Onaxan 20 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasılraporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ONAXAN® 20 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Rivaroksaban 20 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) 22,9 mg

Yardımcı maddelerin listesi için bölüm 6.1'e bakınız.

3. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Film kaplı tablet.

Kahverengi kırmızı renkli, bir yüzü üçgen ve 20 baskılı, yuvarlak bikonveks film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ONAXAN®, non-valvüler atriyal fibrilasyonu olan;

• konjestif kalp yetmezliği,

• hipertansiyon,

• 75 yaş ve üzeri,

• diabetes mellitus,

• önceden geçirilmiş inme ya da geçici iskemik atak

gibi bir ya da birden fazla risk faktörüne sahip yetişkin hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesinde endikedir.

ONAXAN® yetişkin hastalarda, akut ile rekürrren Derin Ven Trombozu (DVT) ve Pulmoner Embolizmin (PE) önlenmesinde endikedir.

Belge Doleo^«kürrenkfiE ve DVT'nin önlenmesinde endikedir.

1/354.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

İnme ve sistemik embolizmin önlenmesi

Önerilen doz günde 1 kez 20 mg'dır. Bu doz aynı zamanda önerilen maksimum dozdur. Tedaviye, inme ve sistemik embolizmden korumanın kanama riskinden ağır bastığı süreceuzun süre devam edilmelidir (bkz. B ölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Bir doz unutulursa, hasta ONAXAN®'ı hemen almalı ve ertesi gün, önerildiği gibi günde bir kez almaya devam etmelidir. Aynı gün içerisinde unutulan dozu telafi etmek için aynıanda iki doz kullanılmamalıdır.

Derin Ven Trombozu (DVT) ve Pulmoner Embolizm (PE) tedavisinde ve rekürren DVT ve PE'nin önlenmesinde

Akut DVT ve PE başlangıç tedavisi için önerilen doz, ilk üç hafta

günde iki kezgünde tek doz

ONAXAN® 20 mg'dır.

Majör geçici risk faktörlerinin (örn. kısa süre önce majör ameliyat veya travma) tetiklediği DVT'si veya PE'si olan hastalarda kısa süreli tedavi (en az 3 ay) düşünülmelidir. Majörgeçici risk faktörleri ile ilgili olmayan tetiklenmiş DVT veya PE'si, tetiklenmemiş DVT'siveya PE'si veya rekürren DVT veya PE öyküsü olan hastalarda uzun süreli tedavidüşünülmelidir.

Rekürren DVT ve PE'ye yönelik uzatılmış tedavide (en az 6 ay DVT veya PE tedavisinin tamamlanmasının ardından), önerilen doz günde bir kez 10 mg'dır. Komplike komorbiteleriolan veya günde bir kez ONAXAN^® 10 mg ile uzatılmış tedavide rekürren DVT veya PEgeliştirmiş hastalar gibi rekürren DVT veya PE riski yüksek olarak değerlendirilenhastalarda, günde bir kez ONAXAN^® 20 mg düşünülmelidir.

Tedavinin süresi ve doz seçimi, kanama riskine karşı tedavinin getireceği faydanın dikkatle değerlendirilmesinden sonra kişiye özel olarak belirlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri).

Belge Do		Zaman periyodu	Doz planı	Toplam günlük doz
	Rekürren DVT ve PE'nin tedavisi veönlenmesi	İlk 21 gün	Günde iki kez 15 mg	30 mg
		22. gün ve sonrası	Günde bir kez 20 mg	20 mg
	Rekürren DVT ve PE'nin önlenmesi ] ıa Kodu: !ZW56M0FyZmxXM0F;	En az 6 aylık DVT veya PE tedavisinin >u, belge, güvenli elektronik imzaıh tamamma^ ardından	Günde bir kez 10 mg veya günde bir ; imzaktumıştır. ilge Takıp Aarefc i :https ://www.	10 mg veya 20 mg turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

2/35Uygulama şekli:

ONAXAN® oral yoldan kullanım içindir.

Tabletler yemeklerle birlikte alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Bütün haldeki tabletleri yutamayan hastalar için, ONAXAN® tablet kullanımdan hemen önce ezilip, su veya elma püresiyle karıştırılarak oral yoldan alınabilir. EzilmişONAXAN® 15 mg veya 20 mg film kaplı tabletlerin uygulanmasının hemen ardındanyemek yenilmelidir.

Ezilmiş ONAXAN® tablet, gastrik tüp yoluyla da (sondanın mideye doğru şekilde yerleştirildiği onaylandıktan sonra) verilebilir. Ezilmiş tablet, gastrik tüp aracılığıyla azmiktarda su içinde uygulanmalı ve ardından tüp su ile yıkanmalıdır. Ezilmiş ONAXAN®15 mg veya 20 mg film kaplı tabletlerin uygulanmasından sonra, dozun hemen ardındanenteral beslenme yapılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Günde iki kez 15 mg tedavi fazında (1-21. günler) bir doz unutulursa:

Hasta günlük 30 mg dozu sağlamak için unuttuğu dozu hemen almalıdır. Bu durumda iki tane 15 mg tablet birlikte alınabilir. Hasta ertesi gün tedavisine önerildiği gibi günde ikikez 15 mg tablet ile devam etmelidir.

Günde bir kez tedavi fazında bir doz unutulursa,

Hasta ONAXAN®'ı hemen almalı ve ertesi gün önerildiği gibi günde bir kez almaya devam etmelidir. Aynı gün içerisinde unutulan dozu telafi etmek için aynı anda iki dozkullanılmamalıdır.

Tedavinin vitamin K antagonistlerinden (VKA) ONAXAN® 'a değiştirilmesi

İnme ve sistemik embolizmin önlenmesi için tedavi gören hastalarda, VKA tedavisidurdurulmalı ve INR (Uluslararası normalizasyon oranı) < 3,0 olduğunda ONAXAN®tedavisine başlanmalıdır.

DVT, PE ve rekürrensin önlenmesi için tedavi gören hastalarda, VKA tedavisi durdurulmalı ve INR < 2,5 olduğunda ONAXAN® tedavisi başlatılmalıdır.

Hastalar VKA tedavisinden ONAXAN®'a değiştirilirken, ONAXAN® alınmasının ardından INR değerleri yanıltıcı biçimde yükselecektir. INR, ONAXAN®'ın antikoagülan aktivitesiniölçmek için geçerli bir ölçüm değildir ve bu nedenle kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Tedavinin ONAXAN® 'dan vitamin K antagonistlerine (VKA) değiştirilmesi

ONAXAN^® tedavisinden VKA tedavisine geçiş sırasında yetersiz antikoagülasyon olasılığımevcuttur. Alternatif herhangi bir antikoagülana geçişte sürekli ve yeterli antikoagülasyonsağlanmalıdır. ONAXAN®'ın INR yükselmesine katkıda bulunabileceğine de dikkatedilmelidir.

ONAXAN®'dan VKA tedavisine geçilen hastalarda, INR >2,0 olana dek VKA eşzamanlı uygulanmalıdır. Değişim periyodunun ilk iki günü için VKA'nın standart başlangıç dozu

3/35

kullanılmalı ve onu INR testi rehberliğinde VKA dozu takip etmelidir. Hastalar hem ONAXAN® ve hem de VKA kullanırken ONAXAN®'ın bir sonraki dozundan önce INRölçülmeli, ancak bu ölçüm dozdan 24 saat önce ölçülmemelidir. ONAXAN®'ın kesilmesininardından son dozdan 24 saat sonra INR testi güvenilir biçimde yapılabilir (bkz. Bölüm4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ve Bölüm 5.2Farmakokinetik özellikler).

Tedavininparenteralantikoagülanlardan ONAXAN® 'a değiştirilmesi

Halihazırda parenteral bir antikoagülan ile tedavi edilmekte olan hastalarda, parenteralantikoagülan kesilir ve ONAXAN® tedavisine parenteral ilacın (örn. düşük molekül ağırlıklıheparin) bir sonraki planlanan dozundan 0 ila 2 saat önce ya da sürekli uygulananparenteral ilacın (örn. intravenöz fraksiyone olmayan heparin) kesilme zamanında başlanır.

Tedavinin ONAXAN®'dan parenteral antikoagülanlara değiştirilmesi

İlk parenteral antikoagülan dozu, bir sonraki ONAXAN® dozunun alınacağı zamanda uygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi: 15-29 ml/dak) olan hastalardan elde edilen kısıtlı klinik veriler, rivaroksaban plazma konsantrasyonlarının anlamlı derecede arttığınaişaret etmektedir. Bu nedenle, ONAXAN^® bu hasta popülasyonunda dikkatlikullanılmalıdır. Kreatinin klerensi <15 ml/dak olan hastalarda ONAXAN® kullanımıönerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 5.2Farmakokinetik özellikler).

Orta derecede (kreatinin klerensi: 30-49 ml/dak) ve ciddi (kreatinin klerensi: 15-29 ml/dak) böbrek yetmezliği olan hastalarda aşağıda belirtilen dozlar uygulanmalıdır:

• Non-valvüler atrial fibrilasyonu olan hastalarda inme ve sistemik embolizminönlenmesinde önerilen günlük doz, günde bir kez 15 mg'dır (bkz. Bölüm 5.2Farmakokinetik özellikler).

• DVT tedavisi, PE tedavisi ve rekürren DVT ve PE'nin önlenmesi için: Hastalar ilk 3hafta günde iki kez 15 mg ile tedavi edilmelidir. Sonrasında, önerilen doz günde 1 kez 20mg olduğundan hasta ile ilgili değerlendirilen kanama riski rekürren DVT ve PEriskinden fazlaysa günde tek doz 20 mg'den, günde tek doz 15 mg'ye olacak şekilde dozazaltılması düşünülmelidir. 15 mg dozun kullanımına yönelik öneri farmakokinetikmodellemesine dayanmakta olup, bu klinik ortamda çalışılmamıştır (bkz. Bölüm 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri, Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler ve 5.2Farmakokinetik özellikler). Önerilen doz günde bir kez 10 mg olduğunda, önerilen doz

için doz ayarlaması gerekli değildir.

4/35

Hafif derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi: 50-80 ml/dak) olan hastalara ONAXAN®uygulandığında doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. Bölüm 5.2

Farmakokinetik özellikler).

Karaciğer yetmezliği:

ONAXAN, Child Pugh B ve C derecesinde sirozu olan hastalar dahil olmak üzere koagülopati ve klinik açıdan anlamlı kanama riski ile ilişkili karaciğer hastalığı olanhastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve 5.2 Farmakokinetiközellikler).

Geriyatrik popülasyon:

Doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Vücut ağırlığı: Doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Cinsiyet: Doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Pediyatrik popülasyon:

Rivaroksabanın güvenlilik ve etkililiği 0 ile 18 yaş arası çocuklarda belirlenmemiştir. Bu konuda veri bulunmamaktadır. Bu nedenle, 18 yaşından küçüklerde ONAXAN^® kullanımıönerilmemektedir.

Kardiyoversiyon geçiren hastalar:

Kardiyoversiyona ihtiyaç duyabilecek hastalarda ONAXAN^® tedavisi başlatılabilir veya sürdürülebilir. Daha önce antikoagülan ile tedavi görmemiş hastalarda transözefajiyalekokardiyogram (TEE) destekli kardioversiyon için, yeterli antikoagülasyonu sağlamaküzere ONAXAN® tedavisi kardiyoversiyondan en az 4 saat önce başlatılmalıdır (bkz.Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Tüm hastalar için, kardiyoversiyondan önce hastanın ONAXAN®'ı reçete edildiği gibi aldığına dair teyit alınmalıdır. Tedavinin başlatılması ve süresine ilişkin kararlardakardiyoversiyon geçiren hastalarda antikoagülan tedavisi için yerleşik kılavuz önerileridikkate alınmalıdır.

Perkütan koroner girişim (PKG) sırasında stent yerleştirilen non-valvüler atriyal fibrilasyonlu hastalar:

Oral antikoagülan gereken ve stent yerleşimli PKG uygulanan non-valvüler atriyal fibrilasyonlu hastalarda en fazla 12 ay süreyle bir P2Y12 inhibitörüne ek olarak, günde birkez 15 mg rivaroksaban azaltılmış dozu (veya orta derecede böbrek yetmezliği [kreatininklerensi: 30-49 ml/dak.] olan hastalar için günde bir kez 10 mg rivaroksaban) ile ilgilisınırlı deneyim mevcuttur (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri veBölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

5/354.3 Kontrendikasyonlar

ONAXAN® aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:

• Etkin maddeye ya da bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşıaşırı duyarlılığı olan hastalarda,

• Klinik olarak anlamlı aktif kanaması olan hastalarda,

• Mevcut veya yeni geçirilmiş gastrointestinal ülserasyon, kanama riski yüksek malignneoplazm varlığı, yeni geçirilmiş beyin veya omurilik yaralanmaları, yeni geçirilmiş beyin,omurilik veya oftalmoloji ameliyatı, yakın zamanda gelişmiş olan intrakraniyal kanama,bilinen veya şüphelenilen özefagus varisleri, arteriyovenöz malformasyonlar, vasküleranevrizmalar veya majör intraspinal ya da intraserebral vasküler anomaliler gibi majörkanama bakımından anlamlı risk teşkil eden lezyon veya durumlar,

• Açık bir santral venöz veya arteriyel kateterin açık kalması için gereken dozlardafraksiyone olmayan heparin (UFH) kullanılan durumlar veya antikoagülan tedavide geçişyapılan özel koşullar (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli) hariç olmak üzere,herhangi bir diğer antikoagülan ilaçla [örn. UFH, düşük molekül ağırlıklı heparinler(enoksaparin, dalteparin vb.), heparin türevleri (fondaparinuks vb.) oral antikoagülanlar(varfarin, apiksaban, dabigatran eteksilat, edoksaban vb.)] eşzamanlı tedavi (bkz. Bölüm4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri),

• Child Pugh B ve C'li siroz hastaları dahil olmak üzere koagülopati ve klinik açıdananlamlı kanama riskiyle ilişkili hepatik hastalık (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetiközellikler),

• Gebelik ve emzirme döneminde (bkz. Bölüm 4.6 Gebelik ve laktasyon).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tedavi dönemi boyunca antikoagülasyon uygulamaya uygun klinik denetim önerilir.

Kanama riski:

Diğer antikoagülanlarla olduğu gibi, ONAXAN® alan hastaların kanama belirtileri açısından dikkatle gözlemlenmesi gerekmektedir. Kanama riskinin arttığı durumlarda dikkatlekullanılması tavsiye edilmektedir. Ciddi kanama meydana gelmesi durumunda,ONAXAN® tedavisi sonlandırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.9 Doz aşımı ve tedavisi).

Klinik çalışmalarda, mukozal kanamalar (epistaksis, dişeti kanaması, gastrointestinal kanama, anormal vajinal veya artan adet kanaması dahil genitoüriner kanama gibi) veanemi, VKA tedavisiyle kıyaslandığında uzun süreli rivaroksaban tedavisinde daha sıkgörülmüştür. Bu yüzden, yeterli klinik gözetime ek olarak, uygun olarak değerlendirilecekşekilde hemoglobin/hematokrite yönelik laboratuvar testleri, gizli kanamayı tespit etmek vebelirgin kanamanın klinik açıdan anlamını tayin etmek için çok değerli olabilir.

Aşağıda ayrıntılı açıklandığı üzere, pek çok hastalık grubu yüksek kanama riski altındadır.

6/35

Buna ilaveten, bu hastalar tedavi başlatıldıktan sonra kanama komplikasyonları ve anemi belirti ve semptomları açısından dikkatlice izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.8İstenmeyen etkiler).

Hemoglobin ya da kan basıncında herhangi bir açıklanamayan düşüş varsa, kişi kanama odağının tespiti açısından kapsamlı olarak aranmalıdır.

Rivaroksaban ile tedavi rutin maruziyet takibi gerektirmemesine rağmen, kalibre edilmiş kantitatif bir anti-faktör Xa testi ile ölçülmüş rivaroksaban seviyeleri, rivaroksabanmaruziyeti bilgisinin doz aşımı ve acil cerrahi gibi klinik kararları almaya yardımedebileceği istisnai durumlarda faydalı olabilir (bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamiközellikler ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 30 ml/dak.) rivaroksaban plazma düzeyleri, kanama riskinde artışa yol açabilecek şekilde anlamlı derecede(ortalama 1.6 kat) yükselebilir. ONAXAN®, kreatinin klerensi: 15-29 ml/dak. olanhastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Kreatinin klerensi <15 ml/dak. olan hastalardakullanılması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 5.2Farmakokinetik özellikler).

Rivaroksaban'ın plazma konsantrasyonlarını artıran diğer ilaçları eş zamanlı olarak alan böbrek yetmezliği olan hastalarda ONAXAN® dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler:

Azol-antimikotikler (ör. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ve posakonazol) ya da HIV proteaz inhibitörleri (ör. ritonavir) ile eşzamanlı sistematik tedavi gören hastalardaONAXAN® önerilmemektedir. Bu etkin maddeler hem CYP3A4'ün, hem de P-gp'ningüçlü inhibitörleridir. Bu nedenle, bu ilaçlar rivaroksaban plazma konsantrasyonunuklinik olarak önemli derecede artırabilir (ortalama 2,6 kat); bu da kanama riskindeyükselmeye yol açabilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğeretkileşim şekilleri).

Hastalar, non-steroidal anti-inflamatuvar tıbbi ürünler (NSAİİ'lar), asetilsalisilik asit, trombosit agregasyon inhibitörleri veya seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI)veya serotonin norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI) gibi hemostazı etkileyen tıbbiürünlerle eş zamanlı olarak tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır. Ülseratif gastrointestinalhastalık riski olan hastalarda uygun bir proflaktik tedavi düşünülebilir (bkz. Bölüm 4.5Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Diğer kanama riski faktörluertegüvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Rivaroksaban, diğer antitrombotikler gibi, kanama riskinin arttığı aşağıdaki durumlarda önerilmemektedir:

7/35

• Konjenital ya da edinilmiş kanama bozuklukları

• Kontrolsüz ciddi arteriyel hipertansiyon

• Aktif ülser olmaksızın potansiyel olarak kanama komplikasyonuna yol açabilecek diğergastrointestinal hastalıklar (ör. inflamatuar bağırsak hastalığı, özofajit, gastrit vegaströzofageal reflü hastalığı)

• Vasküler retinopati

• Bronşiektazi ya da pulmoner kanama öyküsü

Prostetik kalp kapakçığı olan hastalar:

Rivaroksaban, yakın zamanda transkateter aort kapak replasmanı (TAVR) geçirmiş hastalarda tromboprofilaksi için kullanılmamalıdır. Prostetik kalp kapakçıkları olanhastalarda rivaroksabanın güvenliliği ve etkililiğine ilişkin çalışma yapılmamıştır;dolayısıyla rivaroksabanın bu hasta popülasyonu için yeterli anti-koagülasyon sağladığınıdestekleyen veri mevcut değildir. Bu hastalar için ONAXAN® ile tedaviönerilmemektedir.

Antifosfolipid sendromlu hastalar

Antifosfolipid sendromu tanısı ve tromboz öyküsü bulunan hastalarda, rivaroksaban dahil olmak üzere direkt etkili oral antikoagülan (DOAK) kullanımı önerilmez. Özellikle üçlüpozitif (lupus antikoagülan, antikardiyolipin antikorları ve anti-beta 2-glikoprotein Iantikorları) hastalarda, DOAK tedavisi, K vitamin antagonisti tedavisine kıyasla, dahayüksek oranda rekürren trombotik olaylarla ilişkili olabilir.

Perkütan koroner girişim sırasında stent yerleştirilen non-valvüler atriyal fibrilasyonlu hastalar:

Klinik veriler, birincil hedefi, perkütan koroner girişim sırasında stent yerleştirilen non-valvüler atriyal fibrilasyonlu hastalarda güvenliliği değerlendirmek olan girişimsel bir çalışmadan elde edilmektedir. Bu popülasyondaki etkililik verileri sınırlıdır (bkz. Bölüm4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 5.1 Farmakodinamik özellikler). İnme/geçici iskemikatak (GİA) öyküsü olan hastalara ilişkin veri mevcut değildir.

Hemodinamik açıdan stabil olmayan PE hastaları veya tromboliz ya da pulmoner embolektomi gereken hastalar:

Rivaroksabanın hemodinamik açıdan stabil olmayan veya tromboliz ya da pulmoner embolektomi uygulanması söz konusu olan pulmoner embolizm tanılı hastalardakigüvenlilik ve etkililiği belirlenmemiş olduğundan, ONAXAN® bu gibi klinik durumlardafraksiyone olmayan (standart) heparine alternatif olarak önerilmemektedir.

Spinal/epidural anestezi veya ponksiyon:

Nöraksiyal anestezi (spinal/epidural anestezi) ya da spinal/epidural ponksiyon uygulandığında, tromboembolik komplikasyonların önlenmesi için antitrombotik ajanlarla

8/35

tedavi gören hastalarda, uzun dönemli veya kalıcı paralizi ile sonuçlanabilecek epidural ya da spinal hematom gelişme riski meydana gelir.

Bu olaylara ilişkin risk, ameliyat sonrası kalıcı epidural kateterlerin kullanımı sırasında ya da hemostazı etkileyen tıbbi ürünlerin eşzamanlı kullanımıyla artabilir. Bu risk,travmatik ya da tekrarlanan epidural veya spinal ponksiyon ile de artabilir.

Hastaların nörolojik bozukluğa dair belirti ve semptomlar yönünden (örn. bacaklarda hissizlik ya da güçsüzlük, bağırsak veya mesane işlev bozuklukları) karşı sık sıkizlenmesi gerekmektedir. Eğer nörolojik bozukluk tespit edilirse, acil tanı ve tedavigerekir. Antikoagüle olmuş hastalarda veya tromboprofilaksi için antikoagüle edilecekhastalarda nöraksiyal müdahaleden önce, doktorun riske karşı olası faydayıdeğerlendirmesi gerekir. Bu durumlarda rivaroksaban 20 mg'ın kullanımı ile ilgili klinikdeneyim bulunmamaktadır.

Rivaroksaban ve nöraksiyal (epidural/spinal) anestezi veya spinal ponksiyonun eş zamanlı kullanımıyla ilişkilendirilen potansiyel kanama riskini azaltmak için rivaroksabanınfarmakokinetik profili göz önünde bulundurulmalıdır. Rivaroksabanın antikoagülanetkisinin düşük olduğu tahmin edildiğinde, epidural kateter veya lomber ponksiyonyerleştirme veya çıkarma işlemi en iyi şekilde yapılır. Bununla birlikte, her hastadayeterli oranda düşük antikoagülan etkiye ulaşma süresi kesin olarak bilinmemektedir.

Epidural kateterin çıkarılması için ve genel farmakokinetik özelliklere dayalı olarak, son rivaroksaban uygulamasından sonra yarılanma ömrünün en az 2 katı oranda bir süre, yanigenç hastalarda en az 18 saat, yaşlı hastalarda ise 26 saat geçmelidir (bkz. Bölüm 5.2Farmakokinetik özellikler). Bir sonraki rivaroksaban dozu, kateterin çıkarılmasınınüzerinden en az 6 saat geçtikten sonra uygulanmalıdır.

Travmatik ponksiyon meydana geldiği takdirde, rivaroksaban uygulaması 24 saat ertelenmelidir.

İnvazif prosedürler ve cerrahi müdahale öncesinde ve sonrasında doz önerileri:

İnvazif bir işlem ya da cerrahi girişim gerektiğinde, rivaroksaban 20 mg mümkün ise ve hekimin klinik kararına göre girişimden en az 24 saat önce kesilmelidir.

Prosedür geciktirilemeyecek ise, müdahalenin aciliyetine karşı artan kanama riski değerlendirilmelidir.

ONAXAN®, klinik durumun izin vermesi ve tedavi eden doktorun belirlediği şekilde yeterli hemostaz gerçekleştirilmesi koşuluyla, invazif prosedür veya cerrahi müdahaleden sonramümkün olan en kısa sürede yeniden başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetiközellikler).

Geriyatrik popülasyon:

^İlerley^en ya,ş^{ta hemora}j^{ik risk} artabdA (Mz. ^Böl^üm A2 ^Farmakokm^{etik Özellikler)}.

9/35

Dermatolojik reaksiyonlar:

Rivaroksaban kullanımıyla ilişkili olarak pazarlama sonrası gözetim sırasında Stevens-Johnson sendromu/toksik epidermal nekroliz ve DRESS sendromu dahil olmak üzere, ciddi deri reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Hastalar bureaksiyonlar ile ilgili en yüksek riski tedavi sürecinin başlarında taşımaktadır: reaksiyonbaşlangıcı vakaların büyük bölümünde tedavinin ilk haftalarında meydana gelmektedir.Rivaroksaban, ciddi deri döküntüsü (örn. yayılan, yoğun ve/veya kabarcıklanan) veyamukozal lezyonlarla bağlantılı başka bir hipersensitivite emaresi ilk belirdiğindekesilmelidir.

Yardımcı maddeler ile ilgili bilgi:

ONAXAN® laktoz içerir. Nadir kalıtımsal laktoz ya da galaktoz intoleransı (Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyonu) olan hastaların bu ilacı kullanmamalarıgerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CYP3A4 ve P-gp inhibitörleri:

Rivaroksabanın ketokonazol (günde bir kez 400 mg) veya ritonavir ile (günde iki kez 600 mg) eş zamanlı kullanımı, farmakodinamik etkilerde kanama riskinin artmasına yolaçabilecek anlamlı artışlarla birlikte, ortalama rivaroksaban EAA'sında 2,6 kat / 2,5 katartışa ve ortalama rivaroksaban Cmaks'ında 1,7 kat / 1,6 kat artışa yol açmıştır. Bunedenle, ONAXAN®'ın eşzamanlı olarak ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol veposakonazol gibi azol antimikotikler ya da HIV proteaz inhibitörleri ile sistemik tedavigören hastalarda kullanılması önerilmemektedir. Bu etkin maddeler CYP3A4 ve P-gp'ningüçlü inhibitörleridir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

CYP3A4 veya P-gp gibi rivaroksaban eliminasyon yolaklarından sadece birini kuvvetli bir şekilde inhibe eden aktif maddelerin, rivaroksaban plazma konsantrasyonlarını daha azoranda artırması beklenmektedir. Örneğin güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ve orta derecedebir P-gp inhibitörü olarak kabul edilen klaritromisin (günde iki kez 500 mg), ortalamarivaroksaban EAA'sında 1,5 kat ve Cmaks'ında 1,4 kat artışa yol açar. Klaritromisin ileetkileşimin çoğu hastada klinik olarak anlamlı olması muhtemel olmamakla birlikte,yüksek risk taşıyan hastalarda potansiyel olarak anlamlı olabilir. (Böbrek yetmezliği olanhastalar için bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

CYP3A4 ve P-gp'yi orta derecede inhibe eden eritromisin (500 mg günde üç kez), ortalama rivaroksaban EAA'sı ve Cmaks'ında 1,3 kat artışa neden olur. Eritromisin ileetkileşimin çoğu hastada klinik olarak anlamlı olması muhtemel olmamakla birlikte,yüksek risk taşıyan hastalarda potansiyel olarak anlamlı olabilir.

Hafif böbrek yetmezliği olanlarda, eritromisin (günde üç kez 500 mg), normal böbrek fonksiyonuna sahip olanlara kıyasla, ortalama rivaroksaban EAA'sında 1,8 kat artışa veCmaks'ında 1,6 kat artışa yol açmıştır. Orta derecede böbrek yetmezliği olanlarda

10/35

eritromisin, normal böbrek fonksiyonuna sahip olanlara kıyasla, ortalama rivaroksaban EAA'sında 2 kat artışa ve Cmaks'ında 1,6 kat artışa yol açmıştır. Eritromisin böbrekyetmezliğine ek bir etki yaratmıştır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).Orta dereceli CYP3A4 inhibitörü olarak değerlendirilen flukonazol (günde bir kez 400mg), ortalama rivaroksaban EAA değerinde 4 ve Cmaks değerinde 1,3 kat artışa yol açar.Flukonazol ile etkileşimin çoğu hastada klinik olarak anlamlı olması muhtemelolmamakla birlikte, yüksek risk taşıyan hastalarda potansiyel olarak anlamlı olabilir(Böbrek yetmezliği olan hastalar için, bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri).

Dronedaron ile mevcut klinik verilerin sınırlı olduğu göz önüne alındığında, rivaroksaban ile aynı anda uygulamadan kaçınılmalıdır.

Antikoagülanlar:

Enoksaparin (40 mg tek doz) ile rivaroksabanın (10 mg tek doz) kombine kullanımından sonra, pıhtılaşma testlerine (PTZ, aPTT) ilave bir etkisi olmaksızın anti faktör Xaaktivitesine ilave etki gözlenmiştir. Enoksaparin, rivaroksabanın farmakokinetiğinietkilemez. Artan kanama riski nedeniyle, diğer antikoagülanlarla eşzamanlı tedavi görenhastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri).

NSAİİ/trombosit agregasyon inhibitörleri:

Rivaroksaban (15 mg) ve 500 mg naproksenin eşzamanlı uygulanmasından sonra kanama zamanında klinik olarak önemli bir uzama gözlenmemiştir. Bununla beraber, daha belirginfarmakodinamik cevap veren bireyler olabilir.

Rivaroksaban 500 mg asetilsalisilik asit ile birlikte uygulandığında klinik olarak anlamlı farmakokinetik veya farmakodinamik etkileşimler gözlemlenmemiştir.

Klopidogrel (300 mg yükleme dozu, ardından 75 mg idame dozu) rivaroksaban 15 mg ile farmakokinetik bir etkileşim göstermez, ancak hastaların bir alt grubunda kanamazamanında trombosit agregasyonu, P-selektin ya da GPIIb / IIIa reseptör seviyesi ilekorele olmayan artış gözlenmiştir.

Hastalar NSAİİ'lar (asetilsalisilik asit dahil) ve trombosit agregasyon inhibitörleri ile eş zamanlı olarak tedavi görüyorsa dikkatli olunmalıdır, zira bu tıbbi ürünler tipik olarakkanama riskini artırmaktadır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

SSRI'lar/SNRI'lar

:

Diğer antikoagülanlarda olduğu gibi, trombositler üzerindeki bildirilmiş etkileri nedeniyle SSRI veya SNRI'ların eş zamanlı kullanımı durumunda hastaların kanama riskininyükselme olasılığı bulunmaktadır. Rivaroksaban klinik programında eş zamanlıkullanıldığında, tüm tedavi gruplarında majör veya non-majör klinik olarak anlamlı

kanama oranlarının sayısal olarak daha yüksek olduğu gözlenmiştir.

11/35

Varfarin:

Hastaların vitamin K antagonisti varfarinden (INR 2-3) rivaroksabana (20 mg) ya da rivaroksaban'dan (20 mg) varfarine (INR 2-3) değiştirilmesi PTZ/INR (Neoplastin) testindebeklenenden fazla artışa (INR değerleri 12'ye varan münferit değerlere) yol açmıştır, bunakarşılık aPTT, faktör Xa (FXa) aktivite inhibisyonu ve endojen trombin potansiyeliüzerinde aditif etkileri olmuştur.

Değişim periyodu sırasında, rivaroksabanın farmakodinamik etkileri test edilmek istendiğinde, anti-faktör Xa aktivitesi, PiCT (Prothrombinase-induced Clotting Time) veHepTest® kullanılabilir; bu testler varfarinden etkilenmez. Varfarinin kesilmesinden sonra4. günden itibaren tüm testler (PT, aPTT, Faktör Xa aktivitesi inhibisyonu ve ETP)yalnızca rivaroksaban etkisini yansıtır.

Değişim periyodu sırasında varfarinin farmakodinamik etkileri test edilmek istendiğinde, rivaroksaban Cvadi (önceki rivaroksaban dozundan 24 saat sonra) değerinde INR ölçümüyapılabilir; bu nokta bu testin rivaroksabandan en az etkilendiği noktadır. Varfarin verivaroksaban arasında farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.

CYP3A4 indükleyicileri:

Rivaroksabanın güçlü CYP3A4 indükleyicisi rifampisin ile beraber uygulanması, ortalama rivaroksaban EAA'sında yaklaşık %50 azalma ile farmakodinamik etkilerinde paralel birazalmaya neden olur. Rivaroksabanın diğer güçlü CYP3A4 indükleyicileri (ör. fenitoin,karbamazepin, fenobarbital ya da St. John bitkisi (sarı kantaron otu

(Hypericumperforatum))

ile eş zamanlı kullanımı da rivaroksaban plazma konsantrasyonunda azalmayayol açabilir. Bu nedenle, hasta tromboz belirti ve semptomları açısından yakındanizlenmediği sürece, güçlü CYP3A4 indükleyicileriyle eşzamanlı uygulamadankaçınılmalıdır.

Diğer eş zamanlı tedaviler:

Rivaroksaban, ile midazolam (CYP3A4 substratı), digoksin (P-glikoprotein substratı), atorvastatin (CYP3A4 ve P-gp substratı) ya da omeprazol (proton pompası inhibitörü),arasında eşzamanlı uygulandığında klinik olarak anlamlı farmakokinetik ya dafarmakodinamik etkileşim gözlenmemiştir. Rivaroksaban CYP3A4 gibi majör CYPizoformlarını inhibe etmez ve indüklemez.

Laboratuvar parametreleri:

Rivaroksaban'ın etki mekanizmasına uygun olarak beklendiği üzere, pıhtılaşma parametresi testleri (ör. PTZ, aPTT, Hep Test®) etkilenmektedir (bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamiközellikler).

4.6 Gebelik ve laktssyon

Gebelik kategorisi: C

12/35Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar / Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar rivaroksaban ile tedavi süresince gebe kalmaktan kaçınmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda rivaroksabanın güvenlilik ve etkililiği bilinmemektedir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar, üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). Olası üreme toksisitesi, doğal olarakmeydana gelen kanama riski ve rivaroksabanın plasentaya geçtiği yönündeki verilernedeniyle ONAXAN® gebelikte kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Laktasyon dönemi

Rivaroksabanın emziren kadınlarda etkililik ve güvenliliği bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen veriler, rivaroksabanın süte geçtiğini göstermektedir. Bu nedenle ONAXAN^®emzirme döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar). Emzirmeyibırakma veya tedaviyi kesme/tedaviden kaçınma yönünde karar verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Fertilite üzerindeki etkileri değerlendirmek üzere insanlarda özel rivaroksaban araştırması yürütülmemiştir. Sıçanlarda erkek ve dişi fertilitesine ilişkin bir çalışmada, hiçbir etkigözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ONAXAN®'ın araç veya makine kullanma yeteneği üzerinde önemsiz bir etkisi vardır. Senkop (sıklık: yaygın olmayan) ve baş dönmesi (sıklık: yaygın) gibi advers reaksiyonlarbildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Bu advers reaksiyonların görüldüğühastalar araç ya da makine kullanmamalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

Rivaroksabanın güvenliliği, rivaroksabana maruz bırakılan 53.103 hastanın dahil olduğu on üç faz III çalışmada değerlendirilmiştir (bkz. Tablo 1).

13/35

Tablo 1: Faz III çalışmalarında çalışılan hasta sayısı, toplam günlük doz ve maksimum tedavi süresi

Endikasyon Hasta sayısı* Toplam günlük doz Maksimum tedavi süresi Elektif kalça veya diz replasman cerrahisi geçiren yetişkin hastalardavenöz tromboembolizmin (VTE)önlenmesi. 6.097 10 mg 39 gün Uzun süreli yatan hastalarda venöz tromboembolizminönlenmesi 3.997 10 mg 39 gün Derin Ven Trombozu (DVT) ve Pulmoner Embolizmin (PE)tedavisi ve nüksün önlenmesi 6.790 1 - 21. gün: 30 mg 22. gün vedevamında: 20 mgEn az 6 ay sonra:10 mg veya 20 mg 21 ay Non-valvülar atrial fibrilasyon hastalarında inme ve sistemikembolizmin önlenmesi 7.750 20 mg 41 ay Akut koroner sendrom (AKS) sonrasında hastalardaaterotrombotik olayların önlenmesi 10.225 ASA veya ASA + klopidogrel veyatiklopidin ile birlikteuygulanmak üzeresırasıyla 5 mg veya10 mg 31 ay KAH/PAH'lı hastalarda aterotrombotik olayların önlenmesi 18.244 ASA ile birlikte uygulanmak üzere 5mg veya tek başına10 mg 47 ay *En az bir doz rivaroksabana maruz kalan hastalar

Rivaroksaban alan hastalarda en yaygın olarak bildirilen advers reaksiyon kanamadır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve 'Seçilen advers reaksiyonlarınaçıklaması') (Tablo 2). En yaygın olarak bildirilen kanamalar epistaksis (%4,5) vegastrointestinal kanal hemorajisidir (%3,8).

14/35Tablo 2: Tamamlanmış faz III çalışmaları boyunca rivaroksabana maruz kalan hastalarda kanama* ve anemi olaylarının oranı

Endikasyon Herhangi bir kanama Anemi Elektif kalça veya diz replasman cerrahisi geçiren erişkin hastalarda venöztromboembolizmin (VTE) önlenmesi Hastaların %6,8'i Hastaların %5,9'u Uzun süreli yatan hastalarda venöz tromboembolizmin önlenmesi Hastaların %12,6'sı Hastaların %2,1'i DVT, PE tedavisi ve rekürrensin önlenmesi Hastaların %23'ü Hastaların %1,6'sı Non-valvüler atriyal fibrilasyon hastalarında inme ve sistemikembolizmin önlenmesi 100 hasta-yılı başına 28 100 hasta-yılı başına 2,5 AKS'den sonra hastalarda aterotrombotik olayların önlenmesi 100 hasta-yılı başına 22 100 hasta-yılı başına 1,4 KAH/PAH'lı hastalarda aterotrombotik olayların önlenmesi 100 hasta-yılı başına 6,7 100 hasta-yılı başına 0,15** * Tüm rivaroksaban çalışmaları için, bütün canama olayları toplanır, bildirilir ve karara bağlanır.

** COMPASS çalışmasında, advers olay toplanmasına yönelik seçici yaklaşım uygulandığı için düşük bir anemi insidansı mevcuttur.

Rivaroksaban kullanımında bildirilen advers ilaç reaksiyonlarının sıklıkları aşağıda özetlenmiştir. İstenmeyen etkiler, her bir sıklık grubunda azalan ciddiyet derecesinegöre sıralanmıştır. Sıklıklar çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygınolmayan (>1/1000 ila <1/100), seyrek (>1/10000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10000)ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmıştır.

Faz III klinik çalışmalarında veya pazarlama sonrası kullanımı boyunca hastalarda bildirilen tüm advers reaksiyonlar*Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi (ilgili laboratuvar parametreleri dahil)

Yaygın olmayan: Trombositoz (trombosit sayısı artışı dahil)^A, Trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Belge DoAİxkeswrMsitck-ebys

Çok seyrek: Anafilaktik şok da dahil olmak üzere anafilaktik reaksiyonlar

20/35Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı

Yaygın olmayan: Serebral ve intrakraniyal kanama, senkop

Göz hastalıkları

Yaygın: Göz kanaması (konjunktival kanama dahil)

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Taşikardi

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon, hematom

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Epistaksis, hemoptizi

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Jinjival kanama, gastrointestinal sistem kanaması (rektal kanama dahil), abdominal ve gastrointestinal ağrı, dispepsi, bulantı, konstipasyon^A, diyare, kusma^AYaygın olmayan: Ağız kuruluğu

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın: Transaminaz artışı

Yaygın olmayan: Karaciğer yetmezliği, bilirubin artışı, kan alkalen fosfataz artışı^A, GGT artışı^A

Seyrek: Sarılık, konjuge bilirubin artışı (eş zamanlı ALT artışı ile veya ALT artışı olmadan), kolestaz, hepatit (hepatoselüler yaralanma dahil)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Kaşıntı (nadiren jeneralize kaşıntı dahil), döküntü, ekimoz, deri ve derialtında kanama

Yaygın olmayan: Ürtiker

Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu/ Toksik Epidermal Nekroliz, DRESS sendromu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın: Ekstremite ağrısı^A Yaygın olmayan: HemartrozSeyrek: Kas kanaması

Bilinmiyor: Kanamaya sekonder kompartman sendromu

Belge DoBöftrek^ZVe⁶i«MF^Olft ^ahastaHkJan^x Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Yaygın: Ürogenital sistem kanaması (hematüri ve menoraji^B dahil), renal bozukluk^A (kan

21/35

kreatinin artışı, kan üre artışı dahil)

Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği/hipoperfüzyona neden olacak kadar kanamaya sekonder akut böbrek yetmezliği

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Ateş^A, periferik ödem, genel güç ve enerjide azalma (yorgunluk ve asteni dahil) Yaygın olmayan: İyi hissetmeme (malezi dahil)

Seyrek: Lokalize ödem^A

Araştırmalar

Yaygın olmayan: LDH artışı^A, lipaz artışı^A, amilaz artışı^A

Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre bağlı komplikasyonlar

Yaygın: Prosedür sonrası kanama (postoperatif anemi ve yara kanaması da dahil), kontüzyon, yara yeri sızıntısı^ASeyrek: Vasküler psödoanevrizma^C

^A: Elektif kalça veya diz protezi replasman cerrahisi geçiren yetişkin hastalarda VTE'nin önlenmesinde gözlenmiştir.

^B: <55 yaş kadınlarda çok yaygın olarak DVT, PE tedavisi ve nüksün önlenmesinde gözlenmiştir.

^C: AKS sonrası (perkütan koroner girişimin ardından) hastalarda aterotrombotik olayların önlenmesinde yaygın olmayan olarak gözlenmiştir.

*Advers olay toplanmasında önceden tanımlanan seçici bir yaklaşım uygulanmıştır. Advers reaksiyonların insidansı artmadığı ve yeni advers reaksiyon saptanmadığı için,burada belirtilen frekans hesaplamasına COMPASS çalışması verileri dahil edilmemiştir.

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Farmakolojik etki mekanizmasına bağlı olarak, ONAXAN® kullanımı posthemorajik anemi ile sonuçlanabilecek, herhangi bir doku ve organda gelişebilecek açık ya da gizlikanama riskinde artışla ilişkili olabilir. Bulgular, semptomlar ve şiddet (olası birölümcül sonlanım dahil), kanamanın ve/veya aneminin yeri, derecesi ya da boyutunagöre değişecektir (bkz. Bölüm 4.9 Doz aşımı ve tedavisi-Kanamanın kontrolü).

Klinik çalışmalarda, mukozal kanamalar (epistaksis, dişeti kanaması, gastrointestinal kanama, anormal vajinal veya artan adet kanaması dahil genitoüriner kanama gibi) veanemi, VKA tedavisiyle kıyaslandığında uzun süreli rivaroksaban tedavisinde daha sıkgörülmüştür. Bu yüzden, yeterli klinik gözetime ek olarak, hemoglobin/hematokriteyönelik laboratuvar testleri, gizli kanamayı tespit etmek ve uygun olduğu kararı verildiğiüzere açık kanamanın klinik açıdan anlamının miktarını tayin etmek için çok değerli

Belge Doama Kodu: IZW56M0FyZmxXM0FyaklUaklURG83ZlAx Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ePys

olabilir. Kanama riski belirli hasta gruplarında örn. kontrol edilmeyen şiddetli arteriyel hipertansiyon ve/veya hemostazı etkileyen eş zamanlı tedavilerde artabilir (bkz. Bölüm

22/35

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri / Kanama riski). Adet kanaması şiddetlenebilir ve/veya uzayabilir.

Hemorajik komplikasyonlar güçsüzlük, solukluk, baş dönmesi, baş ağrısı ya da açıklanamayan şişlikler, dispne ve açıklanamayan şok olarak görülebilir. Bazıolgularda, aneminin bir sonucu olarak göğüs ağrısı veya angina pektoris gibi kardiyakiskemi semptomları gözlenmiştir.

Rivaroksaban ile kompartman sendromu ve hipoperfüzyon nedeniyle renal yetmezlik gibi şiddetli kanamaya bağlı gelişen komplikasyonlar bildirilmiştir. Bu nedenle,antikoagülan kullanan her hasta değerlendirilirken hemoraji olasılığı düşünülmelidir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonuTürkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 3599).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Kanama komplikasyonları ya da diğer advers reaksiyonlar olmaksızın 600 mg doza dek seyrek doz aşımı vakaları bildirilmiştir. Sınırlı emilimi nedeniyle 50 mg ve üzerindekisupraterapötik dozlarda ortalama plazma maruziyetinde daha fazla artışın görülmediğitavan etkisi beklenmektedir.

Rivaroksabanın farmakodinamik etkisini antagonize eden spesifik bir antidot bulunmamaktadır. Rivaroksaban doz aşımı durumunda emilimi azaltmak için aktif kömürkullanımı düşünülebilir.

Kanamanın kontrolü:

Rivaroksaban kullanan bir hastada kanama komplikasyonu meydana gelirse, bir sonraki rivaroksaban uygulaması geciktirilmeli ya da tedavi uygun şekildesonlandırılmalıdır. Rivaroksabanın yarılanma ömrü yaklaşık 5-13 saattir (bkz. Bölüm 5.2Farmakokinetik özellikler). Kanamanın kontrolü kanamanın yerine ve şiddetine göreuyarlanmalıdır. Gerektiğinde mekanik kompresyon (örn. şiddetli epistaksis olgusunda),kanama kontrolü işlemleri ile birlikte cerrahi hemostaz, sıvı replasmanı vehemodinamik destek, kan ürünleri (anemi ya da koagülopatiye göre kırmızı kan hücresiveya taze donmuş plazma) ya da trombosit gibi uygun semptomatik tedaviuygulanmalıdır.

Yukarıdaki önlemler ile kanama kontrol edilemez ise, protrombin kompleks konsantresi

(PCC), aktive protrombin kompleks konsantresi (APCC) ya da rekombinant faktör VIIa

23/35

(r-FVIIa) gibi spesifik prokoagülan geri dönüştürücü ajan kullanımı düşünülmelidir. Ancak, rivaroksaban kullanan kişilerde bu ürünlerin kullanımına ilişkin mevcut klinikdeneyim çok sınırlıdır.

Öneri, sınırlı klinik olmayan verilere de dayanmaktadır. Rekombinant Faktör VIIa'nın yeniden doz ayarlaması düşünülebilir ve kanamanın iyileşmesine dayalı olarak titreedilebilir. Yerel bulunabilirliğe bağlı olarak, majör kanama durumunda bir hematolojiuzmanı ile konsültasyon düşünülmelidir (bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

Protamin sülfat ve K vitamininin rivaroksabanın antikoagülan aktivitesini etkilemesi beklenmemektedir. Rivaroksaban alan hastalarda traneksamik asitle deneyim sınırlıolup, aminokaproik asit ve aprotinin ile deneyim bulunmamaktadır. Rivaroksaban alankişilerde, sistemik hemostatik desmopresinin kullanımıyla ilgili olarak fayda açısındanbilimsel gerekçe veya deneyim bulunmamaktadır. Plazma proteinlerine yüksek orandabağlanması nedeniyle rivaroksabanın diyaliz edilebilmesi beklenmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antitrombotik ajanlar, direkt faktör Xa inhibitörleri ATC kodu: B01AF01

Etki mekanizması:

Rivaroksaban oral biyoyararlanımı olan oldukça selektif direkt bir faktör Xa (FXa) inhibitörüdür.

Faktör Xa'nın inhibisyonu, hem trombin oluşumunu hem de tromboz gelişimini inhibe ederek kan koagülasyon kaskadının intrinsik ve ekstrinsik yolağını kesmektedir.Rivaroksaban trombini (aktive faktör II) inhibe etmez ve trombositler üzerinde hiçbiretki gösterilememiştir.

Farmakodinamik etkiler:

İnsanlarda faktör Xa aktivitesinin doza bağımlı şekilde inhibe olduğu gözlenmiştir. Eğer testteNeoplastin® kullanılır ise, protrombin zamanı (PTZ), plazma

konsantrasyonları (r değeri 0,98'e eşit) ile yakın ilişkili olarak doza bağımlı şekilde rivaroksabandan etkilenir. Diğer reaktifler farklı sonuçlar sağlayacaktır. UluslararasıNormalizasyon Oranı (INR) sadece kumarinler için kalibre ve valide edildiğinden veherhangi bir diğer antikoagülan için kullanılamadığından, PTZ okuması saniyeler içindeyapılmalıdır.

DVT ve PE tedavisi ile rekürren DVT ve PE önlenmesi için rivaroksaban kullanan hastalarda günde 2 kez 15 mg ya da günde tek doz 20 mg tablet alımından 2-4 saat

Bdge

Dogmi^u^^^^MM^-^

saniye ve 15-30 saniye arasında değişmiştir. En düşük ilaç konsantrasyonunda (tablet

24/35

alımından 8-16 saat sonra) günde iki kez alınan 15 mg için 5/95 yüzdeleri 14 ile 24 saniye aralığında ve günde bir kez alınan 20 mg için (tablet alımından 18-30 saat sonra)13 ile 20 saniye aralığında olmuştur.

Non-valvüler atrial fibrilasyonu olan ve inme ve sistemik embolizmin önlenmesi için rivaroksaban kullanan hastalarda günde tek doz 20 mg tablet ya da orta derecede böbrekyetmezliğinde günde tek doz 15 mg alımından 1-4 saat sonra (maksimum etkizamanında), 5/95 persantil PTZ (Neoplastin) sırasıyla 14-40 saniye ve 10-50 saniyearasında değişmektedir. En düşük ilaç konsantrasyonunda (tablet alımından 16-36 saatsonra) 5/95 persantil günde bir kez 20 mg ile tedavi edilen hastalarda 12 ile 26 saniyearalığında ve orta şiddette böbrek yetmezliği olan günde bir kez 15 mg ile tedavi edilenhastalarda 12 ile 26 saniye aralığındadır.

Sağlıklı yetişkin gönüllülerde (n=22) rivaroksabanın farmakodinamik özelliklerinin geri çevrilmesine ilişkin bir klinik farmakoloji çalışmasında, 3 faktörlü bir PCC (II, IX ve XFaktörleri) ve 4 faktörlü bir PCC (II, VII, IX ve X Faktörleri) olmak üzere iki farklı PCCtipinin tek dozlarının (50 IU/kg) etkileri değerlendirilmiştir. 3 faktörlü PCC, ortalamaNeoplastin PT değerlerini 30 dakika içinde yaklaşık 1 saniye azaltırken, 4 faktörlü PCCile yaklaşık 3,5 saniyelik düşüşler gözlenmiştir. Buna karşın, 3 faktörlü PCC, 4 faktörlüPCC'ye kıyasla, endojen trombin oluşumunda değişiklikleri geri çevirme üzerinde dahabüyük ve daha hızlı bir genel etki yapmıştır (bkz. Bölüm 4.9 Doz aşımı ve tedavisi).

Aktive edilmiş parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) ve HepTest® de doza bağımlı şekilde uzamaktadır ancak, rivaroksabanın farmakodinamik etkisini değerlendirmek içinönerilmemektedirler. Klinik rutinde rivaroksaban ile tedavi sırasında koagülasyonparametrelerinin izlenmesine gerek yoktur. Ancak, klinik olarak endike olduğundarivaroksaban seviyeleri kalibre edilmiş kantitatif anti-faktör Xa testleriyle ölçülebilir(bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Non-valvüler atrial fibrilasyonu olan hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesi

Rivaroksaban klinik programı non-valvüler atrial fibrilasyon (AF) hastalarında inme ve sistemik embolizmin önlenmesinde rivaroksaban etkililiğini göstermek içintasarlanmıştır.

Çift kör pivot ROCKET AF çalışmasında 14.264 hasta ya rivaroksaban 20 mg oral günde tek doz (orta derecede renal yetmezliği olan kreatinin klerensi:30-49 ml/dk

hastalarında 15 mg oral günde tek doz) ya da INR hedefi 2,5 (terapötik aralık 2,0 -3,0) olacak şekilde varfarin tedavisine randomize edilmiştir. Tedavideki medyan zaman 19ay olup toplam tedavi süresi 41 aya kadar sürmüştür.

^Hastaların %^34,9'^{u ase}tii ^{salisilik asit tedavisi ve} %n^,4'^{ü amiodaron dahil sınıf} m

Belgey aklURG83ZlAx Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Birincil kompozit sonlanım noktası olan inme ve SSS (santral sinir sistemi) ile ilgili

25/35

olmayan sistemik embolizm için rivaroksaban, varfarin ile benzer etkili olmuştur. Tedavi uygulanmakta olan protokole göre popülasyonda inme veya sistemik embolizm,rivaroksaban kullanan 188 hastada (yılda %1,71) ve varfarin kullanan 241 hastadagerçekleşmiştir (yılda %2,16) (benzerlik için HR 0,79; %95 GA, 0,66 - 0,96; p<0,001).ITT'ye göre analiz edilen tüm randomize hastalar arasında birincil olaylar rivaroksabankullanımında 269 (yılda %2,12) ve varfarin (yılda %2,42) kullanımında 306 olarakgerçekleşmiştir (HR 0,88; %95 GA, 0,74 - 1,03; benzerlik için p<0,001; üstünlük içinp=0,117). ITT analizinde hiyerarşik sırada test edildiği şekilde ikincil son noktalarınsonuçları Tablo 3'de gösterilmiştir.

Varfarin grubundaki hastalar arasında, INR değerleri zamanın ortalama %55'inde terapötik aralık (2,0 ila 3,0) içindedir (medyan, %58; çeyrekler arası aralık 43 ila 71).Rivaroksabanın etkisi, eşit boyutlarda olan çeyreklerde merkez TTR (2-3 Hedef INRAralığındaki Zaman) düzeyinde farklılık göstermemiştir (etkileşim için p=0,74).Merkeze göre en yüksek çeyreklik içinde, varfarine karşı rivaroksaban ile Tehlike Oranı(HR) 0,74 olmuştur (%95 GA, 0,49-1,12).

Başlıca güvenlilik sonuçlarının insidans oranı (majör ve non-majör klinik olarak anlamlı kanama olayları) her iki tedavi grubu için de benzer olmuştur (bkz. Tablo 4).

26/35

Tablo 4: Faz III ROCKET AF çalışması güvenlilik sonuçları

Çalışma Popülasyonu Non-valvüler atriyal fibrilasyonu olan hastalar ^ Tedavi Dozu Rivaroksaban 20 mg günde birkez (orta derecede böbrek yetmezliğiolan hastalarda 15mg günde bir kez)Olay oranı(100 hasta /yıl) Varfarin hedef INR 2,5 için titre edilmiş(terapötik aralık2,0 - 3,0) Olay oranı (100 hasta /yıl) Tehlike oranı (%95 GA)p değeri Majör ve non-majör klinik olarak anlamlıkanama olayları 1475 (14,91) 1449 (14,52) 1,03 (0,96 - 1,11) 0,442 Majör kanama olayları 395 (3,60) 386 (3,45) 1,04 (0,90 - 1,20) 0,576 Kanamaya bağlı ölüm* 27 (0,24) 55 (0,48) 0,50 (0,31 - 0,79) 0,003 Kritik organ kanaması* 91 (0,82) 133 (1,18) 0,69 (0,53 - 0,91) 0,007 İntrakranial kanama* 55 (0,49) 84 (0,74) 0,67 (0,47 - 0,93) 0,019 Hemoglobin düşüşü* 305 (2,77) 254 (2,26) 1,22 (1,03 - 1,44) 0,019 >2 ünite paketlenmiş kırmızı kan hücresiveya tam kantransfüzyonu* 183 (1,65) 149 (1,32) 1,25 (1,01 - 1,55) 0,044 Non-majör klinik olarak anlamlı kanamaolayları 1185 (11,80) 1151 (11,37) 1,04 (0,96 - 1,13) 0,345 Tüm nedenlere bağlı mortalite 208 (1,87) 250 (2,21) 0,85 (0,70 - 1,02) 0,073

a) *

Tedavi altındaki güvenlilik popülasyonu nominal olarak anlamlı

28/35

Faz III ROCKET AF çalışmasına ek olarak, merkezi sonuç kararı ile tromboembolik olayları ve majör kanamayı içeren prospektif, tek kollu, ruhsatlandırma sonrası, girişimselolmayan, açık etiketli, kohort çalışması (XANTUS) yürütülmüştür. Non-valvüler triyalfibrilasyonlu 6.785 hasta, klinik uygulamada inmenin ve santral sinir sistemi (SSS) dışısistemik embolizmin önlenmesi için kaydolmuştur. Ortalama CHADS₂ ve HAS-BLEDskorları ROCKET AF'de sırasıyla 3,5 ve 2,8 iken, ortalama CHADS₂ ve HAS-BLEDskorlarının ikisi de XANTUS'ta 2,0 olmuştur. Majör kanama, 100 hasta yılında 2,1oranında meydana gelmiştir. Ölümcül kanama 100 hasta yılında 0,2 ve intrakraniyalkanama 100 hasta yılında 0,4 olarak bildirilmiştir. İnme veya SSS dışı sistemik embolizm100 hasta yılında 0,8 olarak kaydedilmiştir.

Klinik uygulamadaki bu gözlemler bu endikasyondaki kanıtlanmış güvenlilik profili ile tutarlıdır.

Kardiyoversiyon geçiren hastalar:

Kardiyovasküler olayların önlenmesi için, rivaroksabanı dozu ayarlanmış VKA ile karşılaştırmak üzere (2:1 şeklinde randomize) kardiyoversiyon planlanan non-valvüler atriyalfibrilasyonlu 1.504 hasta (daha önce oral antikoagülan kullanmamış ve önceden tedavi alan)ile körleştirilmiş sonlanım noktası değerlendirmeli prospektif randomize, açık etiketli, çokmerkezli, keşif amaçlı (exploratory) çalışma (X-VERT) yapılmıştır. TEE kılavuzlu(tedaviden 1 - 5 gün önce) veya konvansiyonel kardiyoversiyon (tedaviden en az üç haftaönce) stratejileri kullanılmıştır. Primer etkililik sonucu (tüm inme, geçici iskemik atak,SSS olmayan sistemik embolizm, miyokard enfarktüsü (MI) ve kardiyovasküler ölüm),rivaroksaban grubunda 5 (%0,5) hastada (n = 978) ve VKA grubunda 5 (%1,0) hastada (n =492; RR 0,50; %95 GA 0,15- 1,73; modifiye ITT popülasyonu) meydana gelmiştir. Temelgüvenlilik sonucu (majör kanama), rivaroksaban (n = 988) ve VKA (n = 499) gruplarındasırasıyla 6 (%0,6) ve 4 (%0,8) hastada meydana gelmiştir (RR 0,76; %95 GA 0.,21-2,67;güvenlilik popülasyonu). Bu keşif amaçlı (exploratory) çalışma kardiyoversiyon ortamındarivaroksaban ve VKA tedavi grupları arasında benzer etkililik ve güvenlilik göstermiştir.

Perkütan koroner girişim (PKG) sırasında stent yerleştirilen non-valvüler atriyal fibrilasyonlu hastalar:

İki rivaroksaban rejimi ve bir VKA rejiminin güvenliliğini karşılaştırmak üzere primer aterosklerotik hastalık için stent yerleştirilen PKG uygulanmış non-valvüler atriyalfibrilasyonlu 2.124 hasta ile randomize, açık etiketli, çok merkezli bir çalışma (PIONEERAF-PKG) yapılmıştır. Hastalar, genel olarak 12 aylık bir tedavi için 1:1:1 şeklinderandomize edilmiştir. İnme veya GİA öyküsü olan hastalar hariç tutulmuştur.

Grup 1 günde bir kez rivaroksaban 15 mg (kreatinin klerensi: 30-49 ml/dk. olan hastalarda günde bir kez 10 mg) ile birlikte P2Y12 inhibitörü almıştır. Grup 2; 1, 6 veya

JBıı belge .. .

_J12aaydboyunfla]güadeiki_ik^r^ar§kfiaban 2,5^ d&rtj D4Pİİ_P(:ikiliYâffit^late^t|edftvi^y_Syani klopidogrel 75 mg [veya alternatif P2Y12 inhibitörü] artı düşük dozda asetilsalisilik asit

[ASA]) ve ardından günde bir kere rivaroksaban 15 mg (veya kreatinin klerensi: 30-49

29/35

ml/dk. olan gönüllülerde 10 mg) artı düşük dozda ASA almıştır. Grup 3; 1, 6 veya 12 ay boyunca dozu ayarlanmış VKA artı DAPT'ın ardından dozu ayarlanmış VKA artı düşükdozda ASA almıştır.

Birincil güvenlilik son noktası olan klinik olarak anlamlı kanama olayları, grup 1, grup 2 ve grup 3'te sırasıyla 109 (%15,7), 117 (%16,6) ve 167 (%24,0) gönüllüde meydana gelmiştir(sırasıyla HR 0,59; %95 GA 0,47-0,76; p<0,001 ve HR 0,63; %95 GA 0,50-0,80; p<0,001).Sekonder sonlanım noktası (kardiyovasküler olaylar birleşimi KV ölüm, MI veya inme), grup1, grup 2 ve grup 3'te sırasıyla 41 (%5,9), 36 (%5,1) ve 36 (%5,2) gönüllüde meydanagelmiştir.

Rivaroksaban rejimlerinden her biri, stent yerleştirilen PKG geçirmiş non-valvüler atriyal fibrilasyon hastalarında VKA rejimine kıyasla, klinik olarak anlamlı kanama olaylarındaanlamlı bir azalma sergilemiştir.

PIONEER AF-PKG'nin primer hedefi, güvenliliği değerlendirmektir. Bu popülasyondaki etkililik verileri (tromboembolik olaylar dahil) sınırlıdır.

DVTve PE tedavisi ve rekürren DVT ve PE'nin önlenmesi

Rivaroksaban klinik programı rivaroksabanın akut DVT ve PE başlangıç ve sürdürme tedavisi ile rekürren DVT ve PE önlenmesinde etkililiğini göstermek içintasarlanmıştır. 12.800'den fazla hasta dört randomize, kontrollü faz III klinik çalışmaya(EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE ve EINSTEIN EXTENSION ve EINSTEIN CHOICE)katılmıştır ve ek olarak EINSTEIN DVT ve EINSTEIN PE çalışmalarının havuzlanmışverisi ile önceden belirlenmiş bir analizi yapılmıştır. Tüm çalışmaların toplam birleşiktedavi süresi 21 aydır.

Einstein DVT çalışmasında 3.449 akut DVT hastası, DVT tedavisi ile rekürren DVT ve PE önlenmesi için çalışılmıştır (semptomatik PE gösteren hastalar bu çalışmanındışında tutulmuştur). Tedavi süresi araştırıcının klinik yargısına göre 3, 6 veya 12 aya kadarsürmüştür. Akut DVT için başlangıçtaki 3 haftalık tedavide 15 mg rivaroksabangünde iki kez uygulanmıştır. Ardından günde tek doz 20 mg rivaroksaban kullanılmıştır.

EINSTEIN PE çalışmasında 4.832 akut PE hastası, PE tedavisi ve rekürren DVT ve PE önlenmesi için çalışılmıştır. Tedavi süresi araştırıcının kararına bağlı olarak 3, 6 veya 12 ayadek sürmüştür.

Başlangıç akut PE tedavisinde günde iki kez 15 mg rivaroksaban 3 hafta kullanılmıştır. Ardından günde tek doz 20 mg rivaroksaban verilmiştir.

EINSTEIN DVT ve EINSTEIN PE çalışmalarında, en az 5 gün boyunca enoksaparin tedavisi

PT/INR terapötik aralığa gelene dek (>2,0) uygulanmıştır. Tedavi PT/INR değerlerinin terapötik aralıkta (2-3) kalmasını sağlayacak biçimde doz ayarı yapılmış K vitamin

30/35

antagonisti ile sürdürülmüştür.

EINSTEIN EXTENSION çalışmasında DVT ya da PE geçirmiş 1.197 hasta rekürren DVT ve PE önlenmesi için çalışılmıştır. 6 ila 12 aylık DVT tedavi süresini tamamlamış hastalarda,araştmcmın klinik yargısına göre ilave 6 veya 12 ay daha tedavi sürdürülmüştür.Rivaroksaban 20 mg günde tek doz rejimi plasebo ile karşılaştırılmıştır.

EINSTEIN DVT, PE ve Extension da önceden belirlenmiş aynı primer ve sekonder etkililik sonuçlarını kullanmıştır. Primer etkililik sonucu rekürren DVT ve ölümcül ya da ölümcülolmayan PE birleşimi olarak tanımlanan semptomatik rekürren VTE olmuştur. Sekonderetkililik sonucu rekürren DVT, ölümcül olmayan PE ve tüm nedenlere bağlı ölümlerinbirleşimi olarak tanımlanmıştır.

EINSTEIN CHOICE çalışmasında, 6-12 aylık antikoagülan tedavisini tamamlamış doanmış semptomatik DVT ve/veya PE'li 3.396 hasta üzerinde, ölümcül PE veyaölümcül olmayan semptomatik rekürren DVT veya PE'nin önlenmesi için çalışılmıştır.Devam eden terapötik dozlu antikoagülan için endike hastalar çalışmanın dışındabırakılmıştır. Tedavi süresi, bireysel randomizasyon tarihine bağlı olarak 12 ay kadardır(medyan: 351 gün). Günde bir kez rivaroksaban 20 mg ve günde bir kez rivaroksaban 10mg, günde bir kez 100 mg asetilsalisilik asit ile karşılaştırılmıştır.

Primer etkililik sonucu, rekürren DVT veya ölümcül ya da ölümcül olmayan PE birleşimi olarak tanımlanan semptomatik rekürren VTE olmuştur.

Einstein DVT çalışmasında (bkz. Tablo 5) rivaroksabanın birincil etkililik neticesi için en az enoksaparin/VKA kadar etkili olduğu gösterilmiştir (p < 0,0001 (eşdeğerlik testi); tehlikeoranı: 0,680 (0,443 - 1,042), p=0,076 (üstünlük testi)). Önceden belirtilen net klinikfaydanın (primer etkililik sonucu artı majör kanama olayları) 0,67 tehlike oranıyla birlikte((%95 GA= 0,47-0,95), nominal p değeri p=0,027) rivaroksaban lehinde olduğubildirilmiştir. INR değerleri, ortalama 189 günlük ortalama tedavi süresi için sürenin%60,3'tür ve 3, 6 ve 12 aylık amaçlanan tedavi süresi gruplarında sırasıyla sürenin %55,4,%60,1 ve %62,8 ile terapötik aralık içinde kalmıştır.

Enoksaparin/VKA grubunda, eşit boyutlu üçlülerde ortalama merkez TTR seviyesi ile rekürren VTE (etkileşim (p=0,932) insidansı arasında net bir ilişki olmamıştır. Merkezegöre en yüksek üçlü dahilinde rivaroksabanın varfarin karşısındaki tehlike oranı 0,69olmuştur (%95 GA, 0,35 - 1,35).

Birincil güvenlilik sonuçlarının görülme oranlarının (majör veya klinik olarak anlamlı non-majör kanama olayları) yanı sıra, ikincil güvenlilik sonuçlarının görülme oranları da (majör kanama olayları) her iki tedavi grubu için benzer olmuştur.

31/35

Tablo 5: Faz III EINSTEIN DVT çalışması etkililik ve güvenlilik sonuçları

Çalışma Popülasyonu Semptomatik akut derin ven trombozu olan 3.449 hasta Rivaroksabana Enoksaparin/VKAb Tedavi Dozu ve Süresi 3, 6 ya da 12 ay 3, 6 ya da 12 ay n=1731 n=1718 Semptomatik rekürren VTE* 36 (%2,1) 51 (%3,0) Semptomatik rekürren PE 20 (%1,2) 18 (%1,0) Semptomatik rekürren DVT 14 (%0,8) 28 (%1,6) Semptomatik PE ve DVT 1 (%0,1) 0 Ölümcül PE/PE dışlanamayan ölüm 4 6 (%0,2) (%0,3) Majör veya klinik olarak 139 138 anlamlı non-majör kanama (%8,1) (%8,1) Majör kanama olayı 14 (%0,8) 20 (%1,2)

a) 3 hafta boyunca günde iki kez rivaroksaban 15 mg ve ardından günde bir kez 20 mg

b) En az 5 gün boyunca VKA ile örtüşen ve ardından VKA'nın takip ettiği enoksaparin*p< 0.0001 (önceden belirlenmiş 2,0 HR'ye eşit etkinlik), p=0,076 (üstünlük) HR:0,68(0,44 - 1,04)

EINSTEIN PE çalışmasında (bkz. Tablo 6) rivaroksabanın primer etkililik sonucu için enoksaparin/VKA ile eşit etkinlikte olduğu gösterilmiştir (p=0,0026 (eşit etkinlik testi);HR: 1,123 (0,749 - 1,684)).

Önceden belirlenmiş net klinik fayda (primer etkililik sonucu artı majör kanama olayları) 0,849 HR ile bildirilmiştir ((%95 GA: 0,633-1,139), nominal p değeri p=0,275). INRdeğerleri ortalama 215 günlük ortalama tedavi süresi için sürenin ortalama %63 ile terapötikaralık dahilindedir ve 3, 6 ve 12 aylık amaçlanan tedavi süresi gruplarında sırasıyla sürenin%57, %62 ve %65'i olmuştur. Enoksaparin/VKA grubunda, eşit boyutlu üçte birlikdilimlerde ortalama merkez TTR (2-3'lık Hedef INR Aralığında Süre) seviyesi ve rekürrenVTE insidansı arasında açık bir ilişki bulunmamıştır (etkileşim için p=0,082). Merkezegöre en yüksek üçte birlik dilim içinde, varfarin karşısında rivaroksaban ile HR 0,642olmuştur (%95 GA: 0,277-1,484).

Primer güvenlilik sonucu için insidans oranları (majör veya klinik olarak anlamlı non-

majör kanama olayları), rivaroksaban tedavi grubunda (%10,3 (249/2412))

32/35

enoksaparin/VKA tedavi grubuna (%11,4 (274/2405)) göre biraz daha düşük olmuştur. Sekonder güvenlilik sonucu için insidans (majör kanama olayları), rivaroksaban grubunda(%1,1 (26/2412)), 0,493 HR ile (%95 GA: 0,308 - 0,789) enoksaparin/VKA grubuna (%2,2(52/2405)) göre biraz daha düşük olmuştur.

Tablo 6: Faz III EINSTEIN PE çalışması etkililik ve güvenlilik sonuçları

Çalışma popülasyonu Akut semptomatik pulmoner embolizmi olan 4.832 hasta Tedavi dozu ve süresi Rivaroksabana Enoksaparin/ VKAb 3,6 ve 12 ay 3,6 ya da 12 ay n=2419 n=2413 Semptomatik rekürren VTE* 50 44 (%2,1) (%1,8) Semptomatik rekürren 23 20 PE* (%1,0) (%0,8) Semptomatik rekürren 18 17 DVT (%0,7) (%0,7) Semptomatik PE ve 0 2 DVT (<%0,1) Ölümcül PE/PE 11 7 dışlanamayan ölüm (%0,5) (%0,3) Majör veya klinik olarak 249 274 anlamlı non-majör kanama (%10,3) (%11,4) Majör kanama olayı 26 (%1,1) 52 (%2,2)

a) 3 hafta boyunca günde iki kez rivaroksaban 15 mg ve ardından günde bir kez 20 mg

b) En az 5 gün boyunca VKA ile örtüşen ve ardından VKA'nın takip ettiği enoksaparin

* p < 0,0026 (önceden belirtilmiş 2,0'lık bir HR'ye eşit etkinlik); HR: 1,123 (0,749 -1,684)

Einstein DVT ve EINSTEIN PE çalışma sonuçlarının önceden belirlenmiş havuzlanan analizi yapılmıştır (bkz. Tablo 7).

33/35Tablo 7: Faz III EINSTEIN DVT ve EINSTEIN PE çalışmalarının havuzlanmış analizinden etkililik ve güvenlilik sonuçları

Çalışma popülasyonu	Akut semptomatik derin ven trombozu ya
	da pulmoner embolizmi olan
	8.281 hasta
Tedavi dozu ve süresi	Rivaroksabana	Enoksaparin/ VKAb
	3,6 ve 12 ay	3,6 ya da 12 ay
	O m x]" II ö	n=4131
Semptomatik rekürren VTE*	86 (%2,1)	95 (%2,3)
Semptomatik rekürren PE	43 (%1,0)	38 (%0,9)
Semptomatik rekürren DVT	32 (%0,8)	45 (%1,1)
Semptomatik PE ve DVT	1 (<%0,1)	2 (<%0,1)
Ölümcül PE/PE	15	13
dışlanamayan ölüm	(%0,4)	(%0,3)
Majör veya klinik olarak anlamlı	388	412
non-majör kanama	(%9,4)	(%10,0)
Majör kanama olayı	40 (%1,0)	72 (%1,7)

a) 3 hafta boyunca günde iki kez rivaroksaban 15 mg ve ardından günde bir kez 20 mg

b) En az 5 gün boyunca VKA ile örtüşen ve ardından VKA'nın takip ettiği enoksaparin* p<0,0001 (önceden belirlenen 1,75 HR'ye eşit etkinlik); HR: 0,886 (0,661-1,186)

Havuzlanan analizin önceden belirlenen net klinik faydası (primer etkililik sonucu artı majör kanama olayları) 0,771 HR ile bildirilmiştir ((%95 GA: 0,614-0,967), nominal pdeğeri p=0,0244).

Einstein Extension çalışmasında (bkz. Tablo 8) rivaroksaban, primer ve sekonder etkililik sonuçları açısından plasebodan üstün olmuştur. Primer güvenlilik sonucu (majör kanamaolayları) sonucu, plaseboya kıyasla günde bir kez rivaroksaban 20 mg ile tedavi edilenhastalar için önemli olmayan sayısal olarak yüksek insidans oranı gözlenmiştir.Sekonder güvenlilik sonucu (majör veya klinik olarak anlamlı non-majör kanamaolayları), plaseboya kıyasla günde bir kez rivaroksaban 20 mg ile tedavi edilen hastalariçin daha yüksek oranlar göstermiştir.

34/35Tablo 8: Faz III EINSTEIN EXTENSION çalışmasının etkililik ve güvenlilik sonuçları

Çalışma popülasyonu	Rekürren venöz tromboembolizmin önlenmesi ve sürekli tedavisi için
	1.197 hasta
Tedavi dozu ve süresi	Rivaroksabana 6 veya 12 ayn=602	Plasebo 6 veya 12 ayn=594
Semptomatik rekürren VTE*	8 (%1,3)	42 (%7,1)
Semptomatik rekürren PE	2 (%0,3)	13 (%2,2)
Semptomatik rekürren DVT	5 (%0,8)	31 (%5,2)
Ölümcül PE/PE dışlanamayan ölüm	1 (%0,2)	1 (%0,2)
Majör kanama olayları	4 (%0,7)	0 (%0,0)
Klinik olarak anlamlı non-majör	32	7
kanama	(%5,4)	(%1,2)

a) Günde bir kez 20 mg rivaroksaban * p<0,0001 (üstünlük); HR: 0,185 (0,087-0,393)

Einstein Choice çalışmasında (bkz. Tablo 9), Rivaroksaban 20 mg ve 10 mg'ın ikisi de, primer etkililik sonucu açısından 100 mg asetilsalisilik asitten üstün olmuştur. Primergüvenlilik sonucu (önemli kanama olayları), 100 mg asetilsalisilik asit ilekarşılaştırıldığında, günde bir kez Rivaroksaban 20 mg ve 10 mg ile tedavi edilen hastalariçin benzer olmuştur.

35/35Tablo 9: Faz III EINSTEIN CHOICE çalışmasının etkililik ve güvenlilik sonuçları

Çalışma popülasyonu Rekürren venöz tromboembolizmin sürekli önlenmesi için3.396 hasta Tedavi dozu Günde bir kez Rivaroksaban 20 mgn=1107 Günde bir kez Rivaroksaban 10 mgn=1127 Günde bir kez ASA100 mgn=1131 Tedavi süresi medyanı [çeyreklerarası aralık] 349 [189-362] gün 353 [190-362] gün 350 [186-362] gün Semptomatik rekürren VTE 17 (%1,5)* 13 (%1,2)** 50 (%4,4) Semptomatik rekürren PE 6 (%0,5) 6 (%0,5) 19 (%1,7) Semptomatik rekürren DVT 9 (%0,8) 8 (%0,7) 30 (%2,7) Ölümcül PE/PE dışlanamayan ölümPE/ölüm 2 (%0,2) 0 (%0,0) 2 (%0,2) Semptomatik rekürren VTE, MI, inme veya SSS olmayansistemik embolizm 19 (%1,7) 18 (%1,6) 56 (%5,0) Majör kanama olayları 6 (%0,5) 5 (%0,4) 3 (%0,3) Klinik olarak anlamlı non-majör kanama 30 (2,7) 22 (2,0) 20 (1,8) Semptomatik rekürren VTE veya majör kanama (net klinikfayda) 23 (%2,1)+ 17 (%1,5)++ 53 (%4,7)

* p<0,001 (üstünlük) günde bir kez ASA 100 mg'a karşı günde bir kez rivaroksaban 20 mg; HR=0,34 (0,20-0,59) ** p<0,001 (üstünlük) günde bir kez ASA 100 mg'a karşı günde bir kez rivaroksaban 10 mg; HR=0,26 (0,14-0,47) + Günde bir kez ASA 100 mg'a karşı günde bir kez rivaroksaban 20 mg; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominal)

Belge Dobi^kez'²AsAH⁽0W ^akarŞ?¹gffldg bir kez ŞiVarO'kSa^^efö^hmg;^/HR=ö,32'(0^8-0)55)®^ck-^eb>'^s p<0,0001 (nominal)

36/35

Faz III EINSTEIN programına ek olarak, rekürren VTE, majör kanama ve ölümü içeren merkezi sonuç kararı ile prospektif, girişimsel olmayan, açık etiketli kohort çalışması(XALIA) yürütülmüştür. Akut DVT'li 5.142 hasta, klinik uygulamada bakım standardıantikoagülasyon tedavisine kıyasla rivaroksabanın uzun süreli güvenliliğinin araştırılmasıiçin kaydolmuştur. Rivaroksabanın majör kanama, rekürren VTE ve tüm sebeplerdenmortalite oranları sırasıyla %0,7, %1,4 ve %0,5'tir. Yaş, kanser ve böbrek yetmezliğidahil hasta başlangıç özelliklerinde farklılıklar mevcuttur. Ölçülmüş başlangıçfarklılıklarına göre ayarlama yapmak için önceden belirlenmiş eğilim puanı katmanlıanaliz kullanılmıştır, ancak buna rağmen geri kalan etki karışımı sonuçları etkileyebilir.Maj ör kanama, rekürren VTE ve tüm sebeplerden mortalite için rivaroksaban ile bakımstandardının karşılaştırıldığı ayarlanmış HR sırasıyla 0,77 (%95 GA 0,40-1,50), 0,91 (%95GA 0,54-1,54) ve 0,51 (%95 GA 0,24-1,07) olmuştur. Klinik uygulamadaki bu sonuçlarbu endikasyondaki belirlenmiş güvenlilik profili ile tutarlıdır.

Yüksek risk taşıyan üçlü pozitif antifosfolipid sendromlu hastalar

Araştırmacı tarafından desteklenen randomize, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada körlenmiş sonlanım noktası karar verme yaklaşımı kullanılarak tromboz öyküsü ileantifosfolipid sendromu tanısı olan ve tromboembolik olaylar bakımından yüksek risktaşıyan (lupus antikoagülan, antikardiyolipin antikorları ve anti-beta 2-glikoprotein Iantikorları şeklindeki 3 fosfolipid testi pozitif olan) hastalarda rivaroksaban ve varfarinkarşılaştırılmıştır. Bu çalışma, rivaroksaban kolundaki hastalarda fazla sayıda olay görülmesisebebiyle, çalışmaya 120 hasta alındıktan sonra erken dönemde sonlandırılmıştır. Ortalamatakip süresi 569 gündür. 59 hasta rivaroksaban 20 mg (kreatinin klerensi < 50 ml/dakolan hastalar için 15 mg), 61 hasta ise varfarin (INR 2.0-3.0) almak üzere randomizeedilmiştir. Rivaroksaban tedavisine randomize edilen hastaların %12'sinde tromboembolikolaylar görülmüştür (4 iskemik inme ve 3 miyokard enfarktüsü). Varfarin tedavisinerandomize edilen hastalarda olay bildirilmemiştir. Rivaroksaban grubundaki 4 hastada (%7)ve varfarin grubundaki 2 hastada (%3) majör kanama gelişmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Tablet alımından sonra rivaroksaban hızla emilir ve maksimum konsantrasyonlar ^(Cmaks^{) 2-4} saatte görülür.

Rivaroksabanın oral emilimi neredeyse tamdır ve oral biyoyararlanımı 2,5 mg ve 10 mg doz için açlık/tokluk durumundan bağımsız olarak yüksektir (%80-%100). Yemeklerlealınması, ONAXAN® 2,5 mg ve 10 mg doz için, rivaroksabanın Cmaks ve EAA (eğrialtı alan) değerlerini etkilemez.

Emilim miktarının azalması nedeniyle 20 mg tablet için oral biyoyararlanım açlık

Bdge Doğmikoşuftfnda'⁵«^Znoiwak^y saptarnıp./ Rivaroksaban

^A2Ü

^ı:hmg^//wFa^le¹f^yegfdai^sart-^t^^fce

alındığında açlık koşulları altında alınan tabletle kıyaslandığında ortalama EAA

37/42

değerinin %39 arttığı gözlenmiştir ve bu da neredeyse tam emilim ve yüksek oral biyoyararlanımı göstermektedir. ONAXAN® 15 mg ve 20 mg gıdalarla birliktealınmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Rivaroksaban farmakokinetiği açlık durumunda günde bir kez uygulanan yaklaşık 15 mg dozuna kadar neredeyse doğrusaldır. Tokluk durumda rivaroksaban 10 mg, 15 mg ve 20mg tabletler doz orantısallığı göstermiştir. Daha yüksek dozlarda rivaroksaban, artandozla azalan emilim oranı ve azalmış biyoyararlanımın görüldüğü çözünmeyle sınırlıemilim göstermektedir.

Rivaroksaban farmakokinetiği bireyler arası %30-40 değişkenlik (%CV) ile orta derecededir.

Rivaroksabanın emilimi ilaç serbest bırakılmasının gastrointestinal kanalın hangi bölgesinde gerçekleştiğine bağlıdır. Rivaroksaban granülü ince bağırsak proksimalindeserbest bırakıldığında EAA ve Cmaks bakımından tablete kıyasla %29 ve %56 azalmaolduğu bildirilmiştir. İlaç salınımı ince bağırsak distalinde veya çıkan kolondagerçekleştiğinde maruziyet daha da azalmaktadır. Rivaroksabanın midenin distalineuygulanmasından kaçınılmalıdır, bu durum emilimin ve buna bağlı olarak ilaçmaruziyetinin azalmasına neden olabilir.

Ezilerek elma püresi içinde oral yoldan uygulanan veya ardından sıvı öğün alınmak üzere suda süspansiyon haline getirilerek gastrik tüpe uygulanan 20 mg rivaroksabantablet ve bütün tablet ile benzer biyoyararlanım (EAA ve Cmaks) elde edilmiştir.Rivaroksabanın öngörülebilen, dozla orantılı farmakokinetik profili dikkate alındığında,bu çalışmada elde edilen biyoyararlanım bulgularının daha düşük rivaroksaban dozlarıiçin de geçerli olma ihtimali bulunmaktadır.

Dağılım:

İnsanlarda plazma proteinlerine bağlanma yaklaşık %92-%95 ile yüksek orandadır ve serum albumini temel bağlayıcı bileşendir. Dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 50 litre ile ortadüzeydedir.

Biyotransformasyon:

Uygulanan rivaroksaban dozunun yaklaşık 2/3'ü metabolik degradasyona uğrar.

Eliminasyon:

Degradasyona uğrayan kısmın yarısı renal, diğer yarısı da fekal yoldan elimine edilir. Uygulanan dozun kalan 1/3'ü, başlıca aktif renal sekresyon yoluyla olmak üzere, direktrenal ekskresyona uğrar ve idrarda değişmemiş etkin madde şeklinde bulunur.

Rivaroksaban, CYP3A4, CYP2J2 ve CYP'den bağımsız mekanizmalarla metabolize edilir. Morfolinon parçasının oksidatif degradasyonu ve amid bağlarının hidrolizi majörbiyotransformasyon alanlarıdır.

In vitro

araştırmalara dayanarak, rivaroksaban P-gp (P-glikoprotein) ve Bcrp (meme kanseri direnç proteini) taşıyıcı proteinlerinin birsubstratıdır.

Belge Doama kodu: lZW.56MQFyZmxXM0Fyakl.UaklURG83ZlAx Belge Takip Adregi:https://\v₁w\y.turkiye gov.tr/saglik-titck-ebys

Değişmemiş rivaroksaban insan plazmasındaki en önemli bileşiktir, dolaşımda majör ya da aktif metaboliti bulunmaz. Yaklaşık 10 l/saat'lik sistemik klerensi ile rivaroksaban

38/42

düşük klerensli bir ilaç olarak sınıflandırılabilir. 1 mg dozun intravenöz uygulamasından sonra, eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 4,5 saattir. Oral uygulamanınardından eliminasyon sınırlı absorpsiyon oranıyla ilişkili hale gelir. Rivaroksabanınplazmadan eliminasyonu genç bireylerde 5-9 saatlik, yaşlılarda 11-13 saatlik terminalyarılanma ömrü ile gerçekleşir.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:

Rivaroksabanın farmakokinetik özellikleri, aç karnına alınan günde bir defa yaklaşık 15 mg'ye kadar neredeyse doğrusaldır. Tokluk koşulunda rivaroksaban 10 mg, 15 mg ve 20mg tablet doz oransallığı göstermiştir. Daha yüksek dozlarda rivaroksaban, düşükbiyoyararlanım ile çözünmeyle sınırlı absorpsiyon ve yüksek dozla azalan absorpsiyonoranı sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalar, temel olarak düşük (belirgin) total ve renal klerense bağlı olarak yaklaşık 1,5 kat yüksek ortalama EAA değerleri ile genç hastalardan daha yüksek plazmakonsantrasyonları sergilerler. Doz ayarlaması gerekli değildir.

Cinsiyet

Erkek ve kadın hastalar arasında farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerde klinik olarak belirgin farklılıklar yoktur.

Farklı kilo kategorileri:

Vücut ağırlığındaki uç noktaların (<50 kg veya>120 kg) rivaroksaban plazma

konsantrasyonları üzerinde sadece küçükbir etkisivardır(%25'ten daha az). Doz

ayarlaması gerekli değildir.

Çocuklar ve ergenler:

Çocuk ve 18 yaşından küçük ergenlerde güvenlilik ve etkililik saptanmamıştır.

Etnik farklılıklar:

Beyaz, Afrikalı-Amerikalı, Latin kökenli, Japonya daÇinli hastalar arasında

farmakokinetik ve farmakodinamik ile ilgili klinik olarak belirgin etnik farklılıklar gözlenmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Belge DotıKMO sic--

^ereP^e

karaciğer yetmezliği olan siroz hastalarında (Child Pugh B), rivaroksaban ortalama EAA'sı sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında anlamlı olarak 2,3 kat artmıştır.

39/42

Bağlanmamış EAA 2,6 kat artmıştır. Bu hastalarda ayrıca orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalara benzer şekilde, rivaroksabanın böbrek eliminasyonu azalmıştır.Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Orta derece karaciğer yetmezliği olan hastalarda sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında faktör Xa aktivitesinin inhibisyonu 2,6 kat artmıştır; PT uzaması benzer şekilde 2,1 katartmıştır. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalar rivaroksabana dahaduyarlıdır; bu durum konsantrasyon ve PT arasında daha dik bir FD/FK ilişki ilesonuçlanır.

ONAXAN®, koagülapati ile ilişkili karaciğer hastalarında ve Child Pugh B ve C'li sirozlu hastalar dahil klinik açıdan önemli kanama riski taşıyan hastalardakontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 Konrendikasyonlar).

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klerensi ölçümü yoluyla değerlendirilen renal fonksiyonda azalmayla bağlantılı olarak, rivaroksaban maruziyetinde artış vardır.

Hafif (kreatinin klerensi: 50-80 ml/dk), orta (kreatinin klerensi: 30-49 ml/dk) ya da ciddi (kreatinin klerensi: 15-29 ml/dk) renal yetmezliği olan bireylerde, rivaroksaban plazmakonsantrasyonları (EAA) sırasıyla 1,4, 1,5 ve 1,6 kat artmıştır. Farmakodinamiketkilerde karşılık gelen artışlar daha belirgindir.

Hafif, orta ya da ciddi böbrek yetmezliği olan bireylerde, faktör Xa aktivitesinin genel inhibisyonu sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında sırasıyla 1,5, 1,9 ve 2,0 katartmıştır; PT uzaması benzer şekilde sırasıyla 1,3, 2,2 ve 2,4 kat artmıştır.

Kreatinin klerensi <15 ml/dak olan hastalar için veri bulunmamaktadır.

Plazma proteinlerine bağlanmanın yüksekliği nedeniyle rivaroksabanın diyaliz ile temizlenmesi beklenmemektedir.

Kreatinin klerensi <15 ml/dak olan hastalarda kullanılması önerilmemektedir.

ONAXAN® kreatinin klerensi: 15-29 ml/dak olan ciddi böbrek yetmezliği hastalarında dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Hastalarda farmakokinetik veriler:

Akut DVT'nin tedavisi için günde bir kez 20 mg rivaroksaban alan hastalarda, dozdan 2 -4 saat ve yaklaşık 24 saat sonra (doz aralığı sırasında kabaca maksimum ve minimum konsantrasyonları temsil eden) geometrik ortalama konsantrasyon (%90 tahmin aralığı)sırasıyla 215 (22-535) ve 32 (6-239) mcg/l olmuştur.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki

^_{t t t}Bil belge, güvenli elektronik imza ileâmzalannrnştm,,-,._tt ..

Belge DotancSe^^.tov.lr/^

^töt- X^a

inhibisyonu, PT, aPTT, Heptest) arasındaki farmakokinetik/farmakodinamik (FK/FD) ilişki, geniş bir doz aralığı (günde iki defa 5-30 mg) uygulamasından sonra

40/42

değerlendirilmiştir. Rivaroksaban ve Faktör Xa aktivitesi arasındaki ilişki en iyi Emaks modeliyle açıklanmıştır. PT için doğrusal kesişim modeli genel olarak verileridaha iyi açıklamıştır. Kullanılan farklı PT reaktiflerine bağlı olarak eğim önemli orandafarklılık göstermiştir. Neoplastin PT kullanıldığında, başlangıç PT değeri yaklaşık 13saniyedir ve eğim yaklaşık 3-4 saniye/ (100 mcg/l)'dir. Faz II ve III'te FK/FDanalizlerinin sonuçları, sağlıklı gönüllülerde elde edilen verilerle tutarlı olmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tek doz toksisitesi, genotoksisite, fototoksisite, karsinojenik potansiyel ve jüvenil toksisitenin konvansiyonel çalışmalara dayalı klinik olmayan verilerinsanlar için özel bir tehlike olmadığını ortaya koymaktadır.

Tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında gözlemlenen etkiler, temelde rivaroksabanın abartılı farmakodinamik aktivitesinden kaynaklanmıştır. Sıçanlarda, yüksek IgG ve IgAplazma düzeyleri klinik olarak anlamlı maruziyet düzeylerinde görülmüştür.

Sıçanlarda erkek veya dişi fertilitesi üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir. Hayvan çalışmaları,rivaroksabanın farmakolojik etki şekliyle ilgili üreme toksisitesi

göstermiştir (örn. hemorajik komplikasyonlar). Klinik olarak anlamlı plazma konsantrasyonlarında, embriyo-fetal toksisite (implamantasyon sonrası kayıp,gerilemiş/ilerlemiş kemikleşme, karaciğerde çoklu açık renkli noktalar) ve yaygınmalformasyonların artan insidansının yanı sıra plasentada değişiklikler gözlenmiştir.Sıçanlarda prenatal ve postnatal çalışmalarda, annelere toksik olan dozlarda yavrucanlılığında azalma gözlenmiştir.

6. FARMASÖTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) Kroskarmelloz sodyumHidroksipropil Metil SelülozSodyum lauril sülfatMikrokristalin selülozMagnezyum stearat

Film kaplama içeriği; Kırmızı demir oksitHipromellozPolietilen Glikol

41/426.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

28 tabletlik kutularda, PVC/ PVDC Şeffaf/ Alüminyum Folyo blister ambalaj.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürün ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü” yönetmeliklerine uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Ali Raif İlaç Sanayi Yeşilce Mah.

Doğa Sok. No:4 Kağıthane/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2021/316

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 17.09.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

42/42