Zoltem 4 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ZOLTEM 4 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film kaplı tablet 4 mg Ondansetrona eşdeğer 5 mg Ondansetron hidroklorür dihidrat içerir.

Yardımcı maddeler:

Anhidr laktoz (İnek sütü kaynaklı)...81,875 mg

Diğer yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Sarı renkli, film kaplı, bir yüzü Nobel logolu tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

ZOLTEM, sitotoksik kemoterapi ve radyoterapinin neden olduğu bulantı ve kusmanın tedavisinde, ayrıca postoperatif bulantı ve kusmanın önlenmesi ve tedavisinde de endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozolojiuygulama sıklığı ve süresi:

Kemoterapi ve radyoterapi sonucu oluşan bulantı ve kusma:

Kanser tedavisinin emetojenik potansiyeli, uygulanan kemoterapi kombinasyonlarının dozlarına ve kullanılanradyoterapi rejimlerine göre değişir. Doz rejimi emetojenik maruziyetin şiddetine göreseçilmelidir.

Emetojenik kemoterapi ve radyoterapi:

Önerilen oral doz tedaviden 1 -2 saat önce 8 mg, takiben maksimum 5 gün boyunca her 12 saatte bir oral yolla alınan 8 mg'dır. Maksimum5 gün boyunca kullanılır. Emetojenik etkisi yüksek olan kemoterapi için tek seferde 24 mgdoza kadar oral ondansetron ile 12 mg oral deksametazon sodyum fosfat kemoterapiden 1ila 2 saat önce kullanılabilir. İlk 24 saatten sonraki gecikmiş veya uzamış emezistenkorunmak için, ZOLTEM tedavisine, tedavi kürü sonrasında, 5 güne kadar oral yoldandevam edilmelidir. Önerilen doz günde iki kere 8 mg'dır.

Yüksek derecede emetojenik kemoterapi:

ZOLTEM oral, intravenöz veya intramüsküler yoldan verilebilir. Önerilen oral doz, tedaviden 1 -2 saat önce, 12 mg oral deksametazonsodyum fosfat ile birlikte 24 mg'dır. İlk 24 saat sonraki gecikmiş ya da uzamış emezistenkorunmak için, tedavikürünü takiben ZOLTEM tedavisine 5 güne kadar oral yoldan devam ¹

edilmelidir. Önerilen oral doz günde iki kere 8 mg'dır.

Postoperatif bulantı ve kusma:

Postoperatif bulantı ve kusmayı önlemek için önerilen oral doz anesteziden 1 saat önce tek doz 16 mg'dır. Başlamış postoperatif bulantı ve kusmanıntedavisinde enjeksiyon şeklinde uygulanması önerilir.

Uygulama şekli:

Oral olarak alınır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Günlük dozaj, dozaj sıklığı ve uygulama yolunda değişiklik yapmaya gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Orta derecede şiddetli veya şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ondansetron klirensi önemli derecede azalır ve serum yarılanma ömrü önemli derecede uzar.Böyle hastalardagünlük toplam doz 8 mg'ı aşmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

KNBK (sitotoksik kemoterapinin neden olduğu bulantı ve kusma - 6 aydan 17 yaşa kadar): ZOLTEM dozu, vücut yüzey alanı (VYA) ya da ağırlığa göre hesaplanabilir. Pediyatrikklinikçalışmalarda, ondansetron 25 - 50 ml serum fizyolojik ya da diğer geçimli infüzyonsıvılarında seyreltilerek infüzyon ile verilmiş ve infüzyon en az 15 dakika yapılmıştır.

VYA ile dozlama

Ondansetron 5 mg/m² i.v. tek doz olarak kemoterapiden hemen önce uygulanmalıdır. i.v. doz 8 mg'ı geçmemelidir. Oral doz 12 saat sonra başlatılabilir ve 5 güne kadar sürdürülebilir(Tablo 1). Yetişkin dozları aşılmamalıdır.

Tablo 1. VYA'na göre KNBK doz belirleme (6 aydan 17 yaşa kadar)

VYA 1. Gün 2 - 6. Günler <0,6 m2 5 mg/m2 i.v. + 12 saat sonra 2 mg şurup Her 12 saatte bir 2 mg şurup >0,6 m2 ila < 1,2 m2 5 mg/m2 i.v. + 12 saat sonra 4 mg şurup veya tablet Her 12 saatte bir 4 mg şurup ya da tablet >1.2 m2 5 mg/m2 i.v. veya 8 mg i.v. + 12 saat sonra 8 mg şurup veya tablet Her 12 saatte bir 8 mg şurup ya da tablet

Vücut ağırlığına göre doz hesaplama

Ondansetron 0,15 mg/kg i.v. tek doz olarak kemoterapiden hemen önce uygulanmalıdır. i.v. doz 8 mg'ı aşmamalıdır. Birinci gün, dozu 4 saatlik ara ile 2 i.v. doz verilebilir. Oraldoz 12 saat sonra başlatılabilir ve 5 güne kadar sürdürülebilir (Tablo 2). Yetişkin dozlarıaşılmamalıdır.

Tablo 2. Vücut ağırlığına göre KNBK doz belirleme (6 aydan 17 yaşa kadar)

Vücut ağırlığı 1. Gün 2 - 6. Günler <10 kg Her dört saatte bir, 3 doza kadar 0,15 mg/kg i.v Her 12 saatte bir 2 mg şurup >10 kg Her dört saatte bir, 3 doza kadar 0,15 mg/kg i.v Her 12 saatte bir 4 mg şurup ya da tablet

Postoperatif bulantı ve kusma (1 aydan 17yaşa kadar):

İki yaşın altındaki çocuklarda post-operatif bulantı ve kusmanın önlenmesinde veya tedavisinde oral uygulama için herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

Postoperatif bulantı ve kusmanın önlenmesinde ve tedavisinde ZOLTEM yavaş intravenöz enjeksiyon

(en az 30 saniye) önerilmektedir.Geriyatrik popülasyon:

Emetojenik kemoterapi ve radyoterapi:

Ondansetron dozajında, dozaj sıklığında ve uygulama yolunda değişiklik yapmak gerekmez.

Postoperatif bulantı ve kusma:

Yaşlılarda, postoperatif bulantı ve kusmanın önlenmesinde ve tedavisinde ondansetronun kullanımı ile ilgili sınırlı sayıda çalışma vardır; ancak ondansetron 65 yaşın üzerindekemoterapi alan hastalarda iyi tolere edilmiştir.

Diğer:

Zayıf spartein/debrisokin metabolizması olan hastalar:4.3 Kontrendikasyonlar

Apomorfin ile eşzamanlı kullanım (bkz. Bölüm 4.5)

Preparatın herhangi bir bileşenine aşırı duyarlılık (bkz. Bölüm 6.1).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Diğer selektif

53

reseptör antagonistlerine karşı aşırı duyarlılık gösteren hastalarda aşırı duyarlılık reaksiyonları rapor edilmiştir. Solunum reaksiyonları semptomatik olarak tedaviedilmelidir ve klinisyenler bu reaksiyonlara hipersensitivite reaksiyonlarının öncüleriolarak özellikle dikkat etmelidirler.

Ondansetron, doza bağlı bir şekilde QT aralığını uzatmaktadır (bkz. Bölüm 5.1). Ayrıca, ondansetron kullanan hastalarda pazarlama sonrası Torsades de Pointes vakalarıbildirilmiştir. Konjenital uzun QT sendromu bulunan hastalarda ondansetronkullanımından kaçınınız. Ondansetron, elektrolit anomalileri, konjestif kalp yetmezliği,bradiaritmisi bulunan hastalarda, QT uzaması olan veya QT uzaması gelişebilecekhastalarda veya QT uzamasına ya da elektrolit anomalilerine sebep olan diğer tıbbi ürünlerikullanan hastalarda dikkatli şekilde uygulanmalıdır.

Hipokalemi ve hipomagnezemi, ondansetron uygulaması öncesinde düzeltilmelidir. Ondansetron ile diğer serotonerjik ilaçların (selektif serotonin geri alım inhibitörleri

3

(SSRI) ve serotonin noradrenalin geri alım inhibitörleri (SNRI'lar) dahil) bir arada kullanımı sonrasında serotonin sendromu (mental durumda değişiklik, otonomik instabiliteve nöromusküler anormallikler dahil) olan hastalara ilişkin pazarlama sonrası bildirimleralınmıştır. Eğer klinik durum ondansetron ile diğer serotonerjik ilaçların bir aradakullanımım gerektiriyorsa, hastanın uygun şekilde gözlemlenmesi tavsiye edilir.

Ondansetronun kalın bağırsaktan geçiş süresini uzattığı bilindiğinden, subakut barsak obstrüksiyonu belirtileri olan hastalar ondansetron uygulamasından sonraizlenmelidir.

Adenotonsillektomi ameliyatları olan hastalarda bulantı ve kusmaları ondansetron ile önlemek gizli kanamaları maskeleyebilir. Bundan dolayı, böyle hastalar ondansetronsonrası dikkatle takipedilmelidir.

Pediyatrik popülasyon

:

Ondansetronu hepatotoksik kemoterapi ajanları ile bir arada alan pediyatrik hastalar, karaciğer fonksiyonunda bozulma açısından yakından takip edilmelidir.

Kemoterapi sonucu oluşan bulantı ve kusma

(CINV): mg/kg bazında doz hesaplanır ve 4 saat aralıklarla üç doz uygulanırken toplam günlük doz, 5 mg/m²'lik tek bir doz ve ardındanbir oral dozun verilmesi ile karşılaştırıldığında daha yüksek olacaktır. Bu iki farklı dozuygulama rejiminin karşılaştırmalı etkililiği klinik çalışmalarda araştırılmamıştır.Çalışmalar arası karşılaştırma iki rejim için benzer etkililiği göstermektedir (bkz. Bölüm5.1).

Tablet laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

ZOLTEM tabletler, gün batımı sarısı (E110) ve ponceau 4R kırmızı (E124) içerdiğinden alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Yaygın olarak birlikte uygulandığı ilaçların metabolizmasını artırdığına veya önlediğine dair herhangi bir kanıt bulunmamaktadır. Spesifik çalışmalar ondansetronun alkol,temazepam, furosemid, tramadol, alfentanil, morfin, lidokain, tiyopental ve propofol ilebirlikte uygulandığında farmakokinetik olarak etkileşmediğini göstermektedir.

Ondansetron multipl hepatik sitokrom P-450 enzimleri CYP3A4, CYP2D6 ve CYP1A2 tarafından metabolize olur. Bu metabolik enzimlerin ondansetronu metabolize etmedekiçeşitliliğinden dolayı, enzim inhibisyonu ya da bir enzimin düşük aktivitesi (örn. CYP2D6genetik bozukluğu) normal olarak diğer enzimler tarafından telafi edilmektedir veondansetron atılımında veya doz gereksiniminde çok az değişikliğe neden olmakta ya daherhangi bir değişikliğe neden olmamaktadır.

Ondansetronun, QT aralığını uzatan ve/veya elektrolit anomalilerine sebep olan ilaçlarla eş zamanlı olarak uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

ZOLTEM ile QT uzamasına yol açan ilaçların birlikte kullanılması QT uzamasına katkıda bulunur. ZOLTEM ile birlikte kardiyotoksik ilaçların (örn. doksurubisin ve daunorubisingibi antrasiklinler ya da trastuzumab), antibiyotiklerin (örn. eritromisin), antifungallerin(örn. ketakonazol), antiaritmikler (örn. amiodaron) ve beta blokörler (örn. atenolol veyatimolol) kullanılması aritmi riskini artırabilir.

4

Serotonerjik İlaçlar (öm. SSRI'lar ve SNRI'lar)

Eşzamanlı ondansetron ve seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) ve serotonin noradrenalin geri alım inhibitörleri (SNRI'lar) dahil olmak üzere diğer serotonerjik ilaçlarıtakiben serotonin sendromu (değişmiş ruhsal durum, otonom instabilite ve nöromüsküleranomaliler) tarif edilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Apomorfin

Ondansetronun apomorfin hidroklorür ile eşzamanlı kullanımı şiddetli hipotansiyon ve bilinç kaybı bildirimleri nedeniyle kontrendikedir.

Fenitoin, Karbamazepin ve Rifampisin

CYP3A4'ün potent indükleyicileri (örn. fenitoin, karbamazepin ve rifampisin) ile tedavi edilen hastalarda, ondansetronun klirensi artmıştır ve ondansetronun kan konsantrasyondüzeyleri azalmıştır.

Tramadol

Küçük ölçekli çalışmalardan elde edilen veriler ondansetronun tramadolün analjezik etkisini azalttığını belirtmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon

Veri yoktur.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi:

Gebeliğin 1. trimesterında: D Gebeliğin 2.ve 3. trimesterında: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebelik testi:

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ondansetron tedavisine başlamadan önce gebelik durumu doğrulanmalıdır.

Kontrasepsiyon:

Üreme potansiyeli olan kadınlar ondansetronun gelişmekte olan fetüse zarar verebileceği konusunda bilgilendirilmelidir. Cinsel olarak aktif üreme potansiyeli olan kadınların,tedavi sırasında ve ondansetron ile tedaviyi bıraktıktan sonraki iki gün boyunca etkilidoğum kontrolü (%1'den daha az gebelik oranıyla sonuçlanan yöntemler) kullanmalarıönerilir.

Gebelik dönemi

Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen insan deneyimine göre, ondansetronun gebeliğin birinci trimesterında kullanıldığında orofasiyal malformasyonlara neden olduğundanşüphelenilmektedir.

1,8 milyon gebeliğin dahil olduğu bir kohort çalışmada, ondansetronun birinci trimesterda kullanımı oral yarık riskinde (tedavi edilen her 10.000 kadın için 3 ilave vaka; düzeltilmişgöreceli risk 1,24 (%95 GA 1,03-1,48) artışla ilişkiliydi.

5

Kardiyak malformasyonlara ait mevcut epidemiyolojik çalışmalar çelişkili sonuçlar göstermiştir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesi ile ilgili olarak doğrudan veya dolaylızararlı etkiler göstermemektedir.

Ondansetron gebeliğin birinci trimesterında kullanılmamalıdır. Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterında ondansetron kullanımı önerilmemektedir.

Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan üreme çalışmaları, fetüse zarar verdiğine dair kanıt göstermemiştir (bkz. Hayvan verileri).

İnsan verileri

ABD'de yapılan üç epidemiyolojik çalışmada gebeliğin birinci trimesterında ondansetrona maruzkalan annelerin bebeklerinde orofasiyal yarıklar ve kardiyak malformasyonlar dahilspesifik konjenital anomali riskleri değerlendirilmiştir.

Ondansetrona maruz kalan 88.467 gebe kadında yapılan bir kohort çalışmasında kardiyak malformasyonlarda belirgin bir artış bulunmaksızın oral yarıklar riskinde (tedavi edilenher 10.000 kadın için 3 ek vaka, düzeltilmiş göreceli risk (RR) 1,24 (%95 GA 1,03 - 1,48)artış göstermiştir. İntravenöz yoldan ondansetrona maruz kalan 23.877 gebe kadında ayrıolarak yayımlanan bir alt grup analizinde, oral yarıklar veya kardiyak malformasyonlarınriskinde bir artış bulunmamıştır.

İki veri setindeki 23.200 vakayı içeren popülasyon-temelli doğum defektleri kayıtlarının kullanıldığı bir vaka kontrol çalışmasında bir veri setinde damak yarığı riski artarken, diğerveri setinde risk artışı gösterilmemiştir. Bu çalışmada kardiyak malformasyon riskiartmamıştır.

Ondansetrona maruz kalan 3.733 gebe kadında yapılan ikinci kohort çalışmasında ayarlanmış RR 1,7 (% 95 GA 1,0 - 2,9) ile ventriküler septal defekt riskinde artışbulunurken kardiyak malformasyon riskinde istatistiksel olarak anlamlı bir artışbulunmamıştır.

Hayvan verileri

Sıçanlarda ve tavşanlarda gerçekleştirilen embriyo-fetal gelişim çalışmalarında, gebe hayvanlara organogenez döneminde sırasıyla 15 mg/kg/gün ve 30 mg/kg/gün'e kadar oralondansetron dozları uygulanmıştır. T avşanlarda maternal vücut ağırlığı artışında hafif birazalma dışında, ondansetronun maternal hayvanların veya yavruların gelişimi üzerindeönemli bir etkisi olmamıştır. Sıçanlarda 15 mg/kg/gün ve tavşanlarda 30 mg/kg/gündozlarındaki maternal doz vücut yüzey alanına bağlı olarak sırasıyla önerilen maksimum24 mg/gün insan oral dozunun yaklaşık 6 ve 24 katı idi. Doğum öncesi ve sonrasıgelişimsel toksisite çalışmasında gebe sıçanlara gebeliğin 17. gününden yavrulamanın 21.gününe kadar 15 mg/kg/gün'e kadar oral ondansetron verildi. Maternal vücut ağırlığındahafif bir düşüş dışında gebe sıçanlar ve çiftleşmiş F1 jenerasyonunun üreme performansıdahil yavruların doğum öncesinde ve sonrasındaki gelişimi üzerinde herhangi bir etkisibulunmamıştır. Sıçanlarda 15 mg/kg/gün dozunda maternal doz BSA'ya göre önerilenmaksimum 24 mg/gün insan oral dozunun yaklaşık 6 katı idi.

Laktasyon dönemi

Ondansetronun anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Ondansetronun emzirilen çocuk üzerindeki etkileri veya ondansetronun süt üretimi üzerindeki etkileri hakkında veri

6

bulunmamaktadır. Bununla birlikte, ondansetronun emziren hayvanların (sıçanların) sütüne geçtiği gösterilmiştir. Bu nedenle, ondansetron kullanan anneler bebekleriniemzirmemelidir.

Üreme yeteneği /Fertilite

Ondansetronun insan fertilitesi üzerindeki etkileri hakkında bilgi bulunmamaktadır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Psikomotor testlerde ondansetron performansı etkilememiş ve sedasyona neden olmamıştır. Bu tür aktivitelerde ondansetronun farmakolojisinden beklenen zararlı etkilergözlenmemiştir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Sıklık sınıflandırması aşağıdaki gibidir:

Çok yaygın >1/10, Yaygın >1/100 ve <1/10, Yaygın olmayan >1.000 ve <1/100, Seyrek >1/10.000 ve <1/1.000, Çok seyrek <1/10.000, Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor)

Çok yaygın, yaygın ve yaygın olmayan olaylar genellikle klinik deney çalışmalarından hesaplanmıştır. Plasebolardaki insidans hesaba katılmıştır. Seyrek ve çok seyrek olaylargenellikle satış sonrası spontan verilerden hesaplanmıştır.

Aşağıdaki sıklıklar, endikasyon ve formülasyona göre ondansetronun önerilen standart dozlarında hesaplanmıştır. Çocuklarda ve yetişkinlerdeki advers olay profilleri yetişkinlerdegörülenlerle karşılaştırılabilirdir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Bazen ağır olabilen ani aşırı duyarlılık reaksiyonları (anaflaksi dahil)

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Nöbetler ve hareket bozuklukları (kalıcı klinik sekel kanıtı olmayan, distonik reaksiyonlar, okülojirik krizler ve diskinezi gibi ekstrapiramidal reaksiyonlar)¹Seyrek: Hızlı i.v. uygulama sırasında görülen sersemlik

Göz hastalıkları

Seyrek: Ağırlıklı olarak intravenöz ondansetron uygulaması sırasında görülen geçici görme bozuklukları (örn. bulanık görme)

Çok seyrek: Ağırlıklı olarak i.v. uygulama sırasında olmak üzere geçici körlük ²

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Aritmiler, göğüs ağrısı (ST segment depresyonu ile birlikte olan veya olmayan), bradikardi

Seyrek: QT uzaması (Torsades de Pointes dahil)

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hararet veya sıcak basması hissi Yaygın olmayan: Hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

ı

Yaygın olmayan: Hıçkırık

7Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Konstipasyon

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde asemptomatik artışlar³ #

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok seyrek: Toksik epidermal nekroliz dahil toksik deri döküntüsü

1. Kalıcı klinik sekel yönünde istikrarlı kanıt olmaksızın gözlenmiştir.

2. Bildirilen körlük vakalarının büyük kısmı ilk 20 dakika içerisinde kaybolmuştur. Çoğu hasta öncesindesisplatin dahil kemoterapi ajanları almıştır. Bazı geçici körlük olgularının kökende kortikal olduğubildirilmiştir.

3. Bu olaylar yaygın olarak sisplatin ile kemoterapi gören hastalarda gözlemlenmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonuTürkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 3599).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Belirti ve semptomlar

Ondansetronun aşırı dozajı hakkında sınırlı bilgi vardır. Vakaların büyük çoğunluğundaki belirtiler, önerilen dozları alan hastalarda bildirilen belirtilere benzerdir (bkz. Bölüm 4.8).Görüşbozulması, şiddetli kabızlık, hipotansiyon ve geçici ikinci derece AV blok vazovagalvaka içerenbelirtiler rapor edilmiştir.

Ondansetron, doza bağlı bir şekilde QT aralığını uzatmaktadır. Doz aşımı halinde, EKG ile izlenmesi önerilmektedir.

Küçük çocuklarda oral doz aşımından sonra serotonin sendromu ile uyumlu vakalar bildirilmiştir.

Tedavi

Ondansetron için spesifik bir antidot bulunmamaktadır, bu nedenle tüm şüpheli doz aşımı durumlarında uygun olduğu şekilde semptomatik ve destekleyici tedavi verilmelidir.

Ek tedavi, klinik durum gerektirdiği ya da mevcut olduğu yerlerde ulusal zehir merkezi tarafından önerildiği şekilde olmalıdır.

Ondansetron ile doz aşımında, ondansetronun anti-emetik etkisi nedeniyle hastaların yanıt vermeleri olası olmadığından altınkökü kullanımı önerilmez.

Pediyatrik popülasyon

Bebeklerde ve 12 ay ila 2 yaş arası çocuklarda kaza sonucu oral ondansetron doz aşımlarından (4 mg/kg tahmini alımın üzerinde) sonra serotonin sendromu ile uyumlupediyatrik vakalar bildirilmiştir.

85. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiemetikler ve bulantıyı önleyici ilaçlar, Selektif 5-HT3 reseptör antagonistiATC kodu: A04AA01

Ondansetron; güçlü, yüksek derecede selektif

53

reseptör antagonistidir. Kusma ve bulantıyı kontrol altına almaktaki etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir.

Kemoterapötik ajanlar ve radyoterapi incebarsakta serotonin (5-HT) salıverilmesine neden olarak

53

reseptörleri yoluyla vagal afferentleri aktive etmek suretiyle kusma refleksinibaşlatırlar. Ondansetron bu refleksin başlamasını bloke eder.

Vagal afferentlerin aktivasyonu, dördüncü ventrikül tabanına yerleşmiş area postrema bölgesinde de 5-HT salıverilmesine neden olabilir ve bu da merkezi mekanizmaylabulantıyı artırabilir. Bundan dolayı, ondansetronun sitotoksik kemoterapi ve radyoterapinedeniyle meydana gelen bulantı ve kusmayı kontrol altına almadaki etkisi muhtemelenperiferik ve merkezi sinir sisteminin her ikisinde de bulunan nöronlardaki

53

reseptörlerini bloke etmesinden ileri gelmektedir.

Post operatif kusma ve bulantıdaki etki mekanizması bilinmemektedir fakat sitotoksik ajanlarla indüklenen bulantı ve kusma ile ortak bir yolu olabilir.

Ondansetron plazma prolaktin konsantrasyonlarını değiştirmez.

Ondansetronun, opiat kaynaklı emezisteki rolü henüz kesinleştirilmemiştir.

QT Uzaması

Ondansetronun QTc aralığı üzerindeki etkisi, 58 sağlıklı yetişkin erkek ve kadın üzerinde gerçekleştirilen çift kör, randomize, plasebo ve pozitif (moksifloksasin) kontrollü birçapraz geçişli çalışmada değerlendirilmiştir. Ondansetron dozları, 15 dakikalık intravenözinfüzyonla uygulanan 8 mg ve 32 mg şeklinde idi. Test edilen en yüksek dozda (32 mg),başlangıca göre düzeltmenin ardından plaseboya kıyasla QTcF'de maksimum ortalamafark (%90 CI üst sınırı) 19,6 (21,5) msn idi. Test edilen en düşük dozda (8 mg), başlangıcagöre düzeltmenin ardından plaseboya kıyasla QTcF'de maksimum ortalama fark (%90 CIüst sınırı) 5,8 (7,8) msn idi. Bu çalışmada, 480 msn'den büyük bir QTcF ölçümü ve 60msn'den büyük bir QTcF uzaması oluşmamıştır.

Klinik ÇalışmalarPediyatrik popülasyon

KNBK

Ondansetronun kanser kemoterapisi ile indüklenen kusma ve bulantının kontrolündeki etkililiği, 1 ila 18 yaşındaki 415 hastada yürütülen çift kör, randomize çalışmadadeğerlendirilmiştir (S3AB3006). Kemoterapi gününde, hastalar ya 5 mg/m² IVondansetron ve 8 ila 12 saat sonra oral yolla 4 mg ondansetron ya da 0,45 mg/kg IVondansetron ve 8 ila 12 saat sonra oral yolla plasebo almıştır. Kemoterapi sonrası her ikigrup da 3 gün boyunca günde iki kez 4 mg ondansetron şurup kullanmıştır. Kemoterapininen kötü gününde tam kusma kontrolü %49 (5 mg/m² IV ve 4 mg oral ondansetron) ve%41'dir (0,45 mg/kg IV ve oral plasebo). Kemoterapi sonrası her iki grup da 3 gün

9

boyunca günde iki kez 4 mg ondansetron şurup kullanmıştır. İki tedavi grubu arasında advers olayların genel insidansı veya yapısı açısından bir fark yoktur.

1 ila 17 yaşındaki 438 hastada yürütülen çift kör randomize plasebo kontrollü bir çalışma (S3AB4003) kemoterapinin en kötü gününde aşağıdaki oranlarda tam kusma kontrolügöstermiştir:

• Ondansetron 2 ila 4 mg oral deksametazon ile birlikte 5 mg/m²'lik IV dozdaintravenöz yolla uygulandığında hastaların %73'ü.

• Ondansetron kemoterapi günlerinde 2 ila 4 mg'lık oral deksametazon ile birlikte 8mg'lık bir dozda şurup olarak uygulandığında hastaların %71'i.

Kemoterapi sonrasında her iki grup da 2 gün boyunca günde iki kez 4 mg ondansetron şurup kullanmıştır. İki tedavi grubu arasında advers olayların insidansı veya yapısıaçısından bir fark yoktur.

6 ila 48 aylık 75 çocukta ondansetronun etkililiği, açık etiketli, karşılaştırmalı olmayan, tek kollu bir çalışmada araştırılmıştır (S3A40320). Tüm çocuklar kemoterapi başlatılmadanönce 30 dakikada ve ilk dozdan 4 ve 8 saat sonra yeniden IV yolla uygulanan 0,15mg/kg'lık üç doz ondansetron almıştır. Tam kusma kontrolü hastaların %56'sında eldeedilmiştir.

Bir diğer açık etiketli, karşılaştırmalı olmayan, tek kollu çalışmada (S3A239) <12 yaşındaki çocuklar için 4 mg ve >12 yaşındaki çocuklar için oral 8mg'lık iki dozondansetronu takiben ettiği 0,15 mg/kg'lık bir IV ondansetron dozunun etkililiğiaraştırılmıştır (toplam çocuk sayısı n = 28). Tam kusma kontrolü hastaların %42'sinde eldeedilmiştir.

Postoperatif bulantı ve kusma

Ameliyat sonrası bulantı ve kusmanın önlenmesinde tek doz ondansetron etkililiği, 1 ila 24 aylık 670 çocukta yürütülen randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmadaaraştırılmıştır (kavrama yeteneği elde edildikten sonraki yaş >44 hafta, kilo >3 kg). Dahiledilen gönüllülere genel anestezi altında elektif ameliyat randevusu verilmiş olup, ASAdurumu <III'tür. Anestezinin başlatılmasını takiben beş dakika içinde 0,1 mg/kg'lık tekdoz ondansetron uygulanmıştır. 24 saatlik değerlendirme periyodu sırasında (ITT) en azbir kusma epizodu yaşayan gönüllü oranı, plasebo kullananlarda ondansetronkullananlardan daha yüksektir (%11'e karşı %28, p<0,0001).

Genel anestezi yaptıran 1469 erkek ve kadın hastada (2 ila 12 yaş) dört çift kör, plasebo kontrollü çalışma yürütülmüştür. Hastalar ya tekli ondansetron dozlarına (40 kg ya da dahadüşük ağırlıktaki pediyatrik hastalar için 0,1 mg/kg, 40 kg'dan fazla pediyatrik hastalariçin 4 mg; hasta sayısı = 735) ya da plaseboya (hasta sayısı = 734) randomize edilmiştir.Çalışma ilacı anestezinin başlatılmasından hemen önce ya da sonra en az 30 saniyedeuygulanmıştır. Ondansetron bulantı ve kusmanın önlenmesinde plasebodakinden anlamlıolarak daha etkilidir. Bu çalışmaların bulguları Tablo 3'te özetlenmektedir.

10Tablo 3 Pediyatrik hastalarda postoperatif bulantı ve kusmanın önlenmesi ve tedavisi - 24 saatte tedavi yanıtı

Çalışma Sonlamın noktası Ondansetron (%) Plasebo (%) p değeri S3A380 CR 68 39 <0,001 S3GT09 CR 61 35 <0,001 S3A381 CR 53 17 <0,001 S3GT11 bulantı yok 64 51 0,004 S3GT11 kusma yok 60 47 0,004

CR = kusma epizotları, kurtarma veya tedavinin kesilmesini içermez.

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Emilim:

Oral uygulamanın ardından, gastrointestinal sistemden pasif olarak ve tamamen absorbe edilmiştir ve ilk geçiş metabolizmasına uğramaktadır. Doruk plazma konsantrasyonlarınadozun verilmesinden yaklaşık 1,5 saat sonra ulaşır. 8 mg'ın üzerindeki dozlar için,ondansetronun sistemik etkisine maruziyetindeki artış, dozla orantısal olandan dahabüyüktür; bu, oral yoldan daha yüksek dozlar uygulandığındaki ilk geçişmetabolizmasındaki azalmayı yansıtabilir.

Sağlıklı erkek bireylerde ortalama biyoyararlanım, tek 8 mg tablet uygulamasını takiben, yaklaşık %55 ila 60'dır. Biyoyararlanım yiyecek varlığında hafifçe artmıştır fakatantasitlerden etkilenmemiştir.

Dağılım:

Oral, intramusküler (i.m.) ve intravenöz (i.v.) dozlardan sonra ondansetronun dizpozisyonu, yaklaşık 3 saatlik terminal yarılanma ömrü ve yaklaşık 140 L'lik kararlı durum dağılımhacmi ile benzerdir. Ondansetronun i.m. ve i.v. uygulanmasından sonra eşdeğer sistemikmaruziyet elde edilir.

Ondansetronun 5 dakika süreyle verilen 4 mg'lık intravenöz infüzyonu, yaklaşık 65 ng/ml'lik pik plazma konsantrasyonları verir. Ondansetronun intramusküler uygulamasınıtakiben, enjeksiyondan sonraki 10 dakika içerisinde yaklaşık 25 ng/ml'lik pik plazmakonsantrasyonları elde edilir.

Biyotransformasyon:

Ondansetron sistemik dolaşımdan, çeşitli enzimatik yolaklar aracılığıyla başlıca hepatik metabolizma ile uzaklaştırılır.

CYP2D6 enzimi eksikliğinin (debrisokin polimorfizmi) ondansetronun farmakokinetiğine etkisi yoktur.

Eliminasyon

:

Ondansetron yüksek oranda (%70-76) proteine bağlanmaz. Ondansetron sistemik dolaşımdan çoklu enzimatik yolak aracılığıyla ağırlıklı olarak hepatik metabolizma yoluylatemizlenir. Emilen dozun %5'inden azı değişmeden idrarla atılır. CYP2D6 enzimininyokluğu (debrisokuin polimorfizmi), ondansetronun farmakokinetiğini etkilemez.Ondansetronun farmakokinetiközellikleri tekrarlı dozlarla değişmez.

11Hastalardaki karekteristik özellikler

Cinsiyet

:

Ondansetronun dağılımında cinsiyet farklılıklar gösterilmiş olup, kadınlarda oral dozu takiben emilim daha hızlı ve fazladır; sistemik klirens ve dağılım hacmi (ağırlık içinayarlanan) azdır.

Çocuklar ve Gençler (1 aydan 17 yaşa kadar)

:

1-4 aylık pediyatrik hastalarda (n=19) yapılan cerrahi, ağırlığa bağlı klirens 5-24 aylık (n=22) hastalardakinden, yaklaşık %30 daha azdır, fakat 3-12 yaşlarındaki hastalarlakarşılaştırılabilirdir. 1-4 aylık hasta popülasyonundaki yarı ömür 5-24 aylık hastalardaki

2,9 saatve 3-12 yaş aralığı ile karşılaştırıldığında ortalama 6,7 saat olarak rapor edilmiştir.1-4 aylık hasta popülasyonundaki farmakokinetik parametrelerdeki farklılıklar veondansetron gibi suda çözünebilen ilaçlar için yüksek dağılım hacmi, yenidoğanlardaki vebebeklerdeki total vücut suyunun yüksek yüzdesi ile açıklanabilir.

Genel anestezi altında elektif cerrahi uygulanan 3-12 yaş arası hastalarda ondansetronun klirensinin ve dağılım hacminin mutlak değerleri yetişkin hastalarla karşılaştırıldığındaazalmıştır. Kilo ve 12 yaş ile iki paremetre de lineer olarak artmış, değerler gençyetişkinlerinkine yaklaşmıştır. Klirens ve dağılım hacmi değerleri vücut ağırlığıylanormale döndürüldüğünde, bu parametreler için değerler farklı yaş grubu popülasyonlarıarasında benzerolmuştur. Yaşa bağlı değişiklikleri kiloya bağlı doz uygulaması kompanseeder ve pediyatrik hastalarda sistemik maruziyeti normalize etmede etkilidir.

Popülasyon farmakokinetik analizleri ondansetronun i.v. uygulamasını takiben 1 ay - 44 yaş arası428 kişide (kanser hastaları, cerrahi hastaları ve sağlıklı gönüllüler) uygulanmıştır.Bu analize dayanarak, oral ya da i.v. dozu takiben 1-4 aylık bebekler hariç, çocuklarda veyetişkinlerdeki ondansetronun sistemik maruziyeti (EAA) yetişkinlerinkiylekıyaslanabilirdir. Dağılım hacmi yaşa bağlıdır ve yetişkinlerde bebeklere ve çocuklaraoranla daha düşüktür. Klirens kiloya bağlıdır fakat 1 -4 aylık bebekler haricinde yaşa bağlıdeğildir. 1 -4 aylık bebeklerde yaşa bağlı klirenste ek bir azalma olup olmadığı veya kişisayısının azlığına bağlı doğal bir değişkenlik olduğu konusunda bir sonuca varmak zordur.

6 aydan küçük yaştaki hastalar CSBK (Cerrahi sonrası bulantı ve kusma)'da sadece tek doz ondansetron alacağından, klinik olarak bağlantılı olan düşük klirens olası değildir.

Yaşlılar:

Sağlıklı yaşlı gönüllülerde yürütülen erken Faz I çalışmalar, klirenste bir miktar yaşla ilişkili azalma ve ondansetronun yarılanma ömründe bir artış göstermiştir. Bununlabirlikte, gönüllüler farklı yaş gruplarından seçilmiştir: Genç (<65 yaşındaki) ve yaşlıgönüllüler (>65 yaş) arasında farmakokinetik parametrelerde dikkate değer bir çakışma ilesonuçlanmış olup, KNBK klinik çalışmalarına kaydedilen genç ve yaşlı kanser hastalarıarasında güvenlilik veya etkililikte yaşlılar için farklı bir doz uygulama önerisinidestekleyecek genel farklar gözlenmemiştir.

Daha güncel ondansetron plazma konsantrasyonları ve maruziyet-yanıt modellemesine dayalı olarak, genç yetişkinlere kıyasla >75 yaşındaki hastalarda QTcF üzerinde dahabüyük bir etki öngörülmektedir. 65 yaş ve 75 yaş üzerindeki hastalarda intravenöz dozlamaiçin spesifik doz uygulama bilgileri sunulmaktadır (bkz. Dozaj ve Uygulama - Kemoterapive Radyoterapi ile İndüklenen Bulantı ve Kusma Bölümü - Yaşlılar).

Böbrek Yetmezliği:

Böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 15-60 mL/dakika) olan hastalarda, ondansetronun i.v. uygulanmasından sonra hem sistemik klirens hem de dağılım hacmi azalmakta, bu da

12

eliminasyon yarılanma ömründe hafif fakat klinik açıdan anlamlı olmayan bir artış ile sonuçlanmaktadır (5,4 saat). Düzenli hemodiyaliz gerektiren şiddetli böbrek bozukluğu olanhastalar ile gerçekleştirilen bir çalışma (diyalizler arası çalışma) ondansetronunfarmakokinetiğinin intravenöz uygulama sonrasında temelde değişmediği göstermektedir.

Karaciğer Yetmezliği:

Şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda oral, intravenöz veya intramusküler uygulama sonrasında ondansetronun sistemik klirensi, uzayan eliminasyon yarılanma ömürleri (15-32saat) ve pre-sistemik metabolizma nedeniyle %100'e yaklaşan oral biyoyararlanım ilebelirgin şekilde azalır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kopyalanmış insan kardiyak iyon kanallarındaki bir çalışmada ondansetronun klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda hERG potasyum kanallarını bloke ederek kardiyakrepolarizasyonu etkilemepotansiyeli olduğu gösterilmiştir.

İnsan gönüllülerde yürütülen kapsamlı QT çalışmasında doza bağımlı QT uzaması gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.1 - QT uzaması).

Üreme toksisitesi:

Bkz. Bölüm 4.6

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Anhidr laktoz (İnek sütü kaynaklı)

Mikrokristalin selüloz Prejelatinize mısır nişastasıMagnezyum sterat

Film Kaplama

Opadry Yellow OY-C 22902

(H.P.M.C. 2910, titanyum dioksit, etilselüloz, kinolin sarısı alüminyum lak, dietilftalat, gün batımı sarısı (E110), ponceau 4R kırmızı (E124))

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, polietilen kapaklı, polipropilen şişede 6 adet film tablet.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygunolarak imha edilmelidir.

13

7. RUHSAT SAHİBİ

NOBEL İLAÇ SAN. ve TİC. AŞ.

Saray Mah. Dr.Adnan Büyükdeniz Cad. No:14 34768 Ümraniye / İSTANBULTel : 216 - 633 60 00Faks : 216 - 633 60 01

8. RUHSAT NUMARASI

189/64

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 04.01.1999 Ruhsat yenileme tarihi: 12.06.2014

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

¹

²