Muscobloc 100 Mg/10 Ml I.v. Enjeksiyonluk Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

MUSCOBLOC 100 mg/10 mL I.V. enjeksiyonluk çözelti Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:Yardımcı maddeler:

1 adet flakon içeriği;

Sodyum asetat ..............................................20 mg

Sodyum klorür ..............................................33 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyon için çözelti pH: 3,8-4,2

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

MUSCOBLOC, rutin ve hızlı sıralı indüksiyon sırasında, genel anesteziyle birlikte trakeal entübasyonu ve ameliyat sırasında iskelet kaslarının gevşemesinin sağlanması için endikedir. MUSCOBLOC, yoğunbakım ünitesinde (YBÜ) entübasyon ve mekanik ventilasyonun sağlanması için ek terapi olarakgereklidir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Diğer nöromüsküler blok edici ajanlarda da olduğu gibi; MUSCOBLOC yalnızca bu ilaçların etkisi ve kullanımlarını bilen deneyimli hekimler tarafından, ya da onların gözetimleri altında uygulanmalıdır.

Diğer nöromüsküler blokaj ajanlarında da olduğu gibi MUSCOBLOC'un dozu her bir hastaya göre özel olarak ayarlanmalıdır. Anestezi yöntemi ve tahmini cerrahi süresi, sedasyon yöntemi ve tahmini mekanikventilasyon süresi, birlikte verilen diğer ilaçlarla muhtemel etkileşim ve hastanın durumu, dozbelirlenirken dikkate alınması gereken hususlardır. Nöromüsküler blokaj ve nekahatın değerlendirilmesiaçısından uygun bir nöromüsküler monitörizasyon tekniğinin kullanılması tavsiye edilmektedir.

İnhalasyon yoluyla uygulanan anestetik maddeler, MUSCOBLOC'un nöromüsküler blokaj etkisini güçlendirmektedir. Fakat bu güçlendirici etki, anestezi uygulaması sırasında, uçucu maddeler bu etkileşimiçin gerekli doku konsantrasyonlarına ulaştıktan sonra klinik açıdan anlamlı düzeyde gerçekleşmektedir.Sonuç olarak, MUSCOBLOC doz ayarlamaları, daha sık aralıklarla, daha küçük idame dozları

1 / 17

uygulanarak veya inhalasyon anestezisi altında daha uzun süreli girişimlerde (1 saatten uzun) daha düşük MUSCOBLOC infüzyon hızı kullanılarak yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Erişkin hastalarda aşağıda belirtilen dozajlama önerileri, trakeal entübasyon ve kısa ile uzun süreli cerrahi girişimler için kas gevşetilmesine ve yoğun bakım ünitesindeki kullanıma yönelik genel bilgi amacıtaşımaktadır.

Cerrahi girişimler

Trakeal entübasyon:

Rutin anestezi sırasında standart entübasyon dozu, 0,6 mg/kg roküronyum bromürdür ve bu dozu takiben neredeyse tüm hastalarda, 60 saniye içerisinde yeterli entübasyon şartları oluşmaktadır. 1,0 mg/kgroküronyum bromür dozu hızlı sıralı anestezi indüksiyonu sırasında trakeal entübasyon koşullarınınsağlanması için önerilmektedir. Bu dozdan sonra, 60 saniye içerisinde neredeyse tüm hastalarda gereklientübasyon koşulları sağlanabilmektedir. Hızlı sıralı anestezi indüksiyonu için 0,6 mg/kg roküronyumbromür düzeyinde bir doz kullanılması halinde hastanın 90 saniye entübe edilmesi tavsiye edilmektedir.Sezaryen yapılan hastalarda anestezinin hızlı sıralı indüksiyonu sırasında roküronyum bromürkullanımından Bölüm 4.6'da söz edilmiştir.

Daha yüksek dozlar:

Bireysel olarak hastalarda daha yüksek dozların seçimini gerektiren bir neden olduğunda, advers (ters) kardiyovasküler etkiler olmaksızın ameliyat sırasında 2 mg/kg'a kadar roküronyum bromür başlangıçdozu olarak uygulanmıştır. Roküronyum bromürün bu yüksek dozlarının kullanımı başlangıç zamanınıazaltır ve etkinin süresini artırır (bkz. bölüm 5.1).

İdame dozu:

Önerilen idame dozu, 0,15 mg/kg roküronyum bromürdür; uzun süreli inhalasyon tipi anestezide bu doz 0,075-0,1 mg/kg roküronyum bromüre düşürülmelidir. İdame dozları tercihen seğirme yüksekliği, kontrolseğirme yüksekliğinin %25'i düzeyine çıktığı zaman veya ardışık dört uyarıya 2-3 tepki alındığındauygulanmalıdır.

Sürekli infüzyon:

Roküronyum bromür sürekli infüzyon olarak uygulandığında 0,6 mg/kg roküronyum bromür düzeyinde bir yükleme dozu uygulanması ve nöromüsküler blokaj zayıflamaya başladığında infüzyona başlanmasıtavsiye edilmektedir. İnfüzyon hızı, kontrol seğirme yüksekliğinin %10'u düzeyinde bir seğirme yanıtınıkoruyacak şekilde veya dört ardışık uyarıya 1-2 yanıt muhafaza edilecek şekilde ayarlanmalıdır.İntravenöz anestezi altındaki erişkinlerde bu düzeyde nöromüsküler blokajın korunması için gerekli olaninfüzyon hızı 0,3-0,6 mg/kg/saat aralığında ve genel anestezi altında, infüzyon hızı 0,3-0,4 mg/kg/saataralığındadır.İnfüzyon hızı gereksinimi hastadan hastaya ve kullanılan anestezi yöntemine göredeğişebileceği için nöromüsküler blokajın sürekli monitörize edilmesi tavsiye edilmektedir.

Belge Do ¹Pediyatrik popülasyon:

Yenidoğan bebekler (0-27 gün), infant (28 gün-2 ay), süt çocukları ( 3-23 ay), çocuklar (2-11 yaş) ve adolesanlar (12-17 yaş) için rutin anestezi sırasındaki önerilen entübasyon dozu ve idame dozuerişkinlerinki ile aynıdır.

Ancak tekli entübasyon dozu aksiyon süresi yenidoğanlarda ve infantlarda, çocuklara göre daha uzundur (bkz. Bölüm 5.1).

Pediyatrik hastalarda sürekli infüzyon için; çocuklar hariç (2-11 yaş), infüzyon hızları erişkinlerinki ile aynıdır. Çocuklar için daha hızlı infüzyon hızları gerekli olabilir. Çocuklar için erişkinlerdeki başlangıçinfüzyon hızları önerilmektedir ve bu infüzyon hızı, kontrol seğirme yüksekliğinin %10'u düzeyinde birseğirme yanıtını koruyacak şekilde veya işlem sırasında dört ardışık uyarıya 1 -2 yanıt muhafaza edilecekşekilde ayarlanmalıdır.

Pediyatrik hastalarda hızlı sıralı indüksiyonda roküronyum bromür ile deneyim sınırlıdır. Pediyatrik hastalarda hızlı sıralı indüksiyon sırasında trakeal entübasyon koşullarına yardımcı olmak amacıylaroküronyum bromür bundan dolayı önerilmez.

Geriyatrik (yaşlı) hastalarda ve karaciğer ve/veya safra yolu hastalığı ve/veya böbrek yetmezliği olan hastalarda doz:

Geriyatrik hastalar ve karaciğer ve/veya safra yolu hastalığı ve/veya böbrek yetmezliği olan hastalar için rutin anestezi sırasında standart entübasyon dozu, 0,6 mg/kg roküronyum bromürdür. Uzamış bir etkisüresi beklenilen hastalardaki hızlı sıralı indüksiyon anestezisi için 0,6 mg/kg düzeyinde bir doz tercihedilmelidir. Kullanılan anestezi tekniğine bakılmaksızın, bu hastalar için önerilen idame dozu 0,075-0,1mg/kg roküronyum bromür ve infüzyon hızı 0,3-0,4 mg/kg/saat'tir (bkz. Sürekli İnfüzyon) (ayrıca bkz.Bölüm4.4).

Fazla kilolu ve obez hastalar:

Fazla kilolu ve obez hastalarda kullanıldığında (ideal vücut ağırlığının %30 veya daha üstünde vücut ağırlığına sahip hastalar olarak tanımlanmaktadır), ideal vücut ağırlığı göz önünde bulundurularak dozlarazaltılmalıdır.

Yoğun bakım girişimleri

Trakeal entübasyon:

Trakeal entübasyon için, yukarıda cerrahi girişimler için tarif edilen dozların aynıları uygulanmalıdır.

İdame dozu:

Başlangıç yükleme dozu olarak 0,6 mg/kg roküronyum bromür ve ardından, seğirme yüksekliği %10 yüzeyine yükseldiğinde veya ardışık dört uyarıya karşı yeniden 1 -2 seğirme alındığında sürekli infüzyonageçilmesi tavsiye edilmektedir. Hastalarda doz her zaman bireysel etkiye göre titre edilmelidir. Erişkin^hastalarda %^{80-90 düze}y^{inde (TOF st}imü^lasy°^{nuna 1-2 seğirme) bir nöromüsküler} Md

c

ajm ^idameBeig'etfei4m^ıesfflte^{: ı}ywn@h®y^ffdrii£n^Yıbaşl⁽aü'giç ²48füzyon BMızıTakuygulamıaüın'birincBosaateiifeoyyrtm 0,3-0,6mg/kg/saat'tir. Bu dozun bireysel yanıta göre sonraki 6-12 saat içerisinde azaltılması gerekmektedir. Bunutakiben bireysel doz gereksinimi nispeten sabit kalacaktır.

Kontrollü klinik çalışmalarda saatlik infüzyon hızlarında hastalar arasında büyük bir değişkenlik saptanmış ve organ yetmezliğinin(-lerinin) nitelik ve kapsamına, birlikte verilen ilaçlara ve hastanınkişisel özelliklerine bağlı olarak ortalama saatlik infüzyon hızları 0,2-0,5 mg/kg/saat arasında değişimgöstermiştir. Tam bir bireysel hasta kontrolünün sağlanması için nöromüsküler iletinin monitörizeedilmesi şiddetle önerilmektedir. Azami 7 güne kadar olan uygulama incelenmiştir.

Uygulama şekli:

MUSCOBLOC, bolus enjeksiyonu veya sürekli infüzyon olarak intravenöz yoldan uygulanmaktadır (bkz. Bölüm 6.6).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek ve karaciğer yetmezliği:

Roküronyum safra ve üreye geçtiğinden, klinik olarak belirgin karaciğer ve böbrek rahatsızlığı ve/veya yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Bu hasta gruplarında 0,6 mg/kg roküronyum bromürdozu ile uzamış aksiyon gözlemlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda yoğun bakım ünitesinde mekanik ventilasyonun sağlanması için güvenlilik ve etkililik hakkında veri yetersizliğinden dolayı önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik hastalarda yoğun bakım ünitesinde mekanik ventilasyonun sağlanması için güvenlilik ve etkililik hakkında veri yetersizliğinden dolayı önerilmez.

4.3. Kontrendikasyonlar

Roküronyuma veya bromür iyonuna ya da herhangi bir yardımcı maddeye karşı aşırı duyarlılık var ise kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Roküronyum bromür solunum kaslarında paralize neden olduğu için, bu ilaç uygulanan hastalarda kendiliğinden solunum yeterli düzeyde sağlanana dek solunum desteği verilmesi zorunludur.

Tüm nöromüsküler blok yapan ajanlarda da olduğu gibi, özellikle hızlı sıralı indüksiyon tekniğinin bölümü olarak kullanıldığında entübasyon güçlüklerinin çıkabileceği beklenmelidir.

Diğer nöromüsküler bloke edici ajanlarda olduğu gibi, roküronyum bromür için rezidüel kürarizasyon bildirilmiştir. Rezidüel nöromusküler blokajdan kaynaklanan komplikasyonları önlemek için; hastalarınyalnızca nöromüsküler bloktan yeterli düzeyde uyandığı zaman ekstübe edilmesi önerilir. Geriyatrik

koşulları gibi) diğer faktörler de değerlendirilmelidir. Eğer klinik uygulamanın bir parçası olarak kullanılmıyorsa, özellikle rezidüel kürarizasyonun gerçekleşme olasılığının daha fazla olduğu durumlardageri döndürücü bir ajanın (örneğin sugammadeks ya da asetilkolinesteraz inhibitörleri) kullanımı dikkatealınmalıdır.

Nöromüsküler bloke edici ajanlar arasında yüksek oranda çapraz duyarlılık bildirilmiştir. Bu nedenle, eğer mümkünse, MUSCOBLOC uygulanmadan önce, diğer nöromüsküler bloke edici ajanlara karşı aşırıduyarlılık ekarte edilmelidir. MUSCOBLOC, duyarlı hastalarda sadece kesinlikle gerekli olduğundakullanılmalıdır. Genel anestezi altında aşırı duyarlılık reaksiyonu yaşayan hastalar, bunun ardından diğernöromüsküler bloke edici ajanlara karşı aşırı duyarlılık açısından test edilmelidir.

Roküronyum kalp atım hızını arttırabilir.

Genel olarak yoğun bakım ünitesinde kas gevşeticilerin uzun süreli kullanımı sonrasında uzun süreli paraliz ve/veya iskelet kaslarında zayıflama görülmektedir. Nöromüsküler blokajda muhtemel uzamanınve/veya doz aşımının ekarte edilmesi için nörömüsküler bloke edici ajanlar kullanıldığı süre boyuncanöromüsküler iletinin monitörize edilmesi tavsiye edilmektedir. Buna ek olarak hastalara yeterli düzeydeanaljezi ve sedasyon uygulanmalıdır. Nörömüsküler bloke edici ajanlar ayrıca, bunların etkileri ve ilgilinöromüsküler monitörizasyon tekniklerine aşina, deneyimli doktorlar tarafından veya bunların gözetimialtında hasta bazında etki dozuna titre edilmelidir.

Kortikosteroid terapisi ile kombinasyon halinde diğer non-depolarizan nöromüsküler bloke edici ajanların yoğun bakım ünitesinde uzun süreli uygulamasından sonra miyopati düzenli olarak bildirilmiştir. Bundandolayı; hem nöromüsküler bloke edici ajanlar hem de kortikosteroidler verilen hastalar için, nöromüskülerbloke edici ajanların kullanım süresi mümkün olduğunca sınırlı tutulmalıdır.

Eğer suksametonyum entübasyon için kullanılmış ise, MUSCOBLOC'un uygulaması hastanın klinik olarak suksametonyum indüklediği nöromüsküler bloktan uyanmasına kadar geciktirilmelidir.

Roküronyum bromür her zaman diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığından ve anestezi sırasında malign hipertermi riski olduğundan, bilinen tetikleyici faktörlerin yokluğunda bile, doktorlar anesteziyebaşlamadan önce erken semptomlar, doğrulayıcı tanı ve malign hipertermi tedavisi konusunda bilgi sahibiolmalıdır. Hayvanlarla yapılan çalışmalar roküronyum bromürün malign hipertermi için tetikleyici birfaktör olmadığını göstermiştir. Pazarlama sonrası izlem sırasında MUSCOBLOC ile, nadir malignhipertermi vakaları gözlenmiştir; ancak nedensel bağlantı kanıtlanmamıştır.

Aşağıda belirtilen durumlar MUSCOBLOC'un farmakokinetiğini ve/veya farmakodinamiğini etkileyebilmektedir:

Karaciğer ve/veya safra yolları hastalıkları ve böbrek yetmezliği

Roküronyum idrar ve safra ile atıldığı için klinik açıdan önemli karaciğer ve/veya safra yolları hastalığı ve/veya böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır. Bu hasta grubunda, 0,6mg/kg roküronyum bromür düzeyinde dozlarda etkide uzama görülmüştür.

^00JiHi7xTge. güvemi elektronik imza 11e imzalanmıştır.*

Belge Do ³Dolaşım süresinde uzama

Kardiyovasküler hastalık, ileri yaş ve dağılım hacminin artması gibi ödeme neden olan dolaşım süresinin uzamasıyla ilişkili durumlar, etkinin daha geç başlamasına neden olabilmektedir. Etki süresi azalmışplazma klirensi nedeniyle de uzayabilir.

Nöromüsküler hastalık

Diğer nöromüsküler bloke eden ajanlarda da olduğu gibi MUSCOBLOC nöromüsküler hastalığı olan hastalarda veya poliyomyelit sonrasında, bu vakalarda nöromüsküler bloke ajanlara karşı yanıt önemliölçüde değişebileceğinden aşırı dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır. Bu değişimin şiddeti ve niteliği büyükölçüde farklılık gösterebilmektedir. Miyastenia gravis hastalarında veya miyastenik sendromu(EatonLambert) olan hastalarda düşük MUSCOBLOC dozları güçlü etkilere neden olabilmektedir veMUSCOBLOC'un etki dozuna titre edilmesi gerekmektedir.

Hipotermi

Hipotermik koşullar altında yapılan cerrahi müdahalelerde roküronyum bromürün nöromüsküler bloke edici etkisi artmakta ve süresi uzamaktadır.

Obezite

Diğer nöromüsküler bloke ajanlarında da olduğu gibi roküronyum bromür, tatbik edilen dozun fiili vücut ağırlığı üzerinden hesaplanması halinde obez hastalarda daha uzun bir etki süresi ve spontan düzelmedeuzama sergileyebilmektedir.

Yanıklar

Yanıkları olan hastaların nöromüsküler bloke ajanlara karşı direnç geliştirdikleri bilinmektedir. Dozun yanıt seviyesine göre titre edilmesi tavsiye edilmektedir.

MUSCOBLOC'un etkisini arttırabilecek durumlar

Hipokalemi (örneğin aşırı kusma, ishal ve diüretik tedavi sonrası), hipermagnezemi, hipokalsemi (kapsamlı transfüzyon sonrası), hipoproteinemi, dehidratasyon, asidoz, hiperkapni, kaşeksi.

Dolayısıyla ağır elektrolit bozukluklarının, kan pH değerindeki bozulmaların veya dehidratasyonun mümkün olduğunca düzeltilmesi gerekmektedir.

Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıda belirtilen ilaçların non-depolarizan nöromüsküler bloke eden ajanların etki şiddetini ve/veya süresini etkiledikleri gösterilmiştir.

Belge Do ⁴

Diğer ilaçların MUSCOBLOC üzerindeki etkileri;

Etki artışı:

- Halojenize uçucu anestetik ajanlar roküronyum bromürün nöromüsküler bloğunu kuvvetlendirirler. Etkiyalnızca idame dozu ile beraber belirginleşir (bkz. Bölüm 4.2). Antikolinesteraz inhibitörleri ile bloğungeri dönmesi engellenebilir.

- Süksinilkolin ile entübasyon sonrası (bkz. Bölüm 4.4)

- Kortikosteroidlerin ve MUSCOBLOC'un yoğun bakım ünitesinde uzun süreli eşlik eden kullanımınöromüsküler bloğun süresinin uzamasına ya da miyopatiye yol açabilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Diğer ilaçlar:

- Antibiyotikler:aminoglikozid, linkozamid ve polipeptit antibiyotikleri, açilamino-penisilin

antibiyotikleri.

- Diüretikler, kinidin ve kendi izomeri kinin, magnezyum tuzları, kalsiyum kanal bloke edici ajanlar,lityum tuzları, lokal anestezikler (lidokain intravenöz bupivakain epidural), fenitoinin ya da B-bloke ediciajanların akut uygulaması

Aminoglikozid, linkozamid, polipeptit ve açilamino-penisilin antibiyotikler, kinidin, kinin ve magnezyum

tuzlarının ameliyat sonrasında uygulamasından sonra rekürirazasyon bildirilmiştir. (bkz. Bölüm 4.4).

Etki azalması:

- Fenitoinin, ya da karbamazepinin kronik uygulamasından önce

- Kalsiyum klorür, potasyum klorür

- Proteaz inhibitörleri (gabeksat, ulinastatin)

Değişken etki:

- Diğer non-depolarizan nöromüsküler bloke edici ajanların MUSCOBLOC ile kombinasyon halindeuygulaması; uygulamanın sıralamasına ve kullanılan nöromüsküler bloke edici ajana bağlı olarak,nöromüsküler bloğun kuvvetlenmesine ya da zayıflamasına yol açabilir.

- MUSCOBLOC'un uygulamasından sonra verilen süksinilkolin, MUSCOBLOC'un nöromüsküler blokeedici etkisinin kuvvetlenmesine ya da zayıflamasına yol açabilir.

MUSCOBLOC'un diğer ilaçlar üzerindeki etkisi:

Roküronyum bromür, lidokain ile kombine olarak; lidokainin etkisini daha hızlı başlangıcına neden

olabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Resmi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediatrik popülasyon

Resmi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Pediyatrik popülasyon için yukarıda yetişkinlik için

belirtilen ilaç etkileşimleri ve özel kullanım uyarıları ve önlemleri (bkz. Bölüm 4.4) dikkate alınmalıdır.

Belge Do ⁵4.6. Gebelik ve Laktasyon Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Roküronyum ile tedavi sırasında, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların etkin doğum kontrol metotları kullanması önerilmelidir.

Gebelik dönemi

Roküronyum bromür için, gebelikte maruz kalmayla ilgili hiçbir klinik veri mevcut değildir. Hayvan çalışmalarında; gebeliğe, embriyonel/fetal gelişime, doğum ya da doğum sonrası gelişime doğrudan yada dolaylı zararlı etkiler bilinmemektedir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Hamilekadınlara MUSCOBLOC verildiğinde dikkat elden bırakılmamalıdır.

Sezaryen

Sezaryen yapılan hastalarda, entübasyon güçlükleri beklenmiyorsa ve yeterli dozda anestetik madde verilmişse veya suksametonyum destekli entübasyon sonrasında hızlı sıralı indüksiyon tekniğinin birparçası olarak uygulanabilir. 0,6 mg/kg'lık dozlarda uygulanan roküronyum bromürün entubasyon içinuygun koşulu uygulamadan 90 saniyeye kadar sağlamayacağını ortaya koymuştur. Bu doz sezaryenyapılan gebe kadınlarda güvenli bulunmuştur. Roküronyum bromür APGAR skorunu, fetus kas tonusunuveya kardiyorespiratuvar adaptasyonu olumsuz etkilememektedir. Göbek bağı kan örneği analizindenroküronyum bromürün ancak kısıtlı ölçüde plasentaya geçtiği ve bu durumun yeni doğanda klinik açıdanönemli olumsuz etkilere neden olmadığı görülmektedir.

Not 1: 1,0 mg/kg düzeyindeki dozlar hızlı sıralı anestezi indüksiyonu sırasında araştırılmış olmakla birlikte sezaryen hastalarında araştırma yapılmamıştır. Bundan dolayı, bu hasta grubunda yalnızca 0,6mg/kg düzeyindeki dozlar önerilmektedir.

Not 2: Gebelik toksemisi için magnezyum tuzları alan hastalarda, magnezyum tuzları nöromüsküler blokajı arttırdıkları için nöromüsküler bloke eden ajanları tarafından indükte edilen nöromüsküler blokajınortadan kalkışı baskılanabilir veya yetersiz ölçüde gerçekleşebilir. Bu nedenle bu tür hastalardaMUSCOBLOC dozu azaltılmalı ve seğirme yanıtı düzeyine titre edilmelidir.

Laktasyon dönemi

Roküronyum bromürün insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvan çalışmalarında, anne sütünde roküronyum bromürün önemsiz düzeylerine rastlanmıştır.

Emziren sıçanların sütünde önemsiz düzeylerde roküronyum bromür bulunmuştur. MUSCOBLOC'un laktasyon döneminde kullanımı üzerine insanlarda veri bulunmamaktadır.

MUSCOBLOC emziren kadınlara ancak sorumlu doktor elde edilecek faydanın riske göre daha fazla olacağını düşünüyorsa uygulanmalıdır. Tek bir doz uygulamasından sonra, roküronyumun beşeliminasyon yarılanma ömrü boyunca, yani yaklaşık 6 saat boyunca bir emzirmeden kaçınılması önerilir.

U^{reme yeteneği /Fertilite}

Roküronyum bromürün üreme yeteneği/fertilite üzerindeki etkisi bilinmemektedir. ⁶

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Hasta araç ve makine kullanmaması gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. MUSCOBLOC genel anesteziye ilave olarak kullanıldığından; genel anestezi sonrasında alınan yaygın önlemler ayakta tedavigören hastalar için de alınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Uzayan süreli nöromüsküler blok, yaşamsal belirtilerde değişiklikler ve enjeksiyon yeri ağrısı/reaksiyonu en yaygın gerçekleşen advers ilaç reaksiyonları arasındadırlar. Pazarlama-sonrası gözetim sırasında ençok bildirilen, ciddi advers ilaç reaksiyonları “anaflaktik ve anaflaktoid reaksiyonlar” ve bunlarlabağlantılı belirtilerdir. Aşağıdaki tablodaki açıklamalara bakınız.

İstenmeyen olaylar aşağıda sistem organ sınıfına göre listelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: Farklı organ sistemlerinde;

Çok yaygın (> 1/10),

Yaygın (> 1/100 ila < 1/10),

Yaygın olmayan (> 1/1,000 ila <1/100),

Seyrek(> 1/10.000 ila <1/1.000),

Çok seyrek (<1/10.000),

Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). ⁷

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

MedDRA SOC Tercih Edilen Terim1 Yaygın olmayan 2 Çok seyrek Bilinmiyor Bağışıklık sistemi hastalıkları Aşırı duyarlılık Anaflaktik reaksiyonAnaflaktoid reaksiyonAnaflaktik şokAnaflaktoid şok Sinir sistemi hastalıkları Flask paraliz Kardiyak hastalıkları Taşikardi Kounis sendromu Vasküler hastalıkları Hipotansiyon Dolaşım kollapsı ve şok Ateş basması Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları Bronkospazm

Uzun süreli nöromüsküler blok

Nondepolarizan bloke edici ajanlara karşı en sık advers (istenmeyen) reaksiyon, ilacın farmakolojik etkisinin gereken zaman diliminin ötesine uzamasını içermektedir. Bu iskelet kasları güçsüzlüğündenderin ve uzun süreli iskelet kasları paralizinin neden olduğu solunum yetmezliğine ya da apneye kadarçeşitlilik gösterir.

Miyopati

Miyopati; kortikosteroidler ile kombinasyon halinde yoğun bakım ünitesinde çeşitli nöromüsküler bloke edici ajanların kullanımı sonrasında bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Lokal enjeksiyon yeri reaksiyonları

Hızlı sıralı anestezi indüksiyonu sırasında, özellikle hasta şuurunu daha tam olarak kaybetmemişse ve özellikle indüksiyon ajanı olarak propofol kullanıldığında, enjeksiyon yerinde ağrı olduğunubildirilmiştir. Klinik çalışmalarda enjeksiyona bağlı ağrı, propofol ile hızlı sıralı anestezi indüksiyonuyapılan hastaların %16'sında ve fentanil ve tiyopental ile hızlı sıralı anestezi indüksiyonu uygulananhastaların %0,5'inde gözlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Roküronyum bromür (1mg/kg) ile pediyatrik hastalarda (n=704) gerçekleştirilen 11 klinik çalışmanın meta analizinde, % 1,4 sıklığında taşikardi advers etki olarak belirlenmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 31400 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı ve nöromüsküler blokajın uzaması hallerinde, hastaya solunum desteği ve sedasyon verilmeye devam edilmelidir. Nöromüsküler bloğu tersine çevirmek için iki seçenek vardır: (I) yetişkinlerdesugammadeks keskin ve derin bloğu tersine çevirmek için kullanılabilir. Uygulanacak sugammadeksdozu, nöromüsküler blok seviyesine bağlıdır. (2) Spontan nekahatın başlamasını takiben yeterli dozda birasetilkolinesteraz inhibitörü (örneğin neostigmin, edrofonyum, piridostigmin) veya sugammadeksuygulanmalıdır. Asetilkolinesteraz inhibitörü ilaç uygulanması MUSCOBLOC'un nöromüsküleretkilerini geri döndüremiyorsa, spontan solunum oluşana dek ventilasyona devam edilmelidir.Tekrarlayan asetilkolinesteraz inhibitörü dozları tehlikeli olabilir.

Hayvan çalışmalarında sonuç olarak kardiyak kolapsa neden olan şiddetli kardiyovasküler fonksiyon depresyonu, 750 x ED90 dozu (135 mg/kg roküronyum bromür) uygulamasına dek görülmemiştir.

11 / 17

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikleri

Farmokoterapötik grup: Kas gevşeticiler, periferik etkili ajanlar.

ATC kodu: M03AC09

Etkinin mekanizması:

MUSCOBLOC (roküronyum bromür), bu ilaç sınıfının (kürariform) tüm karakteristik farmakolojik etkilerine sahip etkisi hızlı başlayan, orta dereceli etkili non-depolarizan bir nöromüsküler bloke edenajandır. Motor son plaktaki nikotinik kolinoseptörler için yarışarak etkisini göstermektedir. Bu etki,örneğin neostigmin, edrofonyum ve piridostigmin benzeri asetilkolinesteraz inhibitörleri tarafındanantagonize edilmektedir.

Farmakodinamik etkiler:

İntravenöz anestezi sırasındaki ED90 (ulnar sinirin uyarılması karşı el başparmağının seğirme yanıtının %90 oranında baskılanması için gerekli olan doz) yaklaşık olarak 0,3 mg/kg roküronyum bromürdür. ED95bebeklerde, erişkinler ve çocuklara göre daha azdır (sırasıyla 0,25, 0,35 ve 0,40 mg/kg).

0,6 mg/kg roküronyum bromür ile elde edilen klinik süre (kontrol seğirme yüksekliğinin %25'inin spontan olarak geri gelmesine kadar geçen süre) 30-40 dakikadır. Toplam süre (kontrol seğirme yüksekliğinin%90'ının spontan olarak geri gelmesine kadar geçen süre) 50 dakikadır. 0,6 mg/kg roküronyum bromürbolus dozunu takiben seğirme yanıtının %25'den %75'düzeyine spontan olarak geri dönmesi için geçenortalama süre 14 dakikadır. 0,3-0,45 mg/kg roküronyum bromür ( 1 - 1 'A x ED90) düzeyindeki daha düşükdozlarda etkinin başlaması daha yavaş ve etki süresi daha kısadır. 2 mg/kg yüksek dozları ile, klinik süre110 dakikadır.

Rutin anestezi sırasında entübasyon

:

0,6 mg/kg roküronyum bromür dozunun (intravenöz anestezi altında 2xED90) intravenöz uygulamasını takiben 60 saniye içerisinde neredeyse tüm hastalarda yeterli entübasyon koşulları sağlanmakta vebunların %80'inde entübasyon koşulları en iyi olarak değerlendirilmektedir. Herhangi bir işlem içinyeterli düzeyde genel kas paralizi 2 dakika içinde sağlanır. 0,45 mg/kg roküronyum bromür uygulamasınıtakiben 90 saniye sonra kabul edilebilir düzeyde entübasyon koşulları oluşmaktadır.

Hızlı sıralı indüksiyon:

Propofol veya fentanil/tiyopental anestezisi altında hızlı sıralı anestezi indüksiyonu sırasında, 1,0 mg/kg bromür düzeyindeki bir dozu takiben 60 saniye içerisinde hastaların sırasıyla %93 ve %96'sında yeterlientübasyon koşulları sağlanabilmektedir. Bunların %70'i en iyi olarak değerlendirilmektedir. Bu dozunklinik etki süresi 1 saate yaklaşmaktadır ve sürenin sonunda nöromüsküler blokaj güvenli bir şekilde geridöndürülebilmektedir. 0,6 mg/kg roküronyum bromür dozunu takiben, propofol veya fentanil/tiyopentalile hızlı sıralı indüksiyon tekniği sırasında hastaların sırasıyla %81 ve %75'inde 60 saniye içerisindeyeterli entübasyon koşulları elde edilebilmektedir.

12 / 17

Özel popülasyonlar:

Pediyatrik hastalar:

Ortalama başlangıç zamanı infantlarda, bebeklerde ve çocuklarda 0,6 mg/kg roküronyum bromür dozunda, erişkinlerden biraz daha azdır. Gevşeme süresi ve uyanmaya kadar zamanı çocuklarda bebeklerve erişkinlere (1 dak.) göre daha kısadır (sırasıyla 0,4, 0,6 ve 0,8 dak.).İstirahat evresi ve nekahat süresiçocuklarda infant ve yetişkinlere göre daha kısa olma eğilimindedir. Pediyatrik yaş gruplarıkıyaslandığında T3tekrar görülme ortalama zamanı, yenidoğan ve infantlarda (sırasıyla 56,7 ve 60,7 dak.)yeni yürüyen çocuklara kıyaslandığında, çocuk ve adolesanlarda (sırasıyla 45,4 ,37,6 ve 42,9 dakikadır).Sevofluran/nitrik oksit ve izofluran/nitrik oksit (idame) anestezisi (pediyatrik hastalar) (PP grup) sırasında0,6 mg/kg roküronyum başlangıç entübasyon dozunu* takiben ortalama (SD) başlangıç zamanı ve kliniksüre)

Maksimum blokaj süresi** (dak) T3'ün tekrar görülme zamanı** (dak) Yenidoğanlar (0-27 gün) n=10 0,98 (0,62) 56,69 (37,03) n=9 İnflantlar (28 gün-2ay) 0,44 (0,19) n=10 60,71 (61,52) Bebekler (3 ay-23 ay) 0,59 (0,27) 45,46 (12,94) n=27 Çocuklar (2-11 yıl) 0,84 (0,29) 37,58 (11,82) Adolesanlar (12-17 yaş) 0,98 (0,38) 42,90 (15,83) n=30

5 saniye içinde uygulanan roküronyum dozu **Uygulama sonunda hesaplanan roküronyum entübasyon dozu

Geriyatrik hastalar ve hepatik rahatsızlığı ve/veya biliyer sistem rahatsızlığı ve/veya renal rahatsızlığı olan hastalar

0,15 mg/kg roküronyum bromür düzeyindeki idame dozunun etki süresi enfluran ve izofluran anestezisi altındaki geriyatrik hastalarda ve karaciğer hastalığı ve/veya böbrek hastalığı olan hastalarda (yaklaşık20dakika), intravenöz anestezi altındaki boşaltım sistemi organı fonksiyon bozukluğu olan hastalara göre(yaklaşık 13 dakika) biraz daha uzun olmaktadır (bkz. bölüm 4.2). Önerilen doz aralığında tekrarlayanidame dozlarında etki birikimi (etki süresindeki sürekli artış) gözlenmemiştir.

Yoğun bakım ünitesi:

Yoğun Bakım Birimi'ndeki sürekli infüzyondan sonra TOF (train-of-four) değerinin 0,7'ye yükselmesi için geçecek süre, nöromusküler blokun infüzyon sona erdiği zamanki derinliğine bağlıdır.20saat veyadaha üzün süre devam eden sürekli infüzyondan sonda T2'nin TOF stimülasyon düzeyine yükselmesiyle,TOF değerinin 0,7 saniyeye ulaşması arasında geçen yaklaşık medyan süre, çoğul organ yetersizlikleriolmayan hastalarda 1-5 saat arasında değişmek üzere yaklaşık 1,5 saat, çoğul organ yetersizlikleri olanhastalarda ise 1-25 saat arasında değişmek üzere 4 saattir.

13 / 17

Kardiyovasküler cerrahi:

Kardiyovasküler cerrahi hastalarında, 0,6-0,9 mg/kg MUSCOBLOC dozunu takiben maksimum blokajın başlaması sırasında görülen en yaygın kardiyovasküler değişiklikler, kalp atımında

%

9 düzeyine kadarhafif ve ortalama arteriyel kan basıncında kontrol değerlerine göre ortalama % 16 oranında bir artıştır.

Kas gevşemesinin geri dönüşü:

T2'ni yeniden ortaya çıkmasında ya da klinik iyileşmenin ilk belirtilerinde asetilkolinesteraz inhibitörlerinin (neostigmin, piridostigmin veya edrofonyum) uygulanması, MUSCOBLOC'un etkisiniantagonize etmektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Roküronyum bromür bolus dozunun intravenöz yoldan uygulanmasını takiben plazma konsantrasyon zaman grafiği üç eksponensiyel fazda ilerlemektedir.

Dağılım:

Normal erişkinlerde sabit koşullarda (görülen) dağılım hacmi 203 (193-214) ml/kg/dak düzeyindedir.

Biyotranformasyon:

Metabolitleri plazmada tespit edilmemiştir.

Eliminasyon:

Normal erişkinlerde ortalama (%95 güvenlik aralığı) eliminasyon yarılanma ömrü 73 (66-80) saat ve plazma klerensi 3,7 (3,5 - 3,9) ml/kg/dak düzeyindedir.

Roküronyum idrar ve safra yoluyla atılmaktadır. İdrar yoluyla atılım, 12-24 saat içerisinde % 40 düzeyine yaklaşmaktadır. Radyoaktif işaretlenmiş bir roküronyum bromür dozunun enjekte edilmesini takibenradyoaktif etiketin 9 gün sonra ortalama atılma oranı idrardan % 47 ve dışkıdan % 43 düzeyindedir.Yaklaşık %50'si ana bileşik olarak elde edilmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Herhangi bir veri mevcut değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik hastalar

0 ila 17 yaşları arasında değişen Roküronyum bromürün pediyatrik hastalarda (n=146) farmakokinetiği, sevofluran (endüksiyon) ve isofluran/nitroz oksit (idame) anestezisi altında iki klinik çalışmanınfarmakokinetik data setinden populasyon analizleri değerlendirilmiştir. Bütün farmakokinetikparametreler doğrusal olarak vücut ağırlığı ile benzer klirens göstermiştir (1 saat^-1.kg^-1). Dağılım hacmi(1.kg^-1) ve eliminasyon yarı ömrü (h) yaş ile düşer (yıl). Her yaş grubundaki Tipik pediyatrikfarmakokinetik parametreler aşağıda özetlenmiştir:

Roküronyum bromürün tahmini PK parametreleri (Ortalama [SD]), tipik pediyatrik hastalarda sevofluran

ve nitroz oksit (endüksiyonu) ve izofluran (nitroz oksit (idame anestezisi) .turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

14 / 17

PK Parametreleri	Hasta yaş aralığı
	Yenidoğanlar (0-27 gün)	İnfantlar (28 gün-2 ay)	Bebekler (3-23 ay)	Çocuklar (2-11 yaş)	Adolesanlar (12-17 yaş)
CL (L/kg/saat)	0,31 (0,07)	0,30 (0,08)	0,33 (0,10)	0,35 (0,09)	0,29(0,14)
Dağılım hacmi (L/kg	0,42 (0,06)	0,31 (0,03)	0,23 (0,03)	0,18 (0,02)	0,18 (0,01)
T 1/2P(saat)	1,1 (0,02)	0,9 (0.3)	0,8 (0,2)	0,7 (0,2)	0,8(0,3)

Geriyatrik hastalar ve hepatik ve/veya biliyer sistem rahatsızlığı veya renal sistem rahatsızlığı olan hastalar

Kontrollü çalışmalardaki geriyatrik hastalarda ve böbrek bozukluğu olan hastalardaki plazmaklirensi azalmış olmakla birlikte çoğu çalışmada istatistiksel anlamlılık düzeyine ulaşmamaktadır.Karaciğer hastalığı olan hastalarda ortalama eliminasyon yarılanma ömrü 30 dakika uzamakta ve ortalamaplazma klirensi 1 ml/kg/dak'e kadar azalmaktadır (ayrıca bkz. Bölüm 4.2).

Bebeklerde (3 ay-1 yıl), kararlı durum koşullarında dağılımın hacmi erişkinlere ve çocuklara (1-8 yıl) göre artmaktadır. Daha büyük çocuklarda (3-8 yaş); erişkinlere, daha küçük çocuklara ve bebeklere göre dahayüksek klirense ve daha kısa eliminasyon yarı-ömrüne (yaklaşık 20 dakika) doğru bir eğilimgörülmektedir.

Yoğun bakım ünitesi

20 saat veya daha uzun süreyle mekanik ventilasyon sağlamak için sürekli infüzyon olarak uygulandığında ortalama eliminasyon yarılanma ömrü ve sabit koşullardaki ortalama dağılım hacmi artış göstermektedir.Yapılan kontrollü çalışmalarda, (çoklu) organ yetmezliğinin nitelik ve kapsamına ve bireysel hastaözelliklerine bağlı olmak üzere hastalar arası büyük farklılıklar saptanmıştır. Çoklu organ yetmezliği olanhastalarda ortalama (± SS) eliminasyon yarılanma ömrü 21,5 (± 3,3) saat, durağan durumdaki dağılımhacmi 1,5 (± 0,8) 1/kg ve plazma klirensi 2,1 (± 0,8) ml/kg/dak olarak saptanmıştır. (bkz. Bölüm 4.2)

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı çalışmalardaki etkilerin yalnızca insanlardaki en yüksek maruziyeti aşan düzeylerde görülmesi, klinikte pek önem taşımadıklarını gösterir.

Yoğun bakım ünitesi hastasının karmaşık klinik durumunu taklit edebilecek uygun bir hayvan modeli mevcut değildir. Bu nedenle MUSCOBLOC'un Yoğun Bakım Ünitesinde mekanik ventilasyon sağlamakiçin kullanıldığında güvenliği büyük ölçüde klinik çalışmalarda elde edilen sonuçlara dayanmaktadır.

15 / 17

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

MUSCOBLOC takip eden şu yardımcı maddeleri içerir; sodyum asetat, sodyum klorür, asetik asit (pH ayarlayıcı olarak), enjeksiyonluk su. Hiçbir katkı maddesi eklenmemiştir.

6.2. Geçimsizlikler

Aşağıda belirtilen ilaçları içeren solüsyonlara MUSCOBLOC ilave edildiğinde fiziksel uyumsuzluk rapor edilmiştir:

Amfoterisin, amoksisilin, azatiyoprin, sefazolin, kloksasilin, deksametazon, diazepam, enoksimon, eritromisin, famotidin, furosemid, hidrokortizon sodyum süksinat, insülin, intralipid, metaheksital,metilprednizolon, prednizolon sodyum süksinat, tiyopental, trimetoprim ve vankomisin.MUSCOBLOC'un uyumlu olduğu belirtilen Böülüm 6.6'da belirtilen solüsyonlar dışında başka solüsyonya da ilaçla aynı torba ya da şırıngada karıştırılması önerilmemektedir.

MUSCOBLOC, uyumsuz olduğu belirlenmiş ya da uyumluluğu henüz ispatlanmamış başka ilaçlar için kullanılmış infüzyon hattı yoluyla verilmek zorunda ise, bu infüzyon yolunun tam olarak yıkanması(örneğin %0,9 NaCl) ile önemlidir.

6.3. Raf ömrü

MUSCOBLOC'un raf ömrü, öngörülen koşullar altında muhafaza edilmesi koşuluyla (bkz. Özel Saklama Koşulları) 24 aydır. Karton ve flakon etiketi üzerinde belirtilen tarih son kullanım tarihidir; buMUSCOBLOC'un son olarak kullanılabileceği tarihtir. MUSCOBLOC herhangi bir koruyucu maddeihtiva etmediğinden solüsyon flakon açıldıktan hemen sonra tüketilmelidir.

İnfüzyon sıvıları ile (bkz. Bölüm 6.6) seyreltmeden sonra; kimyasal ve fiziksel kullanım-içinde stabilitesi 72 saat için 30°C'de gösterilmiştir. Mikrobiyolojik bir bakış açısından; seyreltik ürün derhalkullanılmalıdır. Eğer derhal kullanılmazsa, kullanım-içinde saklama zamanları ve koşulları kullanımdanönce kullanıcının/yöneticinin sorumluluğundadır ve seyreltme kontrollü ve onaylanmış aseptik koşullardagerçekleşmediyse, 2 - 8°C arasında 24 saatten fazla olamaz.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirlerBuzdolabında saklama

Buzdolabında, 2° ile 8°C arasında muhafaza edilmelidir. Ambalajında belirtilen son kullanma tarihi içerisinde kullanılmalıdır.

Buzdolabı dışında saklama

Buzdolabı dışında, 30°C'ye kadar, maksimum 12 hafta muhafaza edilebilmektedir. Ürün bir kez çıkarıldıktan sonra tekrar buzdolabına konamaz. Saklama süresi raf ömrünü geçemez.

Tıbbi ürünün ilk açılmasından sonraki saklama koşulları için bölüm 6.3'e bakınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Her bir flakonunda 100 mg roküronyum bromür ihtiva eden 10 flakonluk ambalaj.

16 / 17

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Aşağıda belirtilen infüzyon sıvılarıyla uyumluluk çalışmaları gerçekleştirilmiştir. 0,5 mg/ml ve 2,0 mg/ml düzeyindeki nominal konsantrasyonlarda MUSCOBLOC'un şu ilaçlarla uyumlu olduğu gösterilmiştir:

%

0,9 NaCl, %5 dekstroz, Salin (tuzlu su) içinde %5 dekstroz, enjeksiyon için steril su, Ringer Laktat veHaemaccel.

Uygulamaya karıştırmadan hemen sonra başlanmalı ve 24 saat içerisinde tamamlanmalıdır.

Yalnızca berrak, partikülsüz ve ambalaj bütünlüğü bozulmamış ürünler kullanılmalıdır.

Kısmen kullanılmış çözeltiler saklanmamalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği“ ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

Son kullanma tarihi geçmiş veya kullanılmayan ilaçları çöpe atmayınız! Çevre ve Şehircilik Bakanlığınca belirlenen toplama sistemine veriniz.

7. RUHSAT SAHİBİ

POLİFARMA İLAÇ SANAYİ VE TİC. AŞ.

Vakıflar OSB Mahallesi,

Sanayi Caddesi, No:22/1 Ergene/TEKİRDAĞTel: (0282) 675 14 04Faks: (0282) 675 14 05

8. RUHSAT NUMARASI

2018/423

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLENME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 03.08.2018 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

17 / 17
¹

/ 17
²

/ 17
³

/ 17
⁴

/ 17
⁵

/ 17
⁶

/ 17
⁷

/ 17