Dupons 0,5 Mg ve 1 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM0,5 mg film kaplı tablet 1 mg film kaplı tablet

Etkin madde:

Vareniklin 0,5 mg1 mg

Her 1 mg tablet, 1 mg varenikline eşdeğer 1,71 mg vareniklin tartarat içerir.

Her 0,5 mg tablet, 0,5 mg varenikline eşdeğer 0,85 mg vareniklin tartarat içerir

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

0,5 mg film kaplı tablet: beyaz renkli, oblong, bikonveks, film kaplı tablettir.

1 mg film kaplı tablet: mavi renkli, oblong, bikonveks, film kaplı tablettir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

DUPONS yetişkinlerde sigara bıraktırma tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Sigarayı bırakma motivasyonu yüksek olan, ek tavsiye ve destek verilen hastalarda sigara bırakma tedavilerinin başarı olasılığı daha yüksektir. DUPONS oral kullanım içindir.DUPONS için önerilen doz, aşağıdaki şekilde uygulanan 1 haftalık titrasyondan sonragünde iki kez 1 mg'dır:

1-3. günler: Günde bir kez 0,5 mg 4-7. günler: Günde iki kez 0,5 mg 8. gün-Tedavi sonu: Günde iki kez 1 mg

1/26

Uygulama sıklığı ve süresi:

Hasta sigarayı bırakmak için bir gün belirlemelidir. DUPONS tedavisine bu tarihten 1-2 hafta önce başlanmalıdır.

Hastalara DUPONS ile 12 hafta süreli tedavi uygulanmalıdır. 12. haftanın sonunda sigarayı başarıyla bırakmış olan hastalarda, abstinansın korunması için günde iki kez 1 mgvareniklin ile 12 haftalık ek tedavi önerilir (bkz. bölüm 5.1).

Sigarayı bırakamayan veya birden bırakmak istemeyen hastalar için DUPONS ile kademeli sigara bırakma yaklaşımı değerlendirilmelidir. Hastalar tedavinin ilk 12 haftası boyuncasigarayı azaltmalı ve bu tedavi süresinin sonunda sigarayı bırakmalıdır. Hastalar daha sonratoplam 24 haftalık bir tedavi için 12 haftalık ek bir süre boyunca DUPONS almaya devametmeli ve toplam tedavi süresi 24 haftayı tamamlamalıdır (bkz. bölüm 5.1).

Sigarayı bırakmaya kararlı olan ve bir önceki DUPONS tedavisinde sigarayı bırakamayan veya tedavi sonrasında tekrar sigaraya başlayan hastalar DUPONS ile tekrar bırakmagirişiminde başarılı olabilir (bkz. bölüm 5.1).

DUPONS'un istenmeyen etkilerini tolere edemeyen hastalarda doz, geçici ya da kalıcı olarak günde 2 kez 0,5 mg'a düşürülmelidir.

Sigarayı bırakma tedavisinde, tekrar sigaraya başlama riski tedavinin bitişini takip eden dönemde yüksektir. Tekrar başlama riski bulunan hastalarda, dozun yavaş yavaş kesilmesidüşünülebilir (bkz. bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

DUPONS tabletleri bölünmeden bütün olarak yeterli miktarda su ile yutulmalıdır. DUPONS yemeklerden sonra alındığında daha iyi tolere edilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hafif şiddette (kreatinin klerensi >50 mL/dk ve <80 ml/dk) ya da orta şiddette (kreatinin klerensi >30 mL/dk ve <50 mL/dk) böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasıgerekli değildir.

Orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda tolere edilemeyen yan etkiler gözlendiğinde, doz günde 1 mg'a düşürülebilir.

Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 mL/dk) önerilen DUPONS dozu günde bir kez 1 mg'dır. İlk 3 gün süreyle günde bir kez 0,5 mg'lık doz uygulanmalı,ardından günde bir kez 1 mg'lık doza çıkılmalıdır. Böbrek yetmezliğinin son safhasındaolan hastalarda DUPONS ile ilgili yeterli klinik deneyim bulunmamaktadır (bkz. bölüm

5.2).

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).

2/26

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda DUPONS'un etkililiği gösterilmemiştir. Bu sebeple bu yaş grubunda DUPONS kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 5.1 ve 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2). Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonlarının azalması olasılığı bulunduğundan, reçeteleyen hekim yaşlı hastanınböbrek fonksiyonlarını dikkate almalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye ya da bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Sigara bırakmanın etkileri:

Hastalarda sigarayı bırakmaktan (DUPONS tedavisi alarak veya almadan) kaynaklanan değişiklikler, bazı ilaçların farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerini değiştirebilir.Bu nedenle, bazı durumlarda diğer ilaçlarda doz ayarlaması gerekebilir (örn. teofilin,varfarin ve insülin) (bkz. bölüm 4.5). Sigara içme CYP1A2'yi indüklediğinden, sigaranınbırakılması CYP1A2 substratlarının plazma seviyelerinin yükselmesine sebep olur.

Nöropsikiyatrik semptomlar:

Pazarlama sonrası deneyimde, DUPONS ile sigarayı bırakma girişiminde bulunan hastalarda davranış veya düşüncede değişiklik, anksiyete, psikoz, duygu durumdalgalanmaları, agresif davranış, depresyon, intihar düşüncesi ve eylemi ve intihargirişimleri rapor edilmiştir.

Nöropsikiyatrik hastalık geçmişi olan veya olmayan sigara kullanıcılarında vareniklin, bupropion, nikotin replasman tedavisi bandı (NRT) kullanımının ciddi nöropsikiyatrik olayriskini değerlendirmek üzere, büyük, randomize, çift kör, aktif ve plasebo kontrollü birçalışma gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmada birincil güvenlilik sonlanım noktası, pazarlamasonrası deneyimde rapor edilmiş olan kompozit nöropsikiyatrik advers olaylardır.

Psikiyatrik bozukluk geçmişi olan veya olmayan hastalarda vareniklin kullanımı, plasebo ile karşılaştırıldığında kompozit birincil sonlanım noktasında artmış ciddi nöropsikiyatrikadvers olay riski ile ilişkilendirilmemiştir (bkz. bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler-Psikiyatrik Bozukluk Geçmişi Bulunan veya Bulunmayan Hastalardaki Çalışma).

Nadiren intihar düşüncesi ve intihar girişimini içeren depresif ruh hali, nikotin yoksunluğunun bir semptomu olabilir.

Hekimler, tedavi ile veya tedavi olmaksızın sigarayı bırakma girişiminde bulunan hastalardaki ciddi nöropsikiyatrik semptomların meydana gelme olasılığının farkındaolmalıdırlar. Eğer vareniklin tedavisi alırken ciddi nöropsikiyatrik semptomlar meydanagelirse, hastalar vareniklini hemen bırakmalıdır ve tedavinin yeniden değerlendirilmesi içinbir sağlık mesleği mensubu ile iletişime geçmelidirler.

3/26

Psikiyatrik hastalık öyküsü bulunan hastalar:

İlaç tedavisi ile veya ilaç tedavisi olmaksızın sigaranın bırakılması, altta yatan psikiyatrik hastalığın (örn. depresyon) şiddetlenmesi ile ilişkilendirilmiştir.

DUPONS sigara bırakma çalışmaları, psikiyatrik bozukluk geçmişi olan hastalarda veri sağlamıştır (bkz. bölüm 5.1).

Bir sigara bırakma klinik çalışmasında, tedaviden bağımsız olarak, psikiyatrik bozukluk geçmişi olmayan hastalardaki ile karşılaştırıldığında, psikiyatrik bozukluk geçmişi olanhastalarda nöropsikiyatrik advers olaylar daha sık raporlanmıştır (bkz. bölüm 5.1).

Psikiyatrik hastalık geçmişi bulunan hastalara özel ilgi gösterilmelidir ve buna uygun olarak hastalara tavsiye verilmelidir.

Nöbet:

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası dönemde DUPONS ile tedavi edilen hastalarda (nöbet geçmişi olmasından bağımsız) nöbet vakaları raporlanmıştır. Nöbet hikayesi veyanöbet eşiğini düşüren diğer faktörleri olan hastalarda DUPONS dikkatli kullanılmalıdır.

Tedavinin sonlandırılması:

Tedavinin sonunda, hastaların %3'ünde DUPONS kullanımının sona erdirilmesi,rahatsızlık duygusu, sigara içme isteği, depresyon ve/veya uykusuzluk artışı ile ilişkilendirilmiştir.Reçetelenme sırasında hasta bu konuda bilgilendirilmeli ve doz ayarlanması dikkatealınmalıdır.

Kardiyovasküler olaylar:

DUPONS alan hastalar yeni kardiyovasküler semptomların gelişmesi veya bunların kötüleşmesi durumunda hekimlerine bilgi vermeleri ve miyokard infarktüsü veya inmebelirti ve semptomları olması durumunda acil medikal yardıma başvurmaları konusundauyarılmalıdır (bkz. bölüm 5.1).

Hipersensitivite reaksiyonları:

Vareniklin kullanan hastalarda anjiyoödem de dahil olmak üzere hipersensitivite reaksiyonlarına dair pazarlama sonrası raporlar bulunmaktadır. Klinik belirtilerde yüzde,ağızda (dil, dudaklar ve diş eti), boyunda (boğaz ve larinks) ve kol ve bacaklarda şişmegörülmüştür. Seyrek olarak solunumun tehlikeye girmesi sebebi ile acil tıbbi müdahalegerektiren hayatı tehdit eden anjiyoödem bildirilmiştir. Bu semptomları yaşayan hastalarvareniklin tedavisini bırakmalı ve derhal doktoru ile irtibata geçmelidir.

Deri reaksiyonları:

Ayrıca vareniklin kullanan hastalarda Stevens-Johnson sendromu ve Eritema Multiforme gibi seyrek ama çok ciddi deri reaksiyonlarına dair veriler pazarlama sonrası raporlardabulunmaktadır. Bu deri reaksiyonları hayatı tehdit edebileceği için hastalar döküntü ve derireaksiyonunun ilk işaretinde tedaviyi bırakmalı ve derhal doktoru ile irtibata geçmelidir.

4/26

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Vareniklinin özelliklerine ve şimdiye kadar olan klinik deneyime göre, DUPONS klinik olarak anlamlı bir ilaç etkileşimine sahip değildir. Vareniklin ya da eş zamanlı olarakkullanılan aşağıdaki ilaçlar için doz ayarlaması gerekmez.

In vitro

çalışmalar, vareniklinin başlıca sitokrom P450 enzimleri ile metabolize olan bileşiklerin farmakokinetiğini değiştirmediğini göstermiştir.

Vareniklin metabolizması klerensinin %10'undan daha az olduğundan, sitokrom P450 sistemini etkileyen etkin maddeler, vareniklin farmakokinetiğini etkilemez (bkz. bölüm

5.2) ve bu sebeple DUPONS kullanımında doz ayarlamasına gerek yoktur.

In vitro

çalışmalar, vareniklinin, insan renal transport proteinlerini terapötik konsantrasyonlarda inhibe etmediğini göstermiştir. Bu nedenle renal sekresyon yoluylavücuttan atılan aktif maddelerin (örn. metformin - bkz. aşağıdaki bölüm) vareniklindenetkilenme olasılığı düşüktür.

Metformin:

Vareniklin metforminin farmakokinetiğini etkilememiştir. Metforminin vareniklinin farmakokinetiği üzerine bir etkisi yoktur.

Simetidin:

Simetidinin vareniklin ile birlikte uygulanması vareniklinin renal klerensindeki azalma nedeniyle, vareniklinin sistemik maruziyetini %29 arttırmıştır. Eş zamanlısimetidin kullanımı sırasında böbrek fonksiyonları normal olan bireylerde ya da hafif-ortaşiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması önerilmemektedir. Ancak ciddiböbrek yetmezliği olan hastalarda simetidin ve vareniklinin eş zamanlı kullanımındankaçınılmalıdır.

Digoksin:

Vareniklin digoksinin kararlı durum farmakokinetiğini değiştirmemiştir.

Varfarin:

Vareniklin varfarinin farmakokinetiğini değiştirmemiştir. Vareniklin protrombin zamanını (INR) etkilemez.Kendi başına sigaranınbırakılması, varfarinin

farmakokinetiğinde değişikliklere yol açabilir (bkz. bölüm 4.4).

Alkol:

Alkol ve vareniklinin potansiyel etkileşimlerine dair klinik veriler sınırlıdır. Pazarlama sonrasındaki dönemde vareniklin kullanmakta olan kişilerde alkolünintoksikasyon etkilerinin arttığına dair vakalar raporlanmıştır. Bu olaylarla vareniklinkullanımı arasında nedensel bir ilişki saptanamamıştır.

Sigaranın bırakılmasında kullanılan diğer tedavilerle birlikte uygulama:

Bupropion:

vareniklin bupropionun kararlı durum farmakokinetiğini değiştirmemiştir.

Nikotin Replasman Tedavisi (NRT):Pediyatrik popülasyon:

Bu popülasyonda ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar DUPONS tedavisi almakta iken uygun bir doğum kontrolü (kontrasepsiyon) kullanma konusunda doktoruna danışmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlardaki ortalama miktarda veri vareniklinin malformatif veya fetal/neonatal toksisitesi olmadığını göstermiştir (bkz. bölüm 5.1).

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Önlem olarak,hamilelik sırasında vareniklin kullanımından kaçınılması tercih edilmektedir (bkz. bölüm5.1).

Laktasyon dönemi

DUPONS'un anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvan çalışmaları vareniklinin anne sütüne geçebileceğini göstermektedir. Emzirmenin çocuğa yararı veDUPONS tedavisinin anneye faydası göz önüne alınarak emzirmeye devam edilipedilmeyeceğine veya DUPONS tedavisine devam edilip edilmeyeceğine karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Vareniklinin fertilite üzerine etkisine yönelik klinik veri bulunmamaktadır.

Sıçanda standart erkek ve dişi üreme çalışmalarına dayanan klinik dışı veriler, insanda herhangi bir tehlike olasılığına işaret etmemektedir (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

DUPONS'un araç kullanma yeteneği üzerine etkisi az ya da orta seviyede olabilir. DUPONS baş dönmesine, uyku haline ve geçici bilinç kaybına sebep olabileceğinden araçya da makina kullanmayı etkileyebilir. Bu ilacın araç kullanma yeteneği üzerine etkisi

Belge Do

gelMeneneMffi³ «&MAa?aç 6kulkanma,^Bkmm^ık^rwa^ıtönMm^tıçöfştiYM»gy&^titda^e,2'ararlı

etkileri olabilecek aktiviteleri yapması önerilmemektedir.

6/26

4.8. İstenmeyen etkiler

Sigaranın tedaviyle ya da tedavisiz bırakılması değişik semptomlara yol açar. Örneğin, sigarayı bırakmaya çalışan bireylerde disforik ya da depresif duygu durumu, uykusuzluk,sinirlilik, ümitsizlik ya da kızgınlık, endişe, konsantrasyon güçlüğü, huzursuzluk, kalp atımhızında azalma, iştah ya da kilo artışı bildirilmiştir. DUPONS çalışmalarının tasarım ya daanalizinde; çalışma ilacına bağlı yan etkilerle, muhtemel nikotin yoksunluğundankaynaklanan yan etkileri ayırt etmek için herhangi bir girişimde bulunulmamıştır. Yanetkiler pazarlama öncesi Faz 2-3 çalışmalardan elde edilen verilerin değerlendirilmesinedayanmaktadır ve pazarlama öncesi ve sonrası vareniklin ile tedavi edilen yaklaşık 5.000hastayı içeren 18 plasebo kontrollü çalışmadan elde edilen toplu verilere dayanarakgüncellenmiştir.

Önerilen doz olan başlangıç titrasyon periyodunu takiben günde iki kez 1 mg ile tedavi edilen hastalarda en sık görülen advers etki bulantıdır (%28,6). Genellikle tedavininbaşlangıç aşamalarında, hafif ya da orta şiddette gerçekleşmiş, nadiren tedavininkesilmesine yol açmıştır.

Aşağıda, görülme sıklığı plaseboya göre daha yüksek olan tüm yan etkiler organ sistemi ve sıklık (çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila<1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor) açısından listelenmiştir. Her sıklık grubundaistenmeyen etkiler azalan ciddiyet sıralaması ile sunulmaktadır.

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Çok yaygın :Nazofarenjit

Yaygın :Bronşit, sinüzit

Yaygın olmayan : Fungal enfeksiyon, viral enfeksiyon

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek :Platelet sayısındaazalma

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın : Kilo artışı, iştahta azalma, iştah artışı

Yaygın olmayan : Hiperglisemi

Seyrek :Diabetes mellitus,polidipsi

Psikiyatrik hastalıklar

Çok yaygın : Anormal rüyalar, uykusuzluk

Yaygın olmayan : İntihar düşüncesi, agresyon, panik reaksiyon, anormal düşünme, huzursuzluk, duygu durum dalgalanmaları, depresyon*, anksiyete*, halüsinasyon*, libidoartması, libido azalması

Seyrek : Psikoz, uyurgezerlik, anormal davranışlar, disfori, bradifreni

7/26

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın : Baş ağrısı

Yaygın :Uyku hali, baş dönmesi, tat alma duyusunda bozukluk

Yaygın olmayan :Nöbet, tremor, letarji, hipoestezi

Seyrek : Serebrovasküler olay, hipertoni, dizartri, koordinasyon bozukluğu, tat alma

duyusunda yetersizlik, sirkadiyen ritim uyku bozukluğu Bilinmiyor: Geçici bilinç kaybı

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan : Konjonktivit, gözde ağrı

Seyrek : Skotom, skleral renkdeğişikliği,gözbebekleriningenişlemesi,fotofobi,

miyopi, lakrimasyon artışı

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan : Tinnitus

Kardiyak hastalıkları

Yaygın olmayan : Miyokard infarktüsü, anjina pektoris, taşikardi, palpitasyonlar, kalp atım hızında artış

Seyrek : Atrial fibrilasyon,elektrokardiyogramdaSTsegmentdepresyonu,

elektrokardiyogramda T dalga amplitüdünde azalma

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan : Kan basıncı artışı, sıcak basması

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın :Dispne, öksürük

Yaygın olmayan : Üst solunum yolu inflamasyonu, solunum yolunda konjesyon, ses kısıklığı, alerjik rinit, boğazda tahriş, sinüs konjesyonu, üst solunum yolu öksürüksendromu, burun akıntısıSeyrek: Laringeal ağrı, horlama

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın : Bulantı

Yaygın :Gastroözofajiyal reflü rahatsızlığı, kusma, konstipasyon, diyare, şişkinlik hissi,

karın ağrısı, diş ağrısı, dispepsi, mide/bağırsakta gaz, ağız kuruluğu Yaygın olmayan : Hematokezya, gastrit, bağırsak alışkanlıklarında değişiklik, erüktasyon, aftözstomatit, gingiva ağrısı

Seyrek : Hematemez, anormal feçes, beyaz dil

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın :Döküntü, kaşıntı

Yaygın olmayan : Eritem, akne, hiperhidroz, gece terlemesi,

Seyrek : Stevens-Johnson sendromu ve eritema multiforme de dahil olmak üzere ciddi

deri reaksiyonları, anjiyoödem

8/26

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın : Artralji, miyalji,sırt ağrısı

Yaygın olmayan : Kas spazmları, muskuloskeletal göğüs ağrısı

Seyrek : Eklemde kısıtlılık, kostokondrit

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan : Pollaküri, noktüri

Seyrek :Glukozüri, poliüri

Üreme sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan : Menoraji

Seyrek : Vajinal akıntı, cinsel fonksiyon bozukluğu

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın :Göğüs ağrısı, yorgunluk

Yaygın olmayan : Göğüste rahatsızlık, influenza benzeri hastalık, pireksi, asteni, halsizlik,

Seyrek :Üşüme hissi, kist

Laboratuvar bulguları

Yaygın :Karaciğer fonksiyontestlerinde anormallik

Seyrek : Semen analizinde anormallik, C-reaktif protein artışı, kan kalsiyum düzeyinde

azalma

*Sıklıklar pazarlama sonrası, gözlemsel kohort çalışması ile belirlenmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TUFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Piyasaya sunum öncesinde gerçekleştirilen klinik çalışmalarda doz aşımı bildirilmemiştir.

Doz aşımı durumunda, standart destekleyici önlemler gerektiği gibi uygulanmalıdır.

Vareniklinin son evre böbrek hastalığı bulunan bireylerde diyalize olduğu gösterilmişse de (bkz. bölüm 5.2) doz aşımı sonrası diyaliz konusunda deneyim yoktur.

9/26

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer Sinir Sistemi İlaçları, Bağımlılığa Karşı Kullanılan İlaçlar Nikotin Bağımlılığında Kullanılan İlaçlar

ATC kodu: N07BA03 Etki mekanizması

Vareniklin, a4p2 nöronal nikotinik asetilkolin reseptörlerine (nAChR) yüksek afinite ve seçicilikle bağlanıp parsiyel agonist etki - nikotine göre düşük intrinsik etkinlik ile agonistve nikotinin bulunduğu ortamda antagonist etki gösterir.

In vitroin vivo3

reseptörü Ki=350nM) karşılaştırıldığında, a4£2 reseptör alt tipine daha güçlü seçicilikgösterir ve bağlanır (Ki=0,15nM).

Farmakodinamik etki

Vareniklin'in sigaranın bırakılmasındaki etkililiği, a4£2 nikonitik reseptördeki parsiyel agonist etkisinden kaynaklanır. Bu reseptör üzerindeki etkisi sigara açlığı ve yoksunluksemptomlarını iyileştirmek (agonist aktivite) için yeterlidir ve aynı zamanda nikotinina4p2 reseptörlerine bağlanmasına engel olarak (antagonist aktivite) sigaranın pekiştirici veödüllendirici etkilerini bloke eder.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Sigarayı bırakma tedavilerinin sigarayı bırakmaya istekli olan ve ek tavsiye ve destek alan hastalarda başarı olasılığı daha yüksektir.

Sigara içenlerin (>10 sigara/gün) katıldığı 3 klinik çalışmada, Vareniklin'in sigaranın bırakılmasındaki etkililiği gösterilmiştir. 2.619 sigara tiryakisine 1 haftalık titrasyonunardından günde 2 kez 1 mg vareniklin ve 669 hastaya, aynı şekilde titrasyon sonrasındagünde 2 kez 150 mg bupropion ve 684 hastaya plasebo uygulanmıştır.

Karşılaştırmalı klinik çalışmalar

Benzer tasarıma sahip olan iki çift kör çalışmada Vareniklin (günde iki kez 1 mg), uzun salımlı bupropion (günde iki kez 150 mg) ve plasebonun sigaranın bırakılmasındakietkililikleri prospektif olarak karşılaştırılmıştır. Hastalar 12 hafta tedavi ve 40 hafta tedavi

Bdge Doğraiamasont^:asi^vsüfeboyuncatopiam^2'haftafık çalışma süfesife'ee^hizietffflişteröir^ovtr/sag^iik-^titck-^eb>'^s

10/26

İki çalışmanın birincil sonlanım noktası, 9-12. haftalar arasında karbon monoksit (CO) ile doğrulanmış 4 haftalık sürekli bırakma oranıdır (4H-SBO). Vareniklin için birincilsonlanım noktası bupropion ve plaseboya göre istatistiksel üstünlük göstermiştir.

40 haftalık tedavisiz dönemden sonra her iki çalışma için ikincil sonlanım noktaları 52. haftadaki Sürekli Abstinans Oranı'dır (SAO). SAO tedavi edilen tüm hastalardan 9.haftadan 52. haftaya kadar sigara içmeyen (sigaradan tek bir içine çekme bile olmadan) vesolukla dışarı verilen CO ölçümü 10 ppm'den fazla olamayanların oranı olaraktanımlanmıştır.

Birinci ve ikinci çalışmadaki 4H-SBO (9-12. haftalar) ve SAO oranı (9-52. haftalar) aşağıdaki tabloda gösterilmektedir:

Çalışma 1 (n=1.022) Çalışma 2(n=1.023) 4H-SBO SAO hf 9-52 4H-SBO SAO hf9-52 Vareniklin %44,4 %22,1 %44 %23 Bupropion %29,5 %16,4 %30 %15 Plasebo %17,7 %8,4 %17,7 %10,3 Olasılık Oranı 3,91 3,13 3,85 2,66 Vareniklin'e karşı plasebo p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 Olasılık Oranı 1,96 1,45 1,89 1,72 Vareniklin'e karşı bupropion p<0,0001 p=0,064 p<0,0001 p=0,0062

Hastalar tarafından rapor edilmiş sigara içme isteği, çalışmayı bırakma ve sigara içmeyi teşvik edici etkiler

1 ve 2 çalışmalarının her ikisinde de aktif tedavi süresince, plasebo ile karşılaştırıldığında Vareniklin'e randomize edilen hastalarda sigara içme isteği ve çalışmayı bırakma anlamlıderecede azalmıştır. Vareniklin ayrıca plasebo ile karşılaştırıldığında tedavi süresincesigaraiçen hastalarda sigara içme davranışını devam ettirebilecek olan teşvik edici etkileri debelirgin şekilde azaltmıştır. Tedavisiz uzun dönemli takip fazı boyunca vareniklinin sigaraiçme isteği, çalışmayı bırakma ve sigara içmeyi teşvik etme üzerine etkilerideğerlendirilmemiştir.

Abstinansın devamlılığı çalışması

12 haftalık ek Vareniklin tedavisinin, abstinansın devamı üzerindeki yararlı etkileri araştırılmıştır. Bu çalışmaya katılan hastalara (n=1.927) 12 hafta süreyle açık-etiketliolarak günde iki kez 1 mg Vareniklin verilmiştir. Onikinci haftada sigarayı bırakan hastalar12 haftalık ek bir süre boyunca Vareniklin (günde iki kez 1 mg) ya da plasebo kullanacakşekilde randomize edilmiş ve toplam çalışma süresi 52 haftaya tamamlanmıştır.

Çalışmanın birincil sonlanım noktası, çift kör tedavi fazı sırasında 13-24. haftalardaki CO ile doğrulanmış sürekli abstinans oranıdır. İkincil temel sonlanım noktası ise 13-52.

Belge Do

hartalardaki sürekli abstinans oranı (SAO) dır.

11/26

Bu çalışma plasebo ile karşılaştırıldığında sigarayı bırakmanın devamı için günde iki kez 1 mg Vareniklin ile 12 haftalık ek bir tedavinin yararını göstermiştir: SAO için plaseboyagöre üstünlük 52. haftaya kadar korunmuştur. Başlıca sonuçlar aşağıdaki tablodaözetlenmiştir:

Plaseboya ^ karşı Vareniklin ile tedavi edilen hastalarda sürekli abstinans oranı (SAO)

Vareniklin n=602 Plasebo n=604 Değişiklik %95 güvenaralığı Olasılık Oranı %95 güvenaralığı SAO* 13-24 hf %70,6 %49,8 %20,8 (%15,4-%26,2) 2,47 (1,95-3,15) SAO* 13-52 hf %44 %37,1 %6.9 (%1,4-%12,5) 1,35 (1,07-1,7) *Sürekli a bstinans oranı

Vareniklin'in siyahilerde kullanımının klinik etkilerini belirlemek adına sınırlı klinik deneyim bulunmaktadır.

1 ve 5. haftalar arası esnek bırakma günü

Vareniklinin etkililiği ve güvenliliği tedavinin 1 ve 5. haftaları arası sigarayı bırakma esnekliği olan hastalarda değerlendirilmiştir. Bu 24 haftalık çalışmada hastalar 12 haftaboyunca tedavi almış ve bunu 12 haftalık tedavisiz bir takip fazı izlemiştir. Vareniklin veplasebo için 4H-SBO (9-12. haftalar arası) sırasıyla %53,9 ve %19,4 olmuştur (fark=34,5;%95 GA: %27 ve %42) ve 9-24 haftada SAO %35,2 (vareniklin) ve %12,7 (plasebo)'dir(fark=%22,5; %95 GA: %15,8 - %29,1). 1-2 hafta içinde bırakmak istemeyen veya hedefbırakma gününü belirleyemeyen hastalara tedaviye başlamaları ve sonrasında 5 haftaiçinde kendi bırakma tarihlerini seçmeleri önerilebilir.

Vareniklin ile tekrar tedavi edilen hastalarda çalışma

Vareniklin, önceden Vareniklin ile sigarayı bırakma girişimi olan, bırakmada başarılı olmamış veya tedavi sonrası tekrar başlamış 494 hastada çift-kör, plasebo kontrollü birçalışmada değerlendirilmiştir. Önceki tedavi sürecinde endişe uyandıracak bir yan etkiyaşamış olan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Hastalar 12 haftalık tedavi boyunca 1:1oranında günde iki kez Vareniklin 1 mg (N=249) veya plasebo (N=245) gruplarınarandomize edilmiş ve tedavi sonrası 40 hafta takip edilmiştir. Bu çalışmaya alınan hastalargeçmişte bir sigarayı bırakma girişimi için Vareniklin almış (en az iki haftalık toplamtedavi süresi boyunca), çalışmanın başlangıcından en az 3 ay önce Vareniklin almış ve enaz dört haftadır sigara içmekte olan hastalardır.

Vareniklin ile tedavi edilen hastaların 9-12. haftalar ve 9-52. haftalardaki CO ile doğrulanmış abstinans oranı plasebo ile tedavi edilenlere göre üstündür. Başlıca sonuçlaraşağıdaki tabloda özetlenmiştir:

12/26

Plaseboya karşı Vareniklin ile tedavi edilen ^ hastalarda sürekli abstinans oranı (SAO)

Vareniklin n=249 Plasebo n=245 Olasılık oranı (%95 güven aralığı),p değeri SAO* 9-12 hf %45 %11,8 7,08 (4,34-11,55) p<0,0001 SAO* 9-52 hf %20,1 %3,3 9 (3,97-20,41) p<0,0001

*Sürekli abstinans oranı

Sigara bırakmaya kademeli yaklaşım

Vareniklin; dört hafta içinde sigarayı bırakamayan veya bırakmak istemeyen; fakat bırakmadan önce 12 haftalık bir dönem boyunca kademeli olarak sigarayı azaltmak isteyen1.510 hastada 52 haftalık çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir.Hastalar 24 hafta boyunca günde iki kez Vareniklin 1 mg (n=760) veya plaseboya (n=750)randomize edilmiş ve tedavi sonrası 52. haftaya kadar takip edilmiştir. Hastalara 12haftada tamamen bırakmaya ulaşacak bir hedefle tedavinin ilk dört haftasının sonundaiçtikleri sigara sayısını en az %50 oranında azaltmaları ve tedavinin dördüncü haftasındansekizinci haftasına kadar ek %50 daha azaltmaları söylenmiştir. Başlangıçtaki 12 haftalıkazaltma fazından sonra hastalar tedaviye bir 12 hafta daha devam etmiştir. Vareniklin iletedavi edilen hastalar plasebo ile karşılaştırıldığında belirgin olarak daha yüksek bir sürekliabstinans oranı göstermiştir; başlıca sonuçlar aşağıdaki tabloda özetlenmiştir:

Plaseboya karşı Vareniklin ile tedavi edilen ^ hastalarda sürekli abstinans oranı (SAO)

Vareniklin n=760 Plasebo n=750 Olasılık oranı (%95 güven aralığı),p değeri SAO* 15-24 hf %32,1 %6,9 8,74 (6,09-12,53) p<0,0001 SAO* 21-52 hf %27 %9,9 4,02 (2,94-5,5) p<0,0001

*Sürekli abstinans oranı

Bu çalışmada Vareniklin'in güvenlilik profili pazarlama öncesi çalışmalarda gözlenenlerle tutarlıdır.

Kardiyovasküler rahatsızlığı olan hastalarda çalışmalar

Vareniklin, 2 aydan uzun süre önce teşhisi konulmuş kardiyovasküler rahatsızlığı (hipertansiyon dışında veya hipertansiyona ilave) bulunan hastalar ile yapılan randomize,çift-kör, plasebo kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar, 12 haftalık tedavi almaküzere günde iki kez 1 mg vareniklin (n= 353) veya plasebo grubuna (n= 350) randomizeedilmiş ve tedavi sonrasında 40 hafta boyunca izlenmiştir. Vareniklin ve plasebo için 4haftalık SBO (sürekli bırakma oranı) sırasıyla %47,3 ve %14,3, 9-52 hafta SAO ise %19,8(vareniklin) ve %7,4 (plasebo) olmuştur.

Belge Do ycidd^ia^yövasküleFejyolaylaŞe köftenmiş,^httbağıwsı#ⁱybğp^vtkurul-^tittafafından

değerlendirilmiştir. Değerlendirilen olaylar her iki tedavi gurubunda da >%1 oranda tedavi

13/26

sırasında (veya tedavi sonrası 30 gün içinde) görülmüştür: ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü (vareniklin ve plasebo için sırasıyla %1,1 ve %0,3) ve anjina pektoris nedeniylehastaneye yatma (%0,6 ve %1,1). Tedavi içermeyen 52 haftaya kadar süren takip süresiboyunca, belirlenen olaylar arasında koroner revaskülarizasyon gereksinimi (%2'ye karşı%0,6), anjina pektoris için hastaneye yatma (%1,7'ye karşı %1,1) ve yeni periferal vaskülerhastalık (PVD) teşhisi veya PVD prosedürü dolayısıyla hastaneye yatma (%1,4'e karşı%0,6) yer almıştır. Koroner revaskülarizasyon gereken bazı hastalar ölümcül olmayan MIve anjina için hastaneye yatma tedavisinin bir parçası olarak prosedüre tabi tutulmuştur. 52haftalık çalışma süresi boyunca, vareniklin kolundaki hastaların %0,3'ünde ve plasebokolundaki hastaların %0,6'sında kardiyovasküler ölüm meydana gelmiştir.

Vareniklin'in kardiyovasküler güvenliliğini sistematik olarak değerlendirmek için 7.002 hastanın dahil olduğu (4.190 Vareniklin, 2.812 plasebo) 15 klinik çalışmanın (>12 haftalıktedavi süresi) meta analizi yapılmıştır. Yukarıda bahsedildiği üzere stabil kardiyovaskülerhastalığı olan çalışmadaki hastalar meta analize dahil edilmiştir.

Primer KV güvenlilik analizi kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokard infarktüsü ve ölümcül olmayan inme olarak tanımlanan majör advers kardiyovasküler olayların(MACE) birleşik sonlanım noktasının görülmesi ve zamanlamasını içermektedir. Sonlanımnoktasındaki bu olaylar körlenmiş, bağımsız bir komite tarafından değerlendirilmiştir.Genel olarak, meta analize dahil edilen çalışmalarda uygulanan tedavi sırasında az sayıdaMACE görülmüştür (Vareniklin 7 [ %0,17]; plasebo 2 [%0,07]). İlave olarak, tedavidensonraki 30 güne kadar az sayıda MACE görülmüştür (Vareniklin 13 [ %0,31]; plasebo 6[%0,21]).

Meta analiz Vareniklin'e maruziyet sonucu MACE için zarar oranının tedavi sırasındaki hastalar için 2,83 (%95 güven aralığı 0,76-10,55, p=0,12) tedaviden sonra 30 güne kadarolan hastalar için ise 1,95 (%95 güven aralığı 0,79-4,82, p=0,15) olduğunu göstermiştir.Bunlar, her 1.000 hasta yılı başına tahmin edilen sırasıyla 6,5 MACE olayı artışına ve 6,3MACE olayı artışına eşdeğerdir. MACE için zarar oranı sigara içmenin yanındakardiyovasküler risk faktörleri olan hastalarda olmayanlara kıyasla daha yüksektir. Metaanalizde Vareniklin koluyla plasebo kolu karşılaştırıldığında tüm nedenlere bağlı ölümoranları (Vareniklin 6 [%0,14]; placebo 7 [%0,25]) ve kardiyovasküler mortalite oranları(Vareniklin 2 [%0.05]; placebo 2 [%0,07]) birbirleriyle benzerdir.

Psikiyatrik bozukluk hikayesi olan ve olmayan hastalarda kardiyovasküler güvenlilik değerlendirme çalışması

Psikiyatrik bozukluk hikayesi olan ve olmayan hastalarda yapılan çalışmada (ana çalışma; bkz bölüm 5.1 - Nöropsikiyatrik güvenlilik) ve bu çalışmanın tedavisiz uzatma çalışmasıolan, ana çalışmayı (N=8.058) tamamlayan 6.293 hastanın 4.595'inin dahil edildiği ve 52.haftaya kadar izlendiği kardiyovasküler güvenlilik değerlendirme çalışmasındaVareniklin'in kardiyovasküler (KV) güvenliliği değerlendirilmiştir. Ana çalışmada tedaviedilen tüm hastaların 1.749'u (%21,7) Framingham skoruna göre orta KV risk ve 644'ü(%8) yüksek KV riske sahipti.

Primer KV sonlanım noktası, tedavi sırasında kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan

Bu oelşe, güvemieleKironiKimza ne imzalanmıştır. ^7J

miyokard infarktüsü ve ölümcül olmayan inme olarak tanımlanan MACE gelişimine kadar geçen zaman olarak belirlenmiştir. Ölüm ve kardiyovasküler olaylar körlenmiş, bağımsızbir komite tarafından değerlendirilmiştir

14/26

Aşağıdaki tablo tedavi süresince, tedavi sonrası 30 gün için ve çalışmanın sonuna kadar kümülatif olarak plaseboyla karşılaştırmalı MACE insidansı ve zarar oranlarınıgöstermektedir.

	Vareniklin N=2.016	Bupropion N=2.006	NRT N=2.022	Plasebo N=2.014
Tedavi süresince
MACE*, n (%)	1 (0,05)	2 (0,1)	1 (0,05)	4 (0,2)
Tehlike Oranı (%95 GA)raplasebo	0,29 (0,05-1,68)	0,5 (0,1-2,5)	0,29 (0,05-1,7)
Tedavi süresince + 30 gün
MACE*, n (%)	1 (0,05)	2 (0,1)	2 (0,1)	4 (0,2)
Tehlike Oranı (%95 GA)placebo	0,29 (0,05-1,7)	0,51 (0,1-2,51)	0,5 (0,1-2,48)
Çalışmanın sonuna kadar
MACE*, n (%)	3 (0,15)	9 (0,45)	6 (0,3)	8 (0,4)
Tehlike Oranı (%95 GA)plasebo	0,39 (0,12-1,27)	1,09 (0,42-2,83)	0,75 (0,26-2,13)
*MACE: majör advers kardiyovasküler olay

Toplamda sayıların göreceli olarak düşük olması nedeniyle ilişki tümüyle göz ardı edilemese de, 12 hafta tedavi edilen ve 1 yıl takip edilen sigara içicilerinde, plasebo ilekarşılaştırılan Vareniklin, NRT ve bupropion, KV yan etki riski artışı ileilişkilendirilmemiştir.

Hafif-Orta şiddetli kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan hastalar Vareniklin'in (günde 2 kere 1 mg) hafif-orta şiddette KOAH hastalarının sigarabırakmasındaki etkililiği ve güvenliliği randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmadadeğerlendirilmiştir. Bu 52 haftalık çalışma süresince hastalar 12 hafta boyunca tedavi almışve takip eden 40 hafta boyunca ilaçsız takip edilmişlerdir. Bu çalışmanın primer sonlanımnoktası CO ile doğrulanmış 9-12 hafta boyunca 4 haftalık sürekli bırakma oranıdır (4H-SBO) sekonder sonlanım noktası ise 9 haftadan 52 haftaya kadar sürekli abstinans (SAO)oranıdır. Vareniklinin güvenlilik profili genel popülasyonda yapılan diğer çalışmalardaraporlananlar (pulmoner güvenlilik de dahil) ile benzerdir. 4 haftalık SBO (9-12 hafta) veSAO oranı ( 9-52 hafta) için sonuçlar aşağıdaki tabloda verilmiştir.

15/26

Majör depresyon öyküsü olan hastalarda yapılan çalışmalar

Vareniklin'in etkililiği geçmiş 2 yıl boyunca veya mevcut stabil tedavi boyunca majör depresyon öyküsü olan 525 hastanın dahil olduğu randomize plasebo kontrollü çalışma iledoğrulanmıştır. Bırakma oranları genel popülasyonda raporlananlar ile karşılaştırıldığındabenzerdir. Sürekli yoksunluk oranı 9-12 hafta arasındaki vareniklin tedavi grubunda %35,9iken plasebo grubunda %15,6 (Olasılık Oranı 3,35 (%95 GA 2,16-5,21)) 9-52 haftaarasında ise sırayla %20,3 ve %10,4'tür (Olasılık Oranı 2,36 (%95 GA 1,4-3,98)).Vareniklin kullanan hastalarda en yaygın görünen yan etkiler (>%10) bulantı (%27-plasebo grubunda %10,4), baş ağrısı (%16,8- plasebo grubunda %11,2), anormal rüyalar(%11,3- plasebo grubunda %8,2), uykusuzluk (%10,9-plasebo grubunda %4,8) veirritabilite (%10,9- plasebo grubunda %8,2)'dir. Psikiyatrik ölçekler vareniklin ve plasebogrupları arasında bir fark göstermemiştir. Ayrıca çalışma sırasında her iki tedavi grubundada depresyon veya diğer psikiyatrik semptomlarda genel olarak kötüleşme görülmemiştir.

Stabil şizofrenisi veya şizoafektif bozukluğu olan hastalarda yapılan çalışmalar Antipsikotik ilaç tedavisi alan, sigara kullanan, stabil şizofrenili veya şizoafektif bozukluğuolan 128 hastada vareniklinin güvenliliği ve tolerabilitesi 12 hafta 2:1 oranında vareniklin(günde 2 kez 1 mg) ya da plasebo almak üzere randomize edilen ve devamında 12 haftailaçsız takip süresine sahip çalışmada değerlendirilmiştir.

Vareniklin alan hastalarda görülen en yaygın advers olaylar; bulantı (%23,8-plasebo grubunda %14), baş ağrısı (%10,7-plasebo grubunda % 18,6) ve kusma (%10,7-plasebogrubunda %9,3) olmuştur. Bildirilen nöropsikiyatrik advers olaylar arasında; her iki gruptada gönüllülerin >%5'inden fazlasında görülen tek advers olay, vareniklin grubundaplasebodan daha yüksek oranda olan uykusuzluktur (%4,7'ye karşı %9,5).

Genel olarak, psikiyatrik ölçeklere göre her iki uygulama grubunda da şizofrenide kötüleşme görülmemiş ve ekstra-piramidal belirtilerde genel değişiklik olmamıştır.

Vareniklin grubunda plasebo ile karşılaştırıldığında hasta kayıt öncesi (yaşam boyu öykü) ve aktif tedavi süresinin bitiminden sonraki dönemlerde (tedavinin son dozundan sonraki33. günden 85. güne kadar) daha yüksek oranda intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir.Aktif tedavi süresince intihar ile alakalı olayların görülme sıklığı vareniklin ile tedavi görengrup ile plasebo tedavisi gören grup arasında benzerdir (sırasıyla %11 ve %9,3). İntihar ilealakalı olayları olan hastaların oranı aktif tedavi fazı ile tedavi sonrası faz dönemlerindekarşılaştırılmıştır. Vareniklin grubunda bir değişiklik yok iken plasebo grubunda orantedavi sonrası fazda daha düşüktür. Her ne kadar sonuçlanmış bir intihar olayı yoksa davareniklin tedavi grubunda yer alan ve hayatı boyunca defalarca intihar teşebbüsündebulunmuş bir hasta, yine intihar etmeyi denemiştir. Bu sigara bırakma çalışmasından eldeedilen sınırlı veriler, şizofreni veya şizoafektif bozukluğu olan hastalarda güvenlilikkonusunda kesin sonuçlar çıkarılmasına izin vermek için yeterli değildir.

Psikiyatrik bozukluk öyküsü bulunan ve bulunmayan hastalarda nöropsikiyatrik güvenlilik çalışması:

Vareniklin, psikiyatrik hastalık geçmişi olan (psikiyatrik kohort, N=4.074) ve psikiyatrik geçmişi olmayan hastaların (psikiyatrik bozukluk olmayan kohort, N=3.984) dahil edildiği

Bdge Doğmiamataas^mıze; 5t^ft^-kfRcl^kİ^ifAve«la§gb^{o kon}ie^rıgl^lükç^al^ıdşem:9^dpa: /^değerJren^dırt^lmⁱaştir_tlte^G^^^{de 10}

16/26

adet veya daha fazla sigara içen 18-75 yaş arasındaki hastalar, 1 mg BID vareniklin, 150 mg BID bupropion SR, zamanla azaltılan 21 mg/gün nikotin replasman tedavisi bandı (NRT)veya plasebonun 12 haftalık kullanımı için 1:1:1:1 olacak şekilde randomize edilmiştir; buhastalar tedaviden sonra 12 hafta daha takip edilmiştir.

Birincil güvenlilik sonlanım noktası, aşağıdaki kompozit nöropsikiyatrik (NPS) advers olaylardır:

Şiddetli anksiyete, depresyon, anormal hissetme veya düşmanlık ve/veya orta veya şiddetli ajitasyon, agresyon, delüzyonlar, halüsinasyonlar, homisidal düşünce, mani, panik,paranoya, psikoz, intihar düşüncesi, intihar eylemi veya tamamlanmış intihar.

Aşağıdaki tablo,

psikiyatrik bozukluk olmayan kohortta,

tedavi grupları açısından kompozit NPS advers olay birincil sonlanım nokta oranlarını ve plasebo ile karşılaştırmalıolarak risk farklılıklarını (RD) (%95 GA) göstermektedir.

T ablo ek olarak, ciddi kompozit NPS AO sonlanım noktası alt kümesini gösterir:

Psikiyatrik bozukluk olmayan Kohort N=3.984 Vareniklin Bupropion NRT Plasebo Tedavi Edilen Hasta Sayısı 990 989 1.006 999 Kompozit NPS AO Birincil Sonlanım Noktası, n (%) 13 (1,3) 22 (2,2) 25 (2,5) 24 (2,4) RD (%95 GA)'ya karşı Plasebo -1,28 (-2,4-0,15) -0,08 (-1,37-1,21) -0,21 (-1,54-1,12) Ciddi Kompozit NPS AO Sonlanım Noktası n (%) 1 (0,1) 4 (0,4) 3 (0,3) 5 (0,5)

AO=advers olay; NRT=Nikotin replasman tedavisi bandı

Kompozit sonlanım noktasındaki olayların oranı bütün gruplarda düşüktür ve plasebo ile karşılaştırıldığında aktif tedavilerin her biri için benzer veya daha azdır. Psikiyatrikbozukluk olmayan kohortta vareniklin, bupropion ve NRT'nin kullanımı, kompozit birincilsonlanım noktasında, plasebo ile karşılaştırıldığında anlamlı olarak artmış NPS advers olayriski ile ilişkilendirilmemiştir (%95 GA'ları sıfırdan daha düşük olmuştur veya sıfırıiçermiştir).

Colombia İntihar Şiddetini Derecelendirme Ölçeği (C-SSRS)'ne dayanan intihar düşüncesi ve/veya eylemi bulunan hasta yüzdesi, aşağıdaki tabloda gösterildiği şekilde, tedavisırasında ve tedavisiz takipte vareniklin ve plasebo grupları arasında benzerdir:

17/26

Psikiyatrik bozukluk olmayan Kohort N=3.984 Vareniklin N=990 n (%) Bupropion N=989 n (%) NRT N=1.006n (%) Plasebo N=999 n (%) Tedavi sırasında Değerlendirilen sayı 988 983 996 995 İntihar eylemi ve/veya düşüncesi 7 (0,7) 4 (0,4) 3 (0,3) 7 (0,7) İntihar eylemi 0 0 1 (0,1) 1 (0,1) İntihar düşüncesi 7 (0,7) 4 (0,4) 3 (0,3) 6 (0,6) Takip döneminde Değerlendirilen sayı 807 816 800 805 İntihar eylemi ve/veya düşüncesi 3 (0,4) 2 (0,2) 3 (0,4) 4 (0,5) İntihar eylemi 0 1 (0.1) 0 0 İntihar düşüncesi 3 (0,4) 2 (0,2) 3 (0,4) 4 (0,5)

NRT=Nikotin replasman tedavisi bandı

Tedavi sırasında, psikiyatrik bozukluk olmayan kohortta plasebo ile tedavi edilen bir hastada tamamlanmış intihar gerçekleşmiştir.

Aşağıdaki tablo,

psikiyatrik kohortta,

tedavi grupları açısından kompozit NPS advers olay birincil sonlanım nokta oranlarını ve plasebo ile karşılaştırmalı olarak risk farklılıklarını(RD) (%95 GA) göstermektedir.

Tablo ek olarak, ciddi kompozit NPS AO sonlanım noktası alt kümesini göstermektedir.

Psikiyatrik Kohort N=4.074 Vareniklin Bupropion NRT Plasebo Tedavi Edilen Hasta Sayısı 1.026 1.017 1.016 1.015 Kompozit NPS AO Birincil SonlanımNoktası, n (%) 67 (6,5) 68 (6,7) 53 (5,2) 50 (4,9) RD (%95 GA)'ya karşı Plasebo 1,59 (-0,42-3,59) 1,78 (-0,24-3,81) 0,37 (-1,53-2,26) NPS AO Birinci Sonlanım NoktasıBileşenleri n (%): Anksiyetea Depresyona Anormal Hissetmea Düşmanlıka Ajitasyonb Saldırganlıkb Delüzyonlarb 5 (0,5) 6 (0,6)0 0 25 (2,4) 14 (1,4)1 ı(@ui) 4 (0,4) 4 (0,4) 1 (0,1) 0 29 (2,9) 9 (0,9)1 (0,1): - 6 (0,6) 7 (0,7)00 21 (2,1) 7 (0,7) - 2 (0,2) 6 (0,6)00 22 (2,2) 8 (0,8)0

18/26

Psikiyatrik bozukluk olmayan kohort ile karşılaştırıldığında, psikiyatrik kohorttaki her tedavi grubundaki hastalarda (plasebo dahil olmak üzere) daha fazla olay rapor edilmiştir veplasebo ile karşılaştırıldığında, her aktif tedavi için kompozit sonlanım noktasındakiolayların insidansı daha fazla olmuştur. Buna rağmen, psikiyatrik kohortta vareniklin,bupropion ve NRT kullanımı, kompozit birincil sonlanım noktasında, plasebo ilekarşılaştırıldığında anlamlı olarak artmış NPS advers olay riski ile ilişkilendirilmemiştir(%95 GA'lar sıfırı içermiştir).

Psikiyatrik kohortta, Colombia İntihar Şiddetini Derecelendirme Ölçeği (C-SSRS)'ne dayanan intihar düşüncesi ve/veya eylemi bulunan hasta yüzdesi, aşağıdaki tablodagösterildiği şekilde, tedavi sırasında ve tedavisiz takipte vareniklin ve plasebo gruplarıarasında benzer bulunmuştur:

19/26

Bu çalışmada vareniklin ile tedavi edilen hastalarda en yaygın olarak rapor edilen advers olaylar, pazarlama öncesi çalışmalarda gözlenenlere benzerdir.

Her iki kohortta, vareniklin ile tedavi edilen hastalar; bupropion, nikotin bandı ve plasebo ile tedavi edilen hastalar ile karşılaştırıldığında 9 haftadan 12 haftaya kadar ve 9 haftadan24 haftaya kadar CO ile doğrulanmış abstinansta istatistiksel üstünlük göstermişlerdir(lütfen aşağıdaki tabloya bakınız).

Ana etkililik sonuçları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir:

	Psikiyatrik bozukluk Olmayan Kohort	Psikiyatrik Kohort
SAO 9-12 n/N (%)
Vareniklin	382/1005 (%38.)	301/1032 (%29.2)
Bupropion	261/1001 (%26.1)	199/1033 (% 19.3)
NRT	267/1013 (%26.4)	209/1025 (%20.4)
Plasebo	138/1009 (% 13.7)	117/1026 (% 11.4)
Tedavi Karşılaştırmaları: Olasılıklar oranı (%95 GA), p değeri
Varenikline karşı Plasebo	4 (3,20-5), P<0,0001	3,24 (2,56-4,11), P<0,0001
Bupropiona karşı Plasebo	2,26 (1,8-2,85), P<0,0001	1,87 (1,46-2,39), P<0,0001
NRT'ye karşı Plasebo	2,3 (1,83-2,9), P<0,0001	2 (1,56-2,55), P<0,0001
Varenikline karşı Bupropion	1,77 (1,46-2,14), P<0.0001	1,74 (1,41-2,14), P<0,0001
Varenikline karşı NRT	1,74 (1,43-2,1), P<0,0001	1,62 (1,32-1,99), P<0,0001
SAO 9-24 n/N (%)
Vareniklin	256/1.005 (%25,5)	189/1.032 (% 18,3)
Bupropion	188/1.001 (% 18,8)	142/1.033 (%)13,7
NRT	187/1.013 (% 18,5)	133/1.025 (%13)
Plasebo	106/1.009 (% 10,5)	85/1.026 (%8,3)
Tedavi Karşılaştırmaları: Olasılıklar oranı (%95 GA), p değeri
Varenikline karşı Plasebo	2,99 (2,33-3,83), P<0,0001	2,5 (1,9-3,29), P<0,0001
Bupropiona karşı Plasebo	2 (1,54-2.59), P<0,0001	1,77 (1,33-2,36), P<0,0001
NRT'ye karşı Plasebo	1,96 (1.51-2,54), P<0,0001	1,65 (1,24-2,2), P=0,0007
Varenikline karşı Bupropion	1,49 (1,2-1,85), P=0,0003	1,41 (1,11-1,79), P=0,0047
Varenikline karşı NRT	1,52 (1,23-1,89), P=0,0001	1,51 (1,19-1.93), P=0,0008

SAO = sürekli abstinans oranı; GA = güven aralığı; NRT=Nikotin replasman tedavisi bandı

Nöropsikiyatrik güvenlilik meta analizleri ve gözlemsel çalışmalar:

Klinik çalışma verilerinin analizi, plasebo ile karşılaştırıldığında vareniklin ile ciddi nöropsikiyatrik olayların riskinde artış olduğuna dair kanıt olduğunu göstermemiştir. İlaveolarak, bağımsız gözlemsel çalışmalar nikotin replasman tedavisi (NRT) veya bupropionreçetelenen hastalara kıyasla vareniklin ile tedavi edilen hastalarda artmış ciddinöropsikiyatrik olay riskini desteklememektedir.

20/26

Tedavinin bırakılması

Yan etkiler nedeniyle tedavinin bırakılması plasebo için %9,7 ile karşılaştırıldığında vareniklin grubunda %11,4 olmuştur. Bu grupta vareniklin ile tedavi edilen hastalardagörülen en yaygın yan etkiler için tedaviyi bırakma oranları şu şekilde olmuştur: bulantı(%2,7-plasebo grubunda %0,6), baş ağrısı (%0,6-plasebo grubunda %1), uykusuzluk (%1,3-plasebo grubunda %1,2) ve anormal rüyalar (%0,2-plasebo grubunda %0,2)

Klinik çalışmaların analizi:

Colombia İntihar Şiddetini Derecelendirme Ölçeği (C-SSRS) ile rapor edilen intihar düşüncesi veya davranışının değerlendirilmesi için 1.907 hasta (1.130 vareniklin, 777plasebo) içeren 5 randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmanın meta analizi yapılmıştır.Bu meta-analiz; şizofrenisi veya şizoafektif bozukluk hikayesi olan hastalarda yapılan birçalışmayı (N=127) ve depresyon hikayesi olan hastalarda yapılan başka bir çalışmayı(N=525) içermektedir. Sonuçlar; aşağıdaki tabloda gösterildiği gibi plasebo ile tedaviedilen hastalar ile karşılaştırıldığında vareniklin ile tedavi edilen hastalarda intihardüşüncesi veya davranışının insidansında artış göstermemiştir. İntihar düşüncesi veyadavranışı rapor eden 55 hastanın 48'i (24 vareniklin, 24 plasebo) şizofrenisi / şizoafektifbozukluğu veya depresyon hikayesi olan hastaların dahil edildiği iki çalışmadan gelmiştir.Diğer üç çalışmada az sayıda hasta (4 vareniklin, 3 plasebo) bu olayları rapor etmiştir.

Vareniklin ile plasebonun karşılaştırıldığı 5 klinik çalışmanın meta analizinde C-SSRS ile

*Bunlardan, her tedavi kolundan bir hasta intihar davranışı rapor etmiştir.

**Tedavi sonrası 30 güne kadar olay gözlenen hastalar; % değeri çalışma bazında hesaplanmamıştır.

# Her 100 hasta yılı başına insidans oranlarının RO'su

Vareniklinin nöropsikiyatrik güvenliliğini değerlendirmek üzere 18 çift kör, randomize, plasebo kontrollü klinik çalışmanın meta analizi yapılmıştır. Bu çalışmalar yukarıdaaçıklandığı gibi C-SSRS kullanan 5 çalışmayı ve bazılarında psikiyatrik durumlar olantoplam 8.521 hastayı (5.072 vareniklin, 3.449 plasebo) içermiştir. Sonuçlar 1,01'lik (%95GA: 0,89-1,15) bir risk oranı ile plasebo ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığındavareniklin ile tedavi edilen hastalarda uyku bozuklukları dışında benzer kombinenöropsikiyatrik yan etki insidansı göstermiştir. Bu 18 çalışmada toplanan veriler; plaseboile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında vareniklin ile tedavi edilen hastalardapsikiyatrik olayların bireysel kategorilerinde benzer bir insidans oranı göstermiştir.Aşağıdaki tablo uyku bozuklukları ve düzensizlikleri dışında psikiyatrik güvenlilik ileilişkili yan etkilerin en sık (>%1) bildirilen kategorilerini göstermektedir.

21/26

18 klinik çalışmadan toplanan verilerde hastaların > %1'inde gözlenen psikiyatrik yan etkiler

Vareniklin (N=5.072) Plasebo (N=3.449) Anksiyete bozuklukları ve semptomları 253 (5) 206 (6) Depresif duygu durum bozuklukları ve düzensizlikleri 179 (3,5) 108 (3,1) Duygu durum bozuklukları ve düzensizlikleri NEC* 116 (2,3) 53 (1,5)

*NEC = Başka bir yerde sınıflandırılmamış Sayımlar (yüzdeler) olayı bildiren hastaların sayısına denk gelmektedir

Gözlemsel çalışmalar

Düzeltilmiş analizde her biri 10.000 ila 30.000 vareniklin kullanıcısı içeren dört gözlemsel çalışmada; vareniklin ile tedavi edilen hastalara kıyasla NRT veya bupropion alanhastalarda nöropsikiyatrik sebeplerle hastaneye yatma ve ölümcül veya ölümcül olmayankendine zarar vermeyi de içeren ciddi nöropsikiyatrik olayların riski karşılaştırılmıştır.Tüm çalışmalar retrospektif kohort çalışmalarıdır ve psikiyatrik hikayesi olan veya olmayanhastaları içermiştir. Karışıklığa neden olan faktör olma olasılığı olsa da, daha sağlıklıhastalarda vareniklin reçetesi tercih edilmesi de dahil olmak üzere, tüm çalışmalarkarışıklığa neden olan faktörleri kontrol edecek istatistiksel yöntemler kullanmıştır.

Çalışmaların ikisinde vareniklin kullanıcıları ile nikotin bandı kullanıcıları arasında nöropsikiyatrik sebeplerle hastaneye yatma riskinde bir fark bulunmamıştır (ilk çalışmadazarar oranı [HR] 1,14; %95 Güven Aralığı [GA]: 0,56-2,34, ve ikinci çalışmada 0,76; %95GA: 0,4-1,46). Bu iki çalışmada farkları belirlemek için güç sınırlıdır. Üçüncü çalışmadaacile başvuru veya hastaneye yatış sırasında tanımlanan psikiyatrik yan etkilerin riskindevareniklin kullanıcıları ile bupropion kullanıcıları arasında bir fark rapor edilmemiştir (HR0,85; %95 GA:0,55-1,3). Pazarlama sonrası raporlara göre bupropion nöropsikiyatrik yanetkilerle ilişkili olabilir.

Dördüncü çalışmada NRT alan hastalarla karşılaştırıldığında vareniklin alan hastalarda ölümcül veya ölümcül olmayan kendine zarar vermede daha yüksek bir risk kanıtıgörülmemiştir (HR 0,88; %95 GA: 0,52-1,49). Hastalar herhangi bir ilaç tedavisinebaşladıktan sonra üç ay boyunca saptanan intihar oluşumu seyrektir (31.260 vareniklinkullanıcısında iki vaka ve 81.545 NRT kullanıcısında altı vaka).

Gebelik kohort çalışması

Popülasyon-bazlı bir kohort çalışması uterus içinde Vareniklin'e maruz kalmış bebekleri (N=335), hamilelik boyunca sigara içen annelerin bebekleri (N=78.412) ile ve sigaraiçmeyen annelerin bebekleri (N=806.438) ile karşılaştırmıştır. Bu çalışmada uterus içindevarenikline maruz kalmış bebekler hamilelik boyunca sigara içen annelerin bebekleri ilekarşılaştırıldığında daha düşük konjenital malformasyon (%3,6'ya karşı %4,3), ölü doğum(%0,3'e karşı %0,5), erken doğum (%7,5'e karşı %7,9), gebelik haftasına göre küçüklük(%12,5'e karşı %17,1) ve zarın erken yırtılması (%3,6'ya karşı %5,4) oranlarına sahipolmuştur.

22/26

Pediyatrik popülasyon

Vareniklinin etkililiği ve güvenliliği 12-19 yaş arası, çalışmaya dahil olmadan önceki 30 gün boyunca günde ortalama en az 5 sigara içen, Fagerstrom testinde (nikotin bağımlılıkskalası) en az 4 olan 312 hastanın dahil edildiği randomize, çift kör, plasebo kontrollüçalışma ile değerlendirilmiştir. Hastalar yaşlarına (12-16 yaş ve 17-19 yaş) ve kilolarına(<55 kg ve >55 kg) göre sınıflandırılmışlardır. 2 haftalık titrasyonu takiben hastalarvarenikline randomize edilmişlerdir. >55 kg olan hastalar günde 2 kere 1 mg (yüksek dozgrubu) veya günde 2 kez 0,5 mg (düşük doz grubu) alırken <55 kg günde 2 kez 0,5 mg(yüksek doz grubu) veya günde 1 kez 0,5 mg (düşük doz grubu) almışlardır. Hastalarçalışma boyunca yaşlarına uygun danışmanlık ile birlikte toplam 12 haftalık tedavi almış veardından 40 haftalık tedavisiz zaman geçirmişlerdir.

Yukarıda bahsi geçen çalışmadan elde edilen aşağıdaki tablo tüm çalışma popülasyonu ve 12 17 yaş popülasyon için genel analizi ve idrar kotinin testi ile doğrulanan 9-12.haftalardan itibaren sürekli yoksunluk oranlarının (SAO) karşılaştırılmasını göstermektedir.

SAO 9-12 (%) Genel 12-17-yaş n/N (%) n/N (%) Yüksek doz vareniklin 22/109 (%20.2) 15/80 (%18.8) Düşük doz vareniklin Plasebo 28/103 (%27.2) 18/100 (%18.0) 25/78 (%32.1) 13/76 (%17.1) Tedavi Karşılaştırması SAO 9-12 (%95 GA) [p- değeri] olasılık oranı Yüksek doz vareniklin ile Plasebo Düşük doz vareniklin ile Plasebo 1.18 (0.59, 2.37) [0.6337] 1.73 (0.88, 3.39) [0.1114] 1.13 (0.50, 2.56) [0.7753] 2.28 (1.06, 4.89) [0.0347]*

* Bu p değeri istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Önceden belirlenmiş istatistiksel test prosedürleri, yüksek doz vareniklin ve genel çalışmadaki Plasebo tedavi karşılaştırması yapıldıktan sonra testin istatistiksel olarak anlamlıolmadığını göstermiştir.

GA=güven aralığı; N=randomize edilen hasta sayısı; n= En son çalışma ziyareti / son temastan sonra (Nikotin Kullanım Envanteri'nde) 9. ila 12. haftalar arasında (dahil) her ziyarette sigara içmediği ve diğer hiçbir nikotin içeren ürünkullanmadığı raporlanan hasta sayısı; ziyaretlerde, sigara bırakıldığı idrar kotinin testine dayanarak doğrulanmıştır.5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Maksimum plazma konsantrasyonlarına oral uygulamadan 3-4 saat sonra ulaşılır. Sağlıklı gönüllülere çoklu oral dozların uygulanması sonrasında kararlı duruma 4 gün içerisindeulaşılmıştır. Oral uygulama sonrası emilim tama yakındır ve sistemik yararlanım oranıyüksektir. Yiyecekler ile alımı ya da gün içerisinde alınma saati vareniklinin oralbiyoyararlanımını etkilemez.

Dağılım:

Vareniklin beyin dahil tüm dokular içerisinde dağılır. Dağılım hacmi kararlı durumda ortalama 415 litredir (% varyasyon katsayısı - %CV=50) Vareniklin plazma proteinlerinedüşük oranda bağlanır (<%20); bağlanma oranı yaş ve böbrek fonksiyonlarından

_t1.₁

Bdge Doğmiama^basım^^ı,ro]K§ff;irgen^lerdfıxaieni^klin p^lasentayo!uyiaetran§^ferıoİMikv€. lüeggçsr.k-ebys

23/26

Biyotransformasyon:

Vareniklin minimal ölçüde metabolize olur ve %92'si idrarda değişmeden, %10'undan azı da metabolitleri olarak atılır. İdrardaki minör metabolitler N-karbamoilglukuronit vehidroksivareniklindir. Dolaşımda vareniklin ilaçla ilgili materyalin %91'ini kapsar. Minörmetabolitler ise N-karbamoilglukuronit, N-glukozilvareniklindir.

In vitroin vitro

insan hepatositlerinde yapılan çalışmalarda vareniklinin sitokrom P450enzimleri 1A2 ve 3A4'ü engellemediği gösterilmiştir. Böylelikle vareniklin, P450 enzimiile metabolize olan bileşiklerin farmakokinetiğini etkilememektedir.

Eliminasyon:

Vareniklinin eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 24 saattir. Vareniklinin renal eliminasyonu primer olarak organik katyonik bir transporter olan OCT2'nin aracılık ettiğiaktif tübüler sekresyon ve glomerüler filtrasyon yoluyla gerçekleşir. (bkz. bölüm 4.5)

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Vareniklin tek (0,1-3 mg) ya da tekrarlanan dozlarla (1-3 mg/gün) uygulandığında lineer kinetik özellik sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Spesifik farmakokinetik çalışmalarında ve popülasyon farmakokinetiği analizlerinde de gösterildiği gibi yaş, ırk, cinsiyet, sigara içme durumu ya da eş zamanlı ilaç kullanımıvareniklinin farmakokinetik özelliklerinde klinik olarak anlamlı değişikliğe yolaçmamaktadır.

Yaşlılarda:

Böbrek fonksiyonları normal olan yaşlı (65-75 yaş) hastalarda vareniklinin farmakokinetiği genç yetişkinlerde olduğu gibidir (bkz. bölüm 4.2). Böbrek yetmezliği olanyaşlı hastalarda doz ayarlaması için lütfen bölüm 4.2'ye bakınız.

Pediyatrik Hastalar:

Vareniklinin tek ve çok dozlu farmakokinetiği yaşları 12 ile 17 arasında (17 dahil) değişen pediyatrik hastalarda incelenmiş ve çalışılan 0,5-2 mg/gün doz aralığında yaklaşık olarakdozla orantılı bulunmuştur. Vücut ağırlığı >55 kg olan adolesan hastalarda EAA (0-24)(Eğri Altı Alanı) ile değerlendirilen kararlı durum sistemik maruziyet düzeyinin, aynıdozlar için erişkin popülasyonlarındakine benzer olduğu görülmüştür. Vücut ağırlığı <55kg olan adolesanlarda, 0,5 mg doz günde iki kez verildiğinde, varenikline kararlı durumgünlük maruziyet, yetişkin popülasyona göre ortalama olarak daha yüksektir (yaklaşık%40). Vareniklin pediyatrik hastalarda etkililiği gösterilmediğinden önerilmemektedir(bkz. bölüm 4.2 ve 5.1).

24/26

Karaciğer/ yetmezliği:

Anlamlı düzeyde hepatik metabolizmanın yokluğundan ötürü, karaciğer bozukluğunun vareniklinin farmakokinetik özelliklerini etkilemesi beklenmez (bkz. bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği:

Hafif şiddette böbrek bozukluğu olan hastalarda (tahmin edilen kreatinin klerensi >50 mL/dak ve <80 mL/dak) vareniklinin farmakokinetik özellikleri değişmemiştir. Ortadereceli böbrek bozukluğu olan hastaların (tahmin edilen kreatinin klerensi >30 mL/dak ve<50 mL/dak) maruz kaldığı vareniklin miktarı, böbrek fonksiyonları normal olan (tahminedilen kreatinin klerensi >80 mL/dak) bireylere göre 1,5 kat daha yüksek bulunmuştur.Ağır böbrek yetmezliği bulunan bireylerde (tahmin edilen kreatinin klerensi <30 mL/dak),maruz kalınan vareniklin miktarı 2,1 kez artmıştır. Son dönem böbrek yetmezliği olanbireylerde, vareniklin hemodiyaliz ile etkili biçimde vücuttan uzaklaştırılmıştır (bkz. bölüm

4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan veriler, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, doğurganlık ve embriyo-fetal gelişim çalışmalarına dayanarak insanlar içinözel bir tehlike olmadığını ortaya koymaktadır. 2 yıl vareniklin uygulanan erkek sıçanlardadoza bağlı olarak hibernoma (kahverengi yağ dokusu tümörü) insidansında artışgözlenmiştir. Vareniklin uygulanan gebe sıçanların yavrularında fertilitede azalma, fetüsağırlığında azalma, doğanlarda ise işitsel irkilme tepkisinde artış gözlenmiştir (bkz. bölüm4.6). Bu etkiler yalnızca insanın maksimum düzeyin üzerinde ilaca maruz kalmasıylaizlenebilecek etkiler olup klinik kullanıma uygun değildir. Klinik olmayan veriler nikotinegöre vareniklinin daha zayıf olarak daha güçlendirici özelliklere sahip olduğunugöstermektedir.

İnsanlarda yapılan klinik çalışmalarda vareniklin yanlış kullanım potansiyeli düşük seviyededir.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesiÇekirdek tablet (0,5 mg ve 1 mg Film Kaplı Tablet)

Silisifiye Mikrokristalin Selüloz Kalsiyum hidrojen fosfatKroskarmeloz sodyumMagnezyum stearat

Film Kaplama0,5 mg Film Kaplı Tablet

Opadry White (YS-1-18202-A)

Opadry Clear (YS-2-19114-A)

25/26

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

Raf ömrü 24 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/PE/PVDC - Alüminyum Folyo

DUPONS 0,5 mg'ın 11 tablet içeren formu, DUPONS 1 mg'ın 14, 42 ve 98 tablet içeren formları ile kombine olarak (birlikte) mevcuttur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Reşitpaşa Mah. Eski Büyükdere Cad.

No.4 34467

Maslak / Sarıyer/ İSTANBUL Tel: 0212 366 84 00Faks: 0212 276 20 20

8. RUHSAT NUMARASI

2021/263

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 29.08.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

26/26