Jivi 1000 Iu Iv Enjeksiyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Toz ve Çözücü Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

JIVI® 1000 IU IV enjeksiyonluk çözelti hazırlamak için toz ve çözücü Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Temin edilen çözücü ile sulandırıldıktan sonra, 1 mL çözelti yaklaşık 400 IU (1000 IU/2,5 mL) insan koagülasyon faktörü VIII, damoktokog alfa pegol içerir.

Potens Uluslararası Birim (internasyonel ünite; IU), Avrupa Farmakopesi'nin kromojenik tayini kullanılarak belirlenmektedir.

JIVI'nin spesifik aktivitesi yaklaşık 10000 IU/mg proteindir.

Etkin madde, damoktokog alfa pegol, 60 kDa dallı polietilen-glikol (iki 30 kDa PEG) kısmı olan yavru hamster böbrek hücrelerinde (BHK) üretilen, bölgeye özgü olarak PEGile B bölümü(domain) silinmiş rekombinant insan koagülasyon faktörü VIII'dir. Proteinin moleküler ağırlığıyaklaşık 234 kDa'dır.

JIVI, hücre kültürü prosesi, saflaştırma, PEGilasyon veya nihai formülasyon aşamalarında insan veya hayvan kaynaklı herhangi bir protein ilavesi olmadan üretilmiştir.

Yardımcı madde(ler):

Sodyum klorür: 4,7 mg/flakon

Yardımcı maddelerin tam listesi için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti için toz ve çözücü

Toz: katı, beyaz ila hafif sarı Çözücü: berrak çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Daha önce tedavi almış 12 yaş ve üzerinde olan hemofili A (konjenital faktör VIII eksikliği) hastalarında kanamanın tedavisi ve profilaksisi.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, hemofili tedavisinde deneyimli bir hekimin gözetimi altında uygulanmalıdır.

Tedavinin izlenmesi

Tedavi süresince, yeterli FVIII seviyelerine ulaşıldığından emin olmak için faktör VIII seviyelerinin uygun şekilde ölçülmesi tavsiye edilmektedir. Bazı hastalarda yarı ömür ve iyileşme

1/14

süreçleri farklılıklar gösterebileceğinden faktör VIII'e cevaplarda bireysel farklılıklar görülebilir. Aşırı kilolu hastalarda vücut ağırlığına dayalı olarak belirlenen doz, ayarlama gerektirebilir.Özellikle majör cerrahi girişimlerde, yerine koyma tedavisinin koagülasyon analizi (plazma faktörVIII aktivitesi) ile çok dikkatli izlenmesi zorunludur.

Hastaların kan numunelerinde faktör VIII aktivitesini belirlemek için

in vitro

aktive parsiyel tromboplastin zamanına (aPTT) dayanan tek aşamalı pıhtılaşma tayini kullanıldığında, plazmafaktör VIII aktivitesi sonuçları, hem aPTT reaktifinin tipinden hem de tayinde kullanılan referansstandarttan önemli ölçüde etkilenebilir. Bu da faktör VIII aktivitesinin fazla veya eksikdeğerlendirilmesi ile sonuçlanabilir. aPTT'ye dayanan tek aşamalı pıhtılaşma tayininde vekromojenik tayinde kullanılan spesifik reaktifler ile elde edilen tayin sonuçları arasında önemlifarklılıklar olabileceğine dikkat edilmelidir. JIVI'nin faktör VIII aktivitesini izlerken ve tayindekullanılan laboratuvar ve/veya reaktifleri değiştirirken bu durum önem taşımaktadır. Bu,değiştirilmiş uzun etkili faktör VIII ürünleri için de geçerlidir.

JIVI aktivitesini ölçmeyi amaçlayan laboratuvarlar, prosedürlerinin doğruluğunu kontrol etmelidir. Bir saha araştırması, JIVI'nin faktör VIII aktivitesinin, doğrulanmış bir kromojeniksubstrat (CS) tayini ya da spesifik reaktiflerin kullanıldığı tek aşamalı (OS) pıhtılaşma tayini ileplazmada doğru bir şekilde ölçülebileceğini göstermiştir. JIVI için, bazı silika bazlı tek aşamalıtayinler (örn., APTT-SP, STA-PTT), plazma numunelerinde JIVI'nin faktör VIII aktivitesini eksikdeğerlendirebilir; bazı reaktiflerin ise (örn., kaolin bazlı aktivatörlerle) olduğundan fazladeğerlendirme potansiyeli vardır.

Faktör VIII'in klinik etkisi, tedavinin etkililiğini değerlendirmede en önemli unsurdur. Tatmin edici klinik sonuçlar elde etmek için bireysel dozun hasta düzeyinde ayarlanması gerekebilir.Hesaplanan doz ile, beklenen faktör VIII seviyelerine ulaşılamazsa veya hesaplanan dozuygulandıktan sonra kanama kontrol edilemezse, hastada dolaşımda faktör VIII inhibitörününveya anti-PEG antikorlarının varlığından şüphelenilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yerine koyma tedavisinin dozu ve süresi, faktör VIII eksikliğinin şiddetine, kanamanın yerine ve büyüklüğüne ve hastanın klinik durumuna bağlıdır.

Uygulanan faktör VIII ünitelerinin sayısı, faktör VIII ürünleri için güncel DSÖ konsantre standardına bağlı olan Uluslararası Ünite (IU) şeklinde ifade edilmektedir. Plazmadaki faktör VIIIaktivitesi ya yüzde (normal insan plazmasına göreceli olarak) ya da Uluslararası Ünite (plazmadakifaktör VIII için Uluslararası Standarta göreceli olarak) şeklinde ifade edilmektedir.

Bir IU faktör VIII aktivitesi, bir mL normal insan plazmasında bulunan VIII miktarına eşdeğerdir.

Gerektiğinde tedavi

Gereken faktör VIII dozunun hesaplaması, vücut ağırlığının kg'ı başına 1 IU faktör VIII'in, plazma faktör VIII aktivitesini normal aktivitenin %1,5-2,5'i kadar artırdığı yönündeki ampirikbulguya dayanmaktadır. Gereken JIVI dozu, aşağıdaki formül kullanılarak belirlenmektedir:

Gereken ünite = vücut ağırlığı (kg) x istenen faktör VIII artışı (% ya da IU/dL) x gözlenen iyileşmenin karşılığı (örn., %2,0 iyileşme için 0,5)

Uygulanacak miktarı ve uygulama sıklığı, her zaman olgu bazında gerekli klinik etkililiğe göre ayarlanmalıdır.

2/14

Aşağıda belirtilen hemorajik olaylarda faktör VIII aktivitesi, karşılık gelen süreler içinde belirtilen plazma aktivitesi seviyesinin (normalin yüzdesi) altına düşmemelidir. Kanama epizodlarında vecerrahide doz uygulamasına yol göstermesi için aşağıdaki tablo kullanılabilir.

Tablo 1: Adolesan ve erişkinler için kanama epizodları ve cerrahide doz uygulama kılavuzu

Hemorajinin derecesi / Gerekli olan Faktör Doz uygulama sıklığı (saat)/ Cerrahi prosedür tipi VIII seviyesi (%) Tedavinin süresi (gün) (IU/dL)
Hemoraii Erken dönemdekihemartroz, kas içikanama veya ağız içikanama	20-40	Her 24 ile 48 saatte bir enjeksiyon tekrarlanır. En az 1 gün süreyle, kendini ağrı ile gösteren kanama epizodu düzelene yada iyileşme elde edilinceye kadar.
Daha yoğun hemartroz, kas içi kanama veyahematom	30-60	Enjeksiyon 3-4 gün veya daha uzun bir süreyle, ağrı ve akut engellilikdüzelene kadar her 24 ile 48 saatte birtekrarlanır.
Yasamı tehdit eden Hem oraj iler	60-100	Enjeksiyon, tehdit ortadan kalkana kadar her 8 ila 24 saatte birtekrarlanır.
Cerrahi Diş çekimi dahil minör cerrahi	30-60	İyileşme sağlanana kadar en az bir gün boyunca enjeksiyon her 24 saattetekrarlanır.
Majör cerrahi	80-100 (pre-operatif ve postoperatif)	Yeterli yara iyileşmesi oluşuncaya kadar enjeksiyon her 12 ile 24 saattebir tekrarlanır, ardından en az 7 gündaha tedaviye devam edilerek faktörVIII aktivitesinin %30 ile %60(IU/dL) arası düzeyde korunmasısağlanır.

Profilaksi

Uygun profilaktik tedavi rejimlerinin belirlenmesi için tüm tedavi kararları, bireysel hasta özelliklerine ve tedavi yanıtına dayanan klinik değerlendirme ile alınmalıdır.

Profilaksi için doz her 5 günde bir 45-60 IU/kg'dır. Hastanın klinik özelliklerine bağlı olarak, doz her 7 günde bir 60 IU/kg veya haftada iki kez 30-40 IU/kg olabilir (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2).

Aşırı kilolu hastalarda, profilaksi için enjeksiyon başına maksimum doz yaklaşık 6000 IU'den yüksek olmamalıdır.

Uygulama şekli:

JIVI, intravenöz kullanım içindir.

JIVI, toplam hacme bağlı olarak 2 ila 5 dakikalık bir süre içinde intravenöz enjeksiyon olarak uygulanır. Uygulama hızı, hastanın rahatlık düzeyine göre belirlenmelidir (maksimum enjeksiyonhızı: 2,5 mL/dak).

3/14

Bu tıbbi ürünün uygulamadan önce sulandırılmasına ilişkin talimatlar için Bölüm 6.6 ve Kullanma Talimatı'na bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Klinik çalışmalarda böbrek yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması çalışılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Klinik çalışmalarda karaciğer yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması çalışılmamıştır.

Pediyatrik ve Adolesan popülasyon:

JIVI, daha önce tedavi edilmemiş hastalarda ve 12 yaşından küçük hastalarda endike değildir. Adolesan (> 12 yaş) hastalarda profilaktik ve gerektiğinde tedavi dozları erişkin hastalar ileaynıdır.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üzeri hastalarda sınırlı deneyim mevcuttur.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırıduyarlılık,

• Fare veya hamster proteinlerine karşı bilinen alerjik reaksiyonlar.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İzlenebilirlik

Biyoteknolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini iyileştirilmesi amacıyla, uygulanan ürünün adı ve seri numarası açık bir şekilde kaydedilmelidir.

Aşırı duyarlılık

JIVI ile alerjik tipte aşırı duyarlılık reaksiyonları gelişebilir. Tıbbi ürün, fare ve hamster protein izlerini içerebilir. Aşırı duyarlılık reaksiyonları ayrıca PEG'e karşı gelişen antikorlarla da ilgiliolabilir (bkz. Polietilen glikole (PEG) immün yanıt paragrafı). Aşırı duyarlılık semptomları ortayaçıktığı takdirde, hastalara hemen tıbbi ürünün kullanımını bırakmaları ve doktorlarınabaşvurmaları önerilmelidir. Hastalar, kurdeşen, yaygın ürtiker, göğüs sıkışması, hırıltılı solunum,hipotansiyon ve anafilaksi dahil olmak üzere aşırı duyarlılık reaksiyonlarının erken belirtilerihakkında bilgilendirilmelidir. Aşırı duyarlılık için semptomatik tedavi uygun şekilde yapılmalıdır.Anafilaksi veya şok durumunda, mevcut standart ilaç tedavisi uygulanmalıdır.

İnhibitörler

Faktör VlII'e karşı nötralizan antikor (inhibitörler) oluşumu, hemofili A hastalarının tedavisinde bilinen bir komplikasyondur. Modifiye Bethesda yöntemi kullanılarak mL plazma başına BethesdaBirimi (BU) ile ölçülen bu inhibitörler genellikle, faktör VIII prokoagülan aktivitesine karşı olanIgG immünoglobulinlerdir. İnhibitör gelişme riski, faktör VlII'e maruziyetin yanı sıra hastalığınşiddeti ile ilişkilidir ve bu risk ilk 50 maruziyet gününde en yüksek seviyededir; ancak risk yaygıngörülmemesine rağmen yaşam boyu devam etmektedir. İnhibitörler nadiren maruziyetin ilk50 gününden sonra gelişebilir.

İnhibitör gelişiminin klinik önemi inhibitör titresine bağlı olacak, düşük titre yüksek inhibitör titresine kıyasla daha az yetersiz klinik yanıt riski oluşturacaktır.

4/14

Genel olarak, koagülasyon faktör VIII ürünleri ile tedavi edilen tüm hastalar, uygun klinik gözlemler ve laboratuvar testleri ile inhibitörlerin gelişimi açısından dikkatle izlenmelidir.

Eğer beklenen faktör VIII aktivitesinin plazma düzeylerine ulaşılamazsa veya yeterli doz ile kanama kontrol altına alınamazsa faktör VIII inhibitörü varlığı açısından test yapılmalıdır.İnhibitör düzeyleri yüksek olan hastalarda faktör VIII tedavisi etkili olmayabilir ve diğer tedaviseçenekleri dikkate alınmalıdır. Böyle hastaların tedavisi hemofili ve faktör VIII inhibitörleritedavisi konusunda deneyimli hekimler tarafından yönetilmelidir.

Polietilen glikol (PEG)'e immün yanıt

Akut aşırı duyarlılık semptomları ve/veya ilaç etkisinin kaybı olarak ortaya çıkan anti-PEG antikorları ile ilişkili bir klinik immün yanıt, öncelikle ilk 4 maruziyet günü içindegözlemlenmiştir. Tespit edilebilir faktör VIII inhibitörlerinin yokluğunda enjeksiyon sonrasıdüşük faktör VIII seviyeleri, ilaç etkisi kaybının olasılıkla anti-PEG antikorları nedeniyleolabileceğini göstermektedir. Bu gibi durumlarda, JIVI kesilmeli ve hastalar daha önceden etkiliolan bir faktör VIII ürününe geçirilmelidir.

Yaş ilerledikçe PEG'e karşı immün yanıt riskinde anlamlı bir azalma gözlemlenmiştir. Bu etki, bağışıklıktaki gelişimsel bir değişimle ilgili olabilir ve riskteki değişiklik için kesin bir sona ermeyaşı tanımlamak zor olmasına karşın, bu olay, ağırlıklı olarak hemofilisi bulunan küçük çocuklardameydana gelmektedir.

Herhangi bir potansiyel riskin, pegile edilmiş proteinlere aşırı duyarlılık reaksiyonu gösteren hastalara olan etkileri bilinmemektedir. Veriler, etkilenen gönüllülerde, JIVI'nin kesilmesininardından, anti-PEG IgM antikorlarının titresinin azaldığını ve zamanla saptanamaz hale geldiğinigöstermiştir. Anti-PEG IgM antikorlarının diğer modifiye edilmemiş faktör VIII ürünleri ile çaprazreaksiyonu gözlemlenmemiştir. Tüm hastalar önceki faktör VIII ürünleriyle başarılı bir şekildetedavi edilebilmiştir.

Kardiyovasküler olaylar

Kardiyovasküler risk faktörleri bulunan hastalarda faktör VIII ile yerine koyma tedavisi kardiyovasküler riski artırabilir.

Kateter ile ilişkili komplikasyonlar

Eğer bir santral venöz damar yolu cihazı (SVDC) gerekli ise, lokal enfeksiyonlar, bakteriyemi ve kateter yeri trombozunun da dahil olduğu SVDC ile ilişkili komplikasyon riskleri göz önündebulundurulmalıdır.

Pediyatrik popülasyon

Belirtilen uyarılar ve önlemler hem erişkinler hem de adolesanlar için geçerlidir.

JIVI, 12 yaşından küçük hastalarda ve daha önce tedavi edilmemiş hastalarda endike değildir.

Sodyum içeriği

Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İnsan koagülasyon faktör VIII (rDNA) ürünlerinin diğer tıbbi ürünler ile herhangi bir etkileşimi bildirilmemiştir.

5/14

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

JIVI daha önce tedavi edilmemiş hastalarda ve 12 yaşından küçük hastalarda endike değildir. PROTECT çalışma programları sırasında çocuklara özgü ilaç etkileşimleri gözlenmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

JIVI'nin üreme kapasitesini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir. İnsanlar için muhtemel risk bilinmemektedir.

Gebelik dönemi

Faktör VIII ile hayvanlar üzerinde üreme çalışması yapılmamıştır. Hemofili A'nın kadınlarda seyrek görülmesi nedeniyle faktör VIII'in gebelikte kullanımı ile ilgili deneyim bulunmamaktadır.Bu nedenle, faktör VIII gebelik süresince sadece açıkça belirtilmişse kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Hemofili A'nın kadınlarda seyrek görülmesi nedeniyle faktör VIII'in laktasyon döneminde kullanımı ile ilgili deneyim bulunmamaktadır. Bu nedenle, faktör VIII laktasyon dönemindesadece açıkça belirtilmişse kullanılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

JIVI ile sıçan ve tavşanlarda yapılan tekrarlanan doz sistemik toksisite çalışmalarında, erkek üreme organları üzerinde tedaviye bağlı etkiler görülmemiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlarda fertiliteüzerindeki etki bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

JIVI'nin, araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi bulunmamaktadır.

4.8. İstenmeyen etkilerGüvenlilik profilinin özeti

Aşırı duyarlılık reaksiyonları veya alerjik reaksiyonlar (bunlar arasında anjiyoödem, enjeksiyon bölgesinde yanma ve batma, titreme, ateş basması, jeneralize ürtiker, baş ağrısı, kurdeşen,hipotansiyon, letarji, bulantı, huzursuzluk, taşikardi, göğüste sıkışma, karıncalanma, kusma,hırıltılı solunum bulunabilir) gözlemlenmiş olup, bu durum bazı vakalarda şiddetli anafilaksiye(şok dahil) ilerleyebilir.

JIVI dahil olmak üzere faktör VIII ile tedavi edilen hemofili A hastalarında nötralizan antikor (inhibitörler) gelişebilir (bkz. Bölüm 5.1). Bu tür inhibitörler oluşursa, durum yetersiz klinik yanıtolarak kendini gösterecektir. Bu gibi durumlarda uzman bir hemofili merkezi ile bağlantıkurulması önerilmektedir.

Daha önce tedavi edilen hastalar ile yürütülen klinik çalışmalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar; baş ağrısı, öksürük ve yüksek ateştir.

Advers reaksiyonların listesi

Üç pivotal Faz I ve III çalışmasından [PROTECT VIII] toplam 221 hasta ile güvenlilik popülasyonu oluşturulmuş olup, bu hastaların 148'i adolesan/erişkin ve 73'ü 12 yaşından küçükpediyatrik hastadır. PROTECT VIII'de 121 hasta medyan toplam tedavi süresi 3,9 yıl [aralık: 0,87,0] ile uzatma çalışmasına devam etmiştir.

6/14

Pediyatrik çalışmada, 12 yaşından küçük 73 hastanın 59'u uzatma çalışmasına devam etmiştir. Çalışmadaki medyan (aralık) toplam süre (ana çalışma + uzatma), gönüllü başına medyan 430(aralık 98-671) medyan gün (MG) ile 5,8 (1,0-6,6) yıl olup, 39 gönüllü 5 yıl veya daha uzun süretedavi edilmiştir. Gönüllü başına JIVI'ye ortalama maruziyet günü sayısı klinik çalışmalarda tümgönüllüler için 237'dir (min-maks: 1-698).

Genel olarak, her iki çalışmada 75 hasta 5 yıldan daha uzun tedavi süresi ile gözlenmiştir.

Aşağıda verilenler, MedDRA sistem organ sınıflandırmasına (SOC ve Tercih Edilen Terim Düzeyi) göredir. Görülme sıklıkları şu yaklaşıma göre değerlendirilmiştir: Çok yaygın (>1/10);yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1A,000)çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Advers reaksiyonlar, her bir sıklık grubunda azalan ciddiyet sırasına göre verilmiştir.

Klinik çalışmalarda advers ilaç reaksiyonların sıklığıKan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan (Daha önce tedavi edilen hastalar)^a: faktörVIII inhibisyonu

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Aşırı duyarlılık

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: İnsomnia

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: SersemlikYaygın olmayan: Disguzi

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Ateş basması

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Abdominal ağrı, bulantı, kusma

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Eritem^c, döküntü^d Yaygın olmayan: Kaşıntı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Enjeksiyon yeri reaksiyonları^b, pireksi

^asıklık, şiddetli hemofili A hastalarının yer aldığı, tüm faktör VIII ürünleri ile yapılmış çalışmalara dayanmaktadır.

^benjeksiyon bölgesinde kaşıntı, enjeksiyon bölgesinde döküntü ve damar açma yerinde kaşıntıyı içerir.

^ceritem ve eritema multiformeyi içerir.

7/14

^ddöküntü ve papüler döküntüyü içerir.

PROTECT VIII ve pediyatrik uzatma çalışmaları boyunca güvenlilik profilinde değişiklik olmamıştır.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımıİmmünojenisite

İmmünojenisite, 159 (cerrahi hastalar dahil) daha önce tedavi edilen adolesan (12 yaş ve üzeri) ve ciddi hemofili A (faktörVIII:C <%1) tanısı almış ve önceden 150 gün ve üzeri maruziyet günüolan erişkinlerde JIVI kullanılarak yapılan klinik çalışmalar sırasında değerlendirilmiştir.

FVIII inhibitörleri

Faktör VIII'e karşı herhangi bir yeni veya onaylanmış inhibitör vakası meydana gelmemiştir. Ameliyat geçiren erişkin bir hastada faktör VIII inhibitörünün tek bir doğrulanmamış pozitif düşüktitre (1,7 BU/mL) sonucu bildirilmiştir.

Anti-PEG antikorları

Bir hastada spesifik IgM anti-PEG antikorlarının gelişimi ile PEG'e karşı immünojenesite gözlenmiştir. 4 JIVI enjeksiyonundan sonra immün yanıta, klinik bir aşırı duyarlılık reaksiyonueşlik etmiştir. PEG'e karşı gelişen antikorlar, JIVI'nin kesilmesinden sonra kaybolmuştur.

Beşinci MG'den uzatma çalışmalarının sonuna kadar PEG'e karşı, ilaç etkinliğinde kayıp veya aşırı duyarlılıkla sonuçlanan hiçbir klinik immün yanıt gözlenmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Daha önce tedavi görmüş olan 12 yaşından küçük 73 pediyatrik hasta (6 yaşından küçük 44 daha önce tedavi görmüş hasta, 6 ila 12 yaş arası 29 daha önce tedavi görmüş hasta) ile tamamlananklinik çalışmalarda, 6 yaşından küçük çocuklarda PEG'e karşı gelişen immün yanıt nedeni ileadvers reaksiyonlar görülmüştür. İlk 4 maruziyet gününde nötralizan anti-PEG antikorlarınedeniyle 6 yaşından küçük yaş grubundaki 44 hastanın 10'unda (%23) ilaç etkisi kaybıgözlemlenmiştir. Kırk dört hastanın 3'ünde (%7) ilaç etkisi kaybı, aşırı duyarlılık reaksiyonları ilebirleşmiştir (bkz. Bölüm 4.4). PEG'e karşı gelişen immün yanıtın tetikleyicileri veya prediktörleritanımlanamamıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

([email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda, bir doz aşımı vakası bulunmaktadır. Herhangi bir advers olay bildirilmemiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antihemorajikler, kan koagülasyon faktörü VIII ATC kodu: B02BD02

8/14

Etki mekanizması:

Faktör VIII/von Willebrand faktör kompleksi, farklı fizyolojik fonksiyonlara sahip 2 molekülden (faktör VIII ve von Willebrand faktörü) oluşur. Hemofili hastalarına infüzyon yoluylaverildiğinde, faktör VIII hastanın von Willebrand faktörüne bağlanır. Aktifleşmiş faktör VIII,aktifleşmiş faktör IX için bir kofaktör olarak görev yapar ve faktör X'un aktifleşmiş faktör X'adönüşümünü hızlandırır. Aktifleşmiş faktör X, protrombini trombine dönüştürür. Trombin dahasonra fibrinojeni fibrine dönüştürür ve böylece bir pıhtı oluşabilir. Hemofili A cinsiyete bağlıkalıtımsal bir kan pıhtılaşma bozukluğudur, faktör VIII:C düzeyinin düşük olmasından veya faktörVIII:C'nin bulunmamasından kaynaklanır ve eklemler, kaslar veya iç organlar içine spontan ya dakazaya veya cerrahi travmaya bağlı kanamaya neden olur. Yerine koyma tedavisi ile faktör VIII'inplazma seviyeleri artar, böylece faktör eksikliğinin geçici olarak düzeltilmesi ve kanamaeğilimlerinin düzeltilmesi sağlanır.

Damoktokog alfa pegol, rFVIII'in PEGile edilmiş bir formudur. Bölgeye özgü PEGilasyon, B- bölümü (domain) çıkarılmış rFVIII molekülünün normal fonksiyonlarını korurken, yarılanmaömrünün uzaması ile sonuçlanan faktör VIII'in klerensini azaltır (bkz. Bölüm 5.2). Damoktokogalfa pegol, von Willebrand faktörü içermemektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Klinik çalışmalar

Bir faz I çalışmasını ve iki faz II/III çalışmasını içeren klinik çalışma programına daha önce tedavi görmüş toplam 232 ciddi hemofili A hastası katılmıştır. Yüz elli dokuz (159) gönüllü 12 yaş veüstüdür.

Faz II/III (PROTECT VIII):

Gerektiğinde tedavi için JIVI'nin farmakokinetiği, güvenliliği ve etkililiği, üç rejimli (haftada iki kez 30-40 IU/kg, her 5 günde bir 45-60 IU/kg ve her 7 günde bir 60 IU/kg) profilaksi ve majörcerrahi sırasındaki hemostaz, kabul edilmiş Pediyatrik Geliştirme Planına uygun olarakgerçekleştirilen çok uluslu, açık etiketli, kontrolsüz ve kısmen randomize bir çalışmadadeğerlendirilmiştir. Ana çalışmayı tamamlayan hastalar, bir uzatma çalışmasına dahil edilmiştir.Birincil etkililik değişkeni yıllık kanama oranı (ABR) olmuştur.

Otuz altı haftalık bir süre boyunca profilaksi (n=114) veya gerektiğinde tedavi (n=20) için daha önce tedavi görmüş 134 erkek hastaya (12 ila 17 yaşları arasındaki 13 gönüllü dahil), en az birJIVI enjeksiyonu yapılmıştır. Uzatma çalışması sırasında toplam 121 gönüllü tedavi görmüş olup,107 gönüllü profilaksi olarak ve 14 gönüllü gerektiğinde tedavi görmüştür. Otuz altı gönüllü,>5 yıldan 7,0 yıla kadar profilaksi tedavisi almıştır. Çalışmadaki toplam medyan (aralık) süresi121 hastanın tamamında 3,9 yıldır (0,8-7,0 yıl). Cerrahi kısmında hemostaz, 17 hastada 20 majörcerrahi sırasında değerlendirilmiştir.

Faz III (Pediyatrik):

Üç profilaksi rejimi (haftada iki kez, her 5 günde bir ve her 7 günde bir) ve ani kanama tedavisi için JIVI'nin farmakokinetiği, güvenliliği ve etkililiği 73 pediyatrik hasta (12 yaşından küçük) ileçok uluslu, kontrolsüz ve açık etiketli bir çalışmada 50 MD'lik bir sürede ve en az 6 ay boyuncadeğerlendirilmiştir. Bu çalışma, kabul edilen Pediyatrik Geliştirme Planına uygun olarakgerçekleştirilmiştir. Altmış bir gönüllü (%83,6) ana çalışmayı tamamlamış ve 59 hasta isteğe bağlıuzatma çalışmasına çalışmada 5,8 yıl (aralık 1,0-6,6 yıl) toplam medyan süre ile devam etmiştir.

12 yaş ve üzeri gönüllülerde profilaktik tedavi

Ana çalışma döneminde gönüllüler haftada 2 kez profilaksi (n=24) koluna atanmış ya da her 5 günde bir (n=43) veya her 7 günde bir (n=43) tedavi koluna randomize edilmiş ya da JIVI ile

9/14

gerektiğinde tedavi (n=20) görmüştür. Yüz on hastanın 99'u (%90) atandıkları rejimde kalmıştır. Her 7 günde bir tedavi kolundaki 11 hastada infüzyon sıklığı artırılmıştır. Tüm profilaksi rejimleriiçin medyan doz 46,9 IU/kg/enjeksiyon olmuştur. Gerektiğinde tedavi grubunda toplam kanamalariçin ABR 23,4 (18; 37) iken, profilaksi sırasındaki medyan (Ç1; Ç3) ABR, tüm kanamalar için2,09 (0,0; 6,1) ve spontan kanamalar için 0,0 (0,0; 4,2) olmuştur. Profilaksi kollarındaki110 kişiden 42'si (%38,2) herhangi bir kanama epizodu geçilmemiştir.

Uzatma çalışması sırasında (medyan süre 3,2 yıl, aralık 0,1-6,3 yıl), uzatma çalışmasının toplam süresi boyunca 23 hasta haftada 2 kez, 33 hasta 5 günde bir, 23 hasta 7 günde bir tedavi görmüşve 28 hasta tedavi rejimini değiştirmiştir. Profilaksi için medyan doz 47,8 IU/kg olmuştur. Genelmedyan (Ç1; Ç3) toplam ABR, kombine profilaksi gruplarında spontan kanamalar için 1,49 (0,4;4,8) ve 0,75 (0,0; 2,9) ve gerektiğinde tedavi grubunda toplam ABR 34,1 olmuştur.

Yıllık kanama oranının, farklı faktör konsantrasyonları arasında ve farklı klinik çalışmalar arasında karşılaştırılabilir olmadığına dikkat edilmelidir.

Kanamanın tedavisi

Ana çalışma sırasında JIVI ile tedavi edilen 702 kanama olayından 636'sı (%90,6) 1 veya 2 enjeksiyonla, bunun % 81,1'i 1 enjeksiyonla tedavi edilmiştir. Enjeksiyon başına medyan(aralık) doz 31,7 IU/kg (14; 62) olmuştur. Uzatma çalışması sırasında, 1902 kanama JIVI ile tedaviedilmiş ve bunun %94,0'ı 1 veya 2 enjeksiyonla kontrol edilirken, %84,9'u 1 enjeksiyonla kontroledilmiştir. Medyan (aralık) doz 37,9 (15; 64) IU/kg/enjeksiyon olmuştur.

Perioperatif tedavi

17 hastada toplam 20 majör cerrahi prosedürü uygulanmış ve değerlendirilmiştir. Majör cerrahiler için toplam medyan doz 219 IU/kg'dır (aralık: 50-1500 IU/kg, 3 haftaya kadar postoperatif dönemdahil). Bütün majör cerrahiler sırasında, perioperatif hemostatik etkililik iyi veya mükemmelolarak değerlendirilmiştir. Ek olarak 19 hastaya 34 minör cerrahi uygulanmıştır. Hemostaz mevcuttüm vakalarda iyi veya mükemmel olarak değerlendirilmiştir.

12 yaşın altındaki pediyatrik popülasyon

JIVI'nin 12 yaş altındaki çocuklarda kullanımı belirtilmemiştir (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için Bölüm 4.2'ye bakınız).

Daha önce tedavi görmüş olan toplam 73 pediyatrik hasta (6 yaşın altında 44 gönüllü ve 6 ila 12 yaş arasındaki 29 gönüllü) faz III çalışmasında haftada iki kez, her 5 günde bir veya her 7 gündebir profilaksi tedavisi almıştır. Ana çalışmayı tamamlayan 53 hasta için medyan (Ç1; Ç3) yıllıkkanama oranı 2,87 (1,1; 6,1) ve spontan yıllık kanama oranı 0,0 (0,0; 2,6) olmuştur. Kanamalarıntedavisinde, kanamaların %84,4'ü 1 enjeksiyonla, %91,9'u ise 1 veya 2 enjeksiyonladurdurulmuştur.

İlk dört maruziyet gününde etkililik kaybı ve/veya aşırı duyarlılık reaksiyonu ile ilişkili PEG'e karşı gelişen immün yanıt nedeniyle 6 yaş altı yaş grubundaki 11 hasta çalışmadan çıkarılmıştır.

Uzatma çalışmasına devam eden 59 hasta için, uzatma süresi boyunca genel medyan (Ç1; Ç3) ABR 1,64'tür (0,5; 3,1). Uzatma çalışmasının sonunda 12 yaş ve üzeri 30 hasta için medyan (Ç1;Ç3) ABR 1,76'dır (0,5; 3,3).

10/14

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

JIVI'nin farmakokinetiği (FK), çapraz bir Faz I çalışmasında faktör Vlll'inki ile karşılaştırılmıştır. FK, ayrıca 22 gönüllüde (12 yaş ve üzeri) ve Faz II/III çalışmasında 6 aylık profilaksi tedavisindensonra bu gönüllülerin 16'sında değerlendirilmiştir.

FK verileri (kromojenik tayine dayanılarak), JIVI'nin azalmış bir klerensi (KL) olduğunu ve bunun faktör VIII ürünü ile karşılaştırıldığında 1,4 kat daha uzun bir terminal yarılanma ömrü ve1,4 kat daha yüksek bir doz normalize edilmiş EAA (eğri altındaki alan) ile sonuçlandığınıgöstermiştir. 25 IU/kg ve 60 IU/kg'lık dozlar arasında doz orantısal artışlar gözlemlenmiş olup;bu, 25 IU/kg ve 60 IU/kg arasındaki doz doğrusallığını göstermektedir.

Tablo 2, FK'nin 22 gönüllüde değerlendirildiği Faz II/III çalışmasından 60 IU/kg'lık tek dozdan sonraki FK parametrelerini özetlemektedir. Tekrarlanan FK ölçümleri, uzun süreli tedaviden sonraFK özelliklerinde herhangi bir ilgili değişiklik göstermemiştir.

Tablo 2: Kromojenik tayine dayanılarak 60 IU/kg'lık tek dozun ardından JIVI için farmakokinetik parametreler (geometrik ortalama (%VK) ve aritmetik ortalama (±SS))

Parametreler (birimler) JIVI 12 yaş ve üzeri hastalar n=22 EAA (IU*sa/dL) 3710 (33,8) 3900±1280 EAA, norm (sa*kg/dL) 62,5 (33,7) 65,7 ± 21,4 Cmaks (IU/dL) 163 (14,7) 164 ± 23,8 ty2 (sa) 17,1 (27,1) 17,6 ± 4,26 OKS IV (sa) 24,4 (27,5) 25,2 ± 6,19 Vss (dL/kg) 0,391 (16,3) 0,396 ± 0,0631 KL (dL/sa/kg) 0,0160 (33,7) 0,0168 ± 0,00553 EAA: eğri altında kalan alan; EAA, norm: doza göre normalize edilmiş EAA; Cmaks: maksimum

ilaç konsantrasyonu; t%: terminal yarılanma ömrü; OKS IVSS : kararlı durumda görünür hacim dağılımı; KL: klerens

Artımsal iyileşme, 131 hastada birkaç zaman noktasında belirlenmiştir. Medyan (Q1; Q3) iyileşme kromojenik tayine göre 2,6 (2,3; 3,0) olmuştur.

Çeşitli çalışmalarda gönüllüler için FK parametrelerinin hesaplanmasına olanak veren 3 klinik çalışma boyunca mevcut bütün faktör VIII ölçümlerine (yoğun FK örneklemesinden ve tüm geri

11/14

kazanım numunelerinden) dayanarak bir popülasyon FK modeli geliştirilmiştir. Aşağıda Tablo 3'te, popülasyon FK modeline göre FK parametreleri sunulmaktadır.

Tablo 3: Kromojenik tayin kullanılarak popülasyon FK modeline göre FK parametreleri (geometrik ortalama [%VK])

FK parametreler (birim) 12 ila 18 yaş arası N=12 > 18 yaş N=133 Toplam (12 yaş ve üzeri) N=145 EAA (IU.sa/dL)* 3341 (34,2) 4052 (31,1) 3997 (31,6) EAAnorm (sa.kg/dL) 57,4 (32,6) 67,5 (30,6) 66,6 (31,0) t% (sa) 16,8 (25,2) 17,4 (28,8) 17,4 (28,4) Vss (dL/kg) 0,423 (15,5) 0,373 (15,6) 0,376 (15,9) KL (dL/sa/kg) 0,0174 (34,2) 0,0148 (31,1) 0,0150 (31,6)

*60 IU/kg'lik bir doz için hesaplanan EAA

Emilim:

JIVI intravenöz olarak uygulandığından geçerli değildir.

Dağılım:

Vss (kararlı durumda görünür dağılım hacmi), >18 yaşındaki ve 12-<18 yaşındaki bireylerde sırasıyla 0,373 dL/kg ve 0,423 dL/kg'dır (Tablo 3).

Biyotransformasyon:

JIVI, doğal olarak oluşan pıhtılaşma faktörü, Faktör VIII'in (FVIII) insan rekombinant replasman proteini olduğundan geçerli değildir.

Eliminasyon:

T1/2 (yarı ömrü), >18 yaşındaki ve 12-<18 yaşındaki bireylerde sırasıyla 17,4 ve 16,8 saattir (Tablo 3).

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

JIVI'nin farmakokinetiği terapötik doz aralığında doğrusaldır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

JIVI farmakolojide, tek ve tekrarlanan dozun yanı sıra sıçanlar ve tavşanlar üzerinde yapılan juvenil toksisite çalışmalarında değerlendirilmiştir. Uzun süreli, 6 aylık bir kronik toksisiteçalışmasında, PEG birikimi belirtisi ya da JIVI uygulamasına bağlı başka etkiler görülmemiştir.Ek olarak, JIVI'nin PEG parçası ile yapılan 4 haftalık toksisite çalışmaları iki türdegerçekleştirilmiştir. PEG-bağlayıcı parça aynı zamanda standart bir dizi

in vivoin vitro

genotoksisite çalışmasında test edilmiş ve genotoksisite için bir potansiyel göstermemiştir. Buçalışmalar insanlar için herhangi bir güvenlilik endişesi ortaya çıkarmamıştır.

Radyoaktif işaretli PEG parçası ile sıçanlar üzerinde yapılan tek doz çalışmaları, hayvan vücudunda tutulum veya geri dönüşümsüz radyoaktivite bağlanma belirtisi olmadığınıgöstermiştir. Spesifik olarak, beyinde herhangi bir radyoaktif kalıntı tespit edilmemiş olup, budurum radyoaktif işaretli bileşiğin, kan beyin bariyerini geçmediğini göstermektedir. Sıçanlarlayapılan dağılım ve atılım çalışmalarında, JIVI'nin 60 kDa'lık PEG parçasının organ ve dokularabüyük ölçüde dağıldığını, buralardan elimine olduğu ve idrar (uygulamadan sonra 231 güne kadar%68,4) ve feçes (uygulamadan sonra 168 güne kadar %13,8) yoluyla atıldığı gösterilmiştir.

JIVI'nin karsinojenik potansiyelini değerlendirmek için hayvanlarda uzun süreli çalışma veya JIVI'nin üreme üzerindeki etkilerini belirlemek üzere çalışma yapılmamıştır.

12/14

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Toz

Sukroz

Histidin

Glisin

Sodyum klorür Kalsiyum klorür dihidratPolisorbat 80

Asetik asit, glasiyal (pH ayarlayıcı)

Çözücü

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları bulunmadığından bu tıbbi ürün, diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır. Bazı enjeksiyon ekipmanlarının iç yüzeyine faktör VIII adsorpsiyonunun sonucu olarak tedavibaşarısız olabileceğinden, sulandırma ve enjeksiyon için sadece ambalaj içerisinde sağlananekipmanlar kullanılmalıdır.

6.3. Raf ömrü

Açılmamış flakon

24 ay

Sulandırılmış çözelti

Sulandırıldıktan sonra kullanım süresindeki kimyasal ve fiziksel stabilitenin oda sıcaklığında 3 saat korunduğu gösterilmiştir. Sulandırdıktan sonra ürünü buzdolabına koymayınız.

Mikrobiyolojik açıdan, ürün sulandırıldıktan hemen sonra kullanılmalıdır. Hemen kullanılmadığı takdirde, kullanım içi saklama süreleri ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C - 8°C arasında buzdolabında saklayınız.

Dondurmayınız.

Flakonu ve kullanıma hazır enjektörü ışıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

24 aylık toplam raf ömründe, ürün (dış kartonunda saklandığında), 6 aylık sınırlı bir süre boyunca 25°C'nin altında saklanabilir. 25°C'nin altındaki sıcaklıkta 6 aylık saklama süresinin bitim tarihiürün kartonuna kaydedilmelidir. Bu tarih, asla dış kartona basılı son kullanma tarihinigeçmemelidir. Bu sürenin sonunda, ürün buzdolabına geri konmamalı, uygulanmalı veyaatılmalıdır.

Tıbbi ürünün sulandırıldıktan sonraki saklama koşulları için Bölüm 6.3'e bakınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

JlVI'nin her bir tekli ambalajı aşağıdakileri içerir:

• 1 adet toz içeren flakon (gri bromobütil kauçuk karışımı tıpa ve alüminyum contalı 10 mLrenksiz tip 1 cam flakon)

• 1 adet 2,5 mL çözücü içeren kullanıma hazır enjektör (gri bromobütil kauçuk karışımı tıpalırenksiz tip 1 cam silindir enjektör)

• 1 adet enjektör piston çubuğu

• 1 adet flakon adaptörü (entegre edilmiş filtre)

13/14

• 1 adet damar açma seti

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Hazırlama ve uygulama hakkında detaylı bilgi JIVI ile sunulan Kullanma Talimatında yer almaktadır.

JIVI tozu sadece kullanıma hazır enjektör içinde temin edilen çözücüyle (2,5 mL enjeksiyonluk su) ve flakon adaptörü ile sulandırılmalar. Tıbbi ürün, aseptik koşullar altında enjeksiyon içinhazırlanmalıdır. Ambalajın herhangi bir bileşeni açılmış veya hasar görmüşse, bu bileşenikullanmayınız. Sulandırıldıktan sonra çözelti berrak ve renksizdir ve daha sonra tekrar enjektöreçekilir.

Parenteral tıbbi ürünler uygulanmadan önce partiküler madde ve renk değişikliği açısından görsel olarak incelenmelidir.

Sulandırılan ürün, çözeltideki potansiyel partiküler maddeleri uzaklaştırmak için uygulamadan önce filtrelenmelidir. Filtreleme, flakon adaptörü kullanılarak gerçekleştirilir.

JIVI, tek kullanımlıktır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Bayer Türk Kimya San. Ltd. Şti.

Fatih Sultan Mehmet Mah. Balkan Cad. No:53 34770 Ümraniye/İstanbulTel: (0216) 528 36 00Faks: (0216) 645 39 50

8. RUHSAT NUMARASI (LARI)

2021/298

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 10.09.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

14/14