve endotelin reseptör antagonistleri (ERA) ile ilişkilendirilmiştir. MASİTERA şiddetli karaciğer yetmezliği veya> 3 x NÜS yüksek aminotransferaz düzeyleri (bkz. bölüm 4.2 ve 4.3) olan hastalardabaşlatılmamalıdır ve orta derece karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilmemektedir.MASİTERA başlatılmadan önce karaciğer enzim testleri yapılmalıdır.

Hastalar karaciğer hasarı belirtileri açısından izlenmelidir ve aylık ALT ve AST izlenmesi önerilmektedir. Uzun süren, açıklanamayan, klinik olarak ilgili aminotransferaz artışlarımeydana gelirse veya bu artışlar bilirubin düzeyinde > 2 x NÜS artışla veya klinikkaraciğer hasarı semptomlarıyla (ör. sarılık) birlikte izlenirse MASİTERA tedavisisonlandırılmalıdır.

Karaciğer hasarına ilişkin klinik semptomları olmayan hastalarda karaciğer enzim düzeyleri normal aralığa geri döndükten sonra MASİTERA tedavisinin yenidenbaşlatılması düşünülebilir. Bir hepatoloğa danışılması önerilmektedir.

Hemoglobin konsantrasyonu

Diğer ERA'larda olduğu gibi, masitentan tedavisi de hemoglobin konsantrasyonunda düşüş ile ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Plasebo kontrollü çalışmalarda, hemoglobinkonsantrasyonunda masitentana bağlı düşüşler progresif olmayıp, tedavinin ilk 4-12haftasından sonra stabilize olmuş ve kronik tedavi boyunca stabil kalmıştır. Masitentan vediğer ERA'lar ile kan hücresi transfüzyonu gerektiren anemi vakaları bildirilmiştir. Şiddetlianemisi olan hastalarda MASİTERA'nın başlatılması önerilmemektedir. Tedavibaşlatılmadan önce hemoglobin konsantrasyonlarının ölçülmesi ve tedavi sırasında klinikolarak endike olduğunda testlerin tekrarlanması önerilmektedir.

3 / 17

Pulmoner veno-oklüzif hastalık

Vazodilatörlerin (ağırlıklı olarak prostasiklinler) pulmoner veno-oklüzif hastalığı olan hastalarda kullanılması sonucunda pulmoner ödem vakaları bildirilmiştir. Sonuç olarak,masitentan PAH hastalarına uygulanırken pulmoner ödem belirtileri meydana gelirsepulmoner veno-oklüzif hastalık olasılığı değerlendirilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanım

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda MASİTERA tedavisi yalnızca gebelik olmadığı doğrulandıktan, doğum kontrolüne ilişkin uygun öneri verildikten ve güvenilir birdoğum kontrol yöntemi uygulandıktan sonra başlatılmalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 4.6).Kadınlar, MASİTERA tedavisi sonlandırıldıktan sonra 1 ay boyunca gebe kalmamalıdır.Gebeliğin erken tespit edilmesi için MASİTERA tedavisi sırasında her ay gebelik testiyapılması önerilmektedir.

Güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile eş zamanlı kullanım

Güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin varlığında masitentanın etkililiğinde azalma söz konusu olabilir. Masitentan ile güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin (ör. rifampisin, sarı kantaron,karbamazepin ve fenitoin) kombinasyonundan kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile eş zamanlı kullanım

Masitentan güçlü CYP3A4 inhibitörleri (ör. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, klaritromisin, telitromisin, nefazodon, ritonavir ve sakinavir) ile birlikte uygulandığındadikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Böbrek yetmezliği olan hastaların masitentan tedavisi sırasında hipotansiyon ve anemi yaşama riski yüksek olabilir. Bu nedenle, kan basıncı ve hemoglobin izlemesidüşünülmelidir. Masitentanın şiddetli böbrek yetmezliği olan PAH hastalarındakullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur. Bu popülasyonda dikkatli olunmasıönerilmektedir. Masitentanın diyalize giren hastalarda kullanımına ilişkin deneyim yoktur,bu nedenle MASİTERA bu popülasyonda önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Yaşlı hastalar

Masitentanın 75 yaş üzeri hastalarda kullanımına ilişkin klinik deneyim sınırlıdır, bu nedenle MASİTERA bu popülasyonda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır (bkz. bölüm4.2).

4 / 17

Yardımcı maddeler

MASİTERA tablet laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

MASİTERA tablet soyadan elde edilen lesitin içerir. Soyaya aşırı duyarlılığı olan hastalar MASİTERA kullanmamalıdır. (bkz. bölüm 4.3)

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

ln-vitroçalışmalar

Sitokrom P450 enzimleri CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 ve CYP2C19, masitentan metabolizmasında ve metabolitlerinin oluşumunda etkilidir (bkz. bölüm 5.2). Masitentanve aktif metabolitinin sitokrom P450 enzimleri üzerinde klinik olarak ilişkili inhibe ediciveya indükleyici etkisi yoktur.

Masitentan ve aktif metaboliti, organik anyon taşıyıcı polipeptitler de dahil olmak üzere (OATP1B1 ve OATP1B3), klinik olarak uygulanan konsantrasyonlarda karaciğer veyaböbrek alım taşıyıcılarının inhibitörleri değildir. Masitentan ve aktif metaboliti, OATP1B1ve OATP1B3'ün ilgili substratları olmamakla birlikte, pasif difüzyonla karaciğere girer.

Masitentan ve aktif metaboliti, çoklu ilaç direnci proteini (P-gp, MDR-1) ve çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon taşıyıcıları da (MATE1 ve MATE2-K) dahil olmak üzere, klinik olarakilgili konsantrasyonlarda karaciğer veya böbrek akış pompalarının inhibitörleri değildir.Masitentan, P-gp/MDR-1'in substratı değildir.

Masitentan ve aktif metaboliti, klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda, karaciğer safra tuzu transportunda yer alan proteinlerle, yani safra tuzu eksport pompası (BSEP) ve sodyumabağlı taurokolat kotransport polipeptidi (NTCP) ile etkileşime girmez.

İn vivoçalışmalar

Yalnızca yetişkinlerde etkileşim çalışmaları gerçekleştirilmiştir.

Varfarin:

Günde bir kez 10 mg'lık çoklu dozlar halinde verilen masitentanın, 25 mg'lık tek varfarin dozundan sonra S-varfarin (CYP2C9 substratı) veya R-varfarine (CYP3A4 substratı)maruziyet üzerinde etkisi olmamıştır. Masitentan, varfarinin Uluslararası NormalizeEdilmiş Oran (INR) üzerindeki farmakodinamik etkisini etkilememiştir. Varfarin,masitentan ve aktif metabolitinin farmakokinetiklerini etkilememiştir.

5 / 17

mg sildenafile maruziyet %15 oranında artmıştır. Bir CYP3A4 substratı olan sildenafil masitentanın farmakokinetiklerini etkilemezken, masitentanın aktif metabolitinemaruziyette %15 oranında azalma meydana gelmiştir. Bu değişiklikler klinik olarakanlamlı kabul edilmemektedir. PAH hastalarıyla yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada,sildenafil ile kombinasyon halinde masitentanın etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmıştır.

Ketokonazol:

Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolun günde bir kez 400 mg dozunda uygulanması, masitentana maruziyetini yaklaşık 2 kat artırmıştır. Günde iki kez 200 mgketokonazol uygulamasında, fizyolojik tabanlı farmakokinetik (PBPK) modellemekullanılarak tahmin edilen artış yaklaşık olarak 3 kattır. Bu modellemedeki belirsizliklerdikkate alınmalıdır. Masitentanın aktif metabolitine maruziyet %26 oranında azalmıştır.Masitentan güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır(bkz. bölüm 4.4).

Siklosporin A:

Kombine CYP3A4 ve OATP inhibitörü olan siklosporin A (günde iki kez 100 mg) ile eş zamanlı tedavi, masitentan ve aktif metabolitine kararlı durumda maruziyeti klinik olarakanlamlı ölçüde değiştirmemiştir.

Güçlü CYP3A4 indükleyicileri:

Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin (günde bir kez 600 mg) ile eş zamanlı tedavi, masitentana kararlı durumda maruziyeti %79 oranında azaltırken, aktif metabolitemaruziyeti etkilememiştir. Rifampisin gibi güçlü bir CYP3A4 indükleyicisinin varlığındamasitentanın etkililiğinin azaldığı dikkate alınmalıdır. Masitentan ile güçlü CYP3A4indükleyicilerinin kombinasyonundan kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Meme kanseri direnç proteini (BCRP) substrat ilaçları:

Günde bir kez 10 mg masitentan bir BCRP substrat ilacının farmakokinetiğini (1 mg riosiguat; 10 mg rosuvastatin)etkilememiştir.

Hormonal kontraseptifler:

Günde bir kez 10 mg masitentan oral kontraseptif farmakokinetiğini (1 mg noretisteron ve 35 mikrogram etinil östradiol) etkilememiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

6 / 17

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda MASİTERA tedavisi yalnızca gebelik olmadığı doğrulandıktan, doğum kontrolüne ilişkin uygun öneri verildikten ve güvenilir birdoğum kontrol yöntemi uygulandıktan sonra başlatılmalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).Kadınlar, MASİTERA tedavisi sonlandırıldıktan sonra 1 ay boyunca gebe kalmamalıdır.Gebeliğin erken tespit edilmesi için MASİTERA tedavisi sırasında her ay gebelik testiyapılması önerilmektedir.

Gebelik dönemi

Masitentanın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri yoktur. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk halenbilinmemektedir. MASİTERA gebelik sırasında ve güvenilir bir doğum kontrol yöntemikullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

Masitentanın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Sıçanlarda, masitentan ve metabolitleri emzirme sırasında süte geçmektedir (bkz. bölüm 5.3). Emzirilen çocuğayönelik risk göz ardı edilemez. MASİTERA emzirme sırasında kontrendikedir (bkz. bölüm4.3).

Üreme yeteneği / Fertilite

Masitentan tedavisinden sonra erkek hayvanlarda testiküler tübüler atrofi gelişimi gözlemlenmiştir (bkz. bölüm 5.3). Bu bulgunun insanlarla ilişkisi bilinmemekle birlikte,spermatogenezde kötüleşme olasılığı göz ardı edilemez.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Masitentanın araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde hafif etkisi olabilir. Hastanın araç ve makine kullanma yeteneği değerlendirilirken, hastanın klinik durumu ve masitentanınadvers reaksiyon profili (baş ağrısı, hipotansiyon gibi) göz önünde bulundurulmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

En sık bildirilen advers ilaç reaksiyonları nazofarenjit (%14,0), baş ağrısı (% 13,6) ve anemidir (%13,2 bkz. bölüm 4.4). Advers reaksiyonların büyük kısmı hafif ile ortaşiddettedir.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Masitentanın güvenliliği semptomatik PAH'ı olan 742 hastayı içeren uzun süreli, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Ortalama tedavi süresi masitentan 10 mggrubunda 103,9 hafta ve plasebo grubunda 85,3 haftadır. Bu klinik çalışmada masitentanile ilişkili olarak gözlemlenen advers reaksiyonlar aşağıdaki tabloda verilmektedir.

Belge Do ²

Aşağıdaki terminolojik terimler istenmeyen etkilerin oluşumunu sınıflandırmak için kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

MedDRA Sistem Organ Sınıflaması Sıklık Advers reaksiyon Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın Nazofarenjit Çok yaygın Bronşit Yaygın Farenjit Yaygın Grip Yaygın İdrar yolu enfeksiyonu Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın Anemi, hemoglobin azalması5 Yaygın Lökopeni6 Yaygın Trombositopeni2 Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan Aşırı duyarlılık reaksiyonları (örn. Anjiyoödem, kaşıntı,kızarıklık)3 Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın Baş ağrısı Vasküler hastalıklar Yaygın Hipotansiyon2 Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar Yaygın Nazal konjesyon1 Hepatobiliyer hastalıklar Yaygın Aminotransferaz yüksekliği4 Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar Çok yaygın Ödem, sıvı tutulumu2

1 Veri havuzlaştırılmış plasebo-kontrollü çalışmalardan elde edilmiştir.

Seçili advers reaksiyonların açıklaması

²Hipotansiyon, masitentanın da dahil olduğu ERA kullanımıyla ilişkilendirilmektedir. PAH hastalarıyla yapılan uzun süreli, çift kör bir çalışmada, hipotansiyon masitentan 10 mg veplasebo verilen hastaların sırasıyla %7,0 ve %4,4'ünde bildirilmiştir. Bu oranlar masitentan10 mg grubunda 3,5 olay / 100 hasta-yıl ve plasebo grubunda 2,7 olay / 100 hasta-yıl'akarşılık gelmektedir.

³Ödem / sıvı tutulumu masitentanın da dahil olduğu ERA kullanımıyla ilişkilendirilmektedir. PAH hastalarıyla yapılan uzun süreli, çift kör bir masitentanBelge Dom'si^!ieöM^)Fi0^!mg¹¹grâdunda vegpTd9eho^etedavi^wgrü'bunda^vÖdem-^tirtsiöansı

sırasıyla %21,9 ve

%

20,5'tir. İdiyopatik pulmoner fibroz hastalarıyla yapılan çift kör bir çalışmada, masitentan ve plasebo tedavi gruplarında periferik ödem insidansı sırasıyla %11,8 ve % 6,8'dir. Sistemik skleroz ile ilişkili dijital ülser hastalarıyla yapılan iki çift körklinik çalışmada, periferik ödem insidansı masitentan 10 mg grubunda % 13,4 ile % 16,1aralığında, plasebo grubunda % 6,2 ile % 4,5 aralığındadır.

Laboratuvar anomalileri

⁴Karaciğer aminotransferazları

PAH hastalarıyla yapılan çift kör bir çalışmada, > 3 x NÜS düzeyinde aminotransferaz (ALT/AST) artışı insidansı masitentan 10 mg ile %3,4 ve plasebo ile %4,5 oranındagözlemlenmiştir. > 5 x NÜS düzeyindeki artışlar masitentan 10 mg grubundaki hastaların%2,5'inde meydana gelirken, plasebo grubundaki hastaların %2'sinde meydana gelmiştir.

⁵Hemoglobin

PAH hastalarıyla yapılan çift kör bir çalışmada, masitentan 10 mg plaseboya kıyasla hemoglobinde 1 g/dL'lik ortalama azalma ile ilişkilendirilmiştir. Masitentan 10 mg iletedavi edilen hastaların %8,7'sinde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %3,4'ündehemoglobin konsantrasyonunda başlangıca göre 10 g/dL'nin altına düşen azalmabildirilmiştir.

⁶Akyuvarlar

PAH hastalarıyla yapılan çift kör bir çalışmada, masitentan 10 mg ortalama lökosit sayısında başlangıca göre 0,7 x 10⁴/L'lik azalma ile ilişkilendirilirken, plasebo ile tedaviedilen hastalarda değişiklik görülmemiştir.

⁷Trombositler

PAH hastalarıyla yapılan çift kör bir çalışmada, masitentan 10 mg ortalama trombosit sayısında 17 x 109/L'lik azalma ile ilişkilendirilirken, plasebo ile tedavi edilen hastalardaortalama azalma 11 x 109/L olmuştur.

Pediyatrik popülasyon

Masitentanın çocuklarda ve 18 yaşın altındaki adölesanlarda güvenliliği henüz belirlenmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonuTürkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected]

; tel: 0 800 314 00 08; faks:0 312 218 3599)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Masitentan, sağlıklı gönüllülere 600 mg'a kadar tekli dozlarda uygulanmıştır. Baş ağrısı, mide bulantısı ve kusmayı içeren advers reaksiyonlar gözlemlenmiştir. Aşırı dozdurumunda, gerekirse standart destekleyici önlemler alınmalıdır. Masitentanın yüksekprotein bağlanma derecesi nedeniyle, diyalizin etkili olma olasılığı düşüktür.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antihipertansifler, pulmoner arteriyel hipertansiyon için

antihipertansifler

ATC kodu: C02KX04

Etki mekanizması

Endotelin (ET)-1 ve reseptörleri (ET

AB

) vazokonstriksiyon, fibroz, proliferasyon, hipertrofi ve enflamasyon gibi çeşitli etkilere aracılık eder. PAH gibi hastalıklarda lokalET sistemi yukarı regüle edilir (up-regulation) ve vasküler hipertrofi ve organ hasarında roloynar.

Masitentan hem ET

ABABin vitro

yaklaşık 100 kat dahaseçicidir. Masitentan insan pulmoner arteriyel düz kas hücrelerinde ET reseptörleri içinyüksek afinite ve sürekli bağlanma gösterir. Bu da vazokonstriksiyon ve düz kas hücresiproliferasyonuyla sonuçlanan ikinci haberci sistemlerin endotelin aracılı aktivasyonunuönler.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonu (PAH) olan hastalarda etkililik

Semptomatik PAH'ı olan 742 hastada yürütülen çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü, paralel gruplu, olay güdümlü, Faz 3 sonuç çalışmasında (AC-055-302/SERAPHIN),hastalar morbidite ve mortalite üzerindeki uzun süreli etkiyi değerlendirmek üzere üçtedavi grubuna randomize edilmiştir (plasebo [N = 250], günde bir kez 3 mg [N = 250] ve10 mg [N = 242] masitentan).

Başlangıçta, kaydedilen hastaların büyük kısmına (%64), oral fosfodiesteraz inhibitörleri (%61) ve / veya inhale / oral prostanoidlerle (%6) PAH için stabil dozda spesifik bir tedaviuygulanmakta idi.

Primer sonlanım noktası, çift kör tedavinin sonuna kadar ölüm, atriyal septostomi ya da akciğer nakli, intravenöz (İ.V.) ya da subkütanöz (S.C.) prostanoidlere başlanması veya'diğer PAH kötüleşmesi' olarak tanımlanan ilk morbidite veya mortalite olayınınoluşumuna kadar geçen süre olarak belirlenmiştir. 'Diğer PAH kötüleşmesi' şu üçbileşenin birlikte varlığı olarak tanımlanmıştır': 6 dakika yürüme mesafesinde (6DYM)

Belge Do ⁷

10 / 17

başlangıca göre en az %15 oranında sürekli azalma, ve PAH semptomlarının kötüleşmesi (WHO fonksiyonel sınıfının veya sağ kalp yetmezliğinin kötüleşmesi) ve PAH için yenitedavi ihtiyacı. Tüm olaylar, tedavi randomizasyonuna körleştirilen bağımsız bir kararkomitesi tarafından doğrulanmıştır.

Tüm hastalar çalışmanın sonuna kadar hayati durumları açısından takip edilmiştir. Çalışma sonu, önceden belirlenen sayıda primer sonlanım noktası olayına ulaşıldığındabildirilmiştir. Tedavi sonu ile çalışma sonu arasındaki dönemde, hastalar açık etiketlimasitentan 10 mg veya alternatif PAH tedavisi alabilmiştir. Medyan çift kör tedavi süresi115 hafta olmuştur (maksimum 188 hafta masitentan tedavisi).

Tüm hastaların ortalama yaşı 46 olup (aralık: 12-85 yaş; 20 hasta 18 yaş altı, 706 hasta 1874 arası ve 16 hasta 75 yaş ve üzeri), gönüllülerin büyük kısmı beyaz ırk (%55) ve kadındır (%77). Hastaların yaklaşık %52, %46 ve %2'si sırasıyla WHO fonksiyonel sınıf II, III veIV'tedir.

Çalışma popülasyonundaki en yaygın etiyoloji idiyopatik veya kalıtsal PAH olup (%57), takip eden etiyolojiler bağ doku hastalıklarına bağlı PAH (%31), düzeltilmiş basitkonjenital kalp hastalığı ile ilişkili PAH (%8) ve diğer etiyolojilerle ilişkili PAH'tır (ilaç vetoksinler [%3] ve HIV [%1]).

Sonlanım noktaları

Masitentan 10 mg tedavisi, tedavi sonuna kadar kompozit morbidite-mortalite sonlanım noktasında plaseboya göre %45 oranında risk azalması sağlamıştır (tehlike oranı [HR]0,55; %97,5 GA: 0,39 ile 0,76; logrank p < 0,0001) [Şekil 1 ve Tablo 1]. Tedavi etkisierken ortaya çıkmış ve çalışma boyunca sürmüştür.

Masitentan 10 mg'ın primer sonlanım noktası üzerindeki etkililiği, monoterapi veya başka bir PAH tedavisi ile kombinasyon durumunda, tüm WHO FS gruplarında (I/II ve III/IV) veyaş, cinsiyet, etnik köken, coğrafi bölge, ve etiyoloji alt grupları arasında tutarlı olmuştur.

11 / 17

Şekil 1. SERAPHIN'de ilk morbidite-mortalite olayına ilişkin Kaplan-Meier tahminleri

Masitentan 10 mg

---Plasebo

1.0

'50-'O

Logrank p-değerı : <0.0001

Tedavinin başlangıcından itibaren zaman (Ay)

Riskli hasta sayısı

PİMİPO

250 188 1 GO 135 1 .'•O Tablo 1. Sonuç olaylarının özeti

Sonlanım noktası ve İstatistikler Olay yaşayan hastalar Tedavi Karşılaştırması: Masitentan 10 mg ve Plasebo Plasebo (N =250) Masitentan 10 mg(N =242) Mutlak Risk Azalması Relatif Risk Azalması(%97,5 GA) HRa (%97,5GA) Logrank p değeri Morbiditemortalite olayı b %53 %37 %16 %45 (%24; %61) 0,55 (0,39;0,76) < 0,0001 Ölüm c n (%) 19 (%7,6) 14 (%5,8) %2 %36 (-%42; %71) 0,64 (0,29;1,42) 0,20 PAH Kötüleşmesi n (%) 93 (%37,2) 59 (%24,4) %13 %49 (%27, %65) 0,51 (0,35;0,73) < 0,0001 i.v./s.c. ProstanoideBaşlaman (%) 6 (%2,4) 1 (%0,4) %2

12 / 17

Çalışma sonuna kadar tüm nedenlere bağlı ölüm sayısı masitentan 10 mg grubunda 35 ve plasebo grubunda 44'tür (HR 0,77; %97,5 GA: 0,46 ile 1,28).

Tedavi sonuna kadar PAH'a bağlı ölüm veya PAH nedeniyle hastaneye yatma riski, masitentan 10 mg (50 olay) alan hastalarda plaseboya göre (84 olay) %50 oranındaazalmıştır (HR 0,50; %97,5 GA: 0,34 ile 0,75; logrank p < 0,0001). 36 ayda, plasebo alanhastaların %44,6'sı ve masitentan 10 mg alan hastaların %29,4'ü (Mutlak Risk Azalması =% 15,2) PAH nedeniyle hastaneye yatırılmış veya PAH'a bağlı bir nedenden ölmüştür.

Semptomatik sonlanım noktaları

Egzersiz kapasitesi sekonder sonlanım noktası olarak değerlendirilmiştir. Masitentan 10 mg tedavisi 6. ayda 6DYM'de 22 metrelik plaseboya göre düzeltilmiş ortalama artışsağlamıştır (%97,5 GA: 3 ile 41; p = 0,0078). 6DYM'nin fonksiyonel sınıfa göredeğerlendirmesi, FS III/IV olan hastalarda başlangıçtan 6. Aya kadar 37 metrelikplaseboya göre düzeltilmiş ortalama artışla (%97,5 GA: 5 ile 69) ve FS I/II olan hastalarda12 metrelik artışla sonuçlanmıştır (%97,5 GA:-8 ile 33). Masitentan ile elde edilen

6DYM artışı çalışma süresince korunmuştur.

Plaseboya göre 6. ayda WHO FS iyileşmesi olasılığı, masitentan 10 mg tedavisi ile %74 daha fazla bulunmuştur (risk oranı 1,74; %97,5 GA: 1,10 ile 2,74; p = 0,0063).

Masitentan 10 mg, SF-36 anketiyle değerlendirildiği üzere yaşam kalitesini artırmıştır.

Hemodinamik sonlanım noktaları

Hemodinamik parametreler 6 aylık tedaviden sonra bir hasta alt grubunda (plasebo [N = 67], masitentan 10 mg [N = 57]) değerlendirilmiştir. Masitentan 10 mg ile tedavi edilenhastalar plaseboya göre, pulmoner vasküler dirençte medyan %36,5 (%97,5 GA: %21,7 ile%49,2) azalma ve kardiyak indekste medyan 0,58 L/dk./m² (%97,5 GA: 0,28 ile 0,93L/dk./m²) artış elde etmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler:

Masitentan ve aktif metabolitinin farmakokinetikleri ağırlıklı olarak sağlıklı gönüllülerde belgelenmiştir. PAH hastalarında masitentana maruziyet, sağlıklı gönüllülere göre yaklaşık1,2 kat daha yüksektir. Hastalarda masitentana göre yaklaşık 5 kat daha az güçlü olan aktifmetabolite maruziyet sağlıklı gönüllülere göre yaklaşık 1,3 kat daha yüksek olmuştur.Masitentanın PAH hastalarındaki farmakokinetikleri hastalığın şiddetindenetkilenmemiştir.

13 / 17

Tekrarlı uygulamadan sonra masitentan farmakokinetikleri 30 mg'a kadar (30 mg dahil) dozla orantılıdır.

Emilim:

Masitentanın maksimum plazma konsantrasyonlarına uygulamadan yaklaşık 8 saat sonra ulaşılır. Ardından, masitentan ve aktif metabolitinin plazma konsantrasyonları, sırasıylayaklaşık 16 saat ve 48 saatlik görünür eliminasyon yarılanma ömrü ile, yavaş yavaş azalır.

Sağlıklı gönüllülerde, masitentan ve aktif metabolitine maruziyet gıda varlığında değişmemiştir, dolayısıyla masitentan yemekle birlikte veya yemekten bağımsız olarakalınabilir.

Dağılım:

Masitentan ve aktif metaboliti temelde albümin ve daha düşük ölçüde alfa1-asit glikoprotein olmak üzere plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (> %99).Masitentan ve aktif metaboliti ACT-132577, masitentan ve ACT-132577 için sırasıylayaklaşık 50 L ve 40 L olan görünür dağılım hacminden (Vss/F) anlaşıldığı üzere dokularaiyi bir şekilde dağılır.

Biyotransformasyon:

Masitentanın dört primer metabolik yolağı vardır. Sülfamidin oksidatif depropilasyonu farmakolojik olarak aktif metaboliti verir. Bu reaksiyon, CYP2C8, CYP2C9 veCYP2C19'un küçük katkılarıyla birlikte ağırlıklı olarak CYP3A4 (yaklaşık %99) olmaküzere sitokrom P450 sistemine bağlıdır. Aktif metabolit insan plazmasında dolaşıma girerve farmakolojik etkiye katkıda bulunuyor olabilir. Diğer metabolik yolaklar farmakolojikaktivitesi olmayan ürünler verir. CYP2C ailesinin bazı üyeleri (CYP2C8, CYP2C9 veCYP2C19'un yanı sıra CYP3A4) bu metabolitlerin oluşumunda rol oynar.

Eliminasyon:

Masitentan yalnızca kapsamlı metabolizmadan sonra atılır. Ana atılım yolu idrar olup, dozun yaklaşık %50'si idrarla atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Özel popülasyonlar

Yaş, cinsiyet veya etnik kökenin masitentan ve aktif metabolitinin farmakokinetikleri üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur.

Böbrek yetmezliği

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda masitentan ve aktif metabolitine maruziyet, sırasıyla, yaklaşık 1,3 ve 1,6 kat artmıştır. Bu artış klinik olarak anlamlı kabuledilmemektedir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

14 / 17

Karaciğer yetmezliği

Hafif, orta derece ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda masitentana maruziyet sırasıyla %21, %34 ve %6 oranında azalırken, aktif metabolitine maruziyet sırasıyla %20,%25 ve %25 oranında azalmıştır. Bu azalma klinik olarak ilgili kabul edilmemektedir (bkz.bölüm 4.2 ve 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Masitentan, köpeklerde terapötik insan maruziyetine benzer maruziyetlerde kan basıncını düşürmüştür. 4-39 haftalık tedaviden sonra insan maruziyetinin 17 katı olan düzeylerdekoroner arterlerde intimal kalınlaşma gözlemlenmiştir. Türe özgü hassasiyet ve güvenlikmarjına bağlı olarak, bu bulgu insanla ilgisiz kabul edilmiştir.

Fare, sıçan ve köpeklerde masitentan tedavisinden sonra karaciğer ağırlığında artış ve hepatoselüler hipertrofi gözlemlenmiştir. Bu değişiklikler büyük oranda tersinir olup,karaciğerin artan metabolik talebe olumsuz olmayan adaptasyonu olarak kabul edilmiştir.

Masitentan, fare karsinojenisite çalışmasında tüm dozlarda nazal kavitenin submukozasında minimum ile hafif mukozal hiperplazi ve enflamatuvar infiltrasyonaneden olmuştur. 3 aylık fare toksisitesi çalışması veya sıçan ve köpek çalışmalarında hiçbirnazal kavite bulgusu kaydedilmemiştir.

Masitentan standart

in vitroin vivoin vivo

fototoksik bulunmamıştır.

2 yıl süren karsinojenisite çalışmaları, sıçan ve farelerde insan maruziyetinin sırasıyla 18 ve 116 katı olan maruziyetlerde karsinojenik potansiyel ortaya koymamıştır.

Erkek sıçan ve köpeklerle yapılan kronik toksisite çalışmalarında, sırasıyla 11,6 ve 5,8 güvenlik marjıyla testiküler tübüler dilatasyon gözlemlenmiştir. Tübüler dilatasyontamamen tersinirdir. Sıçanlarda 2 yıllık tedaviden sonra insan maruziyetinin 4 katı olandozlarda testiküler tübüler atrofi görülmüştür. Sıçanlarda ömür boyu süren karsinojenisiteçalışmasında ve köpeklerde tekrarlı doz toksisite çalışmasında, sıçanlarda 9,7 veköpeklerde 23 güvenlik marjı veren maruziyetlerde hipospermatogenez gözlemlenmiştir.Fertilite için güvenlik marjları erkek sıçanlarda 18 ve dişi sıçanlarda 44 olarakbelirlenmiştir. 2 yıla kadar süren tedaviden sonra farelerde herhangi bir testiküler bulgukaydedilmemiştir. Masitentanın insan erkek fertilitesi üzerindeki etkisi bilinmemektedir(bölüm 4.6).

Masitentan, tavşan ve sıçanlarda test edilen tüm dozlarda teratojenik bulunmuştur. Her iki türde kardiyovasküler anomaliler ve mandibular ark füzyon anomalileri tespit edilmiştir.

15 / 17

Masitentanın dişi sıçanlara geç gebelik döneminden emzirme dönemine kadar insan maruziyetinin 5 katı olan maternal maruziyetlerde uygulanması, yavru sağkalımındaazalmaya ve geç intrauterin ömrü sırasında ve emzirme döneminde süt aracılığıylamasitentana maruz kalan yavrunun üreme kabiliyetinde bozulmaya neden olmuştur.

Juvenil sıçanlara doğum sonrası 4. Gün ile 14. Gün arasında uygulanan tedavi, vücut ağırlığı artışında azalmaya neden olarak, gelişim üzerinde sekonder etkilere (testisinmesinde hafif gecikme, uzun kemik uzunluğunda tersinir azalma, uzun süreli östrussiklusu) yol açmıştır. İnsan maruziyetinin 7 katı olan maruziyetlerde pre-implantasyon vepost-implantasyon kaybında hafif artış, ortalama yavru sayısında azalma, testis veepididimis ağırlığında azalma gözlemlenmiştir. Testiküler tübüler atrofi ve üremedeğişkenleri ile sperm morfolojisi üzerindeki minimum etkiler insan maruziyetinin 3,8 katıolan maruziyetlerde kaydedilmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (İnek sütü kaynaklıdır)

Mikrokristalin Selüloz PH 101 Sodyum Nişasta Glikolat Tip AHPMC E5Polisorbat 80Magnezyum StearatOpadry 80W58974*

Saf su

* Opadry 80W58974 Polivinil alkol (E 1203), talk (E553b), titanyum dioksit (E171), soya lesitini (E 322), xanthan gum (E 415) içerir.

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

30°C altındaki oda sıcaklığında ve ışıktan koruyarak saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

28 film kaplı tablet içeren karton kutularda beyaz, opak PVC/PE/PVdC/Alüminyum folyo blister.

16 / 17

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği"ne uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Pharmactive İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Bağcılar/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2021/287

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 09.09.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

17 / 17

¹

/ 17
²

/ 17
³

/ 17
⁴

/ 17