Mifundex 100 Mg İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamada Kullanilacak Konsantre İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

Mİ FUNDEX 100 mg infüzyonluk çözelti hazırlamada kullanılacak konsantre için toz Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir flakon; 100 mg mikafungine eşd eğer miktarda 101,73 mg mikafungin sodyum içerir. Çözelti hazırland ıktan sonra her ml, 20 mg mikafungin sodyum içerir.

Yardımcı madde(ler):

Sodyum hidroksit (pH'ı ayarlamak için) eser miktarda Yard ımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti hazırlamak için toz Beyaz, beyazımsı liyofilize toz.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Mİ FUNDEX,

• Pediatrik hastalar (yenidoğanlar dahil) ve erişkin hastalarda,

• İnvazif kandidiyazis tedavisinde,

• İntravenöz tedavinin uygun olduğu hastalarda özofageal kandidiyazisin tedavisinde,

• Allojenik hematopoietik kök hücre nakli (HSCT) yapılan hastalarda veya 10 gün veyadaha uzun süreyle nötropeni (mutlak nötrofil sayısı [ANC]<500 hücre/gL) olmasıbeklenen hastalarda Aspergillus ve Candida enfeksiyonlarının profilaksisinde,

• İnvazif aspergillozun kurtarma tedavisinde veya invaziv aspergilloz tedavisinde diğersistemik antifungal tedavinin uygun olmadığı veya tolere edilemediği durumlarda tekbaşına veya diğer bir sistemik antifungal tedavi ile birlikte kullanım için endikedir.

1

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Antifungal ajanların uygun kullanımında resmi kılavuzlar göz önünde bulundurulmalıdır

.

Mİ FUNDEX tedavisine, fungal enfeksiyonların tedavisinde deneyimli bir hekimtarafınd an başlanmalıd ır.

Fungal kültür ve diğer ilgili laboratuar çalışmaları için (histopataloji dahil) neden olan organizmayı veya organizmaları izole etmek ve tanımlamak amacıyla örnekler tedaviden öncealınmalıdır. Tedavi, kültürlerin ve diğer laboratuvar çalışmalarının sonuçları öğrenilmedenönce başlatılabilir. Ancak, bu sonuçlar elde edildiğinde antifungal tedavi buna uygun olarakdüzenlenmelid ir.

MİFUNDEX'in doz rejimi aşağıdaki tablolarda belirtildiği üzere hastanın vücut ağırlığına bağlıdır.

Yetişkinlerde, 16 yaşındaki ve daha büyük adolösanlarda ve yaşlılarda kullanımı

Endikasyon Vücut ağırlığı>40 kg Vücut ağırlığı<40 kg İnvazif kandidiyazisin tedavisi 100 mg/gün* 2 mg/kg/gün* Özofageal kandidiyazisin tedavisi 150 mg/gün 3mg/kg/gün AspergillusCandida enfeksiyonlarının profilaksisi 50 mg/gün 1 mg/kg/gün İnvaziv aspergillozun tedavisi 100-150 mg/gün (Ağır vakalarda hastanın durumuna göre doz 300mg/gün'e çıkartılabilir) 2-3 mg/kg/gün (Ağır vakalarda hastanın durumuna göre doz 6mg/kg/gün'e çıkartılabilir)

*Hastanın cevabı yetersiz olduğunda, örn. kültürlerde üremenin devam etmesi veya klinik durumun Belge Dt düzalmgmfâsiı gibiş 6>46vkg ^ağrniığımıdatetfaastaiazdatdoz 200rag/güniyeyfe < i40kgağ*bğndaktfca!t&l**^ ıdoz 4mg/kg/gün'e çıkartılabilir.

2

Tedavi süresi:

İnvazif kandidiyazis:

Candidasonra

en az bir hafta daha devam edilmelidir.

Özofageal kandidiyazis: Özofageal kandidiyazisin tedavisinde, MİFUNDEX, klinik bulgu ve semptomların düzelmesinden sonra en az bir hafta daha uygulanmalıd ır.

CandidaCandida

enfeksiyonunun profilaksisinde, MİFUNDEX, nötrofil sayısının düzelmesinden sonra en az bir hafta daha uygulanmalıdır.

İnvazif aspergilloz: Klinik, radyolojik, mikolojik ve serolojik değerlendirme ile elde edilen tedavi yanıtına göre tedavi süresi düzenlenir.

Uygulama şekli:

Sulandırılarak hazırlandıktan ve seyreltildikten sonra, çözelti yaklaşık 1 saat boyunca intravenöz infüzyonla uygulanmalıdır. Daha hızlı infüzyonlar, histaminin aracılık ettiğireaksiyonlarda artışla sonuçlanabilir (Hazırlama talimatları için,

Bkz. Bölüm 6.6. Beşeritıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler.).Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması yapılması gerekli değildir

(Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).Karaciğer yetmezliği:

Hafif, orta ve şiddetli derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması yapılması gerekli değildir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda micafungin kullanımına ilişkinmevcut veriler yetersizdir ve kullanımı bu hastalarda önerilmemektedir.

(Bkz. Bölüm 5.2Farmakokinetik özellikler).Pediyatrik popülasyon:

MİFUNDEX, çocuklarda (yenidoğanlar dahil) ve 16 yaşından küçük adolesanlarda kullanılabilir. Eşit-etkinlik çalışmalarına prematüre: bebekler de dahil edilmiştir.

3

>4 aylık çocuklarda ve 16 yaşından küçük adolesanlarda kullanımı

Endikasyon Vücut ağırlığı>40 kg Vücut ağırlığı<40 kg İnvazif kandidiyazisin tedavisi 100 mg/gün* 2 mg/kg/gün* Özofageal kandidiyazisin tedavisi 150 mg/gün 3 mg/kg/gün Aspergillus ve Candida enfeksiyonlarının profilaksisi 50 mg/gün 1 mg/kg/gün İnvaziv aspergillozun tedavisi 100-150 mg/gün (Ağır vakalarda hastanındurumuna göre doz 300mg/gün'e çıkartılabilir) 2-3 mg/kg/gün (Ağır vakalardahastanın durumuna göre doz 6 mg/kg/gün' eçıkartılabilir)

*Hastanın cevabı yetersiz olduğunda, öm. kültürlerde üremenin devam etmesi veya klinik durumun düzelmemesi, >40 kg ağırlığındaki hastalarda doz 200 mg/gün veya < 40 kg ağırlığındaki hastalarda doz 4mg/kg/gün'e çıkartılabilir.

<4 aylık çocuklarda (yenidoğanlar dahil) kullanımı

Endikasyon İnvaziv aspergillozun tedavisi 4-10 mg/kg/gün* Özofageal kandidiyazisin tedavisi 6 mg/kg/gün Aspergillus ve Candida enfeksiyonlarının profilaksisi 2 mg/kg/gün İnvaziv aspergillozun tedavisi 4-6 mg/kg/gün (Ağır vakalarda hastanın durumuna göre doz 12 mg/kg/gün'e çıkartılabilir)

* 4 aylıktan küçük çocuklarda invaziv kandidiyazisin tedavisi 4 mg/kg mikafungin dozu ile erişkinlerde ulaşılan 100mg/gün dozuna ya klaşık denk düşm ektedir. Eğer merkezi sinir sistemi (MSS) enfeksiyonundan şüphelenirse,

mikafunginin MSS'ne doza bağımlı penetrasyonundan ötürü daha yüksek bir doz (örneğin 10 mg/kg) kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2). Kontrollü klinik çalışmalarda, MSS tutulumu olan 4 aylıktan küçükçocuklarda (yenidoğanlar dahil) invaziv kandidiazis tedavisinde 4 ve 10 mg/kg dozla rının etkililik ve güvenliliğiyeterince değerlendirilmemiştir.

4

Tedavi süresi:

İnvazif kandidiyazis:

Candida

enfeksiyonunun tedavi süresi minimum 14 gün olmalıdır. Antifungal tedaviye, iki ard ışık kan kültürü negatif çıktıktan sonra ve enfeksiyona dair klinikbulgu ve semptomlarının düzelmesinden sonra en az bir hafta daha devam edilmelidir.

Özofageal kandidiyazis: Özofageal kandidiyazisin tedavisinde, MİFUNDEX, klinik bulgu ve semptomların düzelmesinden sonra en az bir hafta daha uygulanmalıd ır.

Aspergillus ve Candida enfeksiyonlarının profilaksisi:

AspergillusCandida

enfeksiyonunun profilaksisinde, MİFUNDEX, nötrofil sayısının düzelmesinden sonra en az bir hafta daha uygulanmalıdır. İki yaşın altındaki hastalarda mikafungin ile deneyim sınırlıd ır.

İnvazif aspergilloz: Klinik, radyolojik, mikolojik ve serolojik değerlendirme ile elde edilen tedavi yanıtına göre tedavi süresi düzenlenir.

Geriyatrik popülasyon:

Yetişkinlere kıyasla özel bir kullanım şekli bulunmamaktadır

(Bkz. Pozoloji uygulama sıklığı ve süresi).Diğer:

Cinsiyet/Irk: Cinsiyet veya ırka göre özel bir doz ayarlaması yapılması gerekli değildir

(Bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler).4.3. Kontrendikasyonlar

Mİ FUNDEX, etkin maddeye, diğer ekinokandinlere veya bileşiminde bulunan yard ımcı maddelere karşı aşın duyarlılığı bulunan hastalarda kontrendikedir.

5

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriKaraciğerdeki etkileri:

Sıçanlarda üç ay veya daha uzun süreli bir tedavi döneminden sonra, değişikliğe uğramış hepatosit odakları (FAH) ve hepatosellüler tümörler geliştiği gözlenmiştir.Sıçanlarda tümör gelişmesi için varsayılan eşik yaklaşık klinik maruziyet aralığındadır.Hastalarda terapötik kullanım için bu bulgunun ilgisi yok sayılamaz. Karaciğerfonksiyonu, mikafungin tedavisi sırasında dikkatle izlenmelidir. Adaptif rejenerasyonve sonraki potansiyel karaciğer tümörü oluşumu riskini en aza indirmek için,ALT/AST'de anlamlı ve kalıcı bir yükselme halinde ilacın erken kesilmesiönerilmektedir. Mikafungin tedavisi, özellikle ilerlemiş karaciğer fibrozu, siroz, viralhepatit, neonatal karaciğer hastalığı veya konjenital enzim eksiklikleri gibipreneoplastik koşulları temsil ettiği bilinen şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu veyakronik karaciğer hastalıkları olan ya da hepatotoksik ve/veya genotoksik özellikleriçeren eşzamanlı bir tedavi gören hastalarda, dikkatli bir risk/fayda analiziyledesteklenerek gerçekleştirilmelidir.

Mikafungin tedavisi, hem sağlıklı gönüllülerde hem de hastalarda anlamlı karaciğer fonksiyonu bozukluğu (ALT, AST'de artış veya toplam bilirubin normal kabul edilen sınırın>3 katı olması) ile ilişkilenditilmiştir. Bazı hastalarda, daha şiddetli hepatik disfonksiyon,hepatit veya ölümcül vakaları kapsayan karaciğer yetmezliği rapor edilmiştir. 1 yaşındanküçük pediyatrik hastalar, karaciğer hasarına daha eğilimli olabilirler

(Bkz. Bölüm 4.8İstenmeyen etkiler).

Anafilaktik Reaksiyonlar: Mikafunginin uygulanması sırasında, anafilaksi veya şok dahil anafilaksi benzeri reaksiyonlar görülebilir. Bu reaksiyonlar oluşursa, mikafungin infüzyonukesilmeli ve uygun bir tedavi uygulanmalıdır.

Cilt Reaksiyonları: Stevens Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroz gibi eksfolyatif kütanöz reaksiyonlar bildirilmiştir. Vücudunda kızarıklık meydana gelen hastalar yakındantakip edilmelidir ve eğer lezyonlar ilerlerse mikafungin kesilmelidir.

Hemoliz: Mikafunginle tedavi edilen hastalarda akut intravasküler hemoliz veya hemolitik anemi de dahil, seyrek olarak hemoliz vakaları rapor edilmiştir. Mikafungin tedavisi sırasında^{hemolize dair klinik} bulg^jlar ^vey^{a laboratuvar} Mgııhn g^eliş^{tiren hastalar}; ^{bu durumlar}mm

Belge Do w w. turkiye. go^. tr/s aglik-titck- ebys . .

kötüleşip kötüleşmediğine dair kanıtlar açısından yakından izlenmeli ve mikafungin tedavisinin

sürdürülmesinin risk ve faydası açısından değerlendirilmelidir.

6

Böbrek Etkileri: Mikafungin böbrek sorunları, böbrek yetmezliği ve anormal böbrek fonksiyon testlerine neden olabilir. Hastalar, böbrek fonksiyonunun kötüleşmesi açısından yakındanizlenmelidir.

Diğer Tıbbi Ürünler ile Etkileşimler: Mikafungin ve amfoterisin B deoksikolatın birlikte uygulanması, sadece yararlar risklere açık bir şekilde ağır bastığında, amfoterisin B deoksikolattoksisitelerinin yakından izlenmesi ile gerçekleştirilmelidir

(Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

MİFUNDEX ile kombine olarak sirolimus, nifedipin veya itrakonazol alan hastalar, sirolimus, nifedipin veya itrakonozol toksisitesi açısınd an izlenmeli ve gerekirse sirolimus, nifedipinveya itrakonazol dozu düşürülmelidir.

(Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler vediğer etkileşim şekilleri)

Pediyatrik Popülasyon: Bazı advers reaksiyonların sıklığı, pediyatrik hastalarda yetişkin hastalarda olduğundan daha yüksektir

(Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Mikafunginin, CYP3A aracılı yolaklarla metabolize olan ilaçlarla düşük etkileşim potansiyeli bulunmaktadır.

Mikafungin ile mikofenolat mofetil, siklosporin, takrolimus, prednizolon, sirolimus, nifedipin, flukonazol, ritonavir, rifampisin, itrakonazol, vorikonazol ve amfoterisin B arasınd akietkileşim potansiyelini değerlendirmek amacıyla sağlıklı gönüllülerde ilaç etkileşimçalışmaları gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmalarda, mikafungin farmakokinetiğinde değişimolduğunu kanıtlayanherhangi bir bulguya rastlanmamıştır. Bu ilaçlarla eşzamanlı

uygulamalarda, mikafungin dozunun ayarlanmasına gerek yoktur.

İtrakonazol, sirolimus ve nifedipin maruziyeti (EAA) mikafungin varlığında hafifçe artmıştır (sırasıyla %22, %21 ve %18).

7

Mikafungin ve amfoterisin B deoksikolatın birlikte uygulanması % 30'luk bir amfoterisin B deoksikolat maruziyeti artışı ile ilişkilendirilmiştir. Bu artış klinik olarak anlamlı olabileceğiiçin, bu şekilde birlikte tedavi, sadece yararlar risklere göre açık bir şekilde ağır bastığında,amfoterisin B deoksikolat toksisitesinin yakından izlenmesi ile uygulanmalıdır.

(Bkz. Bölüm4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

MİFUNDEX ile kombinasyon halinde sirolimus, nifedipin veya itrakonazol alan hastalar sirolimus, nifedipin veya itrakonazol toksisitesi açısından izlenmeli ve gerekirse sirolimus,nifedipin veya itrakonazol dozu azaltılmalıdır.

(Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları veönlemleri).4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Mikafungin kullanan kadınlarda, tedavi altındayken özel bir doğum kontrol metodunun uygulanması konusunda herhangi bir çalışma bulunmamaktad ır.

Gebelik dönemi

Mikafunginin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda, mikafungin plasenta bariyerini geçmiştir ve üreme toksisitesigörülmüştür

(Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlik verileri).Laktasyon dönemi

Mikafunginin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvan çalışmaları, mikafunginin anne sütüne geçtiğini göstermiştir. Emzirmeye devam etme/emzirmeyi kesmeveya MİFUNDEX tedavisine devam etme/MİFUNDEX tedavisini kesme kararı, emzirmeninçocuğa faydası ve MİFUNDEX tedavisinin anneye faydası göz önünde bulundurularakalınmalıd ır.

8

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvan çalışmalarında testiküler toksisite gözlenmiştir

(Bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlik verileri).4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Mikafunginin araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde bir etkisi yoktur ya da ihmal edilebilir bir etkisi vardır. Bununla beraber hastalar mikafungin ile tedavi sırasında başdönmesinin bildirildiği konusunda uyarılmalıdırlar

(Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Klinik çalışma deneyimlerine dayanarak, hastalann genel olarak %32,2'si advers ilaç reaksiyonları yaşamıştır. En sık rapor edilen advers reaksiyonlar bulantı (%2,8), kan alkalinfosfataz seviyesinde artış (%2,7), flebit (%2,5, esasen periferik damar yolu olan, HIV ileenfekte hastalarda), kusma (%2,5) ve aspartat aminotransferaz seviyesinde artıştır (%2,3).Aşağıdaki advers reaksiyonlar MedDRA sistem-organ sınıfı ve sıklığına göre şu yaklaşımlarapor ed ilmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Lökopeni, nötropeni, anemi

Yaygın olmayan: Pansitopeni, trombositopeni, eozinofili, hipoalbüminemi

Seyrek: Hemolitik anemi, hemoliz

(Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Bilinmiyor: Dissemine intravasküler koagülasyon

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Anafilaktik/anafilaktoid reaksiyon

(Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri),

aşırı duyarlılık.

Bilinmiyor: Anafilaktik ve anafilaktoid şok

(Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)Endokrin hastalıkları

9

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hipokalemi, hipomagnezemi, hipokalsemi

Yaygın olmayan: Hiponatremi, hiperkalemi, hipofosfatemi, anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: İnsomnia, anksiyete, konfüzyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Somnolans, titreme, baş dönmesi, d isguzi.

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Taşikardi, palpitasyonlar, bradikardi

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Flebit

Yaygın olmayan: Hipotansiyon, hipertansiyon, kızarma Bilinmiyor: Şok

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Dispne

Gastrointestinal hastalklar

Yaygın: Bulantı, kusma, diyare, karın ağrısı Yaygın olmayan: Dispepsi, kabızlık

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Kan alkalin fosfataz seviyesinde artış, aspartat aminotransferaz seviyesinde artış, alanin aminotransferaz seviyesinde artış, kandaki bilirubin seviyesinde artış(hiperbilirubinemi dahil), anormal karaciğer fonksiyon testi

Yaygın olmayan: Karaciğer yetmezliği

(Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve

önlemleri),

gamma-glutamiltransferaz seviyesinde artış, sarılık, kolestaz, hepatomegali, hepatit

10

Bilinmiyor: Fatal vakalar dahil hepatosellüler hasar

(Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü

Yaygın olmayan: Ürtiker, pruritus, eritem

Bilinmiyor: Toksik deri erupsiyonu, eritema multiforme, Stevens Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz

(Bkz. Bölüm 4.4)Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Kan kreatinin seviyesinde artış, kan üre seviyesinde artış, ağır böbrek yetmezliği

Bilinmiyor: Böbrek bozukluğu

(Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri),Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Pireksi, titreme

Yaygın olmayan: Enjeksiyon bölgesinde tromboz, infüzyon bölgesinde enflamasyon, enjeksiyon bölgesinde ağrı, periferik ödem

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Kandaki laktat dehidrojenaz seviyesinde artış

Seçilen Yan Etkilerin Tanımı

Olası alerji benzeri semptomlar:

Klinik çalışmalarda döküntü ve titreme gibi semptomlar rapor edilmiştir. Çoğunluğu hafif ila orta şiddettedir ve tedaviyi kısıtlayıcı değildir. Ciddi advers reaksiyonlar (örn. anafilaktoidreaksiyon

%

0.2, 6/3028), mikafungin tedavisi sırasında yaygın olmayan şekilde ve yalnızcabirden çok eşzamanlı ilacı gerektiren ciddi altta yatan koşulları (örn. ilerlemiş AIDS,maligniteler) olan hastalarda rapor edilmiştir.

Hepatik advers reaksiyonlar:

Klinik çalışmalarda mikafunginle tedavi edilen hastalarda hepatik advers reaksiyonlarının genel sıklığı %8.6'dır (260/3028). Hepatik advers reaksiyonların çoğunluğu hafif ve ortadüzeydedir. En sık rapor edilen reaksiyonlar, ALP (%2.7), AST (%2.3), ALT (%2.0) ve kan

11

bilirubin seviyesinde anormallikler (%1.6) ve karaciğer fonksiyon testinde anormal sonuçtur (%1.5). Birkaç hasta (%1.1, %0.4 ciddi) hepatik bir olay nedeniyle tedaviyi bırakmıştır.

Yaygın olmayan ciddi hepatik disfonksiyon vakaları meydana gelmiştir

(Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları:

Enjeksiyon bölgesindeki advers reaksiyonların hiçbiri tedaviyi kısıtlayıcı değildir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Bazı advers reaksiyonların (aşağıda listelenmiştir) sıklığı, pediyatrik hastalarda yetişkin hastalarda olduğundan daha yüksektir. Aynca, 1 yaşınd an küçük pediyatrik hastalarda, dahabüyük pediyatrik hastalara kıyasla ALT, AST ve ALP'de yaklaşık iki kat daha sık artışyaşamıştır

(Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Bu farklılıkların muhtemel nedeni, yetişkinlere veya daha büyük pediyatrik hastalara kıyasla, altta yatan koşulların farklı oluşudur. Çalışmaya girildiği sırada, allojeneik HSCT (sırasıyla,

% 29.4 ve % 13.4) ve hematolojik malignite (sırasıyla % 29.1 ve % 8.7) hastalarının yanı sıra nötropenisi olan pediyatrik hastaların oranı, yetişkin hastalardan birkaç kat daha yüksektir(çocukların ve yetişkinlerin sırasıyla % 40.2 ve % 7.3'ü).

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Yaygın: Trombositopeni

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Taşikardi

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon, hipotansiyon

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Hiperbilirubinemi, hepatomegali

Belge DoBöbrek*Ve IdTaV^olö^Mstallkiari3aklUZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Yaygın: Akut böbrek yetmezliği, kandaki ürede artış

12

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatland ırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda dozu sınırland ıran toksisite rapor edilmed en yetişkin hastalarda 8 mg/kg'a kadar tekrarlanan günlük dozlar (maksimum toplam doz 896 mg) uygulanmıştır.

Bir spontan vaka bildiriminde, yenidoğan bir hastada 16 mg/kg/gün dozu uygulandığı rapor edilmiştir. Bu yüksek dozla ilişkili hiçbir advers reaksiyon belirtilmemiştir.

Mikafunginin doz aşımı konusunda herhangi bir tecrübe bulunmamaktadır. Doz aşımı durumunda, genel destekleyici önlemler ve semptomatik tedavi uygulanmalıdır. Mikafunginyüksek oranda proteine bağlıd ır ve diyaliz ile atılamaz.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan diğer antimikotikler ATC kodu: J02AX05

Etki mekanizması

Mikafungin, fungal hücre duvarının önemli bir bileşeni olan 1,3-P-D-glukan sentezini kompetitif olmayan bir şekilde inhibe eder. 1,3-P-D-glukan, memeli hücrelerinde bulunmaz.Mikafungin çoğu

CandidaAspergillus

türünün aktifşekilde çoğalan hiflerini belirgin şekilde inhibe eder.

F armakokinetik/F armakod inamik ili şki

Hayvan kandidiyaz modellerinde, mikafungine maruziyet bölü MİK (EAA/MİK) değeri ile progresif fungal çoğalmayı önlemek için gereken oran olarak tanımlanan etkililik arasında birkorelasyon gözlenmiştir. Bu modellerde

C. albicansC. glabrataCandida spp.

dağılımıyla elde edilebilir.

13

Direnç mekanizmaları

Tüm antimikrobiyal ajanlarda olduğu gibi, duyarlılıkta ve dirençte azalma vakaları rapor edilmiştir ve diğer ekinokandinlerle çapraz direnç dışlanabilmiş değildir. Ekinokandinlereazalan duyarlılık, glukan sentazının bir majör alt birimini kodlayan Fks1 genindekimutasyonlarla ili şkilend irilmi ştir.

Pulmoner aspergillozla (hidrokortizonla bağışıklığın baskılanması, intranazal

Aspergillus fumigatus

enfeksiyonu) ilgili bir fare modelinde, mikafungin ile amfoterisin B'nin aditif veyasinerjistik farmakodinamik etkileşimi old uğu bulunmuştur.

Sınır değerleri

Candida türü	MİK sınır değeri (mg/L)
	<S (Duyarlı)	>R (Dirençli)
Candida albicans	0,016	0,016
Candida glabrata	0,03	0,03
Candida parapsilosis	0,002	2
Candida tropicalis1	Y etersiz kanıt
Candida krusei1	Y etersiz kanıt
Candida guilliermondii1	Y etersiz kanıt
Diğer Candida spp.	Y etersiz kanıt

Aspergillus clavatus Aspergillus flavusAspergillus fumigatusAspergillus japonicusAspergillus nidulansAspergillus niger

^{Aspergillus oryzae}Belge'ğra\Aspergillus terreum

Aspergillus versicolor

14

Klinik çalışmalardan edinilen bilgiler

Kandidemi ve İnvazif Kandidiyazis:

Randomize, çift kör, çok uluslu bir non-inferiyorite çalışmasında, mikafungin (100 mg/gün veya 2 mg/kg/gün), kandidemi ve invazifkandidiyazisin birinci seçenek tedavisi olarak lipozomal amfoterisin B (3 mg/kg) kadaretkilidir ve lipozomal amfoterisin B'den (3 mg/kg) daha iyi tolere edilmiştir. Mikafungin velipozomal amfoterisin B, medyan 15 günlük bir süre boyunca alınmıştır (aralık, yetişkinlerde4 ila 42 gün; çocuklarda 12 ila 42 gündür).

Non-inferiyorite yetişkin hastalarda kanıtlanmıştır ve pediyatrik alt popülasyonlarda (yenidoğanlar ve prematüre bebekler dahil) benzer bulgular gösterilmiştir. Etkililikbulguları; infektif

Candida(Bkz. Tablo).

Mikafungin, lipozomal amfoterisin B'yekıyasla, tedavi sırasındaki tahmini glomerüler filtrasyon hızında daha küçük ortalama pikdüşüşü (p<0.001) ve daha düşük infüzyona bağlı reaksiyon sıklığı (p=0.001) göstermiştir.

İnvazif Kandidiyazis Çalışması, Her Bir Protokol Grubundaki Genel Tedavi Başarısı

Mikafungin Lipozamol amfoterisin B Yüzde olarak fark [%95 Cl] N n (%) N n(%) Yetişkin hastalar Genel tedavi başarısı 202 181 (89,6) 190 170 (89,5) 0.1 [-5.9, 6.1]* Nötropenik duruma göre genel tedavi başarısı Başlangıçta nötropeni var iken 24 18 (75,0) 15 12 (80,0) 0.7 [-5.3, 6.7]** Başlangıçta nötropeni yok iken 178 163 (91,6) 175 158 (90,3) Pediyatrik hastalar Genel tedavi başarısı 48 35 (72.9) 50 38 (76,0) -2.7 [-17.3, 11.9]§ 2 yaşından küçükler 26 21 (80,8) 31 24 (77,4) Prematüre bebekler 10 7 (70,0) 9 6 (66,7) Yenidoğanlar (0 günlük ila 4 haftalıktan küçükler) 7 7 (100) 5 4 (80) 2 ila 15 yaşındakiler 22 14 (63,6) 19 14 (73,7)

15

*Mikafungin oranı eksi lipozomal amfoterisin B oranı ve büyük ömeklem normali tahminine dayanan genel başarı oranındaki fark için 2-yönlü % 95 güven aralığı**Nötropenik duruma göre ayarlanmıştır; birincil sonla nım nokta sı.

§ Pediyatrik popülasyonun büyüklüğü non-inferiyoriteyi test etmek amacıyla belirlenmiş değildir.

^

C. guilliermondiiC. famataC. lusitaniaeC. utilis, C. inconspicuaC. dubliniensis. Candida

türlerinde klinik etkinlik de gözlenmiştir (<5 hasta)

Özofageal kandidiyazis:

Özofageal kandidiyazisin birinci seçenek tedavisinde mikafungin ile flukonazolün karşılaştırıldığı randomize, çift kör bir çalışmada, 518 hasta, çalışma ilacındanen az tek doz almıştır. Medyan tedavi süresi 14 gündür ve medyan ortalama günlük doz,mikafungin için 150 mg (N=260) ve flukonazol için 200 mg'dır (N=258). Mikafungingrubunda hastaların %87.7'sinde (228/260) ve flukonazol grubunda hastaların %88.0'ında(227/258) tedavi sonu endoskopik grade 0 (endoskopik kür) olmuştur (fark için %95 CI: [-%

5.9, % 5.3]). % 95 Güven aralığı alt sınırının, önceden tanımlanmış non-inferiyorite sınırı olan-%10'un üzerinde olması non-inferiyoriteyi karşılamıştır. Advers olayların niteliği ve sıklığı,tedavi grupları arasında benzerdi.

Profilaksi:

Mikafungin, sistemik fungal enfeksiyon gelişimi açısından yüksek risk altındaki hastalardan (randomize, çift kör, çok merkezli bir çalışmada hematopoietik kök hücre nakli[HSCT] yapılmış hastalar) oluşan bir popülasyonda invazif fungal enfeksiyonları önlemedeflukonazoldan daha etkili idi. Tedavi başarısı, tedavinin sonuna kadar kanıtlanmış, olası veyaşüpheli sistemik fungal enfeksiyonun olmaması ve çalışmanın sonuna kadar kanıtlanmış veyaolası sistemik fungal enfeksiyonun olmaması olarak tanımlanmıştır. Çoğu hastada (%97,N=882) başlangıç seviyesinde nötropeni olmuştur (<200 nötrofil/pL). Nötropeni, medyan 13gün boyunca devam etmiştir. Mikafungin için 50 mg (1.0 mg/kg), flukonazol için 400 mg (8mg/kg)'lık sabit dozlar kullanılmıştır. Ortalama tedavi süresi, yetişkin popülasyonunda

16

(N=798) mikafungin için 19 gün ve flukonazol için 18 gün; pediyatrik popülasyonda (N=84) her iki tedavi kolunda 23 gün olmuştur.

Tedavi başarısı oranı, mikafunginde flukonazoldan istatistiksel açıdan anlamlı oranda daha yüksektir (tedavi sırasında gelişen enfeksiyonlar açısından

%%AspergillusCandidaFusariumZygomycetes

(sırasıyla, 1 ve 0 hasta) neden olmuştur. Adversreaksiyonların niteliği ve sıklığı, tedavi grupları arasında benzerdi.

İnvazif aspergilloz:5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Farmakokinetiği, 12,5 mg ila 200 mg ve 3 mg/kg ila 8 mg/kg günlük doz aralığında doğrusaldır. Tekrarlanan uygulama ile sistemik birikim olduğuna dair kanıt bulunmamaktadır ve kararlı d urumagenellikle 4 ila 5 gün içinde ulaşılır.

Dağılım:

İntravenöz uygulamanın ardından mikafungin konsantrasyonları, bieksponansiyel düşüş göstermektedir. İlaç hızla dokulara dağılır.

Sistemik dolaşımda, mikafüngin, primer olarak albümin olmak üzere, yüksek oranda plazma proteinine

gg/ml) bağımsızd ır. Kararlı durumdaki dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 18-19 litre olmuştur.

Biyotransformasyon

Değişmemiş haldeki mikafungin, sistemik dolaşımda dolaşan başlıca bileşiktir. Mikafunginin birkaç bileşiğe metabolize olduğu gösterilmiştir; bunlardan mikafunginin M-1 (katekolformu), M-2 (M-l'in metoksi formu) ve M-5'i (yan zincirde hidroksilasyon) sistemikdolaşımda saptanmıştır. Bu metabolitlere maruziyet düşüktür ve metabolitler mikafunginingenel etkililiğine katkıda bulunmamaktadır.

Mikafungin

in vitroin vivo

mikafungin metabolizması için majör bir yolak değildir.

Eliminasyon:

Ortalama terminal yarılanma ömrü yaklaşık 10-17 saattir ve 8 mg/kg'a kadar olan dozlarda ve tek ve tekrarlanan uygulamadan sonra tutarlı olarak kalmaktadır. Toplam klirens, sağlıklıgönüllülerde ve yetişkin hastalarda 0.15-0.3 ml/dk./kg'dır ve tekrarlanan uygulamadan sonradozdan bağımsızd ır. Sağlıklı gönüllülere uygulanan tek intravenöz ¹⁴C-mikafungin dozundan(25 mg) sonra, 28 gün içinde radyoaktivitenin %11.6'sı idrarda, %71.0'ı ise dışkıdan eldeedilmiştir. Bu veriler, mikafunginin eliminasyonunun esasen böbrek dışında olduğunugöstermektedir. Plazmada, M-1 ve M-2 metabolitleri yalnızca eser konsantrasyonlardasaptanmış ve daha çok miktarda bulunan metabolit olan M-5 metaboliti, ana bileşiğe göretoplamda % 6.5'lik kısmı oluşturmuştur.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Farmakokinetiği, 12.5 mg ila 200 mg ve 3 mg/kg ila 8 mg/kg günlük doz aralığında doğrusaldır.

Tekrarlanan uygulama ile sistemik birikim olduğuna dair kanıt bulunmamaktadır ve kararlı duruma genellikle 4 ila 5 gün içinde ulaşılır.

18

Hastalardaki karakteristik özellikler Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek bozukluğu (Glomerüler filtrasyon hızı [GFR]<30 ml/dak.) mikafunginin farmakokinetiğini anlamlı oranda etkilememiştir. Böbrek bozukluğu olan hastalarda dozayarlaması yapılması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda yapılan bir çalışmada (Child-Pugh skoru 79) (n=8), mikafunginin farmakokinetiği, sağlıklı gönüllülerdekinden (n=8) anlamlı oranda farklılık göstermemiştir. Bu nedenle, hafif ila orta düzeyde karaciğer yetmezliği olanhastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda(Child-Pugh skoru 10-12) (n=8) gerçekleştirilen bir çalışmada ise sağlıklı gönüllülerlekarşılaştırıldığında (n=8) daha düşük mikafungin plazma konsantrasyonları ve daha yüksekhidroksit metabolit (M-5) plazma konsantrasyonları görülmüştür. Bu veriler şiddetli karaciğeryetmezliği olan hastalarda doz tavsiyesini desteklemek için yeterli değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda, EAA değerleri, 0.5-4 mg/kg doz aralığında dozla orantılıdır. Klirens vücut ağırlığından etkilenmiştir; vücut ağırlığına göre ayarlanmış ortalama klirens değerleridaha küçük çocuklarda (4 ay-5 yıl) 1.35 kat ve 6-11 yaş pediatrik hastalarda 1.14 kat dahayüksektir. Daha büyük çocukların (12-16 yaş) ortalama klirens değerleri yetişkin hastalardabelirlenen değerler ile benzerdir. 4 aydan küçük çocuklarda vücut ağırlığına göre ayarlanmışortalama klirens d eğerleri daha büyük çocuklara göre (12-16 yaş) yaklaşık 2.6 kat veyetişkinlere göre 2.3 kat daha yüksektir.

FK/FD köprüleme çalışması, mikafunginin MSS'ne doza bağımlı penetrasyonu olduğunu göstermiştir. MSS dokularında fungal yükün maksimum eradikasyonu için ulaşılması gerekliminimum EAA değeri 170 pg*hr/L'dir. Popülasyon FK modeli 4 aydan küçük çocuklarda 10mg/kg dozunun MSS Candida enfeksiyonlarının tedavisinde hedeflenen ilaç maruziyetineulaşmayı sağladığını göstermiştir.

Geriyatrik popülasyon:

50 mg'lık tek 1 saatlik infüzyon olarak uygulandığında, mikafunginin yaşlılardaki (66-78 yaşınd aki) farmakokinetiği, genç (20-24 yaşındaki) gönüllülerdekine benzerdir. Yaşlılarda

^JY '~Bıı belge, güvenli elektronik imza ıTe imzalanmıştır.* '~Bıı belge, güvenli elektronik imza ıTe imzalanmıştır.*

Diğer:

Cinsiyet/Irk: Cinsiyet ve ırk (Beyaz, Siyah ve Doğulu), mikafunginin farmakokinetik parametrelerini anlamlı oranda etkilememiştir. Cinsiyet ve ırka göre mikafungin için dozayarlaması gerekmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda değişikliğe uğramış hepatosit odakları (FAH) ve hepatosellüler tümörlerin gelişmesi, mikafungin tedavisinin hem dozuna hem de süresine bağlıd ır. On üç hafta veya dahauzun süreli tedaviden sonra kaydedilen FAH, 13 haftalık çekilme döneminden sonra da varlığınısürdürmüş ve sıçanların ömrünü kapsayan tedavisiz bir dönemin ardından hepatosellülertümörlere dönüşmüştür. Standart karsinojenisite çalışması yapılmamıştır; ancak FAH gelişmesi,

3 ve 6 aylık tedavinin durdurulmasından itibaren 20 ve 18 ay sonrasına kadar olan sürede dişi sıçanlarda değerlendirilmiştir. Her iki çalışmada da, düşük doz grubunun yanı sıra 32mg/kg/gün'lük yüksek doz grubunda da 18 ve 20 aylık tedavisiz dönemden sonra hepatosellülertümör sıklıklarında/sayılannda (istatistiksel olarak anlamlı olmamasına rağmen) artışgözlenmiştir.

Sıçanlarda, tümör oluşumunun varsayılan eşiğindeki plazma maruziyeti (örneğin, hiçbir FAH ve karaciğer tümörünün saptanmad ığı doz) klinik maruziyetle aynı aralıkta olmuştur. Mikafungin'inhepatokarsinojenik potansiyelinin, insan terapötik kullanımı için ilişkisi bilinmemektedir.Sıçanlarda ve/veya köpeklerde tekrarlanan intravenöz dozlama sonrası Mikafungin'intoksikolojisi karaciğer, idrar yolu, eritrositler ve erkek üreme organlarında advers cevaplarolduğunu göstermiştir. Bu etkilerin görülmediği maruziyet düzeyleri (NOAEL), klinikmaruziyetle aynı aralıkta veya daha altında olmuştur. Sonuç olarak, mikafunginin insanlardakiklinik kullanımında bu advers cevapların görülmesi beklenebilir.

Standart güvenlilik farmakoloji testlerinde, mikafunginin kardiyovasküler ve histamin salımı ile ilgili etkileri açıktı ve eşiğin üzerindeki süreye bağımlıymış gibi gözükmektedir. Plazmakonsantrasyonu pikini düşürecek şekilde infüzyon süresinin uzatılması bu etkileriazaltıyormuş gibi gözükmektedir.

Sıçanlardaki tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında, hepatotoksisite bulgulan karaciğer enzimlerdeki artış ve kompanse edici rejenerasyon bulgularının eşlik ettiği dejeneratifhepatosit değişikliklerini içermektedir. Köpeklerde, karaciğer etkileri ağırlık artışı vesentrilobüler hipertrofiden ibaretti. Hepatositlerde dejeneratif değişiklikler gözlenmemişti.

20

Sıçanlardaki 26 haftalık tekrarlanan doz çalışmalarında, mesane epitelinin vakuolasyonu ve kalınlaşmasının (hiperplazi) yanı sıra renal pelvis epitelinin vakuolasyonu da gözlenmiştir.

İkinci bir 26 haftalık çalışmada, mesanedeki transisyonel hücrelerin hiperplazisi çok daha düşük bir sıklıkla oluşmuştur. Bu bulguların, 18 aylık bir takip döneminde tersine

çevrilebildiği görülmüştür. Bu sıçan çalışmalarında mikafungin dozlamasının süresi (6 ay), hastalardaki mikafungin dozlamasının olağan süresini aşmaktad ır

(Bkz. Bölüm 5.1Farmakodinamik özellikler).

Mikafungin, tavşan kanını

in vitro

ortamda hemolize etmiştir. Sıçanlarda, Mikafunginin tekrarlanan bolus enjeksiyonundan sonra, hemolitik anemi belirtileri gözlenmiştir.Köpeklerdeki tekrarlanan doz çalışmalannd a, hemolitik anemi gözlenmemiştir.

Üreme ve gelişim ile ilgili toksisite çalışmalarında, yavruların doğum ağırlığında düşüş olduğu belirtilmiştir. 32 mg/kg/gün'lük dozda tavşanlarda bir düşük meydana gelmiştir. 9hafta süreyle intravenöz olarak tedavi edilen erkek sıçanlarda, epididimal duktal epitelyalhücrelerde vakuolasyon, epididim ağırlıklarında artış ve sperm hücrelerinin sayısında düşüş(%15 oranında) görülmüştür; ancak 13 ve 26 haftalık çalışmalarda bu değişiklikler meydanagelmemiştir. Yetişkin köpeklerde, 13 haftalık tedaviden sonra olmamakla birlikte, uzatılmıştedaviden (39 hafta) sonra seminiferöz epitelde vakuolasyonla birlikte seminiferöz tübüllerdeatrofi ve epididimdeki spermlerde azalma olduğu belirtilmiştir. Genç köpeklerde 39 haftalıktedavi, tedavinin sonunda doza bağlı bir şekilde testis ve epididimde lezyonlarindüklememiştir; ancak 13 haftalık tedavisiz dönemden sonra, tedavi edilmiş iyileşmegruplarında bu lezyonlarda doza bağlı bir artış olduğu görülmüştür. Sıçanlardaki fertilite veerken embriyonik gelişim çalışmasında, erkek veya dişi fertilitesinde hiçbir bozulmagözlenmemiştir.

Mikafungin, sıçan hepatositler kullanılarak yapılan programlanmamış DNA sentezi ile ilgili bir

in vitroin vitroin vivo

testtedeğerlendirildiğinde mutajenik veya klastojenik bulunmamıştır.

21

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat

Susuz sitrik asit (pH'ı ayarlamak için)

Sodyum hidroksit (pH'ı ayarlamak için)

6.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün, bölüm 6.6'da belirtilenler hariç, diğer tıbbi ürünlerle kanştmlmamalıdır veya onlarla birlikte infüzyon yapılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

Açılmamış flakonlar: 24 ay

Sulandırılarak hazırlanmış çözelti 25°C altındaki oda sıcaklığında 48 saat; seyreltilmiş infüzyon çözeltisi ise 25°C altındaki oda sıcaklığında 96 saat saklanabilir.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Açılmamış flakonlar 25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıd ır.

Sulandırılarak hazırlanmış ve seyreltilmiş tıbbi ürüne ilişkin saklama koşulları için,

Bkz. Bölüm

6.3.Raf ömrü.6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutu içinde; teflon kaplı bromobutil tıpalı, şeffaf flip-off alüminyum kapaklı, 15 ml kapasiteli tip I amber renkli cam flakon ve kullanma talimatı içerir (1 adet flakon/kutu).

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

MİFUNDEX, aşağıda belirtilenler hariç, diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalı veya birlikte infüze edilmemelidir. MİFUNDEX, oda sıcaklığında aseptik teknikler kullanılarak, aşağıdabelirtilen şekilde sulandırılarak hazırlanır ve seyreltilir:

22

1. Alüminyum kapak flakondan çıkarılmalı ve tıpa alkolle dezenfekte edilmelidir.

2. İnfüzyon için 9 mg/ml (%0.9) sodyum klorür çözeltisinden veya infüzyon için 50 mg/ml(%5) glikoz çözeltisinden (100 ml'lik şişeden/poşetten alınan) alınan 5 ml iç duvannyanından her flakona aseptik olarak ve yavaşça enjekte edilmelidir. Konsantrat her ne kadarköpürse de, oluşan köpük miktarını en aza indirmek için her türlü çaba gösterilmelidir.İstenen dozu mg cinsinden elde etmek için yeterli sayıda MİFUNDEX flakon sulandırılarakhazırlanmalıdır (bkz. Aşağıdaki tablo).

3. Flakon yavaşça döndürülmelidir. ÇALKALAMAYINIZ. Toz tamamen çözünecektir.Konsantrat hemen kullanılmalıdır. Flakon yalnızca tek kullanımlıktır. Bu nedenle, lütfenkullanılmayan suland ırılarak hazırlanmış konsantratı hemen atınız.

4. Suland ırılarak hazırlanmış konsantratın tamamı her bir flakondan çekilmeli ve başlangıçtaalındığı infüzyon şişesine/poşetine geri boşaltılmalıdır. Seyreltilmiş infüzyon çözeltisi hemenkullanılmalıdır. Işıktan korunduğunda ve yukarıda açıklanan şekilde seyreltildiğinde 25°C'de96 saat boyunca, kimyasal ve fiziksel kullanım stabilitesi gösterilmiştir.

5. İnfüzyon şişesi/poşeti, seyreltilmiş çözeltinin dağılması için yavaşça baş aşağı çevrilmeli,ancak köpüklenmenin önlenmesi için ÇALKALANMAMALIDIR. Çözelti bulanıksa veyaçökelmişse kullanmayınız.

6. Seyreltilmiş infüzyon çözeltisi içeren infüzyon şişesi/poşeti, ışıktan korumak amacıylakapanan ışık geçirmeyen bir poşete yerleştirilmelidir.

İnfüzyonluk çözeltinin hazırlanması

Doz (mg) Kullanılacak MİFUNDEX flakonu (mg/flakon) Flakon başına eklenecek sodyumklorür (%0.9)veya glikoz (%5)hacmi Sulandırılarak hazırlanmıştozun hacmi(konsantrasyon) Standart infüzyon(100 ml'ye kadareklenmiş) Sonkonsantrasyonu 50 1x50 5 ml Yaklaşık 5 ml (10 mg/ml) 0,5 mg/ml 100 1x100 5 ml Yaklaşık 5 ml (20 mg/ml) 1,0 mg/ml 150 1x100+1x50 5 ml Yaklaşık 10 ml 1,5 mg/ml 200 2x100 5 ml Yaklaşık 10 ml 2,0 mg/ml

23

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Gensenta İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

İş Kuleleri, Levent Mah., Meltem Sok. No: 10 Kule: 2 Kat: 24 4. Levent, Beşiktaş, İstanbulTel: 0 (212) 337 38 00Faks: 0 (212) 337 38 01

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2021/309

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi:15.09.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

24