Calcitron 1 Mcg/ml I.v. Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Ampul Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

Calcitron 1 mcg/ml I.V. enjeksiyonluk çözelti içeren ampul

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

1 ampul (1 ml) içinde: Kalsitriol..........1 mcg

Yardımcı maddeler:

Sodyum klorür...................................1.5 mg

Sodyum askorbat...............................10 mg

Sodyum dihidrojen fosfat dihidrat... 2.03 mg Disodyum hidrojen fosfat dihidrat. 9.53 mgDisodyum edetat dihidrat...................1.1 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk ampul

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

CALCİTRON kronik renal diyalize giren hastalardaki hipokalseminin tedavisinde kullanılır. Yükselmiş olan paratiroid hormon düzeylerini belirgin biçimde düşürdüğü gösterilmiştir.PTH'daki azalmanın renal osteodistrofi'de iyileşmeyle sonuçlandığı gösterilmiştir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

CALCİTRON'un optimal dozu her hasta için dikkatle belirlenmelidir.

CALCİTRON tedavisinin etkinliği her hastanın yeterli ve uygun miktarda günlük kalsiyum aldığı varsayımına dayandırılmaktadır. Kalsiyumun yetişkinlerdeki günlük gereksinimi 800mg'dır. Her hastanın günlük yeterli kalsiyum alımını garantilemek için hekim ya kalsiyumdestek preparatı vermeli ya da hastaya uygun diyet önerilmelidir.

1/12

Kalsitriol'ün genellikle önerilen başlangıç dozu hipokalseminin ve/veya sekonder hiperparatiroidizmin şiddetine bağlı olarak haftada üç kere, yaklaşık gün aşırı uygulanan 1.0 pg(0.02 pg /kg) ile 2 pg'dır. Haftada üç kere 0.5 pg gibi küçük dozlar ve 4.0 pg gibi yüksek dozlarda başlangıç dozu olarak kullanılmıştır. Kalsitriol, intravenöz yol ile bolus şeklindeuygulanabilir. Eğer hastalığın biyokimyasal parametrelerinde ve klinik belirtilerinde tatminedici bir tepki görülmezse, doz iki -dört haftalık aralıklarla 0.5 - 1.0 pg arttırılabilir.

0.25 pg 'den 2.0 pg'ye kadar basamaklı olarak arttırılan dozlar kullanılmıştır ve haftada üç kez 8 pg'a kadar olan maksimal dozlar bildirilmiştir.

Uygulama sıklığı ve süresi

Bu titrasyon döneminde haftada en az iki kez serum kalsiyum ve fosfor düzeyleri belirlenmeli ve hiperkalsemi veya serum kalsiyum-fosfat çarpımı 70'ten yüksek bulunursa, bu parametrelernormale dönünceye kadar ilaç derhal kesilmelidir.

Daha sonra kalsitriol, daha düşük bir dozla tekrar başlatılmalıdır. Tedaviye yanıt olarak PTH düzeyleri azalırken, dozun da azaltılması gerekebilir. Böylelikle, basamaklı doz artışlarıbireylere göre uyarlanmalı ve PTH, serum kalsiyum ve fosfor düzeyleriyle orantılı olmalıdır.

Doz titrasyonu için tavsiye edilen yaklaşım aşağıda verilmektedir:

Barbitürat veya antikonvülsan alan hastalar için daha yüksek dozlarda CALCİTRON gerekli olabilir. Çünkü barbitürat veya antikonvülsanlar, CALCİTRON'un etkilerini azaltabilir.Kortikosterodler ile CALCİTRON'un etkileri önlenebilir.

Uygulamadan önce ürün, partikül içeriği ve renk değişimi açısından incelenmelidir. Kalsitriolün kendisi renksiz, billursu bir bileşik olmasına karşın CALCİTRON'a bir antioksidan olarakeklenen sodum askorbat beyaz veya çok soluk sarı renktedir ve oksijen ile kombine olduğundasarı renk alabilir.

Uygulama şekli

CALCİTRON sadece intravenöz olarak uygulanmalıdır.

CALCİTRON plastik bir 1 ml tüberkülin şırıngasına çekilmeli ve diyalizin sonunda intravenöz olarak bolus dozunda uygulanmalıdır. Hemodiyalizin sonunda kateterden uygulanabilir.Ampuller tek dozluktur. Kullanılmayan kısmı atılmalıdır.

2/12

Özel popülasyonlara ilikin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik çalışma gerçekleştirilmemiştir.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz, PTH, kalsiyum ve fosfor düzeylerine göre bireysel olarak düzenlenmelidir (Bkz. Uygulama sıklığı ve süresi).

Pediyatrik popülasyon:

CALCİTRON'un çocuklardaki güvenilirlik ve etkinliği henüz belirlenmemiştir. Pediyatrik hastalardaki kalsitriol kullanımı üzerine sınırlı veri bulunmaktadır (bkz. Bölüm 5.1).

Geriyatrik popülasyon:

Kalsitriol ile yapılan klinik çalışmalarda, genç deneklere göre daha farklı yanıt verip vermediklerini belirlemek amacıyla yeterli sayıda 65 yaş ve üstü denek yer almamıştır.

Bildirilen diğer klinik deneyimlerde yaşlı ve genç hastaların yanıtları arasında herhangi bir fark tanımlanmamıştır. Genel olarak yaşlı hastalarda doz seçimi; hepatik, renal veya kardiyakfonksiyon azalmasının ve eşzamanlı başka hastalık ya da başka ilaç tedavilerinin daha sık olduğugöz önüne alınarak dikkatle yapılmalı, genellikle dozaj aralığının alt sınırından başlanmalıdır.

4.3 Kontrendikasyonlar

- CALCİTRON, kalsitriol veya ilaçta bulunan diğer maddelere karşı, daha önceden aşırıduyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

- CALCİTRON hiperkalsemili hastalara veya vitamin D toksisitesi belirtileri bulunanhastalara verilmemelidir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kalsitriol, vitamin D'nin mevcut en güçlü metaboliti olduğu için, tedavi sırasında vitamin D ve türevleri kullanılmamalıdır.

Kalsitriolün aşırı dozu, hiperkalsemi ve bazı durumlarda hiperkalsiüriye yol açar; bu nedenle, tedavinin erken dönemlerinde doz ayarlaması sırasında, serum kalsiyum ve fosfor düzeylerihaftada en az iki kez belirlenmelidir. Hiperkalsemi gelişirse, ilaç derhal kesilmelidir.

Dijital tedavisi gören hastalara kalsitriol dikkatle verilmelidir, çünkü bu hastalarda hiperkalsemi kardiyak aritmilere neden olabilir.

PTH düzeyleri anormal düzeylere baskılanırsa adinamik kemik hastalığı gelişebilir. Eğer diğer nedenlerden (diagnostik) dolayı biopsi yapılamıyorsa, kemik döngü oranını göstermek içinPTH düzeyleri kullanılabilir. Eğer kalsitriol uygulanan hastalarda PTH düzeyleri önerilen hedefaralığın (normal üst limitin 1.5-3 katı) altına düşerse kalsitriol dozu azaltılmalı veya tedaviyeson verilmelidir. Kalsitriol tedavisinin kesilmesi geri tepme etkisi ile sonuçlanabilir dolayısıylaidame dozuna ulaşana kadar uygun bir doz azaltma titrasyonu önerilir.

Yüksek fosfor seviyeleri ile seyreden ve diyalize giren hastalarda uygun serum fosfat

3/12

bağlayıcıları kullanılmalıdır. İstisnai durumlar dışında, alüminyum içeren fosfat bağlayıcıları kullanılmamalıdır.

Vitamin D analogları ile birlikte kalsiyum kaynaklı fosfat bağlayıcı alırken hiperkalsemi gelişen hastalarda az miktarda kalsiyum içeren diyaliz sıvıları yardımcı olabilir.

Vitamin D'nin herhangi bir formunun doz aşımı tehlikelidir (bkz. Bölüm 4.9).

Vitamin D ve metabolitlerinin doz aşımına bağlı progresif hiperkalsemi acil tedavi gerektirecek kadar şiddetli olabilir. Kronik hiperkalsemi, genel vasküler kalsifikasyon,nefrokalsinoz ve diğer yumuşak doku kalsifikasyonuna yol açabilir. Serum kalsiyum fosfatçarpımının (Ca x P) 70 mg²/dL²'yi aşmasına izin verilmemelidir. Bu durumun erken tespitiiçin şüpheli anatomik bölgelerinradyografik değerlendirmesi yararlı olabilir.

Cerrahi operasyon geçiren imobilize hasta esasen hiperkalsemi riskine açıktır.

Normal renal fonksiyonlara sahip CALSİTRON alan hastalar dehidrasyondan kaçınmalıdır. Kalsitriol, serum inorganik fosfat seviyesini yükseltir. Bu durum hipofosfatemiye sahiphastalarda istenmesine karşın, ektopik kalsifikasyon sebebiyle renal yetmezliği olan hastalardadikkatli olunmalıdır. Böyle durumlarda, plazma fosfat seviyesi oral yolla uygulanan uygunfosfat bağlayıcı ajan veya düşük fosfat diyeti ile normal düzeyde (2-5 mg/100ml veya0,65,1,62 mmol/l) tutulmalıdır.

Ergokalsiferol'den (vitamin D2) kalsitriole geçiş durumunda, kandaki ergokalsiferol seviyesinin başlangıç değerine ulaşması bir kaç ay sürebilir (Bkz. Bölüm 4.9).

CALSİTRON ile tedavi edilen Vitamin D dirençli kemik hastalığına sahip hastalar (ailesel hipofosfatemi), oral fosfat tedavilerine devam etmelidir.

Hasta için bilgi:

Hasta ve ailesi, diyet ve ek kalsiyum alımı konusundaki uyarılara uymak ve magnezyum içeren antiasitler dahil olmak üzere doktor tarafından onaylanmamış, reçetesiz satılan ilaçlarıkullanmamak konusunda bilgilendirilmelidir. Hastalar, ayrıca, hiperkalsemi semptomlarıkonusunda da bilgilendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Laboratuar testleri:

Serum kalsiyum, fosfor, magnezyum ve alkali fosfataz düzeyleri ile 24 saatlik üriner kalsiyum ve fosfor düzeyleri periyodik olarak kontrol edilmelidir. Uygulamanın başlangıç dönemindeserum kalsiyum ve fosfor düzeyleri daha sık (haftada iki kez) ölçülmelidir.

OSTRİOL her dozunda 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Kalsitriol halihazırda mevcut en etkili vitamin D metaboliti olduğu için, hipervitaminozis D gelişmesinden kaçınmak amacıyla kalsitriol ile tedavi sırasında başka vitamin D preparatlarıreçetelenmemelidir.

Magnezyum içeren antiasitler ve CALCİTRON birlikte kullanılmamalıdır, çünkü böyle bir kullanım hipermagnezemi gelişimine yol açabilir.

4/12

Vitamin D analogları ve kardiyak glikozitlerle birlikte kullanımı kardiyak aritmilerle sonuçlanabilir.

Kolestiramin ve kolestipol kalsitriol'ün absorpsiyonunu/etkisini azaltır.

Barbitürat ya da antikonvülsan almakta olan hastalarda vitamin D'nin etkileri azalabilir. Kortikosteroidler vitamin D analoglarının etkilerini engelleyebilirler.

Tiazid diüretikleri ile birlikte kullanıldığında hiperkalsemi riski artar.

Magnezyum içerikli antiasitler ile birlikte kullanıldığında hipermagnezemi riski artar.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Etkileşim açısından özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim açısından pediyatrik popülasyona ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

CALCİTRON'un çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımında doğum kontrolüne ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Preklinik çalışmalarda, oral kalsitriolün üreme üzerine etkisiraporlanmamıştır. CALCİTRON ile doğum kontrol gereksinimi üzerine herhangi bir veri mevcutdeğildir.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar gebelik/ve-veya/embriyonal/fetal gelişim/veveya/ doğum/ve-veya/doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir.

İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. CALCİTRON gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar yoktur. CALCİTRON gebelikte sadece, potansiyel yararları fetus üzerindeki potansiyel risklerinden fazlaysa kullanılmalıdır.

İnsan için önerilen dozun 4 ve 15 katı kalsitriol, tavşanlara oral yoldan verildiğinde, teratojenik olacağı rapor edilmiştir. Bu dozlarda 15 fetüsten 3 yavru dış ve iskelet anomalileri göstermiştir.Bununla birlikte, kontrollerle kıyaslandığında diğer 23 yavru (156 fetüs) belirgin anomalilergöstermemiştir.

Sıçanlarda 0,45 mcg/kg'a kadar oral dozlarda yapılan teratoloji çalışmaları, teratojenik potansiyeli olduğunu göstermemiştir.

Laktasyon dönemi

5/12

Bu ilacın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok ilaç insan sütüne geçtiğinden ve süt çocuklarında kalsitriolün ciddi advers etkileri bulunabileceğinden, anne için ilacınönemi de göz önüne alınarak ilaç ya da emzirmeden hangisinin kesileceğine karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Oral kalsitriol kullanımına bağlı olarak fertilitede belirgin bir etki bildirilmemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler4.8 İstenmeyen etkiler

Nadiren, anaflaksi ve enjeksiyon bölgesinde lokal kızarıklık dahil aşırı duyarlılık olguları rapor edilmiştir.

Enjeksiyon bölgesinde, bazen, hafif bir ağrı gözlenmiştir.

CALCİTRON'un (enjeksiyonluk kalsitriol) advers etkileri, genelde, aşırı vitamin D alımında oluşan etkilere benzer. Hiperkalsemiyle bağlantılı vitamin D entoksikasyonunun erken ve geçsemptom ve belirtileri şunlardır:

Erken:

Asteni, baş ağrısı, uyku hali, bulantı, kusma, ağız kuruluğu, konstipasyon, miyalji, kemik ağrısı, disguzi, iştah azlığı, abdominal ağrı ve dispne. Kalsitriol klinik araştırmalarındabildirilen bu olayların sıklığı, aşağıdaki Advers İlaç Reaksiyonları tablosunda sıralanmaktadır.

Geç:

Poliüri, polidipsi, anoreksi, kilo kaybı, noktüri, konjonktivit (kalsifik), pankreatit, fotofobi, rinore, pruritus, hipertermi, libido azalması, BUN artışı, albüminleri, hiperkolesterolemi,SGOT ve SGPT artışları, ektopik kalsifikasyon, hipertansiyon, kardiyak aritmiler ve nadirenbelirgin psikoz, hipermagnezemi. Kalsitriol klinik araştırmalarında bildirilen bu olaylarınsıklığı, aşağıdaki Advers İlaç Reaksiyonları tablosunda sıralanmaktadır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmeleri gerekmektedir.

([email protected];

7/12

Doz aşımı ve tedavisi

Hastalara günlük ihtiyaçlarından fazla CALCİTRON uygulanması hiperkalsemi, hiperkalsiüri ve hiperfosfatemiye yol açabilir. CALCİTRONun terapötik dozlarıyla birlikteyüksek miktarda kalsiyum ve fosfat alımı da benzer anomalilere yol açabilir.

Hemodiyaliz hastalarında hiperkalsemi ve doz aşımının tedavisi:

Hiperkalseminin (normal aralık üst sınırının 1mg/dl'den daha çok aşılması) genel tedavisinde CALCİTRON uygulaması hemen kesilir, düşük kalsiyumlu diyete başlanır ve kalsiyumdestek preparatları kesilir. Diyalizat çözeltisindeki kalsiyum konsantrasyonunun azaltılmasıgündeme getirilebilir. Normokalsemiye erişinceye kadar serum kalsiyum düzeyleri her günölçülmelidir. Hiperkalsemi genellikle iki-yedi gün içinde ortadan kalkar. Serum kalsiyumdüzeyleri normal sınırları içine çekildiğinde CALCİTRON, önceki tedavidekinden 0.5 pgdaha düşük bir dozda yeniden uygulanabilir. Doz titrasyonları sırasında serum kalsiyumdüzeyleri haftadaen az iki kez ölçülmelidir.

Devamlı ve belirgin bir şekilde yükselen serum kalsiyum seviyeleri kalsiyum içermeyen diyalizatlı diyaliz ile düzeltilebilir.

Kazaen oluşan kalsitriol enjeksiyonu doz aşımının tedavisi:

CALCİTRON'un kazaen oluşan akut doz aşımının tedavisi genel destek önlemlerinden oluşmalıdır. Seri şeklinde serum elektrolit (özellikle kalsiyum) ölçümleri yapılmalı, ürinerkalsiyum atılım hızı ve hiperkalsemiye bağlı elektrokardiyografik anormalliklerbelirlenmelidir. Digital glikozitleri alan hastalarda bu izleme kritik önem taşır. Kazaen dozaşımlarında kalsiyum destek preparatlarının kesilmesi ve düşük kalsiyumlu diyetlerebaşlanması gerekir. Kalsitriolün farmakolojik etkisinin sadece 3-5 gün olmasından dolayıdaha fazla ölçüm büyük ihtimalle gerekli değildir. Eğer yüksek serum kalsiyum düzeyleriinatçı olursa, hastada altta yatan tabloya bağlı olarak, gündeme getirilebilecek çeşitliterapötik alternatifler vardır. Literatürde açıklanan tedavi yaklaşımları forse tuz diürezi,kalsiyumsuz bir diyalizat ile hemodiyaliz, periton diyalizi ve bisfosfonatlar, mitramisin,kalsitonin, kortikosteroidler (glukokortikoidler) ve galyum nitrat gibi ilaçların kullanımınıiçermektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Vitamin D analoğu ATC kodu: A11CC04

Kalsitriol, vitamin D3'ün (kolekalsiferol) aktif formudur. İnsanda vitamin D'nin doğal ya da endojen olarak üretilmesi, esas olarak, deride 7-dehidrokolesterol'ün vitamin D3'edönüştürülmesi için gerekli ultraviyole ışınlarına bağlıdır. Vitamin D3'ün hedef dokulardatamamen aktif hale geçmeden önce karaciğerde ve böbrekte metabolik olarak aktive edilmesigereklidir. Başlangıçtaki değişim karaciğerde bulunan vitamin D3-25-hidroksilaz enzimiylekatalize edilir ve bu reaksiyonun ürünü 25-(OH)D3'tür (kalsifediol). Bu madde böbrekdokusunun mitokondrilerinde hidroksilasyona uğrar ve bu reaksiyon, renal25-hidroksivitamin D3-1-alfa-hidroksilaz enzimiyle aktive edilerek, vitamin D3'ün aktif formuolan 1a,25-(OH)2D3 (kalsitriol) oluşturulur.

8/12

Barsak, kemik, böbrek ve paratiroid bez kalsitriolün etkinlik gösterdiği bilinen yerlerdir. Kalsitriol, barsaklarda kalsiyum transportunu uyarmada vitamin D3'ün bilinen en etkinformudur. Akut üremik sıçanlarda, kalsitriolün barsaklarda kalsiyum emilimini uyardığıgösterilmiştir. Kemiklerde kalsitriol, paratiroid hormon ile birlikte kalsiyum rezorpsiyonunuuyarır ve böbreklerde, kalsitriol kalsiyumun tubuler reabsorpsiyonunu artırır. İn-vitro ve in-vivo çalışmalarda kalsitriol'ün, PTH sentez ve salgılanmasını doğrudan baskıladığıgösterilmiştir. Böbreğin, öncül maddeleri aktif bileşen kalsitriol'e yeterli biçimdedönüştürememesinden dolayı üremik hastalarda vitamin D'ye dirençli durum oluşabilir.

Çocuklardaki Klinik Çalışmalar:

Kalsitriolün güvenlik ve etkililiği, hemodiyalizdeki son evre böbrek hastalığı olan 2-18 yaşındaki 47 pediatrik hastanın 12 haftalık, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü çalışmasındaincelenmiştir. Kalsitriol alan en genç hasta 9 yaşındadır. Kalsitriolün başlangıç dozu bazal intaktPTH (iPTH) seviyelerine (<500 pg/ml, 500-1000 pg/ml, >1000 pg/ml) dayanarak haftada üç kezsırasıyla 0.5 pg, 1.0 pg veya 1.5 pg'dır. Kalsitriol dozu serum iPTH, kalsiyum ve Ca x Pseviyelerine göre 0.25 pg'lık doz ile basamaklı arttırılarak ayarlanmıştır. 13-18 yaşındakigrubun primer etkinlik analizinde, plasebo alanların %16'sı (19 kişiden 3'ü) ile karşılaştırıldığındakalsitriol alanların

%5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Kalsitriol insanlarda doğal olarak bulunan renksiz, kristalize bir bileşiktir. Organik çözücülerde çözünür, suda göreceli olarak çözünmez. CALCİTRON (enjeksiyonluk kalsitriol)sentetik olarak üretilmiş kalsitrioldür ve intravenöz enjeksiyon yoluyla kullanılan steril,izotonik, berrak, sulu bir çözeltidir.

Emilim:

Kalsitriol bolus enjeksiyon şeklinde uygulandığında, kanda hızla etkin düzeye gelir.

Dağılım:

Vitamin D metabolitlerinin kanda spesifik plazma proteinlerine bağlanarak taşındığı bilinmektedir. Uygulanan kalsitriol dozunun farmakolojik etkinliği yaklaşık 3-5 gün süreyledevam eder.

Biyotransformasyon:

Kalsitriole ilişkin iki metabolik yol belirlenmiştir; 1,24,25-(OH)3D3 ve kalsitroik asite dönüşüm.

Eliminasyon:

Enjeksiyonluk kalsitriolün elimimasyon yarılanma ömrü insanlarda belirlenmemiştir.

9/12

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

ToksikolojiAkut toksisite

Kalsitriolün akut toksisitesi değişik veriliş yollarıyla fare ve sıçanlara uygulanarak incelenmiştir. Letal dozlar Tablo 2'de gösterilmiştir:

Kalsitriolün farelerdeki akut toksisite çalışmaları her bir vücut ağırlığının kg'ı için 1350 mcg'lık bir oral öldürücü dozu belirtmişlerdir. Subkutan yolla uygulamada farelerdeki vesıçanlardaki öldürücü dozlar, sırası ile 145 ve 66 mcg /kg idi ve bu durum parenteral yollauygulamadaki akut toksisitenin daha yüksek bir derecesini doğrulamaktaydı. Bu değerler, 0,25mcg ile 2 mcg arasındaki olağan klinik dozdan birkaç mertebe daha yüksektir.

Subakut Toksisite

6 aya kadar süren sıçanlardaki ve köpeklerdeki toksisite çalışmaları, kalsitriolun birincil advers etkilerinin öncelikle uzamış hiperkalsemi ile ilgili olduğunu belirtmişlerdir. 0,02 ile 0,03mcg/kg/gün arasında bir oral dozdaki kalsitriol, hiçbir advers etkiye neden olmamıştır veyaminimum advers etki yapmıştır.

Özel çalışmalar

Ven iritasyon çalışması

Önerilen maksimum dozun 10 katı olan 5 gg/kg kalsitriol tavşanın kulak venine i.v. olarak verilmiştir. Kalsitriolün venleri irite etmediği bulunmuştur.

Üreme çalımaları

Sıçanlardaki reprodüktif toksisite çalışmaları, 0,30 mcg/kg/gün'e kadar olan oral dozların üremeyi veya postnatal fetal gelişimini advers olarak etkilemediğini göstermişlerdir.Tavşanlarda, 0,8 mcg/kg/gün ve 0,30 mcg/kg/gün oral dozlarında her gruptan bir batında

10/12

doğan yavrularda çoklu fetal anomalileri gözlenmiştir, ancak 0,02 mcg/kg/gün dozunda bunlar gözlenmemiştir. Anomali gösteren batın yavrularının veya fetüslerin sayısında düşük birinsidans mevcutken, bu bulguların kalsitriol uygulaması sebebi ile meydana gelme olasılığıgöz ardı edilememekteydi.

Mutajenite

Kalstiriolün karsinojenik potansiyelini değerlendirmek için uzun süreli hayvan çalışmaları yapılmamıştır. Ames metoduna göre mutajenite bulgusuna rastlanmamıştır.

6. FARMASÖTK ÖZELLKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Polisorbat 20

Sodyum klorür

Sodyum askorbat

Sodyum dihidrojen fosfat dihidrat

Disodyum hidrojen fosfat dihidrat

Disodyum edetat dihidrat

Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Kalsitriolün PVC kaplarda ve setlerde adsorbe olduğu bilinmektedir. Bundan dolayı, SAPD (Sürekli Ayaktan Periton Diyalizi) sırasında ilacın PVC kap ve sete adsorbsiyonuyla dozbelirgin bir şekilde azalabileceği için diyalizat ile birlikte kalsitriol infüzyonuuygulanmamalıdır. Önerilen uygulama metodu için bkz. Bölüm 4.2.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 ^oC'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Işıktan koruyunuz. Dondurmayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda 25 adet 1 ml'lik amber renkli tip I cam ampul

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Uygulamadan önce ürün, partikül içeriği ve renk değişimi açısından incelenmelidir.

Ampuller tek dozluktur. Kullanılmayan kısmı atılmalıdır.

11/12

Geçerli olduğu takdirde kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik'lerine uygunolarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Haver Farma İlaç A.Ş.

Akbaba Mahallesi Maraş Caddesi No:52/2/1

Beykoz/İSTANBUL Tel: 0216 324 38 38Faks: 0216 317 04 98

8. RUHSAT NUMARASI

2017/579

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 09/08/2017 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

12/12